Арминэ Робертовна Хачатурян, Лариса Владимировна Марютина
Кольпоскопия. Основы алгоритмов диагностики и тактики ведения заболеваний шейки матки: методические рекомендации

   Под редакцией академика РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук профессора Э. К. Айламазяна

   Сведения об авторах:
   ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. А. Р. Хачатурян, ассистент кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, к. м. н. Л. В. Марютина

   Рецензент: заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии СПбГУ, д. м. н., профессор Д. А. Ниаури

Список сокращений

   АБЭ – ацетобелый эпителий
   АЗТ – атипичная зона трансформации
   АС – атипичные сосуды
   ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
   ВПЧ – вирус папилломы человека (HPV – human papilloma virus)
   ЗТ – зона трансформации
   ИППП – инфекции, передаваемые половым путем
   ЙНЗ – йоднегативная зона
   К – кератоз
   КРЖ – кистозно-расширенные железы
   Л – лейкоплакия
   М – мозаика
   МПЭ – многослойный плоский эпителий
   МЭ – метапластический эпителий
   ОПЖ – открытые протоки желез
   ОЦЭ – островки цилиндрического эпителия
   П – пунктация
   ПЦР – полимеразно-цепная реакция
   ПЭЭ – петлевая элетроэксцизия (LEEP – Loop electroexcisional reaction)
   РШМ – рак шейки матки
   ФДТ – фотодинамическая терапия
   ЦЭ – цервикальный эпителий
   Э – эктопия
   ЭК – эндоцервикальный кюретаж Эн – эндометриоз
   AGC – Atypical glandular cells (атипичные железистые клетки)
   AGC, favor neoplastic – Atypical glandular cells, favor neoplastic (атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные)
   AGC-NOS – Atypical glandular cells of undetermined significance not otherwise specified (атипичные железистые клетки неопределенного значения)
   AIS – Adenocarcinoma in situ (аденокарцинома in situ)
   ASCUS – Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)
   CIN – Cervical intraepithelial neoplasia (цервикальная интраэпителиальная неоплазия)
   CIS – Carcinoma in situ (карцинома in situ)
   IARC–Inernational Agency for Research on Cancer (Международное агентство по исследованиям в области рака)
   IFCPC–International Federation for Colposcopy and Cervical Pathology (Международная федерация по патологии шейки матки и кольпоскопии)
   HSIL – High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)
   LSIL–Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)
   SIL – Squamous intraepithelial lesion (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение)
   TBS – The Bethesda System (терминологическая система Бетесда)
   VaIN – Vaginal intraepithelial neoplasia (вагинальная интраэпителиальная неоплазия)
   VIN – Vulvar intraepithelial neoplasia (интраэпителиальная неоплазия вульвы)

1. Введение

   Не делай ничего, кроме тех случаев, когда это необходимо…
   А если делаешь, то делай это тщательно.
Vesna Kesic (Serbia) (член совета ESGO – Европейского общества гинекологов-онкологов)

   В настоящее время кольпоскопня – бесспорный «золотой стандарт» диагностики патологии шейки матки, вульвы и влагалища. Диагностическая ценность метода складывается из множества факторов, наиболее важными из которых являются квалификация и опыт врача, а также качество используемого при кольпоскопии оборудования.
   Необходимость использования единой терминологии при описании кольпоскопической картины не вызывает сомнений, поскольку только применение стандартных критериев позволит обеспечить преемственность и общность подходов к диагностике и тактике ведения пациенток с различными состояниями шейки матки. Современная кольпоскопическая классификация включает в себя не только патологические, но и варианты нормальных (неизмененных) состояний шейки матки. В Международной статистической классификации болезней (МКБ, десятый пересмотр, 1997), гистологической классификации опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2-я редакция, 1994), а также в отечественных медицинских рекомендациях отсутствуют такие, к сожалению, все еще довольно распространенные среди клиницистов термины, как «фоновые процессы шейки матки», «эндоцервикоз» и некоторые другие. Сочетанное применение в течение последних десятилетий кольпоскопии, методов молекулярной биологии и принципов доказательной медицины привели к более глубокому пониманию основных гистофизиологических и патологических процессов шейки матки. Наиболее ярким примером этого является применявшийся в прошлом в отношении цервикальной эктопии термин «эрозия (псевдоэрозия) шейки матки». Такое использование данного термина сегодня должно считаться некорректным, так как «эрозия» (лат.) – это ограниченная, чаще временная потеря покровного эпителия вследствие воспаления, острой или хронической травмы, электро– или лазерохирургического воздействия.
   А цервикальная эктопия с очагами плоскоклеточной метаплазии и элементами зоны трансформации, которая при осмотре невооруженным глазом выглядит как ярко красное пятно, представляет собой вариант гистофизиологических особенностей шейки матки. Именно поэтому большинство современных исследователей считают, что диагностика состояний шейки матки должна проводиться с помощью кольпоскопического (и гистологического, по показаниям) исследования, а не визуального осмотра.
   Таким образом, отказ от устаревших понятий и использование адекватной единой терминологии при описании физиологических и патологических изменений шейки матки будет способствовать снижению частоты неоправданных вмешательств, а также проведению целенаправленной диагностики, своевременной терапии и эффективной профилактики патологических состояний шейки матки.

2. Нормальная цитология шейки матки

Влагалищная часть шейки матки состоит из плотной коллагеновой ткани с небольшим количеством мышечных волокон, покрыта многослойным плоским неороговевающим эпителием (эктоцервике). В репродуктивном возрасте эктоцервикс (рис. 1) состоит из нескольких рядов клеток, условно разделенных на базальный (связан с базальной мембраной), парабазальный, промежуточный, поверхностные слои. Базальные клетки способны делиться и дифференцироваться в клетки вышележащих слоев. При этом изменяется ядерно-цитоплазматическое отношение: размер клеток по мере созревания увеличивается, цитоплазма приобретает эозинофилию, а размер ядер – уменьшается, появляется и прогрессирует пикноз ядер. Степень созревания клеток многослойного плоского эпителия зависит от многих факторов: возраста, гормонального фона, сопутствующих воспалительных процессов и т. д. (рис. 2)
Мазки для цитологического исследования получают с поверхности слизистой оболочки, поэтому их клеточный состав представлен слущенными клетками, находящимися на поверхности эпителиального пласта. Чем лучше выражена способность эпителия к созреванию, тем более зрелые клетки попадают в мазок; при атрофических изменениях на поверхности эпителиального пласта располагаются менее зрелые клетки.

   Рис. 2. Степени созревания многослойного плоского эпителия [21]:

   1 – в середине менструального цикла в репродуктивном возрасте (многослойный плоский зрелый эпителий с поверхностными клетками с пикнозом ядер);
   2-3 – при беременности (эпителий созревает до зрелых (2) или незрелых (3) клеток промежуточного слоя); 4–5 – лактационная аменорея и постменопауза (эпителеий созревает только до клеток парабазального слоя)
   Как уже было отмечено, клетки многослойного плоского неороговевающего эпителия принято разделять на четыре типа: поверхностные, промежуточные, парабазальные, базальные.
   Наиболее зрелые поверхностные клетки(рис. 3) располагаются преимущественно разрозненно, цитоплазма с нечетко выраженными складками, розовая или желтовато-розовая (эозинофильная) при окрашивании по Папаниколау или светло-голубая – при окраске по Романовскому, нежная, прозрачная, в части клеток определяются липидные гранулы и гранулы гликогена. Менее зрелые клетки могут располагаться пластами, нагромождаться друг на друга. Цитоплазма цианофильная (при окраске по Романовскому), нежная, прозрачная, со складками, контуры ее четкие, неровные. Ядра темные, плотные, овальной или округлой формы, структура хроматина не просматривается.
   Промежуточные клетки(препикнотичные) отличаются от поверхностных размером и структурой ядра (рис. 4). Ядра их пузырьковидные, овальные или округлые, с четкой структурой хроматина. Цитоплазма может быть эозинофильной, цианофильной, характерна складчатость. Менее зрелые промежуточные клетки округло-овальной формы, меньших размеров, ядра имеют такую же структуру, как и в зрелых клетках, цитоплазма более плотная, иногда края ее заворачиваются (навикулярные, ладьевидные клетки). Лактобациллы способны вызывать лизис промежуточных клеток (цитолитическое действие), в то время как на поверхностные клетки этот пептический эффект распространяется редко.
   Цитоплазма парабазальных клетокпри окрашивании по Папаниколау обычно цианофильная, при окрашивании по Романовскому – базофильная или светлая, ядра округлой или овальной формы, диаметр ядра больше или равен ширине ободка цитоплазмы. Клетки не подвержены бактериальному цитолизу, однако в них могут развиваться аутолитические процессы. Это приводит к дегенеративным изменениям, и в препаратах появляются клетки с пикнотичными ядрами или «голые» ядра разрушенных клеток.
   В норме базальные клеткипрактически не попадают в цитологические мазки, так как покрыты несколькими слоями парабазальных клеток. Клетки базального эпителия в мазках могут появляться при гиперплазии базального эпителия (например, в постменопаузе).
   Эндоцервикс (рис. 5) представлен цилиндрическим (призматическим) эпителием, продуцирующим цервикальную слизь. Клетки цилиндрического эпителия в норме располагаются небольшими группами, в виде сотоподобных структур, клетки вытянутой формы с расширенным апикальным концом, цитоплазма с признаками секреции, ядра расположены ближе к базальному полюсу клетки (рис. 6).
   Могут встречаться «бокаловидные» клетки, цитоплазма в которых растянута слизью, иногда в клетках обнаруживаются гранулы секрета. Реже находят мерцательные клетки с ресничками на апикальном краю. Число реснитчатых клеток с возрастом уменьшается. Среди реснитчатых клеток в небольшом количестве располагаются так называемые резервные (бипотентные) клетки, способные к делению и дифференцировке в зрелые клетки цилиндрического эпителия или в клетки многослойного плоского эпителия. Как правило, резервные клетки визуализируются только при резервноклеточной гиперплазии и при плоскоклеточной метаплазии.
   Цилиндрический эпителий цервикального канала, врастая в строму, образует железы эндоцервикса – так называемые «псевдожелезы», содержащие секрет в виде густой стекловидной слизи (рис. 5).
   Участок соединения цилиндрического эпителия с многослойным плоским эпителием называют зоной стыка (рис. 7). В норме зона стыка у девочки до полового созревания расположена на эктоцервиксе. В детородном возрасте эта граница определяется на уровне наружного зева и обычно доступна для осмотра с помощью кольпоскопа. В постменопаузе зона стыка может снова смещаться в цервикальный канал. В такой ситуации кольпоскопическая картина может считаться неудовлетворительной, а исследование цервикального эпителия возможно только цитологическим методом. Появление цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки называют эктопией. При постоянном воздействии кислой среды влагалища эктопия подвергается физиологическим изменениям – метаплазии в плоский эпителий {плоскоклеточная метаплазия) (рис. 8). Участок, покрытый незрелым метаплазированным эпителием, носит название зоны трансформации, или зоны превращения.
   Зона трансформации (превращения) (рис. 9). У женщин репродуктивного возраста зона стыка, как правило, представлена участками естественной зоны стыка и участками зоны трансформации (метаплазированным эпителием). Зона трансформации может располагаться на влагалищной части шейки матки, а может (полностью или частично) уходить в цервикальный канал. Являясь участком активной пролиферации и дифференцировки клеток, зона трансформации наиболее опасна с точки зрения возможности патологических делений, в том числе рака. В норме клетки метаплазированного эпителия в цитологических препаратах не встречаются или встречаются, но в небольшом количестве. Незрелые и зрелые метаплазированные клетки, так же, как и резервные клетки, практически неотличимы от базальных и парабазальных клеток. Для созревающей плоскоклеточной метаплазии характерны так называемые «клетки-паучки» (рис. 10).

   ВАЖНО!
   При адекватном взятии материала с поверхности слизистой оболочки шейки матки и цервикального канала в препарат для цитологического исследования попадают клетки с влагалищной порции шейки матки (многослойный плоский неороговевающий эпителий), зоны стыка (или зоны трансформации – метаплазированный эпителий) и клетки цилиндрического эпителия.

3. Цитологические изменения цервикального эпителия

Доброкачественные изменения

   Гиперкератоз, паракератоз, дискератоз.
   При повторяющемся повреждении (хроническое воспаление, воздействие эстрогенов при их длительном применении или оральных контрацептивов, нарушение трофических процессов и др.) усиленная пролиферация клеток парабазального слоя может привести к утолщению многослойного плоского эпителия с удлинением меж-сосочковых отростков (акантоз) и ороговением клеток поверхностного слоя (гиперкератоз). Такое изменение состава эпителия позволяет сравнивать его с эпителием кожи (эпидермизация).
   Другой разновидностью патологического ороговения, как результат усиленной дифференцировки, является паракератоз. Применительно к эпидермису паракератоз определен как задержка ядер в роговом слое. Такое определение для шейки матки, где нет ороговевающего слоя в норме, неприемлемо. Однако вследствие морфологического сходства с изменениями в эпидермисе этот процесс назван паракератозом и характеризуется присутствием в поверхностном слое множественных слоев мелких компактных клеток типа миниатюрных поверхностных с пикнотичными ядрами (рис. 11). Сам по себе паракератоз не имеет клинического значения, являясь реакцией эпителия на хроническое повреждение, но может быть косвенным признаком вирусного поражения и скрывать расположенные под ним дисплазию и рак.
   Клетки, напоминающие клетки при паракератозе (так называемый псеводопаракератоз), могут встречаться в постменопаузе (дегенеративные изменения на фоне атрофии), а также в эндоцервикальных мазках во второй половине менструального цикла.
   Гиперкератоз – патологическое ороговение (избыточное накопление в цитоплазме белков цитокератинов) с разрушением ядер поверхностных клеток многослойного плоского неороговевающего (в норме) эпителия и преобразованием их в безъядерные чешуйки, скопления, иногда обширные, из блестящих безъядерных клеток (рис. 11).
   Дискератоз часто встречается при папилломавирусной инфекции и представлен эпителиальными клетками небольших размеров, вытянутой или полигональной формы с увеличенными, гиперхромными ядрами, плотной блестящей цитоплазмой.
   Макроскопически явления патологического ороговения (гиперкератоз, паракератоз) могут проявляться лейкоплакией. При гистологическом исследовании биоптатов из участков лейкоплакии чаще всего обнаруживают гиперкератоз (так называемая простая лейкоплакия), но иногда – паракератоз, плоскоклеточную метаплазию, дисплазию и даже рак. Цитологическое исследование может помочь установить характер патологического процесса, проявляющегося клинически как лейкоплакия.
   Плоскоклеточная метаплазия – как уже было отмечено, это защитный механизм, благодаря которому железистый эпителий в участках эктопии на влагалищной части шейки матки замещается многослойным плоским эпителием (физиологический процесс).
   Метаплазированный плоский эпителий развивается не из зрелых цилиндрических, а из подлежащих, так называемых резервных клеток. В цитологических препаратах идентифицировать резервные клетки обычно удается лишь при резервноклеточной гиперплазии, когда они расположены в скоплениях. Резервноклеточная гиперплазия является первым этапом плоскоклеточной метаплазии (рис. 12 A-В). Под слоем цилиндрических клеток появляются один, два и более слоев клеток герминативного типа, которые напоминают клетки базального слоя плоского эпителия без четких клеточных границ.
   Клетки незрелого метаплазированного эпителия напоминают парабазальные, но располагаются преимущественно разрозненно, реже в неплотных скоплениях. По мере созревания клеток (созревающая плоскоклеточная метаплазия) появляются клетки с отростками цитоплазмы – «клетки-паучки» (см. выше). Постепенно форма клеток приближается к овальной, отмечается деление цитоплазмы на более светлую внутреннюю и более интенсивно окрашенную наружную часть. Зрелые метаплазированные клетки практически неотличимы от парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток естественного многослойного плоского эпителия (рис. 12 Г-Ж).
   Плоскоклеточная метаплазия может сопровождаться развитием патологического ороговения. В препаратах при этом помимо метаплазированных клеток обнаруживают признаки гиперкератоза или паракератоза. Укрупнение и гиперхромия ядер метаплазированных клеток, различие размеров ядер в пределах одной структуры, неравномерное распределение хроматина, наличие ядрышек являются признаками атипии и обозначаются термином «атипическая плоскоклеточная метаплазия». Такой вариант плоскоклеточной метаплазии может стать источником дисплазии.
   Воспалительная атипия. При хронических воспалительных процессах в цитограмме могут наблюдаться изменения защитного характера: пролиферация, плоскоклеточная метаплазия, атипическая плоскоклеточная метаплазия, гипер– и паракератоз. В то же время сочетание дегенеративных, репаративных и пролиферативных изменений при воспалении может стать причиной ложноположительного диагноза дисплазии или рака. Особенно большие трудности возникают при оценке воспалительных изменений в метаплазированных клетках, которые можно ошибочно принять за незрелые клетки плоского эпителия с дискариозом и отнести к дисплазии.
   Рекомендуется проявлять осторожность в оценке эпителиальных изменений при воспалении, а при сомнении в характере процесса целесообразно провести повторное исследование после лечения воспаления.
   Железистая гиперплазия. Как уже было отмечено, термин «эктопия» (эндоцервикоз, псевдоэрозия) характеризует расположение цилиндрического эпителия на влагалищной части шейки матки. Би-потентные «резервные клетки», являясь клетками герминативного типа, обладают способностью дифференцироваться как в сторону цилиндрического, так и в сторону многослойного плоского эпителия (плоскоклеточная метаплазия), а также могут стать основой микрогландулярной (железистой) гиперплазии, а при неправильной дифференцировке клеток и атипической пролиферации. Пролиферирующие эктопии являются наиболее опасными с точки зрения опухолевой трансформации. Дифференциальный диагноз между пролиферирующей и физиологической («в покое») эктопией по цитологическому мазку не всегда возможен. Широко распространенный до недавнего времени хирургический метод лечения эктопии (крио-, электро-, лазерная коагуляция) в настоящее время должен применяться по строгим показаниям. В то же время, неоправданное и/или недостаточное по объему хирургическое вмешательство чревато опасностью развития дисплазии в оставшихся участках желез и незрелого метапластического эпителия. Как известно, такая дисплазия прикрыта нормальным эпителием и может довольно долго развиваться без цитологических проявлений.

Клетки плоского эпителия с атипией неясного значения (ASC-US и ASC-H)

   Данную группу составляют патологические изменения в клетках, которые трудно дифференцировать между реактивными (например, воспалительными) и дисплазией. В настоящее время модификация терминологической системы Бетесда (ТБС) (см. далее) предполагает выделение клеток с атипией неясного значения (Atypical squamous cells of undetermined significance – ASC-US) и подозрительных по наличию выраженных внутриэпителиальных изменений, то есть не позволяющих исключить дисплазию (Atypical squamous cells cannot exclude HSIL – ASC-H).
   У большинства больных с данными цитологическими результатами в динамике клеточный состав возвращается к норме. Однако у 10–20 % пациенток патологические изменения эпителия прогрессируют [11].
   При выявлении изменений клеток типа ASC-US или ASC-H на фоне воспаления, повторные мазки следует брать не ранее чем через 2 месяца после лечения.

Внутриэпителиальная неоплазия (дисплазия) шейки матки (Cervical intraepithelial neoplasia – CIN)

   Дисплазия – это патологический процесс, при котором нарушается способность клеток к дифференцировке, и в различных слоях эпителия появляются клетки с разной степенью атипии (ВОЗ). Основными цитологическими признаками, позволяющими провести дифференциальную диагностику реактивных изменений эпителия, дисплазии и рака, являются изменения в ядрах. Диспластические изменения могут возникать как в многослойном плоском эпителии влагалищной части шейки матки, так и на участках плоскоклеточной метаплазии в зоне трансформации, а также в цервикальном канале. При этом нередко степень выраженности этих изменений может быть различной. Начинаясь, как правило, в зоне стыка плоского и цилиндрического эпителия или зоне трансформации, диспластические изменения распространяются на влагалищную часть и /или в цервикальный канал, где встречаются наиболее тяжелые степени поражений. Дисплазия может сопутствовать инвазивному раку.
   В зависимости от степени распространенности патологических изменений выделяют дисплазию I, II, III степени и внутриэпителиальный рак (cr in situ).
   Дисплазия легкой степени (I степени) гистологически характеризуется незначительной степенью нарушений дифференцировки клеток, в препаратах базальные клетки с атипией занимают менее трети эпителиального пласта, при этом межклеточные связи сохранены (рис. 13). Цитологические критерии дисплазии основываются на степени выраженности изменений формы и структуры ядра (дискариоз). Часто при дисплазии I степени отмечаются признаки папилломавирусной инфекции.
   При умеренной дисплазии (II степени) базальные клетки с атипией занимают от одной до двух третей эпителиальной толщи. В цитологических препаратах, соответствующих умеренной дисплазии, большинство клеток расположены разрозненно, способность их к дифференцировке нарушена в большей степени, увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение (рис. 14).
   При тяжелой дисплазии (III степени) более двух третей эпителиального пласта занимают клетки базального слоя с атипией. К цитологическим критериям тяжелой дисплазии относится значительное нарушение способности клеток к дифференцировке, при этом лишь небольшое число клеток пораженного участка способно созревать до клеток промежуточного типа. Признаки дискариоза выражены в большей степени, размеры ядер могут быть меньше, чем при дисплазии I/II, но ядерно-цитоплазматическое соотношение в большей мере сдвинуто в сторону ядра. Чем тяжелее степень выраженности дисплазии, тем чаще встречаются скопления измененных клеток в виде пластов и синцитиоподобных структур (рис. 15).
   В цитологических препаратах, которые берутся со всей поверхности эктоцервикса, наряду с измененными клетками имеются и клетки нормального эпителия, так как диспластические процессы затрагивают ограниченные участки эпителиального пласта (рис. 16). Чем больше степень выраженности дисплазии, тем больше клеток с атипией попадет в цитологический препарат, и тем менее зрелыми будут эти клетки. В то же время, цитологический материал составляют лишь клетки поверхностных слоев, а оценка состояния базальной мембраны и клеток базального слоя возможна только по косвенным признакам (табл. 2). В связи с этим важность и необходимость кольпоскопии с проведением прицельной биопсии с гистологическим исследованием одного или нескольких подозрительных участков поверхности шейки матки бесспорна.
   Цитологическая диагностика и дифференциальная диагностика внутриэпителиальной неоплазии железистого эпителия и аденокарциномы сложна и не всегда возможна, поэтому обычно цитологическое заключение дается в предположительной форме. С целью уточнения диагноза показано проведение диагностического выскабливания цервикального канала (эндоцервикальный кюретаж).
   При внутриэпителиальном раке практически весь эпителий пораженного участка состоит из незрелых клеток с атипией, отсутствуют признаки клеточной дифференцировки, однако целость базальной мембраны не нарушена.

   Таблица 2
   Сравнительная характеристика цитологических и гистологических признаков дисплазии различной степени выраженности

Провести дифференциальный диагноз между тяжелой дисплазией и внутриэпителиальным раком гистологическим и, тем более, цитологическим методом исследования не всегда возможно. При дисплазии III степени и внутриэпителиальном раке, а в части наблюдений и при дисплазии II степени, в отличие от слабо выраженной дисплазии, патологически измененные клетки представлены уже злокачественным клоном с отклонениями пролиферативной активности и дифференцировки [17]. Возможность применения дополнительных иммуногистохимических методов обнаружения маркеров опухолевого роста позволит осуществлять раннюю диагностику и дифференциальную диагностику патологических пролиферативных процессов в клетках.
Инвазивный рак характеризуется выраженным полиморфизмом клеток, нарушается целость базальной мембраны, отмечается инвазия атипичных клеток в строму.

4. Цитологическая классификация состояний шейки матки

   Со времен разработки Д. Папаниколау классификации результатов цитологического исследования до настоящего времени делаются попытки упростить систему наименований данных обследования, сделать ее доступной и понятной не только врачу, но и пациентке.
   Цитологическая классификация Д. Папаниколау включала в себя пять классов мазков в зависимости от наличия и тяжести цитологических аномалий (табл. 4).
   Со временем, класс 3 потребовал более подробного рассмотрения, и появилась концепция дисплазии, или пролиферации атипичных клеток, предложенная Reagan и соавт. в 1953 г. Предложенная терминология была утверждена ВОЗ и могла быть использована в качестве как цитологической, так и гистологической классификации. Она дифференцировала четыре интраэпителиальные стадии: три варианта дисплазии (слабую, среднюю и тяжелую), без уточнения их онкогенного потенциала, и Carcinoma in situ как истинный неопластический процесс.
   В конце 1960-х годов результаты длительных клинических и лабораторных исследований привели к заключению, что дисплазия и Carcinoma in situ представляют собой гистологическую непрерывность и имеют единую потенцию к прогрессии. Был предложен термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (CIN), который первоначально использовался для гистологических исследований (1967 г., Richart), а позже эта классификация была адаптирована ВОЗ для цитологических исследований (1973). CIN были разделены на три стадии (см. табл. 4): CIN I – соответствует дисплазии слабой степени, CIN II – дисплазии средней степени, CIN III – дисплазии тяжелой степени и Са in situ (CIS). Описанная CIN-терминология подчеркивала, что все эти процессы, включая и CIN I, являются по сути своей предраковыми, а термин «CIN III» объединяет два состояния, так как не всегда возможно установить различия между дисплазией тяжелой степени и интраэпителиальным раком.
   До 1988 г. большинство цитологических лабораторий мира использовало одну из вышеперечисленных классификаций: Папаниколау, дисплазия – карцинома in situ или CIN-терминология.
   С признанием в 1980-х годах прошлого столетия ведущей роли вируса папилломы человека в патогенезе цервикального рака стало ясно, что спектр CIN – это не стадии единого заболевания, а два биологических процесса, отражающие продуктивную папилломавирусную инфекцию и истинные предраковые состояния [3, 10, 12].

   Таблица 3
   Терминологическая система Бетесда, 2001 (The Bethesda System, TBS)

   В 1988 г. с целью стандартизации результатов цитологического исследования в г. Бетесда (США) группой специалистов при содействии Государственного института онкологии была разработана новая классификация – терминологическая система Бетесда (The Bethesda System) [36]. Данная классификация была пересмотрена после ее внедрения (1991 и 2001 гг.) на основании лабораторного и клинического опыта (см. табл. 3 – принятые сокращения). В настоящее время на терминологической системе Бетесда построены все алгоритмы ведения пациенток с патологическими состояниями шейки матки.

   Таблица 4
   Терминологическая система Бетесда, 2001 (The Bethesda System, TBS)
   (формат и рекомендуемая терминология)

   Основными составляющими системы Бетесда являются (см. табл. 4):
   1. оценка адекватности цитологического мазка (описание наличия или отсутствия компонентов эндоцервикальной зоны трансформации или другие индикаторы качества),
   2. определение категории клеточных изменений (сортировка препаратов),
   3. интерпретация результатов (описательный диагноз).

   Оценка адекватности цитологического образца, от качества которого зависит чувствительность метода, является важным компонентом системы Бетесда. Как «удовлетворительные» квалифицируются мазки, содержащие не менее 8 000-12 000 хорошо визуализируемых (не перекрытых воспалительными клетками или эритроцитами) плоских клеток в традиционном мазке и не менее 5 000 плоских клеток при жидкостном варианте, а также не менее 10 хорошо сохраненных клеток эндоцервикса или метапластических клеток [36]. Отсутствие клеток цилиндрического эпителия может быть отмечено цитологом, но не позволяет расценивать образец как неудовлетворительный. Необходимость повторного взятия мазка определяется только клиницистом.
   Таким образом, TBS объединяет три градации CIN в две группы неинвазивных плоскоклеточных заболеваний шейки матки: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени. При этом низкая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (LSIL) включает в себя койлоцитоз (цитологические признаки ВПЧ-обусловленных изменений клеток) и CIN I, что соответствует транзиторной форме папилломавирусной инфекции. Высокая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (HSIL), чаще связанная с персистирующей вирусной инфекцией и высоким риском прогрессии, включает в себя CIN II и CIN III.
   Терминологическая система Бетесда допускает использование терминов «CIN» или «дисплазия» в качестве дополнительного описания, что может быть полезным в отдельных случаях для корреляции цитологических и гистологических заключений (табл. 5).

   Таблица 5
   Сопоставление морфологических классификаций заболеваний шейки матки [10,17]

5. Возможности скрининга рака шейки матки

   Система профилактики и снижения заболеваемости раком шейки матки состоит из двух этапов: первый – предупреждение факторов риска и вакцинопрофилактика, второй – разработка и внедрение полноценных скрининговых программ. Основными требованиями к скрининговым программам являются доступность, невысокая стоимость, достаточная чувствительность и специфичность, неинвазивность и безопасность. Следовательно, выбор скрининговых программ зависит от объема финансирования, уровня подготовки вовлеченного медицинского персонала, численности включенных в эти программы женщин, возможности применения новых технологий [25, 26]. Примером организованного цитологического скрининга могут служить некоторые европейские страны (Великобритания, Финляндия и др.), где имеется популяционная база данных всех женщин, обращавшихся по различным причинам к врачам общей практики. Из офиса семейного врача зарегистрированная в базе данных женщина получает уведомление с приглашением принять участие в очередном этапе скрининга [16]. Взятие материала для цитологического скрининга осуществляется специально обученным средним персоналом. Цитологическое исследование в рамках скрининговых программ выполняют высококвалифицированные специалисты, имеющие большой опыт работы в данной области. В результате исследования выдается цитологическое заключение, а в случаях выявления отклонений от нормы проводится подбор рекомендаций по дальнейшей тактике ведения, что позволяет избежать потери времени и увеличить эффективность лечения.

   В нашей стране скрининг носит, в основном, добровольный характер (проводится при обращении). До последнего времени не были уточнены требования к организации скрининга: стартовый возраст для начала скрининга колебался между 18 и 35 годами, а временные промежутки повторного обследования – от 1 года до 5 лет. Специальной рабочей группой ведущих специалистов в области цервикальной патологии в 2007 году разработаны следующие рекомендации для проведения скрининговых программ в России [10, 13]:
   • стартовый возраст для начала скрининга – 25 лет;
   • проведение скрининга в возрасте старше 65 лет считать нецелесообразным (при условии адекватного скрининга с отрицательными результатами до этого возраста);
   • интервалы при проведении скрининга – каждые 3 года в возрасте моложе 50 лет и каждые 5 лет в возрасте 50–65 лет.
   Нужно еще раз отметить, что данные рекомендации не могут применяться в группе женщин, имеющих факторы риска развития рака шейки матки или положительные результаты предыдущего этапа скрининга.
   В настоящее время известно, что ведущим фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). В 99,7 % биоптатов, взятых у больных раком шейки матки по всему миру, как при плоскоклеточных карциномах, так и при аденокарциномах, были обнаружены высокоонкогенные типы ВПЧ.
   Кофакторами, повышающими как риск инфицирования ВПЧ, так и вероятность развития персистирующей формы ПВИ, считаются:
   • курение;
   • наследственная предрасположенность (полиморфизм кодона 72р53 – гена, подавляющего рост опухоли);
   • ранний сексуальный дебют;
   • длительный (более 5 лет) прием комбинированных оральных контрацептивов;
   • инфекции, передаваемые половым путем (а именно хламидиоз, гонорея, генитальный герпес);
   • многократные роды (три и более);
   • состояния иммунодефицита (СПИД, прием цитостатиков, кортикостероидов).
   Эпидемиологические исследования показали, что рак шейки матки может вызываться 18 типами вирусов, из которых наиболее часто (в 94–98 % случае рака шейки матки) встречаются следующие генотипы: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Таким образом, традиционное ранее обследование на папилломавирусы только 16 и 18 типов обладает невысокой диагностической чувствительностью (не более 72–75 %).
   Накопленные данные позволили рассматривать обследование на папилломавирусную инфекцию (ПВИ) как важнейшую составляющую скрининга и профилактики рака шейки матки [25]. Результаты многочисленных исследований показали, что чувствительность ВПЧ-теста (88-100 %) превышает чувствительность цитологического исследования (68–86 %), но специфичность его (68–97 %)) несколько меньше специфичности цитологического исследования (86-100 %) [35]. При этом чувствительность и прогностическая значимость отрицательного результата ВПЧ-теста в сочетании с отрицательными результатами цитологического исследования приближается к 100 %.
   В то же время, в регионах, где с успехом применяется цитологический скрининг, тест на ВПЧ не включают в эту программу из-за его низкой прогностической значимости, особенно у молодых женщин (моложе 30 лет), что обусловлено высокой частотой инфицирования и транзиторным характером инфекции в этой возрастной группе. Существуют ограничения по возрасту первого скринингового исследования с использованием ВПЧ-теста: проведение тестирования не ранее 25–30 лет либо через 7-10 лет после начала половой жизни [12]. Одним из аргументов сторонников включения ВПЧ-теста в программы скрининга является возможность увеличения интервала скрининга у пациенток с отрицательными результатами ВПЧ-теста и цитологического исследования. Пациенткам с отрицательным результатом цитологического исследования и положительным ВПЧ-тестом рекомендуется повторить оба теста через 6-12 мес. Если при повторном обследовании результат какого-либо теста окажется положительным, показано проведение кольпоскопии.
   Другим способом повышения специфичности ВПЧ-теста является динамическое наблюдение пациенток с позитивным тестом на ПВИ, подразумевающее повторное ВПЧ-тестирование через 6-12 месяцев для выявления персистирующей инфекции. Доказано, что развитие тяжелой дисплазии возможно именно у пациенток с персистирующей ПВИ, для диагностики которой необходимо генотипирование вируса. Известно, что более чем в половине случаев рака шейки матки выявляется ВПЧ 16 типа, а почти в 85 % случаев заболевания – вирусы других типов – 18, 31, 33 и 45 (включая ВПЧ 16 типа).
   Еще одним методом, повышающим специфичность исследования, является определение количества вируса и введение порога клинической значимости вирусной нагрузки. Доказано, что показатель спонтанной элиминации вируса ниже, а риск прогрессии в заболевание выше в случаях папилломавирусной инфекции с более высокой вирусной нагрузкой [31].
   В настоящее время существуют две основные методики выявления ВПЧ: Digene-TecT (мировой стандарт ДНК-диагностики папилломавирусной инфекции) и ПЦР в реальном времени. Digene-mecm – первый ВПЧ-тест, одобренный FDA (Федеральное управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств) в 2003 году, а затем, после широкомасштабных исследований, рекомендованный для скрининга во многих странах мира. В настоящее время Digene-TecT одобрен Федеральной службой РФ по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФСНСЗСР). Основан данный метод на гибридизации ДНК ВПЧ со специфическими РНК-зондами с последующим «захватом» и выявлением ДНК-РНК гибридов с помощью моноклональных антител. Digene-TecT позволяет выявить 13 генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска и 5 типов ВПЧ низкого онко-генного риска. Результаты Digene-TecTa представляются в качественном виде («положительный» или «отрицательный»), при этом типирование вируса не предусмотрено.
   Отрицательный результат Digene-тсста может свидетельствовать как об отсутствии ВПЧ высокого риска, так и наличии вируса в низком, клинически малозначимом количестве.
   Положительный результат Digene-ВПЧ-тсста свидетельствует о наличии ВПЧ высокого онкогенного риска в клинически значимом количестве. У пациенток старше 30 лет такой результат Digene-тсста может свидетельствовать о персистенции вируса и высоком риске прогрессии в заболевание [31]. В данном случае, при отрицательном результате цитологического исследования показано повторное проведение ВПЧ-теста через 6-12 месяцев. При положительном результате любого из указанных тестов выполняется кольпоскопия с биопсией и дальнейшее лечение пациентки по показаниям. У женщин моложе 30 лет ВПЧ-тест, как скрининговое исследование, не рекомендуется, так как в данной возрастной группе, как уже было отмечено, папилломавирусная инфекция носит, в основном, транзиторный характер.
   Высокая стоимость Digene-тест-систем затрудняет его широкое внедрение в программы скрининговых исследований в России.
   В настоящее время в нашей стране наиболее распространенным методом выявления, а также типирования ВПЧ и определения вирусной нагрузки является метод ПЦР в реальном времени (ПЦР – real-time) [10, 31]. Данный метод позволяет выявить и дифференцировать истинное количество вируса, как клинически значимое, так и повышенное и малозначимое, что немаловажно для мониторинга течения ПВИ (например, после хирургического лечения). Показано, что вирусная нагрузка менее 1,0 х Ю -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

геном-эквивалентов на 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

клеток при стандартном получении материала цервикальной щеткой является клинически малозначимой и практически не может сочетаться с тяжелой дисплазией, а также характеризуется почти 100 %-й спонтанной регрессией [31, 35]. Вирусная нагрузка в количестве от 1,0 х 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

до 1,0 х 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

геном-эквивалентов на 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

клеток считается порогом клинической значимости. Выявление высокоонкогенных типов ВПЧ в количестве более 1,0 х 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

геном-эквивалентов на 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

клеток отражает наличие или большую вероятность развития и прогрессии дисплазии (например, у каждой пятой женщины данной группы вероятно развитие CIN III в течение 3 лет). Наконец, снижение вирусной нагрузки в десять раз в течение 6 месяцев считается динамическим маркером транзиторной инфекции [31].
   Еще одним из способов повышения специфичности ВПЧ-тестирования является оценка молекулярных маркеров диспластических процессов. К ним относятся:
   • определение вирусных онкобелков Е6 и, в особенности, Е7, которые являются маркером интеграции ДНК вируса в геном клетки хозяина;
   • определение соотношения двух противоположных метаболитов эстрадиола: 2-гидроксиэстрона и 16-α-гидроксиэстрона (показано, что избыток последнего является одним из диагностических критериев для определения риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей);
   • иммуногистохимический метод обнаружения протеина р16 (INK4a) – это еще один непрямой маркер активности экспрессии высокоонкогенных типов ВПЧ, ингибитор циклин-зависимых киназ, осуществляющих контроль клеточной пролиферации. Концентрация белка р 16 в нормальной клетке чрезвычайно мала. В процессе развития плоскоклеточной неоплазии р 16 пытается сдержать бесконтрольную пролиферацию клеток, что приводит к увеличению его синтеза. Иммуноцитохимически это проявляется положительной реакцией на белок р16. Показано, что экспрессия данного белка связана с внутриэпителиальными плоскоклеточными поражениями шейки матки как низкой (LSIL), так и высокой (HSIL) степени [30].
   Очевидно, что с открытиями в области изучения взаимодействия вируса и генома клеток хозяина, будет расти и число определяемых маркеров патологической клеточной прогрессии. Но до внедрения их в широкую клиническую практику они должны набрать доказательную базу и пройти тщательную клиническую оценку.

   ВАЖНО!
   Таким образом, в настоящее время наиболее распространенными и рекомендованными методиками скрининга рака шейки матки считаются: цитологическое исследование (стартовый возраст 25 лет) в сочетании с ВПЧ-тестированием (стартовый возраст 30 лет).
   Колъпоскопия (и биопсия, по показаниям), являясь дорогостоящим, сложным специальным методом исследования, проводится с целью уточнения диагноза при патологических результатах скрининга или при несовпадении цитологического и ВПЧ-тестов.

6. Оборудование для кольпоскопии

   Первый кольпоскоп, смоделированный Лейцом, представлял собой неподвижный бинокулярный инструмент, фиксированный на треногом штативе. Именно этой моделью в своих исследованиях пользовался Ганс Гинзельманн.
   За более чем 80 лет, прошедших с момента создания первого кольпоскопа, в его конструкцию внесены значительные технические изменения.
   Современный кольпоскоп может быть установлен в различных позициях. Чаще всего кольпоскоп соединен с гинекологическим креслом при помощи шарнира. Мобильный кольпоскоп на штативе не связан с креслом и может легко перемещаться. Применяемые в настоящее время кольпоскопы только бинокулярные, что позволяет получать объемное трехмерное изображение. При любом варианте крепления микроскоп должен легко перемещаться вверх-вниз, в боковом и передне-заднем направлениях, а также фиксироваться в любом положении для фокусировки изображения. Четкий фокус при исследовании легко получается при установке аппарата на уже рассчитанном фокусном расстоянии – 25–30 см от исследуемого поля (из-за выпуклости шейки матки и объемности влагалища для получения ясного изображения по всей поверхности во время исследования фокусное расстояние необходимо менять). Для полноценного исследования достаточно 10-кратного увеличения, хотя современные кольпоскопы позволяют получать изображение с диапазоном увеличения от 6 до 40 раз (от 3– до 5-ступеней увеличения или плавное увеличение). Кольпоскоп должен быть оснащен зеленым светофильтром, который, фильтруя красный свет, позволяет лучше визуализировать кровеносные сосуды. Некоторые модели кольпоскопов имеют адаптеры для присоединения CO -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

-лазерной установки.
   Наиболее важным дополнительным оборудованием для современного кольпоскопа является фото– и видеоаппаратура, а также окуляр для обучаемого. Отдельный окуляр для обучаемого, несмотря на то, что является монокулярным, позволяет преподавателю одновременно и продемонстрировать, и пояснить полученные изображения шаг за шагом. Однако будущее кольпоскопии связано с фото– и видеодокументацией результатов исследования, которая должна прийти на смену схематичному изображению кольпоскопической картины. Видео-фотокольпоскопия позволяет не только вывести изображение на монитор для совместной его оценки несколькими специалистами, но и демонстрировать результаты исследования пациентке, что повышает ее удовлетворенность осмотром и мотивирует ее серьезное отношение к заболеванию. В то же время, возможность сохранения изображения, архивирования с помощью электронной карты кольпоскопического исследования и создания базы данных обследуемых больных имеет неоценимое значение для обеспечения полноценного динамического диспансерного наблюдения. Наличие таких возможностей является хорошим дополнением к кольпоскопу, создающим удобство для работы врача. Именно дополнением, так как качество получаемого с помощью фото– и видеотехники изображения несколько ниже того, что можно увидеть непосредственно в окуляры кольпоскопа, вследствие ограниченного разрешения видеокамеры и потери качества изображения во время оцифровки. В связи с этим, фото– и видеоизображения не имеют диагностической ценности, а качество полученного изображения зависит от качества оптической системы самого кольпоскопа.
   Наиболее известными в настоящее время производителями кольпоскопов с фото– и видеосистемами являются фирмы «Carl Zeiss» (Германия), «Leisegang» (Германия), «Olimpus» (Япония), «Leica Microsystems» (Германия) и др.

7. Методика кольпоскопии

   Проведение цитологического исследования должно предшествовать кольпоскопии.
   Мазок для онкоцитологического исследования следует брать раздельно с поверхности эктоцервикса с помощью шпателя, из эндоцервикса – с помощью специальной цитощеточки (Cytobrush). Для одновременного получения материала из влагалищной части шейки матки, зоны стыка и цервикального материала (например, для жидкостной цитологии) используется щетка типа Cervex-Brush (рис. 17).

   Существуют следующие ПРАВИЛА ВЗЯТИЯматериала для цитологического исследования [10]:
   • мазок НЕ следует брать ранее, чем через 48 часов после использования любрикантов, растворов уксусной кислоты или Люголя, тампонов или спермицидов;
   • мазок НЕ следует брать после вагинального исследования, во время менструации, в период лечения от генитальной инфекции.

   ВАЖНОподчеркнуть, что одновременное взятие материала для цитологического исследования в сочетании с кольпоскопией допустимо лишь в исключительных случаях с целью получения материала прицельно с подозрительного участка, что может быть оправдано лишь при отсутствии условий и возможности проведения биопсии.
   Полученный материал наносится на предметное стекло и немедленно обрабатывается фиксирующим раствором (например, 96 % этиловым спиртом), если предполагается окраска по Папаниколау. Данный метод окраски считается наиболее чувствительным и является основным способом окраски мазков, применяемым в мире для скрининговых программ. В России более распространенным является метод Романовского-Гимза, который допускает сухую фиксацию мазков на воздухе. Однако чувствительность данного метода ниже [17, 20]. В направлении, сопровождающем материал для исследования, необходимо указать диагноз, дату последней менструации, характер менструального цикла и репродуктивной функции, перенесенные оперативные вмешательства, тип и длительность контрацепции или гормональной терапии. При повторном цитологическом исследовании важно указать предыдущий диагноз или цитологическое заключение. Маркировка на стеклах должна соответствовать отметкам в сопровождающем документе.
   С целью улучшения качества образцов, а также повышения чувствительности метода цитологического исследования, в последнее время в клинической практике все большее распространение получает метод жидкостной цитологии (liquid-based cytology, LBC). Суть метода в следующем: полученные с помощью специальной цитощетки клетки помещают в жидкую консервирующую среду. После центрифугирования отделяют тонкий слой суспензии клеток, наносят его на предметное стекло для осмотра. Часть материала может быть использована для тестирования на ВПЧ. Метод жидкостной цитологии позволяет уменьшить частоту артефактов, связанных с высушиванием образцов, а также с «загрязнением» проб слизью, воспалительными клетками, эритроцитами, таким образом, улучшая качество микропрепаратов. В настоящее время продолжаются исследования для оценки экономической эффективности данной технологии в скрининге рака шейки матки.
   Кольпоскопия может быть проведена в любой день менструального цикла, но не во время менструального или любого другого кровотечения. Существует мнение, что состояние «гиперэстрогении» (например, период овуляции) позволяет лучше визуализировать зону стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителиев.
   Показаниями к кольпоскопии считаются:
   1) видимые невооруженным глазом изменения на шейке матки;
   2) цитологические изменения > ASCUS;
   3) наблюдение после хирургических методов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (в сочетании с цитологическим исследованием и ВПЧ-тестом).
   Задачами кольпоскопии являются:
   1) обнаружение патологических изменений вульвы, влагалища и шейки матки;
   2) определение показаний к биопсии;
   3) выбор метода лечения.
   При проведении кольпоскопии необходимо начинать исследование с осмотра наружных половых органов и вульвы. Для проведения кольпоскопии необходимо иметь следующий инструментарий:
   • двустворчатые гинекологические зеркала Куско различной величины;
   • длинные анатомические пинцеты;
   • сухие ватные тампоны и палочки;
   • физиологический раствор;
   • 3 %-й раствор уксусной кислоты;
   • 2 %-й раствор Люголя;
   • зонд Хробака;
   • эндоцервикальная кюретка;
   • биопсийные щипцы (например, модели Kevorkian);
   • эндоцервикальное зеркало.

   При помощи обычного гинекологического зеркала осматривают слизистую влагалища и влагалищной части шейки матки. Вводить зеркало необходимо с осторожностью, чтобы не травмировать слизистую, что может привести к неправильной трактовке полученных результатов. После удаления слизи (сухим тампоном или с помощью физиологического раствора) исследование продолжают. При проведении простой кольпоскопии (без применения специальных растворов) важно оценить не только состояние слизистой, но и строение субэпителиальных сосудов. Для полноценного осмотра сосудистой сети применяется зеленый фильтр. При фотодокументировании кольпоскопической картины использование зеленого фильтра не рекомендуется, так как полученные таким способом снимки обычно темные, что не позволяет оценить важные детали.
   К специальным методам кольпоскопического исследования относятся проба с уксусной кислотой и с раствором Люголя.
   Проба с уксусной кислотой проводится сразу после удаления слизи и осмотра слизистой влагалища и эктоцервикса. Первоначально Гинзельманн использовал 3 %-й раствор уксусной кислоты для удаления слизи при кольпоскопии. Специфичность реакции эпителия эктоцервикса на раствор уксусной кислоты была обнаружена случайно, позднее. В настоящее время известно, что проба с раствором уксусной кислоты играет решающую роль в кольпоскопической диагностике, позволяя рассмотреть до 90 % доброкачественных изменений шейки матки. После обработки шейки матки действие уксусной кислоты начинает проявляться через 30–60 секунд и продолжается в течение 2–4 минут. Ярко-красный эктопический цилиндрический эпителий бледнеет и окрашивается в оттенки розового цвета. В результате отека и спазма сосудов или частичной внутриклеточной коагуляции белка (точный механизм действия уксусной кислоты пока не ясен) гроздевидные структуры цилиндрического эпителия становятся более выраженными. В то же время переходная зона при воздействии уксусной кислоты белеет и приобретает четкие очертания. Например, при наличии элементов атипичной зоны трансформации (уксусно-белый, или ацетобелый эпителий) выявляются острые четкие края, сравнимые с границами на географической карте, при этом такой зубчатый край сохраняется и при применении раствора Люголя.
   При обнаружении ацетобелого эпителия решающее значение имеет не его наличие, а оценка следующих критериев [2, 4]:
   • интенсивность уксусно-белого окрашивания;
   • скорость проявления и длительность сохранения окрашивания;
   • разница в уровне эпителия, то есть папиллярная форма.
   Перечисленные признаки могут указывать на высокую гистологическую атипию, а значит являются обязательным показанием для биопсии.
   Биопсия шейки матки может быть выполнена как без анестезии, так и под местной парацервикальной анестезией с применением комбинированных препаратов, содержащих местный анестетик и вазоконстриктор (например, ультракаин). Биопсия шейки матки должна быть прицельной, то есть выполняться под контролем кольпоскопа.
   После высушивания шейки матки ватным тампоном производится проба с раствором Люголя – проба Лам-Шиллера (1929 год). Раствор Люголя при взаимодействии с гликогенсодержащим многослойным плоским эпителием окрашивает его в красновато-коричневый цвет. Интенсивность окрашивания максимальна в репродуктивном возрасте и обусловлена влиянием эстрогенов. Такая реакция называется йодпозитивной. В постменопаузальном периоде атрофичный (вследствие дефицита эстрогенов) эпителий влагалища и эктоцервикса окрашивается раствором Люголя в светлый желто-коричневый цвет. Нормальная зона трансформации окрашивается раствором йода в различные оттенки коричневого цвета, а степень интенсивности окраски определяется зрелостью гликогенсодержащего метапластического эпителия. При этом завершенная зона трансформации (см. далее) определяется лишь по наличию таких элементов, как открытые протоки желез и кистозно-расширенные железы, а темно-коричневый цвет отличает ее от атипичного эпителия, практически не содержащего гликоген.
   Не содержащий гликоген эпителий йодом не окрашивается и называется йоднегативным. К таковым относятся цилиндрический эпителий, тонкий регенерирующий эпителий на ранних стадиях метаплазии или в процессе воспаления. Отсутствие четких границ и слабая способность окрашиваться йодом являются основными отличиями зоны воспаления от элементов атипичной зоны трансформации (например, пунктации). Важное значение в дифференциальной диагностике нормальной и атипичной зоны трансформации имеет оттенок окраски и четкость границ зоны. Раствор йода окрашивает акантозный и атипичный эпителий в различной интенсивности канареечно-желтый цвет с четкими границами (как описано выше). Важность и необходимость пробы Шиллера объясняется нередкими случаями обнаружения йодно-желтых четко ограниченных участков эпителия, которые визуализируются лишь при обработке раствором Люголя, так называемые «немые» йоднегативные участки, часто обусловленные акантозным эпителием.
   Ниже перечислены различные результаты воздействия на эпителий раствора йода (табл. 6).
   Кольпоскопическое исследование завершается осмотром влагалища при постепенном удалении зеркала. При этом дополнительно может применяться окрашивание раствором Люголя.

   Таблица 6
   Особенности реакции на пробу Шиллера при различных состояниях эпителия

8. Кольпоскопическая классификация состояний шейки матки

Наиболее признанной за рубежом является международная кольпоскопическая терминология, принятая в 1990 г. на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии в Риме. Она была пересмотрена на Всемирном конгрессе IFCPC (Международная федерация по патологии шейки матки и кольпоскопии) в Барселоне в 2002 г. и опубликована в 2003 г., когда термин «лейкоплакия» был заменен на «кератоз», что до настоящего времени является предметом дискуссий.

Международная кольпоскопическая терминология (Барселона, 2003 г.)

   I. Нормальные кольпоскопические картины (Normal colpo-scopic findings):
   • Естественный многослойный плоский эпителий (МПЭ).
   • Цилиндрический эпителий (ЦЭ).
   • Нормальная зона трансформации (ЗТ).
   II. Аномальные кольпоскопические картины (Abnormal colposcopic findings).
   А. В пределах зоны трансформации (Within transformation zone).
   • Ацетобелый эпителий: плоский или микропапиллярный (АБЭ).
   • Пунктация нежная и грубая (П).
   • Мозаика нежная и грубая (М).
   • Иод негативный эпителий (ИНЗ).
   • Атипические сосуды (АС).
   Б. За пределами зоны трансформации (эктоцервикс, влагалище) (Outside the transformation zone, e.g., ectocervix, vagina).
   • Ацетобелый эпителий (АБЭ).
   • Пунктация нежная и грубая (П).
   • Мозаика нежная и грубая (М).
   • Иод негативный эпителий (ИНЗ).
   • Атипические сосуды (АС).
   III. Кольпоскопические подозрения на инвазивный рак
   (Colposcopically suspect invasive carcinoma).
   • Неоднородная поверхность, эрозия или изъязвление.
   • Плотный ацетобелый эпителий.
   • Широкая неоднородная пунктация и мозаика.
   • Атипичные сосуды.
   IV. Неудовлетворительная кольпоскопическая картина
   (Unsatisfactory colposcopy).
   • Граница (стык) эпителиев не визуализируется, поражение не визуализируется полностью, травма, воспаление, атрофия, отсутствие шейки.
   V. Другие результаты (смешанные) (Miscellaneous findings).
   • Неацетобелая микропапиллярная поверхность.
   • Экзофитная кондилома.
   • Кератоз (лейкоплакия тонкая и толстая) (К).
   • Истинная эрозия.
   • Воспаление.
   • Децидуоз.
   • Полипы.
   • Атрофия.
   • Язва.

9. Нормальные кольпоскопические картины

   Кольпоскопическая картина в ряде случаев может быть сложной для описания и интерпретации. Чтобы правильно сформулировать кольпоскопическое заключение, важно уметь отличить главные изменения от второстепенных. Знание основных картин нормы и изменений слизистой оболочки шейки матки помогает разделить сложные сочетания различных процессов (метаплазия, воспаление, дисплазия различной степени) на отдельные компоненты и выделить основное в каждом случае.
   Естественный многослойный плоский (сквамозный) эпителий (МПЭ) (squamos – чешуйка, слущивающийся эпителий). Поверхность его гладкая, блестящая, светло-розовая или практически бесцветная (рис. 18). Сосудистый рисунок стромы в норме нежный, слабо заметный, сосуды удлиненные в виде ветвистых деревьев («древовидные») или в виде сетки. При обработке раствором уксусной кислоты вся слизистая равномерно бледнеет, а при окраске раствором Люголя – равномерно густо окрашивается в темно-коричневый цвет. В зависимости от возраста и состояния гормонального фона организма цвет эпителия может меняться. Так, например, перед менструацией и при беременности он приобретает цианотичный оттенок, что объясняется усилением кровенаполнения субэпителиальных сосудов, которые становятся отчетливо видны, создается впечатление о расположении их у самой поверхности эпителия с образованием выраженной сосудистой сети. В постменопаузе слизистая атрофируется и приобретает бледно-розовый оттенок.
   В первые месяцы после электрохирургического или лазерохирургического лечения заболеваний шейки матки многослойный плоский эпителий имеет беловатый оттенок вследствие некоторого его утолщения с образованием радиальных складок. Определяются короткие, извилистые сосуды с четко прослеживаемым радиальным направлением.
   При окраске раствором Люголя эпителий окрашивается в коричневый цвет, а участки над верхушками сосудов могут окрашиваться менее интенсивно, чем и обусловлена пестрая желтовато-коричневая окраска слизистой.
   Цилиндрический эпителий (ЦЭ) в норме выстилает поверхность эндоцервикса, состоит из цилиндрических клеток, секретирующих слизь. При кольпоскопии ЦЭ выглядит как красноватая сосочковая ткань, напоминающая «икринки», внутри каждого сосочка может визуализироваться сосудистая петля. ЦЭ четче выявляется после обработки раствором уксуса, раствором Люголя практически не окрашивается. Иногда ЦЭ покрывает влагалищную часть шейки матки на некотором расстоянии от наружного зева. Такое состояние принято называть эктопией (Э) (рис. 19). Макроскопически эктопия имеет вид «красного пятна», и нередко ошибочно описывается как «истинная эрозия». Кольпоскопическое исследование с применением проб с растворами уксусной кислоты и Люголя позволяет уточнить истинное ее происхождение. Обычно эктопия покрыта слизью, продуцируемой цилиндрическим эпителием. Уксусная кислота помогает удалить слизь, вызывает быстрый отек ткани, при этом сосочки приобретают гроздевидную форму, а интенсивно красный цвет меняется на бледно-розовый, четко контурируется граница МПЭ и ЦЭ (рис. 20). Эктопия нередко наблюдается у молодых женщин (врожденная эктопия, Ectopia congenita), расценивается как физиологический процесс и, как правило, лечения не требует. При беременности и при приеме гормональных контрацептивов в эктопии может наблюдаться гиперплазия сосочков.
   Эктропион. Выворот слизистой оболочки цервикального канала во влагалище называют эктропионом. В результате травм шейки матки в родах или во время операций нарушаются стромально-эпителиальные соотношения, микроциркуляция и иннервация, что приводит к тому, что наружный зев не смыкается, а вывернутый участок цервикального канала определяется в виде складчатой структуры в форме еловых ветвей (иногда их называют пальмовидными). Нередко эктропион подвергается метаплазии, тогда кольпоскопическая картина зависит от качества эпителия, наличия метаплазии, наличия или отсутствия участков аномального эпителия в ЗТ. Для дифференциальной диагностики с эктопией необходимо частично вывести влагалищное зеркало, при этом эктропион частично «складывается», уменьшаясь в размере, а шейка матки приобретает свою физиологическую форму. Эктопия при этом не меняется. Таким образом, при обычной жизни шейка матки с эктропионом находится в «сложенном» состоянии, наружный зев при этом не зияет, как это можно увидеть при нарушении архитектоники влагалища во время осмотра в зеркалах. Поэтому, как правило, в лечении эктропиона необходимости нет.
   Показания к хирургическому лечению эктропиона должны быть сформулированы специально и обычно обусловлены сопутствующими состояниями (рецидивирующие воспалительные процессы, выраженная рубцовая деформация шейки матки в результате травм, дисплазии на фоне папилломавирусной инфекции и др.)
   Нормальная зона трансформации (ЗТ) возникает в процессе замещения зоны цилиндрического эпителия многослойным плоским (то есть, метаплазии), имеет нечеткие контуры и занимает пространство между стыком эпителиев и натуральным МПЭ. Замещение цилиндрического эпителия может происходить двумя путями (рис. 21):
   1) МПЭ «возникает» на различных участках поверхности эктопии из резервных субэпителиальных клеток путем метаплазии;
   2) МПЭ надвигается на поверхность эктопии с периферии, «подрывая» цилиндрический эпителий.
   Основными элементами нормальной ЗТ являются метапластический эпителий, открытые протоки желез (ОПЖ), кистозно-расширенные железы (КРЖ), островки цилиндрического эпителия (ОЦЭ) (рис. 22, 23).
   Как уже было отмечено, зона метаплазии характеризуется активностью деления и дифференцировки клеток, а значит, подлежит динамическому наблюдению с применением кольпоскопии и цитологического скрининга.
   Зона стыка МПЭ и ЦЭ представляет собой место соединения эпителия двух типов. У женщин репродуктивного возраста в норме она находится в области наружного зева, у молодых – на поверхности шейки матки, в постменопаузе – перемещается внутрь цервикального канала. Другие типы стыка, характерные для нормальной зоны трансформации – стык между ЦЭ и метапластическим эпителием, между метапластическим эпителием и МПЭ (рис. 24).
   Плоскоклеточная (сквамозная) метаплазия – нормальный гистофизиологический процесс замещения цилиндрического эпителия многослойным плоским, который необратим [17]. Метаплазия происходит под влиянием pH влагалищной среды, гормональной стимуляции и других факторов, запускающих пролиферацию клеток в зоне стыка. Гистологически он представляет собой незрелый (не полностью дифференцированный) плоский эпителий, замещающий ЦЭ, клетки которого постепенно дегенерируют. Интерпретация кольпоскопической картины ЗТ иногда создает трудности, что связано с его неоднородностью как по протяженности, так и по толщине и степени васкуляризации. Именно в ЗТ в 90 % случаев развивается цервикальная неоплазия различной степени выраженности, поэтому она должная быть подвергнута особенно тщательному исследованию при кольпоскопии.
   Как уже было отмечено, различают два варианта метаплазии:
   1) пролиферация и дифференцировка резервных субэпителиальных клеток (метаплазия in situ – полосы метаплазированного эпителия визуализируются в глубине цилиндрического эпителия);
   2) нарастание МПЭ на цилиндрический эпителий с периферии. Эти два феномена могут сосуществовать. Некоторые авторы
   расценивают оба варианта метаплазии как один и тот же процесс, считая, что клеточная пролиферация МПЭ происходит фактически в результате активного деления и дифференцировки резервных клеток на линии стыка двух эпителиев.
   Открытые протоки желез (ОПЖ). В цилиндрическом эпителии истинных желез нет, существуют щели и углубления (крипты) – псевдожелезы. Выстилающие их клетки с базально-расположенными ядрами и расширенной верхушкой (апикальный конец) секретируют слизь. При метаплазии возможно проникновение плоского эпителия внутрь псевдожелезы, что создает кольпоскопическую картину открытых желез в виде точечных «колодцев» с четкими контурами овальных отверстий. В случае сохранения секретирующих цилиндрических клеток из открытого отверстия может «вытекать» прозрачная слизь.
   Наботовы кисты (кистозно-расширенные железы, яйца Набота, ovula Nabothi). В другом варианте метаплазии наружное отверстие псевдожелезы перекрыто, и внутри нее накапливается секрет, в результате чего образуется ретенционная киста, возвышающаяся в той или иной степени над поверхностью эпителия. Наботовы кисты могут располагаться на различной глубине, а также характеризуются перифокальным воспалением, наличием радиально расположенных по направлению от периферии к центру длинных и расширенных сосудов (рис. 25).
   Ороговевшие железы. Эндоцервикальные крипты могут быть замещены метапластическим незрелым, атипическим или зрелым МПЭ, при этом в определенных ситуациях образуются ободки ороговения, расположенные вокруг устья выводного протока железы (ороговевающие железы). При морфологическом исследовании таких участков нередко встречается дисплазия, внутриэпителиальная карцинома или инвазивный рак, поэтому биопсия участков эпителия с ороговевающими железами обязательна.

10. Аномальные кольпоскопические картины

   Ацетобелый эпителий (уксусно-белый эпителий). Ацетобелый эпителий – как уже было описано, это участок эпителия шейки матки, приобретающий белый цвет разной степени интенсивности в ответ на обработку 3 %-м раствором уксусной кислоты. Белый эпителий не следует путать с лейкоплакией («белое пятно», которое визуализируется и без обработки уксусом). Ацетобелый эпителий может быть проявлением незрелой метаплазии, воспаления, CIN, аденокарциномы, плоскоклеточного рака шейки матки. Появление ацетобелого эпителия вне зоны трансформации на фоне неизмененного многослойного плоского эпителия характерно для ПВИ и имеет благоприятный прогноз. По интенсивности выделяют беловатый, белый, густой белый, а также плоский или папиллярный уксусно-белый эпителий. Как правило, чем белее ткань, быстрее появляется и дольше сохраняется эффект, тем глубже повреждение. При обнаружении различной степени «побеления» эпителия после обработки уксусной кислотой показана биопсия для исключения CIN.
   Йод-негативный эпителий. Применение пробы Шиллера при каждом кольпоскопическом исследовании позволяет обнаружить ограниченные йодно-желтые участки на абсолютно нормальной, на первый взгляд, шейке матки, а также не визуализирующихся при обработке раствором уксусной кислоты. Такие зоны называют «немыми» йод-негативными участками (рис. 26). Они не возвышаются над поверхностью окружающих тканей, имеют четкие границы. Как правило, гистологически эти зоны соответствуют кератинизированному эпителию, однако предсказать качество тканей под ороговевшим слоем кольпоскопически невозможно, поэтому обычно показана прицельная биопсия с этих участков. Иод-негативная зона может соответствовать незрелой метаплазии, CIN, а также локальной атрофии многослойного плоского эпителия при низком уровне эстрогенов.
   Кератоз (лейкоплакия). Лейкоплакия («белое пятно») не является самостоятельной нозологической единицей, а представляет собой симптом, выявляемый при невооруженном или вооруженном кольпоскопом осмотре до обработки растворами. Белый цвет лейкоплакии обусловлен ороговением и утолщением эпителиального пласта, поверхность которого рассеивает падающий на него свет. В зависимости от интенсивности процесса ороговения, от плотности и толщины ороговевшего слоя различают нежную (тонкую, легко слущивающуюся) и грубую (бородавчатую, в виде плотных бляшек, плотно спаянную с подлежащей тканью) лейкоплакию. Кольпоскопически лейкоплакия представляет собой белое пятно с четкими, часто причудливыми контурами, располагается в пределах границ ЗТ, но нередко может обнаруживаться среди здорового эпителия вне ЗТ. Размеры кератоза могут быть от точечного до обширных бляшек, занимающих всю поверхность шейки матки и даже влагалища, вульвы, может быть на одном уровне с МПЭ или приподнято над его поверхностью. Проба Шиллера всегда отрицательная. В тех участках, где кератоз легко слущивается при влагалищном исследовании, при протирании тампоном, при спринцевании, он легко и быстро возникает вновь.
   Подозрительная по раку лейкоплакия отличается толщиной и значительно возвышается по сравнению с соседними участками, не внушающими подозрение на рак. Поверхность такой лейкоплакии неровная, покрыта пластами отслаивающегося ороговевшего эпителия (чешуйчатая лейкоплакия) или имеет форму шипов (шиповатая лейкоплакия).
   Следует помнить, что предугадать качество тканей под слоем ороговевших поверхностных клеток кольпоскопически невозможно, поэтому биопсия является обязательной. Гистологически при лейкоплакии наряду с полным ороговением (кератоз) поверхностных слоев МПЭ, может наблюдаться и неполное ороговение с сохранением ядер в клетках верхних рядов ороговевающего эпителия – паракератоз. В виде лейкоплакии могут проявиться ПВИ (например, ороговевшая остроконечная кондилома), кератинизированная CIN, РШМ, хроническая травма, последствия радиотерапии, незрелая метаплазия. Клинически лейкоплакия может протекать бессимптомно. Нередко мозаика, пунктация и кератоз появляются одновременно. Иногда кератоз представляет собой ороговевшие наложения, напоминающие творожистые бели при кандидозе, и может быть удален тампоном; тогда под слоем ороговения четко определяется пунктация или мозаика.
   Пунктация (точечность) соответствует старому термину «основа лейкоплакии»; это проявление атипической васкуляризации эпителия. Пунктация выявляется только кольпоскопически, имеет вид ограниченного участка эпителия розового или желтоваторозового цвета, с множественными красноватыми точками. Если точки мелкие, равномерно расположенные, с одинаковыми меж-капиллярными расстояниями (нежная пунктация, регулярная пунктация), то это благоприятный признак и говорит о легкой степени повреждения. Рельефные, крупные, неравномерно расположенные точки (грубая пунктация) на несколько возвышающейся поверхности свидетельствуют о выраженной степени поражения. При большом увеличении можно увидеть капиллярные петли в виде сосочков или штопорообразные сосуды, пронизывающие эпителий, что является основанием для биопсии.
   Поверхность пунктации по отношению к окружающей ткани визуально может быть несколько углублена, при контакте может легко кровоточить. При обработке раствором уксусной кислоты пунктация набухает и белеет, при этом границы этого участка становятся отчетливыми. Раствором Люголя пунктация окрашивается слабо, но отчетливо выделяется границами.
   Гистологически (рис. 27) – это зона эпителия с удлиненными стромальными сосочками, в каждом из которых имеется сосудистая петля, доходящая до поверхности, пенетрирующая эпителий. Иногда участки линейной нежной пунктации появляются после лечения шейки матки физиохирургическими методами и характеризуют процесс репарации.
   Мозаика соответствует старому термину «поля». Кольпоскопическая картина до аппликации уксусом может быть очень неспецифичной и напоминать одну из васкуляризированных зон в ЗТ. Отличительными признаками васкуляризации в зоне трансформации являются наличие в ней открытых и закрытых желез, а также йодпозитивность. После обработки раствором уксусной кислоты рисунок и границы мозаики становятся более четкими и имеют вид желтоватой или розовой поверхности, разделенной рядами мелких бледно-красных линий (петли кровеносных сосудов) на ячейки, имеющие овальную, ромбовидную или полигональную форму. Очень редко мозаика может встречаться на слизистой влагалища, являясь продолжением мозаики на шейке матки. Нежная мозаика очень светлая, неинтенсивная, проявляется ненадолго, часто сопровождает процессы метаплазии. Иногда тонкие мозаика и пунктация имеются на метапластическом эпителии нормальной зоны трансформации. В таких случаях возможен цитологический контроль за состоянием шейки матки, а вопрос о необходимости биопсии решается индивидуально. Аномальная мозаика обычно йоднегативна. Иодпозитивной становится мозаика, свойственная воспалению и папилломавирусной инфекции.
   Грубая мозаика (рис. 28) имеет разной величины и формы ячейки, более выраженные борозды, выступающие и интенсивно красные. После пробы с уксусом с грубой мозаикой иногда случаются метаморфозы: происходят очень резкие изменения в сторону проявления образования, в отличие от легких пунктации и мозаики, которые не изменяются в такой степени. Подозрительная по раку мозаика имеет крупные, неодинаковые по величине дольки, иногда выпуклые с единичными извилистыми сосудистыми петлями на поверхности. При обнаружении таких особенностей показана биопсия.
   Таким образом, при изучении характера мозаики следует обращать внимание на межкапиллярную дистанцию и степень выраженности рисунка. Мелкие, тонкие и одинаковые ячеистые структуры мозаики более прогностически благоприятны. Гистологически (рис. 29) мозаика представляет собой разветвленные в эпителии стромальные отростки с сосудами внутри, которые соединяются эпителиальными перемычкамаи.
   Атипические сосуды. В неизмененном многослойном плоском эпителии в норме сосуды не видны. Злокачественные процессы сопровождаются обычно пролиферацией кровеносных сосудов и изменением их структуры. Установлены ряд последовательных изменений крупных и мелких кровеносных сосудов в ранних и развитых стадиях плоскоклеточного рака шейки матки. Следует отметить, что чем более выражены изменения сосудистой сети в очаге, тем возможнее уже начавшееся нарушение целости базальной мембраны (инвазия). Однако по кольпоскопической картине поверхности ракового очага нельзя дифференцировать Са in situ от микроинвазивной карциномы. Атипическими считаются короткие сосуды, в форме шпилек, штопора, разной толщины, сильно извитые или резко обрывающиеся (рис. 30), не исчезающие после обработки раствором уксуса. Некоторые причудливые и извилистые петли выделяются своей крупной величиной. Приводящая и отводящая части петель имеют одинаковую толщину, в то время как в норме приводящая артериальная часть петли тоньше. При кольпоскопии начинать исследование сосудов следует при малом увеличении, затем обязательно использовать большое (30-кратное) и зеленый фильтр для более полноценной оценки структуры сосудов. Дифференциальная диагностика атипических сосудов при раке чрезвычайно затруднена. Именно поэтому при подозрении в процессе кольпоскопии необходима биопсия из области атипических сосудов даже в случае отрицательного результата цитологического исследования. Иногда может быть необходима и повторная биопсия с участка атипических сосудов.
   Атипическая зона трансформации предполагает наличие в типичной зоне трансформации таких элементов, как атипические сосуды, ороговевшие железы, ацетобелый эпителий, кератоз (лейкоплакия), мозаика, пунктация, позволяющие отнести такую зону к атипичной (в англоязычной литературе – аномальная ЗТ). В зависимости от степени тяжести процесса, атипическая зона трансформации может быть пограничной с нормальной (низкая степень атипии) или быть высокоатипичной. В связи с этим существует концепция, что CIN всегда развивается в зоне атипической трансформации в процессе метаплазии. Тем не менее, эта концепция игнорирует то, что типичные признаки трансформации (открытые и закрытые железы) чаще всего отсутствуют в зонах мозаики и пунктации, а появление очагов кератоза вероятно и на фоне нормального МПЭ. Доказано также, что вирусы могут повреждать естественный МПЭ, при этом наиболее типичными признаками субклинической формы папилломавирусной инфекции считаются АБЭ, мозаика и пунктации. Считается, что причиной развития мозаики и пунктации являются повреждения интраэпителиальных капилляров как вследствие пролиферативного эффекта, оказываемого на них вирусом папилломы человека, так и внутриэпителиального давления, создаваемого растущей опухолью.
   К сожалению, не всегда представляется возможным предсказать структуру подлежащих тканей только на основании кольпоскопии. До сих пор не определены специфичные кольпоскопические картины при субклинических формах ПВИ. Поэтому для выяснения структуры тканей в области аномальных образований следует обязательно проводить прицельную биопсию с последующим морфологическим исследованием.
   Наличие признаков атипичной ЗТ в сочетании с плюс-тканью, язвами и т. п. заставляет предположить инвазивную карциному.

Иллюстрации

   Рис. 1. Строение многослойного плоского эпителия (окраска гематоксилин-эозин) [21]:
   1 – поверхностный слой,
   2 – базальный слой

Рис. 3. Клетки поверхностного слоя многослойного плоского эпителия (окраска по Папаниколау, метод жидкостной цитологии) [21]

Рис. 4. Клетки поверхностного и промежуточного слоев многослойного плоского эпителия (окраска по Папаниколау, метод жидкостной цитологии) [21]

Рис. 5. Строение эндоцервикса. Стрелками отмечены железы эндоцервикса, покрытые многослойным плоским эпителием (окраска гематоксилин-эозин) [21]

Рис. 6. Клетки цилиндрического эпителия в виде сотоподобных структур (окраска по Папаниколау, метод жидкостной цитологии)[21]

Рис. 7. Зона стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителиев (окраска гематоксилин-эозин) [21]

Рис. 8. Варианты расположения зоны стыка [21]: А – цилиндрический эпителий и зона стыка находятся на уровне наружного зева (возраст – до полового созревания); Б – цилиндрический эпителий на влагалищной части шейки матки – эктопия; В – плоскоклеточная метаплазия; 1 – многослойный плоский эпителий; 2 – цилиндрический эпителий; 3 – зона стыка; 4 – эктопия; 5 – метаплазированный эпителий; 6 – открытые устья желез

Рис. 9. Зона трансформации [21]: 1 – эктоцервикс, 2 – эндоцервикс, открытые протоки желез; 3 – зона трансформации

Рис. 10. Созревающая плоскоклеточная метаплазия – «клетки-паучки» (окраска по Романовскому) [21]

Рис. 11. Особенности созревания и дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия при окраске по Папаниколау (схема) [21]: N (Norma) – норма: этапы созревания плоского эпителия от базальных клеток небольшого размера с синей цитоплазмой и крупным светлым ядром до зрелых поверхностных клеток с розовой обильной цитоплазмой и маленьким пикнотическим ядром; Р (Parakeratosis) – паракератоз: клетки не увеличиваются в размерах, цитоплазма плотная, необильная, ядро пикнотическое; Н (Hyperkeratosis) – гиперкератоз: клетки увеличиваются в размерах, теряют ядро, цитоплазма с признаками ороговения

   Рис. 12. Схема этапов развития плоскоклеточной метаплазии [21].
   А – цилиндрический эпителий. Б – под слоем цилиндрического эпителия появляется слой цилиндрических (резервных) клеток. В – резервные клетки размножаются, цилиндрические слущиваются с поверхности. Г – этап незрелой плоскоклеточной метаплазии: определяются четкие границы резервных клеток и постепенно формируется 3–4 слоя клеток, сходных с многослойным плоским неороговевающим эпителием. Д – этап созревающей плоскоклеточной метаплазии: на поверхности эпителиального пласта сходны с промежуточными клетками плоского эпителия. Е – этап зрелой плоскоклеточной метаплазии: клетки на поверхности эпителиального пласта сходны с промежуточными клетками плоского эпителия. Ж – этап зрелой плоскоклеточной метаплазии: клетки на поверхности эпителиального пласта практически неотличимы от «естественных» клеток поверхностного слоя плоского эпителия.
   1 – пролиферация резервных клеток. 2 – незрелая плоскоклеточная метаплазия.
   3 – созревающая плоскоклеточная метаплазия.
   4 – зрелая плоскоклеточная метаплазия

Рис. 13. Дисплазия I (гистологический препарат, окраска гематоксилин-эозин). Менее трети эпителиального пласта занято незрелыми клетками с атипией [21]

Рис. 14. Дисплазия II (гистологический препарат, окраска гематоксилин-эозин). Почти половина эпителиального пласта занята незрелыми клетками с атипией [21]

Рис. 15. Дисплазия III [21]. А, Б – цитологические препараты. А – поверхностные клетки с дискариозом (окраска по Папаниколау), Б – клетки парабазального слоя с дискариозом (окраска по Романовскому), В – гистологический препарат (окраска гематоксилин-эозин). Почти весь эпителиальный пласт на отдельных участках занят незрелыми клетками с атипией, при этом – на соседних участках дифференцировка эпителия сохраняется, поэтому в мазках могут обнаруживаться и зрелые, и незрелые клетки с атипией

Рис. 16. Схема сравнения гистологических и цитологических особенностей при дисплазии I–III, Carcinoma in situ и микроинвазивного рака [21]. Вверху – цитологическая картина: представлено процентное соотношение зрелых и незрелых клеток с атипией. Внизу – гистологическая картина: с нарастанием степени внутриэпителиального поражения увеличивается толщина слоя, занятого базальными клетками с атипией, и уменьшается толщина слоя из зрелых поверхностных клеток

Рис. 17. Схематичное изображение техники взятия материала для цитологического исследования [21]: А – получение материала с поверхности шейки матки с помощью шпателя Эйра; Б – получение материала из цервикального канала с помощью цитощетки; В – получение материала с помощью щетки типа Cervex-Brush

Рис. 18. Неизмененный плоский эпителий влагалищной части шейки матки. Зона стыка не визуализируется. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 19. Эктопия до обработки раствором уксусной кислоты (на 10 часах видны открытые протоки желез в зоне трансформации) [2]

Рис. 20. Эктопия после обработки раствором уксусной кислоты. Гроздевидная структура цилиндрического эпителия отчетливо видна. По периферии эктопии (на 6 часах, особенно) беловатый участок зоны трансформации [2]

Рис. 21. Этапы формирования зоны трансформации (схема)

Рис. 22. Зона трансформации с открытыми протоками желез после удаления слизи и обработки раствором уксусной кислоты.
А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 23. Зона трансформации на передней губе шейки матки, содержащая обилие островков цилиндрического эпителия, сформированных в результате пальцевидного распространения метапластического эпителия от периферии к центру. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 24. Варианты стыков эпителиев

Рис. 25. Множественные Наботовы кисты в зоне трансформации с правильно расположенными ветвистыми (древовидными) расширенными сосудами. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 26. Йод-негативная зона, незаметная при простой кольпоскопии, выявляемая при пробе Шиллера (гистологически – доброкачественный акантозный эпителий). В секторе 12-1 нежный ацетобелый эпителий. А – схематичное изображение кольпоскопической картины, Б – фотография [2]

Рис. 27. Пунктация (схема)

Рис. 28. Грубая мозаика, сочетающаяся с грубой иуиктацией (гистологически – карцинома in situ) [2].
А – фотография, Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 29. Мозаика (схема)

Рис. 30. Выраженная папиллярная пунктацпя с зонами атипичных сосудов (гистологически – карцинома in situ) [2]

Рис. 31. Множественные кондиломы шейки матки с кровеносными сосудами причудливой формы [2]

Рис. 32. Очаговый кольпит Множественные округлые пятна, соответствующие локальной клеточной инфильтрации, особенно отчетливы при обработке раствором Люголя. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 33. Атрофический плоский эпителий в постменопаузе с просвечивающими тонкими сосудами [2]

Рис. 34. Субэпителиальные кровоизлияния на атрофическом плоском эпителии в постменопаузе. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

Рис. 35. Множественные полипы цервикального канала на фоне атрофического эпителия. А – фотография [2], Б – схематичное изображение кольпоскопической картины

11. Другие (смешанные) кольпоскопические картины

   В данную группу входят различные кольпоскопические находки, четкая классификация и трактовка которых представляет определенные трудности.
   Экзофитные кондиломы (аногенитальные бородавки, генитальные кондиломы) являются наиболее типичными проявлениями ПВИ, обычно выступают над поверхностью кожи перианальной области или слизистых влагалища и шейки матки (экзофитный рост), имеют тонкую ножку, реже – широкое основание, могут быть тонкими, высокими, пальцевидными, а также единичными либо в виде цветной капусты или гребешков.
   Несмотря на то, что экзофитные кондиломы, как правило, обусловлены неонкогенными типами ВПЧ, кольпоскопическое исследование при их обнаружении рекомендовано, так как часто наблюдается сочетание различных форм ПВИ. При кольпоскопии кондиломы имеют вид пальцевидных разрастаний, выдающихся на поверхности, с сосудистой петлей в центре каждого из них. На шейке матки кондиломы могут выглядеть как одиночные или сливные возвышения, могут напоминать гиперплазированный цилиндрический эпителий, иногда имеют причудливые формы (рис. 31). Экзофитные кондиломы необходимо дифференцировать также с контагиозным моллюском, плоскоклеточными папилломами, псориазом, аллергическим дерматитом, фиброэпителиальными полипами. Плоскоклеточные папилломы представляют собой доброкачественные опухоли, не являются следствием ПВИ. Кольпоскопически они выглядят как одиночное образование, выступающее над поверхностью окружающих тканей, покрытое нормальным МПЭ с тонкой разветвленной сосудистой сетью.
   Помочь в дифференциальной диагностике может проба с уксусной кислотой. Как правило, мелкие остроконечные кондиломы после обработки 3–5%-м раствором уксуса приобретают жемчужный блеск, что позволяет отличить их от обычного цилиндрического эпителия. При этом сосуды в экзофитной кондиломе (иногда по форме атипичные) после обработки раствором уксусной кислоты всегда и равномерно сокращаются, в отличие от атипичных сосудов раковой опухоли, которые почти не реагируют на данную пробу. Множественные мелкие остроконечные кондиломы влагалищной стенки могут выглядеть как обычный вагинит с мелкой сыпью на определенном участке, напоминающей манную крупу.
   Гистологически на срезе эпителия можно найти множество мелких кондилом, верхушки которых лишь слегка возвышаются над поверхностью. Такую картину принято называть кондиломатозным вагинитом.
   Считается, что если типичные по клиническим проявлениям экзофитные кондиломы влагалища и вульвы не требуют морфологического подтверждения, то кондиломатозные разрастания на шейке матки могут маскировать дисплазии различной степени, а значит, нуждаются в биопсии с гистологическим исследованием.
   Воспаление может существенно затруднять трактовку кольпоскопических картин и может считаться противопоказанием для исследования и, особенно, для биопсии. Кольпоскопически выделяют диффузное и локальное (очаговое) воспаление. После удаления выделений можно видеть равномерно расположенные сосудистые петли в виде частых расплывчатых нечетких точек (ДК) или красноватые пятна на различном расстоянии друг от друга с беловатой каймой вследствие воспалительного отека (ОК). После пробы с уксусной кислотой эти участки бледнеют, а при обработке раствором Люголя слизистая приобретает крапчатость (симптом «манной крупы») при диффузном воспалении или пятнистость («шкура леопарда») при очаговом кольпите (рис. 32). При воспалении слизистая влагалищной части шейки матки легко травмируется, образуя участки истинных эрозий.
   Атрофия, как правило, результат недостаточности продукции эстрогенов, но может иметь и травматический характер. Часто наблюдается в постменопаузе. Эпителий тонкий, бледно-розовый, легко травмируется, раствором Люголя окрашивается неравномерно и имеет желтоватый оттенок. Атрофия (уменьшение рядности эпителия) приводит к снижению его сопротивляемости к инфекции, поэтому часто сопровождается картиной вагинита и цервицита. У молодых женщин атрофия встречается при недостаточности функции яичников (первичная или вторичная аменорея), после ранней овариоэктомии. При кольпоскопии на бледно-розовой поверхности видны разнокалиберные древовидно ветвящиеся сосуды подлежащей ткани (рис. 33). Субэпителиальные кровеносные сосуды четко видны, легко травмируются, образуя участки субэпителиальных кровоизлияний в виде темно-красных точек, брызг и пятен (рис. 34).
   Язва (истинная эрозия) – это дефект эпителия, локальное его отсутствие. Дно язвы – строма с плоской или гранулярной поверхностью, покрыто фибринозным экссудатом, йодом не окрашивается. Язва часто бывает травматического характера на фоне атрофии эпителия, но для эпителия женщины фертильного периода не может быть нормой. Во время беременности эрозия может возникнуть из-за повышенной ранимости эпителия и гиперемии. Иногда эрозия травматического характера возникает на тонком эпителии при раннем осмотре после лазеровапоризации, может возникать после взятия клеток на анализ с помощью цитобраша. Если эрозия имеет воспалительное происхождение, окружающая ткань при кольпоскопии имеет характерные для воспаления изменения.
   Эрозия у пожилых пациенток особенно часто возникает при осмотре с помощью зеркала (однократная недавно произошедшая травма), а также в результате давления влагалищного кольца-пессария, вводимого при опущении стенок (повторная, затяжная травма). При первом виде эрозий (однократная травма) виден участок, лишенный слизистой оболочки, с отчетливым краем, с отвороченным отслоенным пластом эпителия. При втором варианте эрозии (повторная травма) края несколько утолщены, с признаками ороговения, а дно несколько возвышено. Такой вариант истинной эрозии необходимо дифференцировать с ранней стадией карциномы. Подозрительные по раку истинные эрозии имеют отчетливый край в виде валика, сосудистые петли на ее поверхности гипертрофированы и извилисты. С целью дифференциальной диагностики используют зонд Хробака. При положительном результате анализа зонд легко проникает в ломкую ткань опухоли, при истинной эрозии зондирование по Хробаку – отрицательно. Для подтверждения диагноза показана биопсия. При наличии признаков воспаления перед биопсией целесообразно проведение противовоспалительной местной терапии.
   Эндометриоз. Очаги эндометриоза обнаруживают в поверхностных слоях эндо– и экзоцервикса, в основном в репродуктивном периоде женщины. Это связано с имплантацией эндометриоидной ткани в местах травмы после родов, абортов, наложения пулевых щипцов, деструктивной терапии. При кольпоскопии эпителиальный покров в эндометриоидных очагах истончен, невооруженным глазом можно видеть ярко-красные участки разной формы с неровными краями, нередко буроватым оттенком, иногда – пятна красноватого оттенка различной величины, округлые или разветвленные. При увеличении очаги эндометриоза могут выглядеть как кисты синеватого цвета или кровоточащие линейные и точечные зоны. Точечные очаги часто остаются незамеченными. Важное значение в диагностике имеет выделение крови из эндометриоидных очагов во время и после менструации, что можно заметить не во все периоды менструального цикла. Очень важно при подозрении на эндометриоз повторить кольпоскопическое обследование непосредственно перед менструацией или сразу после нее, когда эндометриоидные очаги выделяют кровянистое содержимое.
   Полипы шейки матки. Кольпоскопия позволяет изучить поверхность крупных полипов и выявить мелкие полипы, незамеченные при обычном осмотре в зеркалах. Цель кольпоскопии – не только определить наличие полипа, но и оценить особенности его поверхности, попытаться определить источник, из которого исходит полип. Иногда при кольпоскопии можно видеть не только полипы, исходящие из экзо– или эндоцервикса, но и край эндометриального полипа. Полипы могут быть единичными либо множественными (рис. 35), всегда имеют ножку и место прикрепления, но не всегда видны, если находятся далеко в цервикальном канале. В кольпоскопической картине поверхности полипов, в основном, сочетаются изменения, свойственные эктопии и зоне трансформации. Полип может быть покрыт только ЦЭ, и тогда имеет типичную гроздьевидную поверхность, которая после пробы с уксусной кислотой проявляется более рельефно. Полипы, покрытые гладким МПЭ, могут иметь пеструю картину элементов зоны трансформации, включая и вариант атипичной ЗТ. Если полип подвергается ишемии и некрозу, то он приобретает серый цвет, поверхность его изъязвленная, с обрывками эпителия, после чего они спонтанно исчезают. В общем, полипы – это овальной или вытянутой формы образования, которые гистологически, в зависимости от соотношения стромального и эпителиального компонентов, подразделяются на железистые, фиброзные и железисто-фиброзные. Выделяют также сосудистые полипы, в ножке которых преобладают сосуды. К другим разновидностям полипов относятся грануляционные полипы, образующиеся после оперативных вмешательств (эпителизация влагалища после влагалищных или абдоминальных экстирпаций матки), или как результат заживления пролежней от влагалищных пессариев. При беременности встречаются децидуальные полипы.
   Установить происхождение полипа кольпоскопически невозможно, для этого необходим гистологический анализ. Особого внимания требуют полиповидные образования в культе влагалища после операций, которые следует дифференцировать с рецидивами CIN. Иногда полипы следует дифференцировать с кистозно-расширенными железами, лейомиомой, кондиломами, карциномой.
   Существует еще целый ряд смешанных кольпоскопических картин, которым сопутствует та или иная патология. Морфологическому исследованию после прицельной биопсии подлежат только аномальные структуры на шейке матки, влагалище и вульве, а также образования, которые вызывают затруднения при трактовке у врача, производящего кольпоскопию.

   ВАЖНО!
   Следует еще раз подчеркнуть, что нормальными образованиями на шейке матки, не требующими, как правило, деструктивного лечения, считают эктопию и нормальную ЗТ. При их наличии рекомендуется ежегодный кольпоскопический и цитологический скрининг. При наличии аномальных образований производится прицельная биопсия с последующим гистологическим исследованием.
   Во избежание искажений данных морфологического исследования при наличии признаков острого или хронического воспаления эпителия шейки матки и влагалища следует выявить их причину, назначить этиопатогенетическую терапию и только после ее окончания производить биопсию. Вопрос о целесообразности и характере последующей терапии решается индивидуально после получения результатов обследования.

12. Кольпоскопическая картина различных стадий рака шейки матки

В кольпоскопической диагностике ранних стадий рака шейки матки (РШМ) имеют большое значение последовательные изменения кровеносных сосудов, устанавливаемые с помощью кольпоскопа. Наиболее подробно изучена кольпоскопическая картина преинвазивной и начальных стадий инвазивного плоскоклеточного рака.

Кольпоскопическая картина ранних стадий рака шейки матки (Са in situ и микрокарцинома)

   В настоящее время известно, что при кольпоскопии ракового очага нельзя отличить преинвазивную стадию рака шейки матки (Са in situ) от микроинвазивной карциномы. Для дифференциальной диагностики стадии процесса необходимо гистологическое исследование. В то же время, следует помнить, что чем атипичнее сосудистая сеть патологического очага, тем вероятнее нарушение целости базальной мембраны и деструктивный рост измененного эпителия в подлежащие ткани.
   Кольпоскопическая картина ранних стадий РШМ предполагает наличие следующих признаков:
   • Возвышающиеся бугристые очаги с четкими границами, состоящие из сравнительно мелких кругловатых или овальных низких участков, в каждом из которых определяется штопорообразно извитой крупный сосуд или извилистая петля кровеносного сосуда в виде шпильки.
   • Выраженная и довольно быстрая реакция на 3 %-й раствор уксусной кислоты (интенсивно белого цвета, стекловидная поверхность папиллярного вида), сохраняется длительно, при этом сосуды на более светлом фоне выделяются более отчетливо.
   • Грубая мозаика или пунктация папиллярного строения с многочисленными сосудами причудливой формы (штопор, шпилька, запятая и др.), располагающимися в виде пучков (рис. 30). Приводящая и отводящая части петель имеют одинаковую толщину (в то время как в норме приводящая артериальная часть сосудистой петли тоньше), легко травмируются и кровоточат. Реакция на раствор уксусной кислоты незначительная или отсутствует.
   • Небольшие и неглубокие изъязвления с мелкобугристым дном и беспорядочно расположенными крупными извитыми сосудистыми петлями причудливой формы, а также ограниченными несколько возвышающимися краями.
   • раствором Люголя патологический очаг окрашивается в желтоватый цвет, но вскоре снова приобретает розовый оттенок.

Кольпоскопическая картина развитых стадий рака шейки матки

   Характерные изменения шейки матки при макрокарциноме могут быть установлены при осмотре шейки матки в зеркалах и с помощью пальпации, по этой причине диагностическое значение кольпоскопического метода при развитых стадиях РШМ невелико. Нужно заметить, что чем больше развита опухоль, тем меньше возможности кольпоскопии из-за «хрупкости» раковой ткани и кровотечения.
   В то же время, кольпоскопия позволяет выявить латентные бессимптомные формы РШМ, а также рак цервикального канала (аденокарциному), когда его край достиг наружного зева, но еще не визуализируется невооруженным глазом.
   Раковый очаг возвышается над соседними участками, имеет отчетливый валикообразный подрытый край. Поверхность очага стекловидная, желтоватого или светло-фиолетового цвета, с участками кровоизлияний и некроза. Кровеносные сосуды в зонах, где отсутствуют распространенные некрозы, расположены хаотично, имеют разнообразную атипичную форму: крупные утолщенные сосудистые петли с клубочками или веерообразными участками в переходной части, а также петли в виде подковы, спирали или штопора. К краю ракового очага иногда прилегают участки, кольпоскопическая картина которых соответствует ранним стадиям РШМ или атипичной зоне трансформации.

   ВАЖНО!
   Главной целью кольпоскопического исследования является сопоставление и обнаружение корреляций между цитологической, кольпоскопической и морфологической картинами. При этом важно отметить, что кольпоскопического диагноза не существует, достаточно описания кольпоскопической картины с заключением о показаниях для биопсии или об их отсутствии. Специалист, выполняющий кольпоскопию, особенно начинающий, обязан проводить прицельную биопсию во всех неясных или подозрительных случаях. Биопсия выполняется под обязательным контролем кольпоскопа, с помощью щипцов или электропетли, а при неудовлетворительной кольпоскопии обязателен эндоцервикальный кюретаж.

   Биопсия ПРОТИВОПОКАЗАНА при воспалительных процессах нижних отделов внутренних половых органов. В этом случае необходимо выявить причины воспалительной реакции и провести противовоспалительную терапию.

   Как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лечения инфекций, хорошо зарекомендовал себя препарат «Тержинан» (BOUSHARA RECORDATI, Франция). Тержинан – комбинированный препарат для местного лечения, в состав которого входят: тернидазол (200 мг), относящийся к группе нитроимидазолов – обладает противопротозойным и антианаэробным действием; нистатин (100000 ед) – полиеновый противогрибковый антибиотик, активно воздействует на дрожжеподобные грибы рода Candida albicans; неомицина сульфат (100 мг или 65 000 ед) – антибиотик аминогликозидного ряда, широкого спектра действия, высокоактивный в отношении грамм-отрицательных, а также грамм-положительных микроорганизмов; преднизолона натрия метасульфобензоат (4,7 мг), что эквивалентно преднизолону 3 мг – глюкокортикоид, обладающий быстрым и выраженным противовоспалительным, десенсибилизирующим действием, снижает проницаемость капилляров, улучшает микроциркуляцию, ускоряя репарационные процессы. В связи с низкой степенью абсорбции, препарат не обладает системными побочными эффектами, может применяться у беременных женщин. Важным преимуществом Тержинана является доказанная нейтральность по отношению к лактофлоре влагалища, а также воздействие только на избыточно размножающиеся патогены, без нарушения количественного и качественного состава микробиоты в целом. Таким образом, препарат способствует поддержанию постоянства нормального pH влагалищного содержимого
   [8], поэтому после его применения не требуется дополнительное назначение эубиотиков. Еще одним достоинством препарата является отсутствие отрицательного влияния на показатели местного гуморального иммунитета, подтвержденные данными иммунологических исследований. Так, было показано, что в результате терапии Тержинаном восстанавливается сниженная при воспалении способность эпителиоцитов цервикального канала продуцировать секреторный иммуноглобулин А [15]. Удобная форма выпуска – вагинальная таблетка, которая не вытекает из влагалища и не увеличивает количество выделений при лечении. Схема применения: по одной таблетке, предварительно смочив в течение 20–30 секунд в теплой кипяченой воде, глубоко вводится во влагалище, ежедневно перед сном в течение 6-10 дней. Препарат может назначаться как с целью подготовки к хирургическим методам лечения шейки матки, так и кратковременно в послеоперационном периоде. Тержинан хорошо переносится, не пачкает белье, безопасен, снижает риск послеоперационных осложнений.

   ПОКАЗАНИЯ для биопсии:
   • колъпоскопические картины, подозрительные на инвазивную карциному;
   • аномальные колъпоскопические картины при положительном результате ВПЧ-теста;
   • отклонения в результатах цитологического исследования;
   • любые неясные колъпоскопические картины;
   • кератоз даже при нормальных результатах цитологического исследования.

   Только очень опытный специалист с большим стажем клинической деятельности имеет права не выполнять биопсию шейки матки при определенных ситуациях, основываясь на собственном опыте и применяя другие методы исследования.

13. Кольпоскопия при беременности

   Рак шейки матки занимает первое место среди гинекологических опухолей, ассоциированных с беременностью. Частота выявляемое™ цитологической атипии среди данной группы пациенток колеблется от 0,5 до 2,2 %, а рака шейки матки – от 1 до 13 на 10000 беременностей, включая послеродовый период [19].
   Обследование женщин, встающих на диспансерный учет по беременности, может считаться одним из вариантов рутинного цитологического скрининга. Однако цитологическое и кольпоскопическое исследование при беременности имеет определенные особенности, связанные как с анатомо-физиологическими изменениями, так и с воздействием гормональных факторов на слизистую шейки матки.
   В начале беременности отличия не заметны. К концу первого триместра в результате гипертрофии, усиления васкуляризации стромы и децидуоподобных изменений клеток, а также смещения переходной зоны шеечного эпителия к влагалищной части, возможно формирование различных вариантов децидуоза (опухолевидный или полиповидный), которые относятся к вариантам нормы, а также появление сосудов, имеющих внешнее сходство с атипичными, но отличающихся упорядоченностью направления и симметрией. Выше перечисленные кольпоскопические феномены могут стать причиной гипердиагностики злокачественных процессов шейки матки при беременности. Не менее опасной является гиподиагностика, связанная со скептическим отношением клиницистов и морфологов к малигнизированным внутриэпителиальным изменениям у беременных. Поэтому кольпоскопическое исследование при беременности проводится по ограниченным показаниям и только опытным специалистом.

14. Тактика ведения пациенток в зависимости от результатов цитологического исследования

Экспертами ВОЗ в 2006 году утверждены алгоритмы ведения пациенток с патологическими результатами цитологического исследования [36], которые подробно изложены в Российском руководстве по профилактике рака шейки матки, созданной специальной рабочей группой ведущих специалистов в области цервикальной патологии [10, 11]. В основе их лежит Терминологическая система Бетесда. В каждом конкретном случае существуют рекомендации как по общей тактике ведения, так и по ведению женщин различной возрастной группы, а также беременных.

Тактика ведения при ASC-US

   (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)

   Как уже отмечалось, для обозначения цервиковагинальных клеточных атипий, более значимых, чем реактивные, но количественно или качественно недостаточных для постановки диагноза SIL, в TBS создана категория «атипичные плоские клетки» (ASC), которая подразделяется на две подкатегории: ASC-US и ASC-H.
   Отмечено, что на долю ASC приходится более 4 % в цервикальных скрининговых программах, из них от 5 до 17 % женщин имеют в биоптате CIN II/III, а 1 из 1000 может иметь инвазивный рак.
   Предложены три тактических варианта ведения пациенток с ASC-US:
   1) Кольпоскопия и биопсия (по показаниям), далее тактика зависит от результатов гистологического исследования.
   2) Повторное цитологическое исследование с интервалом 4–6 мес. При получении повторного позитивного мазка (> ASC-US) показана кольпоскопия и см. п. 1). При получении двух последовательных негативных мазков с интервалом 4–6 мес. – возврат к обычному режиму скрининга.
   3) ВПЧ-тестирование с определением типов высокого онкогенного риска (этот вариант особенно удобен и экономичен при сочетании с жидкостной цитологией).
   При положительном результате ВПЧ-теста показана кольпоскопия и см. п. 1).
   При отрицательном результате ВПЧ-теста – повторное цитологическое исследование через 12 месяцев.
   Тактика ведения беременных с ASC-US аналогична тактике вне беременности.
   У пациенток в постменопаузе при сочетании ASC-US с клиническими и/или цитологическими признаками атрофии и при отсутствии противопоказаний необходимо проведение местной (интравагинальной) терапии эстрогенами перед повторным цитологическим исследованием. В остальном, тактика ведения пациенток этой возрастной группы не отличается.

Тактика ведения при ASC-H

(атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL)

При определении ASC-H в мазке в 40 % случаев при гистологическом исследовании обнаруживается CIN II/III. Поэтому алгоритм ведения при ASC-H предполагает кольпоскопию с биопсией (по показаниям). Если при этом поражение не обнаружено, показан пересмотр всех материалов (цитологических, кольпоскопических, гистологических данных). При изменении заключения в результате пересмотра тактика зависит от установленного диагноза. При сохранении интерпретации без изменений допустимо цитологическое исследование через 6 и 12 месяцев или ВПЧ-тестирование через 12 месяцев.

Тактика ведения при LSIL

   (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести)

   При обнаружении в мазках LSIL у женщин репродуктивного возраста первичное ВПЧ-тестирование считается нецелесообразным, так как частота инфицирования у данной группы пациенток составляет около 80 %. В то же время, цитологический тест не является достаточно чувствительным для определения стадии интраэпителиальной неоплазии. Поэтому при обнаружении в мазках LSIL у женщин данной группы показана кольпоскопия с биопсией (по показаниям) и получение эндоцервикального образца (ЭК) при неудовлетворительной кольпоскопической картине.
   У подростков при обнаружении LSIL предложены три тактических варианта ведения:
   1) повторное цитологическое исследование через 3–6 месяцев;
   2) кольпоскопия;
   3) ВПЧ-тестирование через 12 месяцев.
   При позитивном цитологическом результате или положительном ВПЧ-тесте показана кольпоскопия, при негативных результатах – цитологический контроль в динамике через 6 месяцев.
   У женщин в постменопаузе допустимо повторное цитологическое исследование или ВПЧ-тестирование (без первичного кольпоскопического исследования). В случае получения цитологических результатов ≥ ASC-US или при позитивном ВПЧ-тесте показано кольпоскопическое исследование. У пациенток данной возрастной группы при наличии клинических и/или цитологических признаков атрофии и при отсутствии противопоказаний перед повторным цитологическим исследованием необходимо проведение местной (интравагинальной) терапии эстрогенами.
   Тактика ведения беременных с LSIL не отличается от таковой при HSIL и представлена ниже.

Тактика ведения при HSIL

   (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести)

   В 70–75 % случаев цитологический диагноз HSIL подтверждается гистологически (CIN II/III), а в 1–2% случаев в биоптате обнаруживается инвазивный рак. Именно поэтому тактика ведения при обнаружении HSIL однозначна – кольпоскопия с биопсией и получением эндоцервикального образца (ЭК), по показаниям. Другие альтернативные варианты ведения данной группы пациенток не допустимы.
   У молодых женщин, планирующих беременность, тактика ведения определяется по результатам гистологического исследования биоптата (см. ниже – тактика ведения при CIN I, CIN II/ III в биоптате).
   У женщин старшего возраста при цитологическом заключении HSIL и кольпоскопических признаках HSIL допустимо выполнение диагностической эксцизии шейки матки (петлевая электроэксцизия – ПЭЭ) с последующим гистологическим исследованием.
   Если при кольпоскопическом исследовании поражение не визуализируется или кольпоскопическая картина неудовлетворительная, а пересмотр цитологического материала подтверждает HSIL, показано выполнение ПЭЭ диагностической эксцизии шейки матки.
   У беременных с HSIL (а также с LSIL) кольпоскопическое исследование должно проводиться опытным специалистом. При неудовлетворительной кольпоскопии показано повторное исследование через 6-12 недель. При подозрении на HSIL или инвазивный рак выполняется биопсия шейки матки, но получение эндоцервикального образца недопустимо ввиду опасности травмы плодного яйца. Диагностическая эксцизия шейки матки показана только при подозрении на инвазию. При отсутствии признаков инвазивного процесса проводится динамический кольпоскопический и цитологический контроль, так как риск прогрессии заболевания во время беременности незначителен, а после родов существует вероятность регресса заболевания. Цитологический и кольпоскопический контроль должен быть проведен не ранее чем через 6 недель после родов.

Тактика ведения при AGC (атипичные железистые клетки)

   При обнаружении атипичных железистых клеток риск цервикальной неоплазии существенно выше, чем при ASC-US или LSIL. У данной группы пациенток при гистологическом исследовании в 9-54 % случаев выявляется CIN различной степени тяжести, в 0–8 % случаев – карцинома in situ, а в 1–9 % – инвазивный рак.
   При обнаружении AGC любой категории (AGC favor neoplastic, AGUS-NOS), за исключением атипичных эндометриальных клеток, показана кольпоскопия с биопсией и получением эндоцервикального образца. У женщин старше 35 лет или при аномальных вагинальных кровотечениях показана биопсия эндометрия.
   При обнаружении CIN в биоптате тактика ведения изложена ниже.
   При отсутствии признаков неоплазии при кольпоскопии и в биоптате у женщин с AGC-NOS (неопределенные атипичные железистые клетки) в первичном мазке показано повторное цитологическое исследование через 4–6 месяцев до получения четырех последовательный негативных результатов.
   Если при кольпоскопии у женщин с AGC, favor neoplastic (атипичные железистые клетки, похожие на неопластичные) или с AIS (аденокарцинома in situ) поражение не визуализируется, необходимо проведение диагностической эксцизии.
   Роль ВПЧ-тестирования в определении тактики ведения пациенток с AGC и AIS в настоящее время недостаточно изучена.

Тактика ведения при гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN)

   Тактика ведения при CIN I в биоптате
   В настоящее время алгоритм ведения пациенток с CIN I в биоптате четко не определен. Это связано с высокой частотой спонтанной регрессии CIN I. Вместе с тем в настоящее время не существует достоверных методов прогнозирования течения CIN I. Так как прицельная биопсия зависит от опыта специалиста, выполняющего исследование, существует риск пропустить более тяжелые поражения шейки матки.
   Существуют два тактических варианта ведения, выбор которых основан на предпочтениях врача в зависимости от конкретной клинической ситуации:
   1) Наблюдение с цитологическим контролем через 6 и 12 месяцев или ВПЧ-тестирование через 12 месяцев. После двух негативных цитологических результатов или отрицательном результате ВПЧ-теста рекомендуется возвращение к режиму ежегодного (но не рутинного) скрининга. При повторной цитологии, соответствующей ≥ ASC-US, или положительном ВПЧ-тесте – показана кольпоскопия и биопсия.

   ВАЖНО!
   Консервативная тактика ведения пациенток с CIN I сопряжена с определенным риском и допустима при четкой согласованности кратности и объема обследования, наличии системы напоминания в лечебном учреждении, а также определенной обязательности пациентки
   2) Активное ведение с применением методов аблации (лазеровапоризация) или эксцизии. Но перед аблацией обязательно получение эндоцервикального образца. Выбор между методами аблации и эксцизии зависит от полноты визуализации границ поражения: при неудовлетворительной кольпоскопической картине (границы поражения уходят в цервикальный канал) предпочтительны методы эксцизии. При рецидиве CIN I после аблации также показана эксцизия. Другие показания к активному ведению пациенток с CINI (Европейские рекомендации):
   • персистенция CIN I более 18 месяцев;
   • возраст пациентки более 35 лет;
   • обширность поражения (все четыре условных квадранта заняты патологическим процессом);
   • невозможность дальнейшего регулярного наблюдения (некомплаентность).

   Тактика ведения при CIN II/III
   Тактика ведения при CIN II/III относительно универсальна и не допускает выжидательной тактики, за единственным исключением обнаружения этих поражений при беременности (смотри далее) и CIN II у подростков (в данной возрастной группе инвазивный рак фактически не развивается, a CIN II обычно имеет транзиторный характер).
   При лечении CIN II/III безусловное предпочтение отдается методам эксцизии, которые позволяют не только в максимальном объеме удалить измененные ткани, но и выполнить гистологическое исследование всего материала. При этом у молодых нерожавших женщин объем удаленной ткани должен быть, по возможности, минимальным.
   У женщин, планирующих беременность, возможно проведение лазерной вапоризации, если поражение имеет небольшие размеры, расположено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпоскопии. В случае неудовлетворительной кольпоскопии или рецидива CIN ll/lll после аблации показана эксцизия шейки матки. Для наблюдения после лечения возможны следующие варианты:
   1) Повторное цитологическое исследование в сочетании с кольпоскопией (по показаниям) с интервалами 4–6 месяцев до получения трех последовательных негативных результатов, после чего рекомендован ежегодный (а не стандартный) скрининг. Критерием для направления на кольпоскопию при контрольных исследованиях должны быть цитологические результаты, соответствующие > ASC-US.
   2) ВПЧ-тестирование не ранее чем через 6 месяцев после лечения. При положительном результате ВПЧ-теста рекомендуется кольпоскопия, при отрицательном – наблюдение с ежегодным цитологическим контролем. Повторное лечение только на основании повторного позитивного результата ВПЧ-теста не проводится. При обнаружении признаков CIN в краях иссеченного материала при эксцизии показано контрольное кольпоскопическое исследование с получением эндоцервикального образца (ЭК) через 4–6 месяцев. В случае рецидива поражения допустима повторная диагностическая эксцизия, а в некоторых случаях – гистерэктомия.

   Тактика ведения беременных с CIN различной степени тяжести
   Среди злокачественных опухолей репродуктивных органов, ассоциированных с беременностью, рак шейки матки занимает первое место. Среди больных раком шейки матки от 1 до 3 % беременные, в среднем, в возрасте 30 лет. По данным различных авторов, рак шейки матки выявляется в 1-13 случаях на 10000 беременностей, включая послеродовый период [19, 20]. Рак шейки матки (РШМ), выявленный через 6 месяцев после прерывания беременности и через 12–18 месяцев после родов, может быть отнесен к ассоциированным с беременностью
   В настоящее время факт выявления CIN у беременных не вызывает сомнений.
   При выявлении CIN I рекомендуется пролонгирование беременности, родоразрешение в срок через естественные родовые пути (Кесарево сечение только по акушерским показаниям) и повторное цитологическое и кольпоскопическое обследование с биопсией по показаниям через 8 недель после родов.
   Если при лечении пациенток с CIN II/III вне беременности безусловным методом выбора является конизация, то вопрос о тактике ведения беременных с интраэпителиальными неоплазиями высокой степени очень долгое время считался дискутабельным.
   В настоящее время активная диагностическая и лечебная тактика при выявлении CIN II/III у беременных сменилась на консервативную [19]. Объясняется это минимальным риском прогрессии заболевания за время пролонгирования беременности, а также отмеченной высокой частотой регресса после родов (в 74,1 % случаев регресс заболевания после родов отмечен при CIN II, в 53,8 % – при CIN III) [27]. При этом прогрессия в инвазивную карциному зафиксирована в 0,4 % случаев. Остается также спорным вопрос о методе родоразрешения и о влиянии его на регресс интраэпителиальной неоплазии, который возможен как при естественном родоразрешении (частота регресса при этом составляет 50–60 %), что может объясняться десквамацией диспластичного эпителия вследствие «родовой травмы»), так и при Кесаревом сечении (40 % – соответственно).
   Таким образом, при выявлении в результате цитологического скрининга у беременной картины, соответствующей интраэпителиальной неоплазии средней и тяжелой степени или даже Са in situнеобходимо выполнение кольпоскопии и при подозрении на инвазивный процесс прицельной биопсии. Показано, что прицельная биопсия под контролем кольпоскопии является адекватной процедурой (в сравнении с конизацией) для выявления РШМ у беременных [22]. При исключении инвазивного рака все необходимые дополнительные диагностические и лечебные мероприятия откладываются на послеродовый период и должны быть в обязательном порядке проведены, но не ранее чем через 2 месяца после родов [19]. Несмотря на значительную частоту регресса интраэпителиальных неоплазий после родоразрешения, эта категория пациенток входит в группу риска и требует тщательного мониторинга, так как, по некоторым данным, в течение 2–5 лет сохраняется высокая вероятность рецидива интраэпителиальных неоплазий как средней/тяжелой, так и легкой степени [28].

15. Хирургические методы лечения поражений шейки матки

   В настоящее время, благодаря внедрению в клиническую практику современных методов молекулярно-биологической и гистологической диагностики, а также обобщению цитологической и кольпоскопической классификаций, хирургические методы лечения заболеваний шейки матки должны применяться по строгим и четко сформулированным показаниям с обсуждением целесообразности выбранного метода воздействия в каждом конкретном случае.
   С целью деструкции или иссечения патологически измененного участка в настоящее время применяются следующие методы:
   • криодеструкция;
   • лазерная вапоризация;
   • электрохирургические методы.
   Для подготовки к перечисленным методам лечения, а также с целью сокращения периода реабилитации рекомендуется интравагинальное применение препаратов с антибактериальным и регенеративным действием. Наиболее оптимальными средствами для решения данных задач являются препараты «Тержинан» (BOUCHARA RECORDATI) и «Депантол» (STADA CIS).
   Тержинан – комбинированный препарат для местного применения в виде вагинальных таблеток, в состав которого входят тернидазол (200 мг), неомицина сульфат (100 мг), нистатин (100000 ME) и преднизолон в форме метасульфобензоата натрия (3 мг). Оказывает противомикробное, противовоспалительное, противопротозойное, противогрибковое действие, обеспечивает целость слизистой оболочки влагалища и постоянство pH. Схема применения: по одной таблетке интравагинально, предварительно смочив в течение 20–30 секунд в теплой кипяченой воде, ежедневно перед сном в течение 6-10 дней. Препарат может назначаться как с целью подготовки к хирургическим методам лечения шейки матки, так и в послеоперационном периоде.
   Депантол – комбинированный препарат в виде вагинальных суппозиториев, в состав которого входят хлоргексидин (16 мг) – антисептик с широким спектром антимикробной активности, и декспантенол (100 мг), стимулирующий репаративные процессы слизистой оболочки. Схема применения в послеоперационном периоде: по свече 1–2 раза в день интравагинально перед сном в течение 10–20 дней.
   Метод криодеструкции основан на кристаллизации внутриклеточной и межклеточной жидкости под воздействием низких температур, что приводит к нарушению микроциркуляции, ишемии и крионекрозу тканей на 1-3-е сутки после воздействия. В качестве хладагента могут применяться жидкие газы: азот (-196 °C), закись азота (-89 °C), реже оксид углерода (-78 °C). Степень и скорость охлаждения зависит от длительности криовоздействия. При этом нужно помнить, что глубина и поверхность зоны некроза всегда меньше зоны промерзания на 2,5 мм. Поэтому при проведении процедуры криозонд подбирается по размеру патологического участка, а замораживание проводится до тех пор, пока вокруг наконечника не появится ободок из инея шириной 2–2,5 мм. При необходимости (большая площадь патологического участка) может применяться повторное воздействие с интервалом 10–15 минут.
   К достоинствам метода относятся: безболезненность, бескровность, безопасность, возможность проведения процедуры в амбулаторных условиях, не нарушая трудоспособность. Криодеструкция не приводит к рубцовым изменениям и деформациям тканей шейки матки. Недостатки метода: отсутствие возможности контроля глубины воздействия, часто неполное удаление патологически измененного участка, высокая частота рецидивов, длительная лимфоррея в послеоперационном периоде [11].
   Лазерная хирургия занимает одну из ведущих позиций во всех областях современной медицины. В гинекологии применяются CO -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

-лазеры, диодные (полупроводниковые), аргоновые лазеры. Лазерное воздействие проводится под обязательным контролем кольпоскопа. Применяются контактная и бесконтактная методики деструкции в зависимости от разновидности лазерного излучения (например, CO -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

– и аргоновый лазеры – бесконтактная методика, полупроводниковый лазер – контактное воздействие). Схема проведения лазеродеструкции следующая: в первую очередь обрабатывается патологический участок на задней губе шейки матки до наружного зева, затем передняя губа, область наружного зева и частично нижняя треть цервикального канала
   [9]. Применение такой последовательности вапоризации позволяет минимизировать вероятность повреждения крупных сосудов и уменьшить кровопотерю. Глубина воздействия лазерного луча определяется с помощью кольпоскопа и зависит от особенностей патологического процесса. После лазерной деструкции на поверхности ткани образуется посткоагуляционная пленка (результат карбонизации), которая не отторгается, а очищается на 4-5-е сутки. Вследствие особенностей сосудистой реакции во время эпителизации обработанной поверхности на 7-10-е сутки после операции возможно появление ярких кровянистых выделений в небольшом количестве и различных по длительности. Полная эпителизация происходит на 21-24-е сутки в зависимости от объема выполненной деструкции. Преимущества лазерной хирургии: высокая точность и возможность управления лазерным лучом под контролем кольпоскопа; небольшая глубина зоны некроза и меньшая воспалительная инфильтрация на границе этой зоны сокращают продолжительность фаз экссудации и пролиферации, а значит, уменьшают и сроки эпителизации; минимальная кровопотеря во время операции и в период эпителизации; не образуются грубые рубцы, стенозы цервикального канала, что позволяет говорить о безопасности данной методики у нерожавших женщин.
   Отдельно нужно отметить преимущества полупроводникового (диодного) лазера перед другими видами лазеров: 1) портативность и возможность применения в амбулаторных условиях; «мобильность» гибкого световода и возможность подбора диаметра волокна (от 0,1 до 0,6 мм) в зависимости от предполагаемого объема манипуляции; 2) возможность применения лазерного излучения при эндоскопических операциях; 3) точность воздействия благодаря введению в световод луча-пилота (обычно красного цвета).
   Противопоказаниями к применению хирургического лазера являются: острые воспалительные заболевания, в том числе и половых органов; злокачественные заболевания любой локализации (для шейки матки – CIN II+), распространенность патологического процесса выше нижней трети цервикального канала (из-за отсутствия возможности визуального контроля за лазерной манипуляцией); геморрагические синдромы являются относительным противопоказанием к проведению процедуры в амбулаторных условиях.
   В настоящее время довольно широко распространены электрохирургические методы лечения поражений шейки матки, одним из которых является радиохирургический метод, основанный на эффекте преобразования электротока в радиоволны. Деструкция достигается за счет тепла, выделяемого при сопротивлении тканей, и проникновения в них высокочастотных радиоволн. Благодаря этому клетки, встречающиеся на пути волн, подвергаются испарению, не повреждая подлежащую ткань [11].
   Регенеративные процессы в зоне воздействия радионожа характеризуются незначительной лейкоцитарной инфильтрацией, минимальной экссудацией и преобладанием фазы пролиферации. Для радиоволнового воздействия применяется аппарат «Сургитрон» («ЕПшап International»), генерирующий радиоволны в диапазоне 3,8–4,0 мгц. Существуют 4 режима работы аппарата: 1) фильтрованная волна позволяет выполнить чистый разрез (90 % – разрез и 10 % – коагуляция); 2) полностью выпрямленная волна – одновременно разрез и коагуляция (50 %) и 50 % соответственно); 3) частично выпрямленная волна позволяет осуществить гемостаз (90 % – коагуляция); 4) фульгурационный ток – искра переменного тока, позволяющая выполнить поверхностную коагуляцию.
   Преимущества метода радиоволновой хирургии: возможность применения при многих вариантах поражений шейки матки (включая конизацию при CIN III и Са in situ), возможность получения материала для гистологического исследования, стерилизующий эффект радиоволны позволяет применять метод при лечении стойкого эндоцервицита, сокращение длительности операции и периода реабилитации, хороший косметический эффект за счет особенностей заживления раны, перспективность применения радионожа в хирургии гинекологических заболеваний. Противопоказаниями к радиоволновой хирургии являются нарушения сердечного ритма, наличие кардиостимулятора и металлических пластин в организме пациента.
   Аргоноплазменная аблация – это разновидность монополярной высокочастотной бесконтактной электрохирургии, суть которой состоит в передаче с помощью ионизированного газа аргона энергии высокой частоты на ткань, при этом между рабочим концом электрода и обрабатываемой поверхностью образуется факел аргоновой плазмы, вызывающий ее локальный нагрев и аблацию [11]. Существует два режима работы: «ФУЛЬ-ГУР» – форсированная глубокая аргоноплазменная аблация (глубина термической деструкции ткани, при работе в этом режиме, быстро достигает 3 мм и в дальнейшем не зависит от времени воздействия) и «СПРЕИ» – мягкая плавная аргоноплазменная аблация.
   Преимущества метода (по сравнению с традиционной электрохирургией и криодеструкцией): отсутствие задымленности; возможность действия струи аргоновой плазмы в аксиальном, радиальном и латеральном направлениях, что дает хороший обзор операционного поля; кратковременность процедуры (7-15 секунд); относительная безболезненность процедуры; контролируемая глубина коагуляции; быстрый и надежный гемостаз при капиллярных кровотечениях, отсутствие грубых рубцовых изменений тканей.
   Противопоказания к методу аргоноплазменной аблации: острые воспалительные заболевания половых органов; маточные кровотечения неуточненной этиологии; отсутствие цитологического и (или) гистологического подтверждения характера патологического процесса, наличие гистологического подтверждения об атипии эпителия (в пределах CIN II+).
   Фотодинамическая терапия (ФДТ) – сочетанное применение фотосенсибилизатора и излучения низкоинтенсивного лазера, длина волны которого соответствует пику поглощения фотосенсибилизатора. Разность концентраций фотосенсибилизатора в здоровой и патологической тканях, а также локальность подведения света приводят к избирательному фотоповреждению измененных клеток. Преимущества метода: безболезненность, малоинвазивность, селективность воздействия только на измененные ткани, отсутствие кровотечения, раннее начало (5–6 сутки) и сокращение сроков (до 8 недель) эпителизации без формирования рубцовой ткани. Фотосенсибилизатор «Фотодитазин» (Вета-Гранд, Москва) – соль хлорина Е6 с длиной поглощающей волны 662 нм, вводится внутривенно капельно из расчета 0,5–1 мг/кг веса пациента и/или методом аппликации геля на пораженную поверхность. Процедура ФДТ проводится через 2 часа от инфузии раствора или через 40–60 минут после аппликации геля. Длительность воздействия лазерного излучения составляет от 8 до 20 минут и зависит от площади, глубины и характера поражения. Длина волны диодного лазера 662 нм, мощность излучения на выходе 1–2 Вт. Противопоказания: острые воспалительные заболевания женских половых органов; фоточувствительность; непереносимость фотосенсибилизатора; беременность. К недостаткам ФДТ можно отнести необходимость соблюдение щадящего светового режима после процедуры, длительность которого при применении современных фотосенсибилизаторов не превышает 24 часов, а также трудоемкость методики и отсутствие в настоящее время четких рекомендаций по выбору физических параметров воздействия лазерного излучения. В настоящее время изучение эффективности методики ФДТ с применением различных модификаций фотосенсибилизаторов продолжается [14].

16. Вакцинопрофилактика

   Вакцинация – начало конца рака шейки матки.
Vesna Kesic (Serbia) (ESGO – Европейское общество гинекологов-онкологов)

   Первичная профилактика заболеваний, ассоциированных с инфекционным агентом, заключается в снижении вероятности или предотвращении заражения, что подразумевает вакцинацию. В 2007 году Международное агентство по исследованиям в области рака (IARC) заявило, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой рака шейки матки, а папилломавирусную инфекцию (ПВИ) – вакциноуправляемой инфекцией [29].
   В настоящее время зарегистрированы две кандидатные вакцины, показавшие высокую эффективность (более 95 %) в предотвращении развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки: персистирующей ПВИ (существующей более 6 месяцев), которая условно служит первой точкой отсчета, а также развития вирус-ассоциированных предраковых состояний шейки матки (CIN II+), вульвы (VIN II+), влагалища (VaIN II+). Квадривалентная вакцина в 99 % случаев защищает от развития генитальных кондилом, вызванных входящими в ее состав штаммами ВПЧ. Эффективность вакцин доказана в течение более 7,5 лет (в настоящее время такова мировая история вакцинации) [7, 18].
   В России первой зарегистрированной вакциной (2006) была квадривалентная вакцина Гардасил (Gardasil – Merck & Со, США). Спустя два года была зарегистрирована вторая вакцина Церварикс (Cervarix – GSK, Великобритания). Обе вакцины относятся к классу генно-инженерных и представляют собой смесь в определенных различных пропорциях вирусоподобных частиц, похожих на вирусную оболочку (капсидный белок L1), но не содержащих его генетического материла, а значит, не обладающих патогенностью, но имеющих высокую иммуногенность.
   Гардасил – квадривалентная вакцина, одна доза которой (0,5 мл) содержит Ll-белок ВПЧ в следующих соотношениях: тип 6 (20 мкг), тип 11 (40 мкг), что обеспечивает защиту от генитальных кондилом, связанных с вакцинными типами, в 99 % случаев, а также тип 16 (40 мкг) и тип 18 (20 мкг). Адъювантом является алюм-аморфный сульфат гидроксифосфата алюминия (225 мкг).
   Вакцина показана девочкам в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет. Вакцина вводится только внутримышечно, в дельтовидную мышцу. Рекомендуемая схема вакцинации – 3 инъекции с интервалами 2 и 6 месяцев: 0–2 – 6 мес. Допускается ускоренная схема: 0–1 – 4 мес; или удлиненная схема: 0–2 – 12 мес. (например, при нарушениях схемы вакцинации или незапланированной беременности). При изменении рекомендуемой производителем схемы вакцинации курс считается завершенным, если все три дозы введены в течение одного года. В настоящее время завершены исследования и ожидается расширение показаний к вакцинации для женщин до 46 лет.
   Церварикс – бивалентная вакцина, одна доза которой (0,5 мл) содержит Ll-белок ВПЧ 16 типа (20 мкг), Ll-белок ВПЧ 18 типа (20 мкг). Адъювантом является AS0 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

– монофосфат липида А, адсорбированный на гидроксиде алюминия (500 мкг). Вакцина показана для профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений и рака шейки матки у девочек и женщин в возрасте от 10 до 25 лет. Способ введения вакцины тот же. Рекомендуемая схема вакцинации: 0–1 – 6 месяцев.
   В результате многочисленных исследований доказано, что отсутствие виремии, как особенность ПВИ, является причиной «иммунной слепоты» и, как следствие, более низкого естественного иммунного ответа по сравнению с искусственным (вакцинальным) [32]. Наряду с защитой против ВПЧ 16 и 18 типов, обе вакцины продемонстрировали и частичную перекрестную типоспецифическую защиту от вирусов, филогенетически родственных к вакцинальным типам вирусам [24]. Для бивалентной вакцины показана защита от персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 31, 45 и 52 типов, для квадривалентной вакцины показано снижение частоты случаев CIN II+, вызванных ВПЧ 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 58 и 59 типов [7, 34]. Титр антител к ВПЧ достигает пика через 1 мес. после введения третьей дозы вакцины, затем постепенно снижается в течение года и остается стабильным на уровне плато в течение всего времени наблюдения. Методологии, используемые для определения уровня антител при испытании бивалентной и квадривалентной вакцин, существенно различаются, в связи с этим прямое сравнение выраженности антительного ответа к двум вакцинам неправомочно. В настоящее время в мире не существует стандартизованных методов и единиц измерения количества поствакцинальных антител [23]. Поэтому единственной целесообразной мерой поствакцинальной защиты является оценка ее эффективности в отношении предупреждения тяжелых вирус-ассоциированных поражений шейки матки, влагалища и вульвы.
   Обследование перед вакцинацией включает в себя стандартное, как перед любой вакцинацией, общее физикальное обследование, термометрию, гинекологическое обследование с онкоцитологическим исследованием. Дополнительно по показаниям может быть выполнена кольпоскопия с биопсией шейки матки, а также ВПЧ-тест. Последнее представляет интерес лишь для определения исходного вирусологического и морфологического «статуса» пациентки и не является обязательным.
   Противопоказаниями к вакцинации являются:
   • Индивидуальная непереносимость компонентов вакцины, например, выявленная при введении первой дозы вакцины.
   • Заболевания системы крови (например, гемофилия, тромбоцитопения, терапия антикоагулянтами), которые являются относительными противопоказаниями к внутримышечным инъекциям. Однако если потенциальная польза от вакцинации превышает в значительной мере сопряженный с ней возможный риск, и выбор сделан в пользу вакцинации, необходимо принять меры по предупреждению постинъекционных гематом.
   • Беременность. Специальных исследований и данных о влиянии вакцины на течение беременности и на плод нет, в связи с этим вакцину не рекомендуется вводить беременным женщинам. Вместе с тем вакцинация НЕ противопоказана кормящим женщинам. Побочные эффекты и осложнения вакцинации. Необходимо
   отметить, что реакциями на вакцину считаются только симптомы, развившиеся в течение первых трех суток после инъекции. Выделяют местные и системные реакции на введение вакцины. По данным проведенных клинических исследований, их совокупная частота при применении обеих вакцин не отличается и не превышает 0,1 %. К местным реакциям относятся боль, покраснение, отек и зуд в месте инъекции. Обычно продолжительность этих симптомов не превышает 5 суток и не требует медикаментозной коррекции. Наиболее характерными нежелательными системными реакциями являются головная боль, головокружение, миалгия, кратковременное повышение температуры тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Нужно отметить, что частота серьезных неблагоприятных эффектов у вакцинированных пациенток статистически значимо не отличалась от контрольной группы с применением плацебо, и не явилась причиной отказа от продолжения схемы вакцинации.
   В настоящее время доказана безопасность, иммуногенность и эффективность вакцин в профилактике персистирующей ВПЧ-инфекции и предраковых состояний шейки матки. Однако вакцинация не может заменить собой скрининговые программы, но позволит сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала скрининга. Сведения о результатах широкомасштабной вакцинации станут всеобщим достоянием не ранее чем через 2 десятилетия. Но уже сейчас созданы математические модели, согласно которым экономически наиболее целесообразной считается модель комбинированной стратегии профилактики РШМ, предусматривающая вакцинацию в возрасте 11–13 лет и цитологический скрининг каждые 3 года, начиная с 25 лет [33].

17. Документирование результатов кольпоскопического исследования

   Как уже отмечалось ранее, документировать кольпоскопические картины можно различными способами:
   1) в виде текстового описания;
   2) методом зарисовки схем, а начинающим рекомендовать для наглядности применение цветных схем (например, красный и желтый цвета);
   3) используя фотографирование;
   4) сочетания перечисленных способов.
   Наиболее распространенным и удобным для применения считается метод зарисовки схемы в сочетании с кратким описанием кольпоскопической картины с помощью основных кольпоскопических терминов, приведенных в разделах 10–12. Недостатком данного метода являются возможные затруднения в интерпретации кольпоскопической картины у врачей, не имеющих опыта кольпоскопии. В этом случае приходится руководствоваться рекомендациями, которые обязательно должны быть даны специалистом, выполняющим исследование.
   При составлении описания кольпоскопического исследования (протокол исследования) используют схематичное изображение влагалищной части шейки матки в виде окружности с чертой в ее центре (соответствует наружному зеву). Изображение наружного зева может изменяться при наличии рубцовых деформаций, при этом черта может быть продолжена влево или вправо, вверх или вниз. Локализация обнаруженных изменений на поверхности шейки матки может определяться различными методами: крупные участки отмечаются по квадрантам, располагающимся по часовой стрелке (всего четыре квадранта: I, II, III и IV), а более мелкие участки определяются по секторам, причем каждый квадрант делится на 3 сектора, которые обозначаются арабскими цифрами по аналогии с часовым циферблатом (всего 12 секторов) (рис. 36). Например, «участок нежной мозаики в средней части 4-го и 5-го секторов».
   Немаловажным является установление размеров патологически измененного участка. Это может быть выполнено с помощью встроенного окулярмикрометра или при фотодокуметировании. В обоих случаях обязательно нужно учитывать и указывать применяемую степень увеличения.
   В приложении 1 (стр. 89) приведен вариант протокола кольпоскопического исследования с целью демонстрации принятых условных обозначений наиболее частых кольпоскопических находок. Следует заметить, что ценность документации кольпоскопического исследования состоит не в том, насколько точно изображено изменение или место локализации, а в том, что оно должно быть обязательно указано и максимально точно описано.
   Поэтому наиболее информативным считается применение протоколов в виде схемы, кольпофотографии (по возможности) и описания кольпоскопического исследования.

Рис. 36. Схема локализаций изменений на шейке матки

В завершении кольпоскопии специалист обязан сформулировать заключение (в прошлом, кольпоскопический диагноз) и дать рекомендации по дальнейшей тактике ведения. В заключении могут быть отражены как объективные изменения, подтвержденные вооруженным глазом (например, «полип цервикального канала», «опухолевидный децидуоз», «атрофический кольпит» и др.), так и кольпоскопические подозрения, требующие морфологического подтверждения (например, «LSIL?» или «HSIL?»). Рекомендации по дальнейшей тактике ведения должны быть краткими, но четко сформулированными и понятными для клинициста, не имеющего опыта кольпоскопии.

Приложение 1 Кольпоскопия

(протокол исследования)

Список литературы

   1. Алессандреску Д., Лука В, Паску Ф., Илиеску Л. Атлас кольпоскопии. – Бухарест: Мед. издательство, 1963. – 221 с.
   2. Бауэр Г. Цветной атлас кольпоскопии / Пер. с нем. О. А. Зубановой; под ред. С. И. Роговоской. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 288 с.
   3. Бурхардт Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство / Э. Бурхардт, Г. Пикель, Ф. Жирарди; под ред. Э. Бурхардта. – М.: Мед. лит., 2008. – 176 с.
   4. Кленицкая Е. М., Тарнаускас Э. А. Основы кольпоскопии. – Ленинград., 1962. – 64 с.
   5. Кольпоскопия. Учебное пособие / Э. К. Айламазян, О. О. Орлова, Е. А. Михнина и др. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. – 24 с.
   6. Кулаков В. И., Прилепская В. Н. Практическая гинекология: клинические лекции. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 752 с.
   7. Кутушева Г. Ф., Ульрих Е. А., Урманчеева А. Ф. Проблемы вакцинопрофилактики рака шейки матки // Практическая онкология. – 2009. – Т. 10, № 2. – С. 62–70.
   8. Липова Е. В., Хрзаян Р. С. Эффективность монотерапии бактериального вагиноза и урогенитального кандидоза тержинаном – комбинированным местнодействующим препаратом // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2006, Т. 6. – № 5. – С. 66–68.
   9. Минкевич К. В. Применение полупроводникового лазера в гинекологии. Практическое руководство для врачей. – СПб.: Лань, 2010. – 104 с
   10. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 56 с.
   11. Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. проф. Прилепской В. Н. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 384 с.
   12. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008
   13. Роговская С. И. Практическая кольпоскопия. —М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 228 с.
   14. Рехвиашвили С. А. Фотодинамическая терапия фоновых и предраковых заболеваний шейки матки: Автореф. дисс… канд. мед. наук. – М., 2005.
   15. Сенчук А. Я., Михалъский А. В., Рогачёва В. П. Показатели местно-гуморального иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки и влагалища препаратом тержинан // Практикующий врач. – 2004. – № 3. – С. 40–42.
   16. Стерн П., Китченер Г. Вакцина для профилактики рака шейки матки. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 192 с.
   17. Титмушш Э., Адамс К Шейка матки. Цитологический атлас.—М.: Практическая медицина, 2009. – 254 с.
   18. Уварова Е. В., Кумыкова 3. X. Проблемы ВПЧ-инфекции. Аналитический обзор по материалам IX Международного конгресса EUROGIN 2010 (Монте-Карло, Монако, 17–20 февраля 2010 г.) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2010. – № 4.
   19. Урманчеева А. Ф. Гинекологический рак в сочетании с беременностью // Практическая онкология. – 2009. – Т. 10, № 4. – С. 184–197.
   20. УрманчееваА. Ф. Рак шейки матки и беременность // Практическая онкология. – 2002. – Т. 3, № 3. – С. 183–193.
   21. Шабалова И. П., Касоян К. Т. Цитологический атлас: диагностика заболеваний шейки матки. – Тверь: Триада, 2006. – 162 с.
   22. Amant F., Van Calsteren К., Halanska М. et al. Gynecologic Cancers in Pregnancy: Guidelines of an International Consensus Meeting // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2009. —Vol. 19, NS 1. —P. 1-13.
   23. Ferguson M. et al. Results of the first WHO international collaborative study on the standartization of the detection of antibodies to human papillomaviruses // Int. J. Cancer. – 2006.—Vol. 118. —P. 1508–1514.
   24. Herrero R. Human Papillomavirus (HPV) Vaccines: Limited Cross-Protection againts Additional HPV Types (Editional commentary) // J. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 199. —P. 919–922.
   25. IARC. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 90, Human papillomaviruses. – Lyon, France: Inernational Agency for Research on Cancer, 2007.
   26. International Agency for Research on Cancer (2005) IARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening. – Lyon: IARC Press.
   27. Kiguchi K., Bibbo М., Hasegawa T. et al. Dysplasia during pregnancy: A cytologic follow-up stady // J.Reprod. Med. – 1981. – Vol. 26. – P. 66–72.
   28. Kaplan K. J., Dainty L. A. et al. Prognosis end recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy // Cancer. – 2004. – Vol. 102, N 4. – P. 228–232.
   29. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR (Morbity and Mortality Weekly Report). – 2007. – Vol. 56 (RR02). – P. 1–24.
   30. Lakshmi S., Rema P., Somanath I P16ink4a is a surrogate marker for high-risk and malignant cervical lesions in the presence of human papillomavirus // Pathology. – 2009. – Vol. 76, N 3. – P. 141–148.
   31. SnijdersP., van den Brule A., Meijer C. Clinical relevance of HPV testing: relathionship between analytical and clinical sensitivity // J. Pathology. – 2003. – Vol. 201. – P. 1–6.
   32. Stanley М., Gissman L, Nardelli-Haefinger D. Immunobiology of Human Papillomavirus Infection and Vaccination. – Implications for Second Generation Vaccines // Vaccine. – 2008. – Vol. 26, suppl. 10. – P. K62-K67.
   33. Villa L. L., Costa R. L. R. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 LI virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Brit. J. Cancer. – 2006. – Vol. 95. – P. 1459–1466.
   34. Wheeler С. M. et al. The impact of Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV; Types
   6, 11, 16 and 18) LI Virus-Like Particle Vaccine on Infection and disease Due to Oncogenic Nonvaccine HPV Types in Sexually Active Women Aged 16–26 Years // J. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 199. – P. 936–944.
   35. Wright Т., Сох Т., Massad S. et al. 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with cervical intraepithelial neoplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 189. —P. 295–304.
   36. www.asccp.org