Павлова Наталия Григорьевна, Зайнулина Марина Сабировна, Шелаева Елизавета Валерьевна, Нагорнева Станислава Владимировна, Красильщикова Ирина Владимировна
Ведение беременности при изоиммунизации

   Под редакцией академика РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук профессора Э. К. Айламазяна

   Сведения об авторах:
   д. м. н. проф. Павлова Н. Г., д. м. н. Зайнулина М. С., к. м. н. Шелаева Е. В., к. м. н. Нагорнева С. В., к. м. н. Красилыцикова И. В.

Введение

   Изоиммунизация при беременности продолжает оставаться актуальной проблемой отечественного акушерства ввиду отсутствия в нашей стране федеральной программы антенатальной и послеродовой иммунопрофилактики. Последствия несовместимости по антигенам эритроцитов крови матери и плода могут проявляться развитием, в ряде случаев, очень тяжелой гемолитической и апластической анемии у плода и новорожденного, а также гипербилирубинемии у новорожденного, следствием которой могут быть тяжелые неврологические нарушения. Успешное лечение аллоиммунных заболеваний плода и новорожденного может быть обеспечено только при консолидации усилий врачей ультразвуковой диагностики, иммуногематологов, акушеров и неонатологов.
   Однако, на наш взгляд, имеется ряд причин, ограничивающих успешное решение поставленной задачи. Так, несмотря на то, что современная иммуногематология накопила новые данные о патогенезе изоиммунизации во время беременности, в клинической практике причина иммунного конфликта, порой, так и остается невыясненной из-за отсутствия условий для идентификации антиэритроцитарных антител. Кроме того, с сожалением можно констатировать, что современные представления о патогенезе изоиммунизации, возникающей при беременности, мало освещены в специализированной отечественной литературе. Наряду с этим, врачи акушеры-гинекологи, осуществляющие скрининг беременных, нередко недостаточно владеют вопросами диагностики и лечения данной нозологии, мало уделяют внимания профилактике этих состояний. А ведь именно профилактика является залогом радикальных позитивных перемен в решении проблемы изоиммунизации во время беременности.
   Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН явился пионером в разработке и внедрении методов диагностики, лечения и профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного в нашей стране: заменного переливания крови новорожденному, кордоцентеза, внутриматочных внутрисосудистых переливаний крови донора плоду, первого отечественного анти-D-иммуноглобулина.
   Настоящее пособие кратко обобщает результаты многолетних исследований по ведению беременности при изоиммунизации.

Глава I. Этиология и патогенез изоиммунизации при беременности

   Гемолитическая болезнь плода и новорожденного является разновидностью аллоиммунной эритропении, обусловленной иммунизацией матери эритроцитами плода, несущими на мембранах антигены, отсутствующие у беременной. Характер развивающейся у плода анемии (гемолитический, апластический) зависит от антигена или антигенов, ее обуславливающих. При этом у плодов, имеющих эритропении различного генеза, наблюдаются сходные клинические проявления заболевания, доступные неинвазивным и инвазивным методам верификации. Наиболее часто наблюдаются аллоиммунные эритропении, обусловленные несовместимостью крови плода и матери по антигенам системы АВО и Резус.
   Аллоиммунная эритропения, в том числе гемолитическая болезнь, плода/новорожденного (ГБПН) – заболевание, характеризующееся гемолизом эритроцитов и/или угнетением гемопоэза под влиянием антител, образующихся у матери к антигенам эритроцитов плода, взаимно проникающих через плацентарный барьер, проявляющееся у плода/новорожденного анемией, увеличением в крови бластных форм эритроцитов и, часто, билирубина.
   В настоящее время известно более 250 антигенов эритроцитов, которые принято распределять в 29 генетически независимых систем. Каждая система кодируется одним или несколькими генами. Антигены эритроцитов являются протеинами (например, система Резус), гликопротеинами или гликолипидами (система АВО).
   Роль антигенов эритроцитов в возникновении гемолитической болезни плода и новорожденного различна и определяется способностью аллоантител, образовавшихся к определенному классу антигенов, разрушать эритроциты или нарушать процессы их образования в организме плода. Процесс образования иммунных антител к антигенам эритроцитов плода зависит от наличия антигена, отсутствующего у матери, его иммуногенности, а также количества эритроцитов плода, попадающих в кровоток беременной.
   Антитела к антигенам эритроцитов (аллоантитела) бывают естественные и иммунные. Так, в сыворотке крови людей (кроме индивидуумов, имеющих группу крови АВ) постоянно присутствуют врожденные естественные антитела к антигенам А и/или В системы АВО. Иммунные антитела вырабатываются под влиянием чужеродного антигена.
   Заболевание у плода и, в последующем, у новорожденного в 10–20 % всех случаев обусловлено несовместимостью эритроцитов матери и плода по системе антигенов АВО. В 40 раз чаще гемолитическая болезнь плода/новорожденного развивается у женщин, имеющих группу крови 0 (I) и супруга с иной группой крови. Однако при возникновении подобного типа изоиммунизации тяжелые формы заболевания у плода и новорожденного наблюдаются только в единичных случаях – 1:3000 родов.
   Наибольшее клиническое значение в патогенезе тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного имеют антигены системы Резус (Rhesus), насчитывающей 48 антигенов. Развитие резус-изоиммунизации возможно при беременности резус-отрицательной (D-отрицательной) матери резус-положительным плодом, т. е. при образовании в крови матери антител к антигенам эритроцитов плода системы Резус. Подобная акушерская ситуация возникает при наличии у резус-отрицательной женщины резус-положительного супруга.
   Встречаемость резус-отрицательной принадлежности крови в популяции зависит от ее этнической принадлежности. Наиболее часто она выявляется у испанских басков – в 30–32 %, почти отсутствует у африканцев, а в европейской популяции наблюдается у 15–17 % населения. В целом, несовместимость с плодом по D антигену наблюдается примерно у 10–13 % всех беременных, при этом изоиммунизация развивается у 5–8 % женщин. Тяжелое течение заболевания у плода и новорожденного наиболее часто – в 95 % случаев – обусловлено образованием антител в крови матери именно к антигену D эритроцитов плода. Этот антиген обладает наибольшими иммуногенными свойствами среди антигенов системы Резус.
   Риск развития заболевания плода и новорожденного у резус – конфликтной супружеской пары, в которой мать имеет отрицательный резус-фактор, разный и зависит, прежде всего, от зиготности отца по Rh -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

(D). Если отец является гомозиготным носителем Rh -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

(D) (генотип DD), то все дети у резус-отрицательной матери (генотип dd) будут иметь резус-положительную кровь (генотип Dd). Если же отец в супружеской паре гетерозиготен (генотип Dd), то риск иметь резус-положительную кровь у потомства составляет около 50 %. Гомозиготными носителями Rh -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

(D) являются около 45 % людей с резус-положительной кровью.
   Хотя D-положительного плода вынашивают около 60 % D-отрицательных женщин, изоиммунизация является не таким частым явлением, как это можно было бы ожидать, прогнозируя ее частоту только по D-несовместимости между кровью матери и отца. Объясняется это тем, что объем фетальных клеток, проникающих в кровоток матери через плаценту, может быть недостаточным для инициации иммунного ответа. Кроме того, защитную роль может оказывать имеющаяся одновременно несовместимость крови матери и плода по системе АВО. Еще одним фактором, влияющим на иммунный ответ, является Rh-фенотип плода. Помимо этого, индивидуумы способны проявлять различную чувствительность к малым антигенным стимулам.
   Тяжесть изоиммунизации зависит от иммуногенности антигена ее обуславливающей. В порядке убывания иммунологической активности первые два места среди всех антигенов эритроцитов занимают антигены А и В (система АВО), которые присутствуют в тканях эмбриона с 5-6-й недели беременности. Далее следует D-антиген (система Резус), обнаруживаемый в тканях плода уже с 30–45 дня беременности. В порядке убывания иммуногенной активности среди антигенов системы Резус за D-антигеном следуют с, Е, С и е.
   Причиной развития изоиммунизации при беременности могут быть антигены и других эритроцитарных систем, таких как Даффи (Duffy), Кидд (Kidd), Келл (Kell) и др. Однако эти системы антигенов вызывают клинически значимые формы заболевания у плода и новорожденного редко. В таблице 1 показано распределение антигенов эритроцитов по группам, в зависимости от их иммунологической способности вызывать развитие гемолитической болезни плода и новорожденного.
   У плода и новорожденного тяжелые формы заболевания вызывают антитела, формирующиеся к тем системам антигенов эритроцитов, которые обладают высокой иммуногенной активностью. Как показано в таблице 1, к антителам высокой иммуногенности относят такие антигены системы Резус как D, С и Е. При этом анти-Е-антитела редко приводят к развитию у плода тяжелой анемии, однако они способны обусловливать у новорожденных тяжелую гипербилирубинемию, требующую инвазивного постнатального лечения.
   Остальные антигены системы Резус, К-антиген системы Келл (Kell) и ряд антигенов других систем принято относить к «малым» эритроцитарным антигенам. Они встречаются сравнительно редко, но иногда вызывают даже более тяжелое течение гемолитической болезни плода и новорожденного, чем таковое, обусловленное D-антигеном. Так, например, анти-с-антитела вызывают гемолитическую болезнь такой же тяжести, как и анти-D. В свою очередь антитела к неагрессивным «малым» эритроцитарным антигенам редко вызывают гемолитическую болезнь, требующую антенатального или постнатального лечения.

   Таблица 1
   Распределение антигенов эритроцитов по иммунологическому риску образования агрессивных антиэритроцитарных антител

   Особое место в ряду эритроцитарных антигенов занимают антигены системы Келл (Kell), которые встречаются у 7–9 % иммунизированных женщин. Они могут вызывать тяжелое течение гемолитической болезни плода, сопровождающееся развитием у него не гемолитической, а апластической аллоиммунной анемии. Антитела ко всем антигенам эритроцитов системы Келл являются клинически значимыми и вызывают тяжелые формы гемолитической болезни плода и новорожденного ввиду своей высокой иммуногенности. Наибольшее значение в клинической практике имеет К-антиген этой системы, поскольку 95–98 % антител к этому антигену принадлежат к агрессивным субклассам иммуноглобулинов. Частота заболеваний, обусловленных К-антигеном, составляет 1:10000-1:20000 родов. Попадая в кровоток плода, анти-К-антитела приводят к подавлению эритро– и тромбопоэза.
   Анемия у плода, может быть обусловлена несовместимостью крови матери и плода не только по одному, но и по нескольким антигенам как одной, так и нескольких систем эритроцитарных антигенов одновременно.
   В патогенезе изоиммунизации можно выделить ряд последовательных стадий: аллоиммунизация матери, трансплацентарный перенос антител к плоду, разрушение или подавление выработки клеток крови плода под действием иммунных механизмов, развитие у плода клинических проявлений заболевания.
   Изоиммунизация может развиваться у беременной по двум причинам: ятрогенной, обусловленной переливанием в прошлом пациентке донорских эритроцитов, несовместимых по антигенам с ее собственными, и как результат плодово-материнских трансфузий.
   Ятрогенная причина развития заболевания в последние годы стала встречаться все реже благодаря успехам иммуногематологии и внедрению в рутинную медицинскую практику современных диагностических методов, позволяющих осуществлять корректный подбор крови для гемотрансфузий. Основной причиной развития гемолитической болезни плода и новорожденного являются плодовоматеринские трансплацентарные трансфузии, которые наблюдаются на протяжении беременности.
   При физиологической беременности у 3 % женщин эритроциты плода проникают через формирующуюся плаценту уже в первом триместре беременности. Число подобных случаев увеличивается во втором триместре беременности, достигая 15 %. В третьем триместре фетальные эритроциты можно обнаружить в кровотоке матери уже у 45 % беременных. Таким образом, с увеличением срока физиологической беременности объем фетальной крови в кровотоке матери возрастает, достигая 30–40 мл в родах.
   Объем плодово-материнских трансфузий может значительно увеличиваться на всех этапах беременности при наличии у беременной акушерских и экстрагенитальных заболеваний, которые сопровождаются как повышением проницаемости плаценты, так и ее отслойкой частичной или тотальной. Прежде всего, к такой патологии следует отнести угрозу прерывания беременности, особенно при наличии у беременной клинических признаков начавшегося выкидыша (крово-мазанья или кровотечения); чистый и сочетанный гестоз; экстрагенитальные заболевания, в генезе которых наблюдается поражение стенок сосудов (заболевания почек, гипертоническая болезнь и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет различного типа и др.). В этих случаях в кровоток беременной попадает больший объем фетальных эритроцитов, что, при их антигенной несовместимости с эритроцитами матери, может привести к раннему развитию заболевания у плода, в том числе его тяжелых форм, особенно у пациенток, уже имеющих отягощенный иммунологический анамнез. При попадании антигена в кровоток матери развивается гуморальный иммунный ответ, зависящий от того, первично или повторно антиген попадает в организм матери.
   При первичном иммунном ответе у матери образуются иммуноглобулины класса М (IgM), которые в силу своей высокой молекулярной массы не способны проникать к плоду через плацентарный барьер. При первичном ответе антитела в крови матери не определяются или наблюдаются в невысоком титре.
   При вторичном иммунном ответе образуются иммуноглобулины класса G, существующие в 4 субклассах, значительно отличающихся по степени агрессивности к эритроцитам. Все субклассы иммуноглобулинов активно переносятся к плоду при помощи клеток синцитиотрофобласта плаценты.
   Считают, что транспорт IgG через плаценту до 24-й недели беременности происходит медленно, поэтому развитие заболевания у плода до этого срока наблюдается сравнительно редко. Однако этот транспорт значительно усиливается во второй половине беременности и достигает максимума перед родами, когда значения IgG у плода могут даже превышать таковые у матери. Скорость транспорта иммуноглобулина через плаценту, видимо, является основным фактором, определяющим тяжесть развивающегося у плода заболевания.
   Агрессивными являются иммуноглобулины третьего (IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

) и первого (IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

) субклассов, причем IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

наиболее активны. Эти антитела обладают способностью активировать комплемент и легко взаимодействовать с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. Эти свойства отсутствуют у IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

и IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

. У трети женщин, имеющих анти-D-антитела, они представлены только IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

. У оставшейся части сенсибилизированных пациенток имеется смесь IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

и IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

. Проникая в кровоток резус-положительного плода, они осаждаются на мембране эритроцитов и вызывают гемолиз эритроцитов.
   Массивное разрушение эритроцитов, наблюдающееся у плода при гемолитическом характере аллоиммунной анемии, сопровождается образованием в большом количестве непрямого билирубина. При этом нарушаются процессы его перевода в прямой билирубин. Непрямой билирубин обладает выраженным токсическим действием на ткани, богатые липидами, такие как ткани печени и мозга. Кроме того, непрямой билирубин не выводится почками. У плода он активно элиминируется из кровеносного русла через плаценту в кровоток матери, где происходит его инактивация. Однако после рождения токсическое влияние непрямого билирубина, образующегося в результате продолжающегося гемолиза эритроцитов под влиянием циркулирующих в крови новорожденного антител, может приводить к развитию у него печеночной недостаточности и выраженной энцефалопатии.
   При гемолизе эритроцитов высвобождается большое количество эритропоэтина, который активизирует экстрамедуллярный гемопоэз в органах экстрамедуллярного кроветворения плода – печени и селезенке.
   Этот процесс носит адаптивно-приспособительный характер и направлен на компенсацию прогрессирующей анемии, сопровождающейся снижением кислородной емкости крови. Однако подобный тип кроветворения характеризуется незавершенным течением, в результате которого формируется большое количество бластных форм эритроцитов. В печени плода очаги экстрамедуллярного кроветворения постепенно увеличиваются, сливаются между собой и начинают занимать большую часть ее паренхимы, вызывая нарушение работы гепатоцитов и их ферментативных систем, а также окклюзию желчевыводящих протоков. Печень перегружается железом, билирубиновыми пигментами, нарушается ее функция, прежде всего, белковосинтетическая. Следствием этого является прогрессирующая гипопротеинемия.
   При развитии хронической гипоксии и ацидоза у плода наблюдается компенсаторное увеличение сердечного выброса и минутного объема. Развивается гипертрофия миокарда, гипертензия в портальных и пуповинных венах, усиливается проницаемость сосудов. У плода формируется компенсаторно-приспособительная реакция – гипердинамический тип кровообращения, обеспечивающий защиту жизненно важных органов от нарастающей гипоксии.
   Повышается центральное венозное давление, затрудняется ток лимфы по магистральным лимфатическим сосудам, нарушается отток интерстициальной жидкости. В тканях и серозных полостях у плода накапливается жидкость, развивается генерализованный отек. Ему способствует и прогрессирующая сердечная недостаточность, сопровождающаяся застоем в большом круге кровообращения. При отсутствии адекватного лечения тяжелой анемии гематокрит в крови плода снижается ниже 12–14 %. Следствием этих процессов является накопление жидкости в тканях и полостях – асцит, выпот в перикарде и плевральных полостях вплоть до развития у плода анасарки.
   Отечная форма заболевания, как правило, сопровождается антенатальной или постнатальной гибелью плода и новорожденного. При этом у матери может рано развиваться гестоз, часто наблюдаются симптомы плацентарной недостаточности.
   Клинические симптомы заболевания у новорожденных зависят от патогенетического варианта течения аллоиммунной эритропении. При желтушном и желтушно-анемическом вариантах гемолитической болезни в крови новорожденного наблюдается рост содержания билирубина, темп которого зависит от агрессивности иммунного процесса.
   При АВО несовместимости крови плода и матери у новорожденного преобладает легкое течение гемолитической болезни, проявляющееся желтушным окрашиванием кожных покровов, умеренным, часто длительным повышением билирубина в крови. Печень и селезенка у ребенка, как правило, не увеличиваются. В редких случаях наблюдается умеренная анемия.
   При тяжелом течении заболевания, развивающегося преимущественно при Rh-несовместимости крови матери и плода, клинические проявления могут наблюдаться и нарастать уже с первых часов жизни новорожденного. При этом у ребенка наблюдается бледножелтушный цвет кожных покровов и слизистых, увеличивается печень и селезенка. В крови быстро накапливается непрямой билирубин, обладающий выраженным токсическим действием на ткани, богатые липидами, такие как мозг и печень. При этом непрямой билирубин не выводится почками. Накопление непрямого билирубина обусловлено нарушением процессов его перевода в прямой билирубин. Рефлексы и мышечный тонус у новорожденного, как правило, снижены. В клинической картине заболевания преобладают при анемической форме симптомы, обусловленные эритро– и тромбоцитопенией, при желтушной и желтушно-анемической форме – гипербилирубинемией.
   При отсутствии лечения гипербилирубинемия может нарастать. Считают, что патогенное действие непрямого билирубина на организм основывается на выключении из метаболизма ферментов, обеспечивающих тканевое дыхание. В результате этого прекращается окислительное фосфорилирование. При крайней степени тяжести заболевания «гепатотоксичный гемопоэз» может стать причиной развития печеночной недосаточности и билирубиновой энцефалопатии. При этом жирорастворимый неконъюгированый билирубин накапливается в базальных ядрах мозга. В крайне тяжелых случаях возможно развитие ядерной желтухи, первыми симптомами которой у новорожденного являются снижение сосательного рефлекса и ригидность затылочных мышц. В дальнейшем, при отсутствии лечения, у ребенка прогрессируют гиперестезия, беспокойство, появляются глазодвигательные нарушения («симптом заходящего солнца»), расстройства дыхания и сердцебиения на фоне судорог. Температура тела повышается до 40–41 °C. Она обусловлена пирогенным влиянием билирубина.
   В агональном периоде у новорожденных наблюдаются геморрагические явления в виде кровоизлияний в кожу, кишечник, легкие с развитием отека и пневмонии с последующим летальным исходом.
   В отдельных случаях может наблюдаться относительное выздоровление. Однако в последующем, у ребенка проявляются неврологические нарушения, обусловленные токсическим влиянием билирубина, от минимальных мозговых дисфункций и небольших моторных нарушений до значительных расстройств, сочетающихся с глухотой и нарушением интеллекта. При отечной форме гемолитической болезни в случае живорождения, чаще в результате преждевременных родов, в клинической картине заболевания преобладает отечный синдром – выраженный асцит, сердечная недостаточность с наличием гидроперикарда, отека легких с гидротораксом, а также значительное увеличение печени и селезенки, резкая бледность кожных покровов. Новорожденный часто погибает на фоне развития полиорганной недостаточности.
   Таким образом, неблагоприятные перинатальные исходы при изоиммунизации во время беременности главным образом обусловлены развитием у плода в антенатальном периоде тяжелого анемического синдрома, а в постнатальной жизни – гипербилирубинемией, сопровождающейся поражением центральной нервной системы с последующей полиорганной недостаточностью.

Глава II. Антенатальная диагностика аллоиммунных эритропений

Основным фактором, обуславливающим антенатальную гибель плода при изоиммунизации, является тяжелая анемия, поэтому первостепенное значение имеет диагностика ее наличия и степени тяжести. Своевременное выявление анемии стало особенно актуально в связи с развитием фетальных хирургических технологий, которые позволяют коррегировать анемический синдром у плода, не допуская развития у него гипоксии и отека.
Представления о диагностическом алгоритме, необходимом для определения тяжести изоиммунизации претерпели ряд изменений. С одной стороны, значительные усилия были предприняты исследователями для разработки неинвазивных пренатальных технологий, способных своевременно и корректно диагностировать анемический синдром у плода и заменить в клинической практике амнио– и кордоцентез. С другой стороны, появились новые данные о патогенезе изоиммунизации при беременности, которые изменили представления о диагностической значимости ряда данных анамнеза и целесообразности использования амниоцентеза с целью анализа оптической плотности околоплодных вод.

1. Клинические данные

   С целью выделения беременных группы риска по развитию тяжелых форм изоиммунизации анализируют данные анамнеза. При этом в настоящее время считают, что данные анамнеза резус-иммунизированной женщины не позволяют с достаточной вероятностью прогнозировать развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода. Тем не менее, эти сведения, по-прежнему, используют для оценки принципиальной возможности развития сенсибилизации и ориентировочной ее тяжести у конкретной беременной.
   Среди факторов анамнеза, влияющих на риск развития аллоиммунизации у резус-отрицательной женщины, имеющей резус – положительного партнера, как правило, придают значение следующим:
   • повторной беременности, если при первой беременности, закончившейся родами, самопроизвольным или искусственным абортами, не проводилась профилактика aHTH-RhO-(D) – иммуноглобулином. При этом частота сенсибилизации возрастает с увеличением срока прерванной беременности и выше при выполнении операции искусственного аборта путем выскабливания полости матки;
   • акушерскому анамнезу, отягощенному гемолитической болезнью плода и новорожденного, в том числе анте-, интра– или постнатальной гибелью детей, рождением детей, перенесших анте– или постнатальные переливания крови в связи с наличием гемолитической болезни плода/новорожденного;
   • внематочной беременности, при которой не проводилась иммунопрофилактика;
   • гемотрансфузиям без индивидуального подбора донора. Следующие факторы увеличивают риск изоиммунизации при настоящей беременности:
   • угроза прерывания беременности, особенно если она сопровождалась наличием кровянистых выделений из половых путей;
   • акушерские и экстрагенитальные заболевания, способствующие увеличению проницаемости плацентарного барьера;
   • инвазивные процедуры, проведенные при беременности, особенно выполненные трансплацентарным доступом: хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез.
   Исследование, проведенное в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН показало, что отсутствует прямая корреляция между паритетом, данными «гемолитического» анамнеза беременной и тяжестью анемического синдрома, выявляемого у плодов сенсибилизированных женщин. Кроме того, 80 % беременных, плоды которых нуждались во внутриутробных и постнатальных трансфузиях, имели акушерские осложнения в течение настоящей беременности: угрозу прерывания и гестоз, в том числе осложненные плацентарной недостаточностью с развитием гипотрофии плода.
   В связи с высоким риском развития или нарастания сенсибилизации у пациенток группы риска крайне нежелательно проведение инвазивной пренатальной диагностики. При наличии абсолютных показаний к этим манипуляциям методом выбора для получения плодового материала у подобных беременных следует считать кордоцентез.
   При наружном и внутреннем акушерском обследовании у пациенток из группы риска по изоиммунизации выполняют общепринятые акушерские исследования. При этом особое внимание врача-клинициста должно быть обращено на наличие/отсутствие у беременной многоводия и отечного синдрома.
   Основное значение в алгоритме диагностики аллоиммунной эритропении у плода имеют лабораторные и инструментальные методы.

2. Лабораторные и инструментальные методы

Иммуногематологические исследования

   Всем беременным при первом обращении к врачу определяют группу крови и резус-фактор, даже если в жизни пациентки подобное исследование уже проводилось, и она имеет его заключение. При выявлении у беременной резус-отрицательной крови или О (I), А (II) или В (III) группы крови следует определить группу и резус-принадлежность крови отца для решения вопроса о принципиальной возможности развития иммуноконфликтной беременности.
   Для исключения ошибок в определении этих показателей всем беременным исследования повторяют в 28–30 недель. При несовпадении результатов первого и повторного исследования кровь направляют на исследование в централизованную лабораторию или на станцию переливания крови.
   Первичное определение группы крови проводят моноклональными антителами или стандартными изогемагглютинирующими сыворотками. Подтверждающее исследование проводят в лаборатории перекрестным способом на плоскости или агглютинацией в геле. Заключение о групповой принадлежности делают на основании первичного и подтверждающего исследования.
   Резус-принадлежность крови беременных определяют двумя сериями реактивов анти-D следующими методами: методом в пробирках без подогрева с использованием универсального реагента анти-D, методом агглютинации на плоскости с применением моноклональных антител, методом конглютинации в пробирках с желатином или 33 % полиглюкином, гелевым методом, антиглобулиновым тестом с использованием сыворотки анти-D (реакцией Кумбса).
   Одновременно с определением групповой и резус-принадлежности крови проводят исследование антител к антигенам эритроцитов системы Резус и другим клинически значимым системам антигенов эритроцитов. Исследование требуется проводить независимо от резус-принадлежности крови беременной.
   Суммарный титр антиэритроцитарных антител принято определять всем резус-отрицательным беременным, имеющим иммуноконфликтный брак, в основном, с целью выявления у них самого факта сенсибилизации.
   Вопрос о связи титра антиэритроцитарных антител у матери с тяжестью гемолитической болезни у плода является предметом дискуссии до настоящего времени. Исследования, проведенные в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, показали, что при изоиммунизации суммарный титр антиэритроцитарных антител нарастает в динамике беременности, достигая максимальных значений в третьем триместре. При тяжелой изоиммунизации максимально значительное нарастание суммарного титра наблюдается после 28-й недели. При этом тяжесть сенсибилизации у беременных зависит от паритета и наличия отягощенного гемолитической болезнью плода и новорожденного анамнеза у матери. Чем выше суммарный титр антиэритроцитарных антител в крови матери, тем чаще развивается у плода анемический синдром, однако степень его тяжести от высоты титра не зависит. Такая зависимость не обнаружена по отношению к новорожденным.
   Все беременные после первичного исследования на наличие антител распределяются на две группы: сенсибилизированные и несенсибилизированные. Повторные исследования целесообразно проводить в одной лаборатории одним и тем же методом.
   Несенсибилизированным беременным для решения вопроса о целесообразности проведения первого этапа иммунопрофилактики повторное исследование проводят в 28–30 недель при отсутствии акушерских или экстрагенитальных факторов риска развития сенсибилизации при настоящей беременности, требующих досрочного повторного определения наличия антител.
   У сенсибилизированных беременных величина титра антител, полученная при первом исследовании, рассматривается как базовая. Этим беременным проводят идентификацию выявленных антител с определением их субклассов.
   Беременным, сенсибилизированным к антигенам системы Резус или имеющим другие клинически значимые антитела к антигенам других эритроцитарных систем, контроль титра антител проводят 1 раз в 4 недели до 32 недель беременности. После 32 недель контроль титра проводят 1 раз в 2 недели.
   Контроль титра антител к антигенам эритроцитов системы АВО проводят при первичном обращении и в 36 недель беременности для решения вопроса о необходимости досрочного ее прерывания. Тяжесть гемолитической болезни плода и новорожденного, обусловленной несовместимостью крови матери и плода по системе АВО, не коррелирует с величиной титра антител, поэтому отсутствует необходимость более частого его определения.
   Беременным, у которых выявлены антиэритроцитарные антитела, не имеющие клинического значения в патогенезе иммунного конфликта во время беременности, динамику титра антител повторяют в 28–30 недель беременности для выявления клинически значимых антител, которые могут вырабатываться в более поздние сроки беременности.
   Кроме того, у беременных, имеющих группу крови 0 (I), А (II), В (III) и супруга с иной группой крови, проводят выявление IgG системы АВО.
   В процессе идентификации антител крайне необходимо исследовать принадлежность антител матери к субклассам IgG и определить их концентрацию в крови беременной. Наиболее тяжелая анемия развивается у плода в том случае, если в крови матери выявляются совместно IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

и IgG -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

.
   После родов с целью подтверждения наличия гемолиза эритроцитов в крови новорожденных выполняют непрямую реакцию Кумбса для выявления с помощью антиглобулиновых сывороток неполных эритроцитарных антител. Однако следует помнить, что результат этой реакции не всегда достоверно отражает наличие заболевания у плода. В некоторых случаях может наблюдаться ложноотрицательный результат реакции Кумбса. Так, реакция Кумбса может быть отрицательной у новорожденных, имевших в антенатальном периоде неоднократные внутриутробные трансфузии из-за тяжелого течения аллоиммунного заболевания. В данном случае ложноотрицательная реакция Кумбса, наблюдающаяся у новорожденных, объясняется выраженным подавлением гемопоэза на фоне тяжелого гемолиза эритроцитов и циркуляцией большого объема донорской крови.
   Таким образом, исследование в крови субклассов антиэритроцитарных антител позволяет сформировать группу риска сенсибилизированных беременных, имеющих риск развития у плода аллоиммунного заболевания, предполагать его тяжесть и форму. Однако по результатам иммуногематологических исследований невозможно установить тяжесть анемического синдрома у плода, а, следовательно, определить сроки проведения внутриутробных трансфузий.
   Схема иммуногематологического обследования, рекомендованная беременным в Методическом письме Минздравсоцразвития (2008), представлена на схеме 1.
   Данные о группе крови, резус-принадлежности и аллоантителах пациентки выносят на лицевую страницу обменной карты беременной или истории родов.

Схема 1. Иммуногематологическое обследование беременных

Ультразвуковая фетометрия и плацентометрия

   Эхографическое исследование, проводимое у пациенток группы риска по развитию заболевания, должно решать, помимо входящих в скрининг, специфические задачи.
   Прежде всего, необходимо выявить у плода ультразвуковые биометрические признаки, характерные для развития аллоиммунного заболевания, а также провести допплерометрическую оценку плодового кровотока, свидетельствующую о наличии/отсутствии гипер-динамического типа мозгового кровообращения, характерного для выраженной анемии.
   У плодов, не имеющих отечного синдрома, рутинное эхографическое исследование часто бывает малочувствительным. Однако корректно выполненная ультразвуковая плаценто– и фетометрия, включающая измерение размеров печени и селезенки, позволяет заподозрить развитие заболевания у плода на этапе активации процессов экстрамедуллярного кровообращения или начальных признаков отека.
   Одним из самых характерных признаков крайне тяжелой гемолитической болезни плода является отечный синдром. Выраженный отечный синдром у плода характеризуется асцитом, гидротораксом, гидроперикардом.
   По данным одних авторов отечный синдром начинает развиваться с отека передней брюшной стенки. По данным других авторов первым ультразвуковым признаком развивающегося отека у плода является двойное контрастирование стенок полых органов. Установлено, что эффект двойного контрастирования полых органов появляется при накоплении в брюшной полости перитонеальной жидкости в объеме 30 мл.
   В последующем, при нарастании выпота и развитии анасарки, начинает появляться отек вокруг тела и головы плода, формируя у него типичное «лицо Будды».
   Большинство исследователей считают, что общий отек туловища не бывает без асцита. Однако перикардиальный выпот при этом может отсутствовать. Значимый асцит визуализируется у плода при наличии в брюшной полости свободной жидкости в объеме более 100 мл.
   Выпот в плевральной полости – гидроторакс наблюдается у плода, как правило, значительно реже по сравнению с асцитом и является вторичным по отношению к нему. Гидроторакс ряд авторов рассматривает как неблагоприятный прогностический признак. В тяжелых случаях отека развивается гидроперикард. Объем перикардиального выпота нарастает с увеличением тяжести анемии и сопровождается ультразвуковыми признаками сердечной недостаточности. Формируется кардиомегалия, увеличивается минутный сердечный выброс, наблюдается гипертрофия желудочков.
   Поскольку гемолитическая болезнь сопровождается гемолизом эритроцитов плода с последующей активацией экстрамедуллярного кровообращения, данные ультразвуковой биометрии у плода, страдающего аллоиммунной анемией, должны свидетельствовать об увеличении размеров печени и селезенки.
   Одним из первых признаков развивающейся у плода гемолитической болезни считают увеличение количества околоплодных вод – от незначительного до развития выраженного многоводия. Однако этот признак не является специфичным для гемолитической болезни плода. На терминальной стадии заболевания или при задержке развития плода может формироваться маловодие.
   Поскольку в большинстве случаев изоиммунизация является причиной развития у плода выраженного анемического синдрома, тяжелое течение которого приводит к отеку и антенатальной гибели, крайне важным является своевременная диагностика тяжелой аллоиммунной анемии с целью ее купирования. При этом ни один из вышеперечисленных ультразвуковых биометрических маркеров не показал значимой корреляции со степенью тяжести анемического синдрома у плода.
   В последнее десятилетие в акушерской практике с целью диагностики наличия и степени тяжести анемии все шире стало применяться допплерометрическое исследование плодово-плацентарного кровотока.

Допплерометрическое исследование мозгового кровотока плода

   Разработку метода оценки тяжести анемического синдрома у плода по измерению максимальной систолической скорости кровотока в его средней мозговой артерии относят к одному из наиболее значимых открытий в фетальной медицине, повлекших изменения стандартов ведения беременности при подозрении на данную патологию. В настоящее время уже около 70 % исследователей в мире используют именно этот метод для диагностики тяжести анемического синдрома у плодов пациенток группы риска.
   При выраженной анемии скорость кровотока увеличивается в любом сосуде головного мозга плода. Однако лучший результат в отношении диагностики анемического синдрома был получен при проведении исследований именно в средней мозговой артерии. Он обусловлен тем, что в этом сосуде легче технически соблюдать все критерии, необходимые для количественной допплерометрической оценки кровотока.
   G. Mari и соавторы показали, что у плода гипердинамический тип мозгового кровообращения, при котором максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии превышает 1,5 МоМа по отношению к ее физиологической величине, начинает формироваться при снижении гемоглобина в крови ниже 0,65 МоМ от среднего уровня, характерного для каждого срока беременности. Считают, что процесс формирования гипердинамического кровообращения является адаптивной реакцией, развивающейся на фоне нарушения оксигенации ткани мозга и снижения вязкости крови. Он направлен на оптимальное обеспечение оксигенированной кровью жизненно важных органов плода путем увеличения сердечного выброса, венозного возврата к сердцу и, как следствие, скорости кровотока в крупных сосудах. Наиболее ранние проявления, характерные для подобной адаптивной реакции, можно наблюдать именно в мозговых сосудах плода.
   R. Zimmerman и соавторы (2002) показали, что для лучшей верификации анемического синдрома оценка этой скорости кровотока должна производиться у плода чаще, чем один раз в 2–3 недели. Кроме того, авторы показали, что число ложноположительных результатов диагностики анемии у плодов на основании измерения максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии увеличивается после 35-й недели беременности.
   С целью увеличения чувствительности и специфичности метода G. Mari и соавторы (2005) предложили проводить измерения при угле инсонации ноль градусов только в проксимальном отделе средней мозговой артерии вблизи ее отхождения от внутренней сонной артерии, поскольку допплерометрия в дистальном отделе часто приводила к смещению пробного объема на одну из конечных ветвей сосуда.
   Таким образом, в настоящее время основным критерием тяжелой анемии, требующим проведения лечебных мероприятий у плода при аллоиммунной эритропении, считают максимальную систолическую скорость кровотока в средней мозговой артерии плода, которая превышает физиологическую более чем в полтора раза (более 1,5 МоМ) для каждого срока беременности. Этот диагностический критерий является эффективным до 35-й недели беременности. В дальнейшем обратная зависимость между скоростью кровотока в средней мозговой артерии и уровнем гемоглобина у плода нарушается.
   Павловой Н. Г. и соавторами (2007) в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН было проведено собственное исследование по определению чувствительности и специфичности допплерометрического метода определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии для выявления тяжелого анемического синдрома у плода при изоиммунизации у матери. Наш собственный опыт свидетельствует о том, что в популяции Российской Федерации этот неинвазивный метод в отношении первичной диагностики у сенсибилизированных беременных тяжелого анемического синдрома у плода работает с чувствительностью 100 %, специфичностью – 94,1 %, предсказательной ценностью положительного результата – 100,0 %; предсказательной ценностью отрицательного результата – 94,1 %; точностью предсказания – 94,7 %.
   Гипердинамический тип мозгового кровообращения, выявленный у плодов на основании определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии более 1,5 МоМ, с высокой чувствительностью и специфичностью свидетельствовал о тяжелой анемии как перед первыми, так и повторными внутриутробными трансфузиями.
   Подобных результатов можно достигнуть только при строгом соблюдении методических условий выполнения допплерометрических исследований по определению максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода.

Кардиотокография

В комплексной неинвазивной диагностике функционального состояния плода при изоиммунизации во время беременности широко применяется кардиотокография. При тяжелых формах изоиммунизации с развитием тяжелой анемии кривая сердечного ритма плода на кардиотокограмме приобретает специфическую синусоидную форму (рис. 1).

   Рис. 1. Синусоидная кардиотокограмма плода при тяжелой форме гемолитической болезни

   Как показано на рисунке 1, при возникновении синусоидального типа кардиотокограмм запись сердечного ритма плода имеет необычную форму Форма этого паттерна ундулирует через условную линию базальной частоты. Однако при синусоидальных паттернах истинную базальную частоту сердцебиения определить не удается. Отсутствует или минимальна и вариабельность сердечного ритма, что придает кривой гладкий однообразный характер.
   Синусоидальный сердечный ритм у плода при изоиммунизации обусловлен наличием у него тяжелой анемии. Обычно такая форма кардиотокограммы появляется в случае наличия у плода уже крайней тяжести заболевания (тяжелой анемической или отечной) и, часто, такая кривая является предвестником перинатальных потерь.
   После коррекции у плода анемического синдрома путем переливания отмытых эритроцитов донора кардиотокограмма перестает быть синусоидной и принимает традиционный характер.
   Методом кардиотокографии осуществляется не только контроль функционального состояния плода во время беременности, но и постоянный мониторинг функционального состояния плода при проведении у сенсибилизированной беременной всех диагностических и лечебных инвазивных манипуляций.
   Изменение частоты сердечных сокращений плода является одним из первых признаков осложненного течения внутриутробного вмешательства. Так, по нашим данным и по данным литературы, наиболее частым осложнением операции внутриутробной внутри-сосудистой трансфузии является брадикардия. Она наблюдалась в 20 % трансфузий, проведенных в нашем Институте. Брадикардия была обусловлена в 10 % случаев транзиторным спазмом артерии пуповины, в 25 % – образованием гематом пуповины. В остальных случаях выявить объективную причину развития брадикардии нам не удалось. В 75 % брадикардия у плодов имела транзиторный характер. В 25 % – носила стойкий характер и послужила причиной срочного родоразрешения.
   Помимо сопровождения фетальных хирургических технологий кардиотокография используется у пациенток с изоиммунизацией в качестве метода постоянного антенатального мониторинга функционального состояния плода во второй половине беременности.

Инвазивная диагностика

   Амниоцентез
   Данные о том, что серийные амниоцентезы можно использовать в качестве диагностического метода для определения степени тяжести гемолитической болезни, развившейся у плода, впервые были опубликованы в 1953 году D. С. A. Bevis. Автор показал, что в окололодных водах величина билирубина, о которой он судил по величине оптической плотности, определенной методом спектрофотометрии, коррелирует со степенью тяжести анемии у плода.
   Первый амниоцентез под контролем ультразвука для получения околоплодных вод у беременных высокого риска по развитию гемолитической болезни плода произвел в 1956 году A. Liley. В 1960 году он описал технику выполнения амниоцентеза и осложнения, возникающие при его проведении.
   Автору удалось предложить метод оценки предполагаемой тяжести гемолитической болезни плода, основанный на разработанной им диаграмме. На основании величины оптической плотности A. Liley выделил по 3 зоны соответственно каждой неделе беременности. Эти зоны соответствуют трем степеням тяжести гемолитической болезни плода.
   На диаграмме 1 оптическая плотность околоплодных вод в зоне 1 соответствует легкой степени заболевания. При оптической плотности околоплодных вод, соответствующей данной зоне, гемоглобин пуповинной крови у плодов обычно превышает 120 г/л.

   Диаграмма 1. Модифицированная шкала A.W. Liley

   Оптическая плотность вод в зоне 3 соответствует тяжелой форме гемолитической болезни. Уровень гемоглобина пуповинной крови при оптической плотности околоплодных вод, соответствующих этой зоне, как правило, ниже 90 г/л. У плодов, страдающих такой степенью тяжести заболевания, часто наблюдается анасарка – отечная форма заболевания.
   Промежуточные степени заболевания соответствуют оптической плотности околоплодных вод, попадающих в зону 2. При оптической плотности околоплодных вод, соответствующей 2-й зоне шкалы, для определения истиной тяжести заболевания у плода, требуется проводить дополнительную уточняющую инвазивную диагностику, как правило, в виде повторного амниоцентеза (через 1–3 недели) или кордоцентеза.
   В течение многих лет амниоцентез, в том числе выполняемый серийно, являлся одним из основных методов диагностики наличия и степени тяжести гемолитической болезни плода. Этот метод имеет ряд недостатков: он не является прямым, имеет большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов, эффективен для диагностики тяжелых форм анемии у плода, преимущественно, в третьем триместре беременности. Кроме того, в тех же случаях, когда в патогенезе изоиммунизации превалируют нарушения гемопоэза, как это бывает при Келл-сенсибилизации, подобный вид диагностики вообще становится бесполезен. Ведь у таких плодов может присутствовать крайняя степень тяжести анемического синдрома (вплоть до развития анасарки), а околоплодные воды при этом останутся светлыми.
   Поскольку в последние годы основным методом диагностики анемического синдрома у плода при изоиммунизации становится допплерометрический, то диагностика заболевания с использованием амниоцентеза и шкалы A. W. Liley представляет в большей степени исторический интерес. Исключение могут составлять отдельные случаи, когда срок беременности у пациентки группы риска по развитию анемии у плода превышает 35 недель беременности, т. к. информативность допплерометрического контроля анемии в эти сроки утрачивается.
   В исследованиях, проведенных в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН было показано, что метод A. Liley не отражает объективно наличие и степень тяжести аллоиммунной анемии у плода с частотой ложноотрицательного результата 10 %, сомнительного результата – 70 %.

   Кордоцентез
   Объективно судить о характере и тяжести развивающегося при изоиммунизации заболевания плода возможно по результатам анализа пуповинной крови.
   Показания к проведению кордоцентеза долгое время основывались на результатах предварительного амниоцентеза – косвенной оценки содержания билирубина в околоплодных водах. Так, если оптическая плотность околоплодных вод соответствовала 2-й зоне шкалы A. W. Liley, то этот факт считали показанием для проведения дополнительной уточняющей диагностики путем кордоцентеза.
   В настоящее время представления о показаниях к кордоцентезу у сенсибилизированных женщин изменились. Они основываются на данных допплерометрического исследования в средней мозговой артерии плода максимальной систолической скорости кровотока, свидетельствующих об ее ускорении выше 1,5 МоМ по отношению к средней, характерной для данного срока беременности.
   Кордоцентез и амниоцентез являются инвазивными процедурами и могут сопровождаться рядом осложнений. Специфическим осложнением этих инвазивных манипуляций, возникающим при изоиммунизации, является увеличение степени сенсибилизации, которое наблюдается, по данным разных авторов, в 5-50 % случаев и возрастает при трансплацентарном доступе во время инвазии. Среди других известных осложнений наблюдаются: в 1 % случаев антенатальная гибель плода как следствие кордоцентеза, а также невынашивание беременности, причиной которого в 2 % случаев является амниоцентез и в 5 % – кордоцентез.
   Следует учитывать, что риск невынашивания беременности после выполнения инвазивных манипуляций (амниоцентеза, кордоцентеза) у пациенток с изоиммунизацией может быть существенно выше того, который приведен выше. Этот риск зависит от тяжести самого аллоиммунного процесса, функционального состояния плода, наличия инфекции у матери и плода в момент проведения операции.
   В случае необходимости выполнить беременной инвазивную диагностическую операцию (амниоцентез, кордоцентез) она подписывает информированное согласие на ее проведение, с которым пациентку предварительно знакомят.
   Широкое внедрение в рутинную акушерскую практику кордоцентеза легло в основу разработки фетальной хирургической технологии, направленной на коррекцию у плода тяжелого анемического синдрома, развивающегося при изоиммунизации, – внутриутробной внутрисосудистой трансфузии отмытых эритроцитов донора.

Глава III. Методы лечения и профилактики аллоиммунных эритропений при беременности

   Разработка методов лечения тяжелых форм аллоиммунной анемии у плода являлась и продолжает оставаться предметом многолетних исследований акушеров и перинатологов. До настоящего времени не существует этиопатогенетических методов лечения гемолитической болезни плода в начальной стадии заболевания. Нет убедительных данных о положительном влиянии на течение заболевания у плода каких-либо медикаментозных средств или процедур. Сообщения о возможном лечебном влиянии на плод антигистаминных препаратов, кортикостероидов, глюкозы с аскорбиновой кислотой, вводимых беременной, не были подтверждены рандомизированными исследованиями.
   В процессе исследований стало ясно, что наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм аллоиммунных эритропений, в том числе гемолитической болезни плода, является переливание ему отмытых эритроцитов донора, обеспечивающее коррекцию тяжелой анемии, следствием которой является отечная форма заболевания. Терапевтический эффект еще одного метода лечения – плазмафереза – является предметом дискуссии. По нашему убеждению, серийные плазмаферезы могут быть использованы на этапе предгравидарной подготовки высоко сенсибилизированных пациенток, имеющих агрессивные субклассы антител и планирующих беременность. Кроме того, этот метод может быть использован в тех случаях, когда внутриутробные трансфузии плоду по разным обстоятельствам вообще невозможно осуществить или можно осуществить отсрочено. Однако очевидно, что плазмоферез не может быть основным методом лечения тяжелых форм изоиммунизации при беременности и не может гарантировать хороший перинатальный исход при развитии у плода тяжелой анемии.
   Единственным эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения аллоиммунных эритропений у плода являются внутриутробные трансфузии ему отмытых эритроцитов донора.

1. Внутриутробные трансфузии

   В настоящее время основным методом введения плоду отмытых эритроцитов донора является внутрисосудистый. Операция относится к фетальным хирургическим вмешательствам и носит пале-отивный характер – препятствует развитию отечного синдрома и гипоксии у плода на фоне тяжелой анемии.
   В первые десятилетия после внедрения в клиническую практику метода внутрисосудистого переливания эритроцитов донора плодам, имеющим анемию, его применяли на основании результатов предварительной операции – диагностического кордоцентеза.
   В настоящее время в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН показания к трансфузии основываются на неинвазивной допплерометрической диагностике. Ускорение максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода свыше 1,5 МоМ по отношению к средней, характерной для конкретного срока беременности, с высокой степенью достоверности свидетельствует о развитии у плода анемии средней и тяжелой степени, требующей коррекции.
   Этот диагностический подход позволяет проводить операцию внутрисосудистой трансфузии плоду, сочетая диагностическую и лечебную инвазивную манипуляцию в одной операции.
   Перед выполнением операции внутриматочной трансфузии отмытых эритроцитов донора плоду беременную информируют о порядке выполнения операций и характере возможных интраоперационных и отсроченных акушерских осложнений этой операции. После чего пациентка подписывает информированное согласие на проведение операции.
   Операция внутрисосудистой трансфузии плоду имеет несколько этапов: кордоцентез; определение ex temporae значений гемоглобина и гематокрита в крови плода; миорелаксация плода; переливание расчетного объема отмытых эритроцитов; повторное определение значений гемоглобина и гематокрита в крови плода для контроля эффективности переливания.
   На первом этапе этой операции под постоянным кардиомониторным наблюдением за сердечным ритмом плода (рис. 20) выполняют диагностический амнио– и кордоцентез
   После получения пробы крови плода, как правило, в условиях операционной в ней определяют ex temporae значения гемоглобина и гематокрита. Показанием к внутриматочной трансфузии является среднетяжелая и тяжелая анемия, которая является причиной развития отечной формы гемолитической болезни у плода. Если результаты определения подтверждают наличие такой анемии у плода, то приступают к следующему этапу операции.
   В 90-е годы XX века в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН был предложен и апробирован метод обездвиживания плода перед проведением трансфузии раствором бромистымого пипекурония. Этот метод, как показали исследования Э. К. Айламазяна и соавторов (1993), позволяет снизить стрессовое влияние трансфузии на плод и временно выключить его двигательную активность.
   После прекращения движений приступают к трансфузии плоду отмытых и фильтрованных эритроцитов донора 0 (I) Rh (-) с высоким гематокритом – более 75–80 %. В НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН применяют метод переливания эритроцитов донора в сочетании с 20 %-м раствором альбумина (в соотношении 5:1), разработанный А. В. Михайловым и соавторами (1990). Такая терапия позволяет нормализовать показатели красной крови и альбумина в сыворотке крови плода.
   Объем переливания, требующегося плоду, определяется по номограмме, разработанной К. Nicolaides и соавторами в 1986 году. Номограмма учитывает величину гематокрита крови донора и крови плода, а также фетоплацентарный объем крови, соответствующий сроку беременности, при котором осуществляется переливание.
   Трансфузия отмытых и фильтрованных эритроцитов донора плоду проводится со скоростью 2–5 мл/мин с использованием перфузора.
   После окончания трансфузии для контроля ее эффективности проводится повторное определение содержания в крови плода гемоглобина и гематокрита. Трансфузию расценивают как достаточную в том случае, если значение гематокрита в крови плода после переливания достигает 40–45 %.
   Если перед началом внутриутробного лечения у плода наблюдается отечная форма аллоиммунного заболевания, то не следует достигать таких высоких значений гематокрита уже при первом переливании, поскольку для достижения этой цели объем трансфузии должен быть значительным. Подобное увеличение объема циркулирующей крови у плода, имеющего отечный синдром, сопровождающийся, в том числе, и гидроперикардом, может привести к остановке сердца у плода. В любом случае, посттрансфузионное значение гематокрита не должно превышать 4-кратное значение гематокрита до переливания.
   При проведении внутриматочной внутрисо суд истой трансфузии эритроцитов донора плоду возможно развитие интраоперационных и отсроченных осложнений: брадикардии, кровотечения из сосудов пуповины, образования гематом в местах проведения пункций сосудов, появления ультразвуковых и/или клинических признаков отслойки плаценты на фоне высокого тонуса матки.
   После окончания внутрисосудистой трансфузии расчетного объема донорских эритроцитов кардиомониторное наблюдение за сердечным ритмом плода продолжают в течение 30–40 минут. Через 1–2 часа после окончания операции проводят повторное измерение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода. В том случае, если объем гемотрансфузии был адекватным, максимальная систолическая скорость кровотока в этом сосуде у плода восстанавливается до физиологических значений, характерных для срока беременности.
   Помимо интраоперациоииых осложнений, возможны отсроченные акушерские осложнения внутриутробных трансфузий. К ним относятся усиление сенсибилизации, особенно выраженное при проведении трансфузии трансплацентарным доступом, и преждевременное прерывание беременности.
   Решение о сроках повторных трансфузий принимается по результатам проводимой в динамике допплерометрии максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода.
   Е. В. Шелаевой и Н. Г. Павловой (2010) был проведен анализ перинатальных исходов и течения 168 внутриматочных внутрисосудистых трансфузий при тяжелых формах резус-изоиммунизации у 61 повторнобеременной, получавших лечение в нашем Институте в 2006–2009 гг. Каждому плоду было выполнено от одной до пяти трансфузий.
   Общая выживаемость плодов, получавших внутриутробное лечение в нашем Институте, составила 88,5-90,2 %, что соответствует таковому в ведущих перинатальных центрах мира, занимающихся лечением этой патологии. Среди них выжили 95,5 % плодов, имевших анемию средней степени тяжести, и 84,6 % плодов, имевших анемию тяжелой степени. Выживаемость плодов при отечной форме гемолитической болезни составила 84,6 %.
   Всего 6 (9,8 %) плодов погибли внутриутробно. Из них только в трех случаях (4,9 %) антенатальная гибель была непосредственно связана с трансфузией, т. е. произошла в ближайшие 12 часов после ее окончания
   По результатам наших исследований можно сделать вывод о том, что внутриутробные трансфузии обеспечили при рождении пограничные физиологическим значения гемоглобина и гематокрита у детей, имевших тяжелую форму гемолитической болезни плода. Перинатальные исходы при лечении тяжелых форм аллоиммунизации внутриутробными внутрисосудистыми трансфузиями во время беременности еще раз подтвердили, что внутриматочные внутрисосудистые трансфузии отмытых эритроцитов донора являются эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода, обеспечивающим высокую перинатальную выживаемость.

2. Лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности при изоиммунизации

   В НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН разработан и внедрен алгоритм диагностики и лечения пациенток, имеющих беременность в резус-конфликтном браке (схема 2). Основными задачами алгоритма являются следующие. Во-первых, не допустить развития сенсибилизации у несенсибилизированных женщин. Во-вторых, своевременно диагностировать и корригировать тяжелый анемический синдром у плодов сенсибилизированных женщин, осуществляя профилактику отечной формы заболевания и хронической гемической гипоксии у плода.
   Срок и способ родоразрешения беременных при изоиммунизации зависит от тяжести аллоиммунного процесса, возможности использования внутриутробных трансфузий и функционального состояния плода, сопутствующей акушерской и экстрагенитальной патологии.
   При наличии у плода исходно тяжелой формы гемолитической болезни, в том числе отечной, леченной внутриматочными трансфузиями, сроки и способ родоразрешения зависят от функционального состояния плода и степени зрелости мягких родовых путей у матери. Если требуется досрочное родоразрешение при незрелой шейке матки, то родоразрешение проводят путем операции кесарева сечения. В отдельных случаях при ненарушенном функциональном состоянии плода (полном разрешении отека и отсутствии допплерометрических данных о наличии у плода тяжелой анемии) и оптимальной зрелости мягких родовых путей возможно родоразрешение таких беременных через естественные родовые пути.
   Последнюю трансфузию плоду выполняют, как правило, в 35 недель, а родоразрешают беременных в 37–38 недель. Такой подход позволяет избежать постнатальных проблем, связанных с незрелостью сурфактанта легких и ферментных систем печени плода. При этом решение о сроках и способе родоразрешения во всех случаях должно приниматься индивидуально с учетом возможностей перинатальной службы.

   Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности при изоиммунизации

   Если у плода отсутствуют допплерометрические признаки тяжелой анемии, беременность у сенсибилизированных женщин пролонгируют до 37-й недели, и, при отсутствии других осложнений, роды ведут через естественные родовые пути.
   При отсутствии возможности проводить плоду с тяжелой анемией внутриутробные трансфузии, срок которых определяется с учетом степени тяжести аллоиммунной анемии, сопутствующей патологии и возможностей перинатальной службы. Перед родоразрешением при сроке менее 34 недель следует не позднее, чем за 48 часов до родоразрешения, провести профилактику развития респираторного дистресс-синдрома у плода.
   Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов, сенсибилизированные женщины должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных иммуногематологическими и ультразвуковыми службами, обеспечивающими лечебнодиагностический алгоритм ведения таких пациенток. К стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин, в сроки 18–24 недель целесообразно добавить идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации. С целью своевременного выявления анемического синдрома у плодов и его последующей коррекции, помимо оценки стандартных ультразвуковых биометрических параметров, следует измерять МСС кровотока в СМ А плодов до 35-й недели беременности. Учитывая высокую чувствительность и специфичность метода определения анемического синдрома у плода с помощью измерения МСС кровотока в СМА, считать нецелесообразным проведение диагностических амнио– и кордоцентезов до 35-й недели беременности.

3. Анти-D иммунопрофилактика

   Введение анти-D-иммуноглобулина D-отрицательным женщинам активно применяется как эффективная мера предотвращения аллоиммунизации к D-антигену эритроцитов.
   Так, анти-D иммунопрофилактика была введена с 1967-го года в Германии и Австралии, а со следующего года – у пациенток группы риска в Великобритании. При этом с 1969 года она стала уже доступна в рутинной акушерско-гинекологической практике этих стран. В последние десятилетия в Великобритании все несенсибилизированные D-отрицательные женщины, родившие D-положительных детей, получают иммунопрофилатику.
   В настоящее время антн-D-иммунопрофилактика является наиболее распространенной и клинически значимой программой по специфической иммунопрофилактике во всем мире.
   В рандомизированных исследованиях были апробированы разные режимы проведения иммунопрофилактики и разные объемы вводимого препарата.
   Считают, что адекватная доза анти-D-иммуноглобулина, введенная в 28 недель беременности предотвращает 90 % сенсибилизации, возникающей в родах как результат плодово-материнских трансфузий после этого срока беременности. При этом, из 300 мкг анти-D-иммуноглобулина, введенного матери в 28 недель, к родам, происходящим в срок, т. е. к 40 неделям, в материнской крови должно оставаться только 20 мкг, поскольку, как правило, минимальный период полувыведения иммуноглобулина составляет около трех недель (от трех до пяти в зависимости от конкретного иммуноглобулина). Этого количества будет достаточно для связывания 1 мл эритроцитов плода. Однако части женщин этого количества будет недостаточно вследствие большего объема трансфузии в родах. Поэтому введение иммуноглобулина рекомендуют повторить после родов. Таким образом, профилактика должна проводиться двукратно.
   Таким образом, в настоящее время несенсибилизированным D-отрицательным беременным, имеющим D-положительного супруга, рекомендуют проводить двукратную иммунопрофилактику.
   Первый ее этап проводится в 28 недель беременности, второй – в течение 48–72 часов (в зависимости от фармакологических особенностей имеющегося иммуноглобулина) после рождения D-положительного новорожденного.
   Постнатальная профилактика (второй этап иммунопрофилактики) не проводится в случае рождения резус-отрицательного ребенка. Профилактика не проводится, если в процессе инвазивной пренатальной диагностики установлено, что плод у резус-отрицательной матери имеет аналогичный с ней резус.
   Если пренатальный этап иммунопрофилактики не проводился, а ребенок, родившийся у несенсибилизированной резус-отрицательной матери, имеет резус-положительную кровь, то обязательно проводят хотя бы однократную послеродовую профилактику.
   Показаниями к проведению иммунопрофилактики у резус-отрицательной женщины, имеющей резус-положительного супруга являются:
   1) физиологическая беременность
   а) основная:
   • двукратная – 28 недель и спустя 48–72 часа (в зависимости от иммуноглобулина) после родов;
   б) дополнительная:
   • после инвазивных внутриматочных вмешательств, выполненных при беременности (хорионбиопсия, плацентобиопсия, кордоцентез);
   • при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся наличием кровянистых выделений из половых путей;
   2) после искусственного или спонтанного аборта;
   3) после операции по поводу внематочной беременности;
   4) при абдоминальной травме.
   После проведения иммунопрофилактики исследование анти-D-антител в крови беременных и родильниц проводят отсрочено и только по клиническим показаниям. Это связано с неразрешимыми сложностями при интерпретации результатов тестирования в случаях выявления анти-D-антител у беременных, получивших иммунопрофилактику. Антитела, обнаруженные в кровотоке матери, могут быть как выработаны в результате активного иммунного ответа ее собственным организмом, так и получены пассивно при проведении иммунопрофилактики.
   Однако независимо от этого, в 36–38 недель у беременных, получавших иммуноглобулин, целесообразно провести исследование антител к антигенам эритроцитов другой специфичности с целью заблаговременного подбора совместимой с кровью новорожденного донорской крови в случае появления необходимости проведения постнатальных гемотрансфузий.
   При обсуждении с пациенткой вопроса о необходимости проведения иммунопрофилактики необходимо учесть те обстоятельства, которые могут сделать ее необязательной или вообще ненужной. Такая ситуация может иметь место в том случае, если женщина имеет резус-отрицательного мужа, не планирует в дальнейшем иметь детей, в том числе планирует после родов провести стерилизацию. Кроме того, анти-D иммунопрофилактика лишена смысла у женщин, которые уже были сенсибилизированы D-антигеном и имеют циркулирующие в крови анти-D-антитела.
   Если вышеупомянутые обстоятельства отсутствуют, то женщине необходимо доходчиво объяснить необходимость проведения профилактики резус-сенсибилизации при беременности, а также возможные последствия в случае отказа пациентки от иммунопрофилактики с последующим оформлением информированного согласия.
   У беременных, имеющих однократные или повторяющиеся эпизоды кровомазания в течение беременности, может потребоваться дополнительная анти-D-иммунопрофилактика.

Заключение

   Внедрение хотя бы послеродовой анти-D-иммунопрофилактики позволит на 90 % снизить развитие резус-изоиммунизации и сыграет решающую роль в снижении перинатальной заболеваемости и смертности, обусловленной гемолитической болезнью плода и новорожденного. Это особенно высокоэффективно в регионах, где имеется высокое число резус-отрицательных женщин. При проведении 2-этапной профилактики (с первым этапом в 28 недель) число аллоиммунизированных снизится до 0,2 %.
   Отсутствие такой программы в Российской Федерации приводит к стабильно высокой частоте изоиммунизации при беременности и, как следствие, перинатальной заболеваемости и даже смертности от гемолитической болезни плода и новорожденного, несмотря на внедрение высокотехнологичной помощи плодам и новорожденным с этой патологией в отдельных регионах страны.
   Однако даже внедрение программы иммунопрофилактики, все же не позволит окончательно решить проблему развития тяжелых форм изоиммунизации. Это объясняется специфическим характером иммунопрофилактики: она направлена на связывание только D-антигена. Следовательно, гемолитическая болезнь, обусловленная другими антигенами как системы Резус, так и других систем, по-прежнему, будет требовать разработки и совершенствования диагностических и лечебных усилий врачей-перинатологов и акушеров-гинекологов. Ведь, по данным литературы, в настоящее время именно «малые» антигены эритроцитов и их комбинации все чаще являются причиной развития при беременности изоиммунизации. Специфическая иммунопрофилактика при этих иммуноконфликтных ситуациях не разработана вообще.
   Поскольку проблема изоиммунизации при беременности в нашей стране далека от окончательного решения, необходимо развивать фетальные технологии, позволяющие продлить беременность и профилактировать инвазивным путем развитие неблагоприятных перинатальных исходов при изоиммунизации. Кроме того, особого внимания заслуживает и вопрос об организации повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов, работающих в женских консультациях и акушерско-гинекологических стационарах, по вопросам ведения беременности и профилактики изоиммунизации у беременных, находящихся в иммуноконфликтном браке. Ведь, к сожалению, не секрет, что развитие патологического процесса у подобной категории беременных часто объясняется недостаточной информированностью в этой области самого медицинского персонала, который не осуществил рекомендаций о необходимости проведения своевременной иммунопрофилактики женщинам при предыдущих беременностях.
   Внедрение программы профилактики гемолитической болезни на государственном уровне позволит существенно снизить медикосоциальные затраты на дорогостоящие высокотехнологичные виды медицинской помощи при этом заболевании и позволит иметь детей многим репродуктивно здоровым семьям в нашей стране, что крайне важно в условиях сложной демографической ситуации.

Список литературы

   1. Айламазян Э. К. Акушерство: Учебник для медицинских вузов. 5-е изд., доп. / Э. К. Айламазян. – СПб.: Спецлит, 2008. – С. 384–394.
   2. Айламазян Э. К., Павлова Н. Г. Современные представления о патогенезе и ультразвуковой диагностике анемии у плода // Пренатальная диагностика. – 2007. – Т.6, № 3. – С. 175–179.
   3. Акушерство: национальное руководство под ред. Э. К. Айламазяна, В. И. Кулакова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 1200 с.
   4. Павлова Н. Г., Шелаева Е. В., Нагорнева С. В. Допплерометрия мозгового кровотока плода для диагностики тяжелых форм гемолитической болезни // Пренатальная диагностика. – 2007. – Т.6, № 3. – С. 175–179.
   5. Минеева Н. В. Группы крови человека. Основы иммуногематологии. – СПб., 2004.– 188 с.
   6. Михайлов А. В., Константинова Н. Н., Пигина Т. В. Внутриматочные переливания как способ лечения отечной формы гемолитической болезни плода//Акуш. и гинек., 1990. – № 7. – С. 41–45
   7. Нагорнева С. В. Диагностика тяжелых форм гемолитической болезни плода: Авто-реф. дис…канд. мед. наук. – СПб., 2010. – 28 с.
   8. Порядок проведения иммуногематологических исследований у беременных, рожениц, плодов и новорождённых. Методическое письмо Минздравсоцразвития РФ, —М., 2008.– 22 С.
   9. Сиделъникова В. М., Антонов А. Г. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. – М.: «Триада-Х», 2004. – 191 с.
   10. Шелаева Е. В., Павлова Н. Г. Перинатальные исходы при лечении тяжелых форм изоиммунизации // Ж. акушерства и женских болезней. – 2010.
   11. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика. 6-е изд. в II частях. Часть вторая, Под ред. А. Флейшнера, Ф. Мэнинга, П. Джетти, Р. Ромеро: Пер. с англ. – М.: Изд. дом Видар – М., 2004. – С. 7–41.
   12. Alloimmune disorders of pregnancy: anaemia, thrombocytopenia and neutropeni in the fetus and newborn. A. G. Hadley and P. Soothill. – Cambridge: University Press, 2005. – 282 p.
   13. Billington W. D. The normal fetomaternal immune relationship // Bailliere's Clinics in Obstet. and Gynaecol. – 1992.– Vol. 6.– P. 417–438.
   14. DoorenM. C., EngelfrietC. P. Protection against RhD-haemolytic disease of the newborn by a diminished transport of maternal IgG to the fetus // Vox Sanguinis. – 1993. – Vol. 65. – P. 59–61.
   15. Hadley A. G., Kumpel В. М., Leader К. A. et al. Correlation of serological, quantitative and cell-mediated functional assays of maternal alloantibodies with the severity of haemolytic disease of the newborn // Br. J. of Haematology. – 1991. – Vol. 77. – P. 221–228.
   16. Lubenko A., Contreras М., Rodeck С. H. Transplacental IgG subclass concentrations in pregnancies at risk of haemolytic disease of the newborn // Vox Sanguinis. – 1994. – Vol. 67. —P. 291–298.
   17. Mari G. Opinion. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol. 25. – P. 323–330.
   18. Mari G., Abuhamad A. Z, Cosmi E. et al. Middle cerebral artery peak systolic velocity: technique and variability 11J. Ultrasound Med. – 2005. – Vol. 24. – P. 425–430
   19. Mari G., Adrignolo A., Abuhamad A. Z. et al. Diagnosis of fetal anemia with Doppler ultrasound in the pregnancy complicated by maternal blood groop immunization // Ultrasound Obstet.Gynecol. – 1995. – Vol. 5. – P. 400–405.
   20. Nicolaides К. H., Rodeck С. H., Mibashan R. S., Kemp J. R. Have Liley charts outlived their usefulness?//Am. J. Obstet. Gynecol. – 1986. – Vol. 155. – P. 90–94.
   21. OepkesD., Seward G, Vandenbussche F. et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to perdict fetal anemia I I N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355, N2. – P. 156–164.
   22. Scheier М., Hernandez-Andrade E., Fonseca E. B., Nicolaides К. H. Prediction of severe fetal anemia in red blood cell alloimmunization after previous intrauterine transfusions // Obstet. Gynecol. – 2006. – Vol. 195. – P. 1550–1556.
   23. Vaughan J. L., Warwick R., Letsky E. et al. Erythropoietic suppression in fetal anaemia because of Kell alloimmunization // Am. J. of Obstet. and Gynecol. – 1994. – Vol. 171,– P. 247–252.
   24. World Health Organization. Prevention of Rh sensitization //Technical Report Series. – 1971,– 468 p.