Борис Маркович Липовецкий
Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга: руководство для врачей и студентов-медиков

Список сокращений

   АГ – артериальная гипертензия
   АД – артериальное давление
   Апо – апопротеин
   ВСА – внутренняя сонная артерия
   ГКМ – гладкомышечные клетки
   ГЛП – гиперлипидемия
   ГТГ – гипертриглицеридемия
   ГХС – гиперхолестеринемия
   ДЛП – дислипидемия
   ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия
   ИБС – ишемическая болезнь сердца
   ИМ – инфаркт миокарда
   КИМ – комплекс интима-медиа
   ЛП – липопротеин
   ЛПВП – липопротеины высокой плотности
   ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности
   ЛПНП – липопротеины низкой плотности
   ЛППП – липопротеины промежуточной плотности
   МИ – ишемический мозговой инсульт
   МРА – магнитно-резонансная ангиография
   МРТ – магнитно-резонансная томография
   НМК – нарушение мозгового кровообращения
   ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения
   ПМА – передняя мозговая артерия
   ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
   РМК – регионарный мозговой кровоток
   СЖК – свободные жирные кислоты
   СМА – средняя мозговая артерия
   ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
   ТИА – транзиторная ишемическая атака
   ТГ – триглицериды
   ФЛ – фосфолипиды
   ФР – факторы риска
   ХМ – хиломикроны
   ХС – холестерин
   ЦВЗ – цереброваскулярное заболевание

Введение

   В медицинской литературе можно найти много публикаций по дислипидемиям и атеросклерозу в отдельности, но руководства, где бы эти патологические состояния обсуждались совместно, с клинических позиций кардиолога и ангионевролога, встречаются редко.
   Это объясняется тем, что в вопросах дислипидемии хорошо разбираются специалисты-биохимики, тогда как атеросклероз – это проблема патофизиологов и клиницистов.
   К тому же атеросклероз – сосудистая патология, поэтому она разветвилась на множество дисциплин. Атеросклерозом сосудов сердца занимаются кардиологи, сосудов мозга – неврологи (ангионеврологи), атеросклерозом аорты, артерий нижних конечностей – сосудистые хирурги. В диагностике атеросклероза большая роль принадлежит врачам-инструменталистам, владеющим методами дуплексного сканирования сосудов, электрокардиографией, рентгенографией (магнитно-резонансной томографией, ангиографией, контрастными методами исследования, позитронно-эмиссионной томографией).
   Таким образом, универсальных специалистов по этой проблеме нет. Есть врачи, которые хорошо ориентируются в вопросах атеросклероза того или иного сосудистого региона, но в вопросах биохимии липидов у них чаще всего дилетантские познания. В связи со сказанным становится понятным, что больные атеросклерозом требуют мультидисциплинарного подхода и в большинстве случаев должны курироваться коллегиально, врачами разного профиля.
   Автор настоящей книги в силу сложившихся обстоятельств объединил здесь необходимые врачам сведения по липидологии и клиническим проявлениям ИБС и ЦВЗ.
   Академик А. Н. Климов, возглавлявший в последней четверти XX века отдел биохимии Института экспериментальной медицины в Ленинграде – Санкт-Петербурге и считавший себя последователем академика Н. Н. Аничкова, организовал в своем отделе лабораторию популяционного изучения атеросклероза, в которой мне довелось работать в качестве кардиолога. Естественно, что в этой лаборатории постоянно проводились клинико-биохимические сопоставления с углубленным анализом липидного спектра крови.
   Для выявления скрытых форм ИБС у обследуемых из популяции проводились пробы на тредмиле и велоэргометре со скрупулезным изучением особенностей ЭКГ.
   Последующая многолетняя работа в Институте мозга человека РАН заставила столкнуться с больными цереброваскулярным заболеванием (ЦВЗ). И у них на первое место в качестве причины болезни выступали атеросклероз и артериальная гипертензия (АГ). Это означало необходимость вникать в вопросы дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, анализировать результаты магнитно-резонансной ангиографии сосудов мозга, данные позитронно-эмиссионной томографии мозга, не говоря об изучении особенностей липидного состава крови и у этих больных.
   Параллельно многие годы нам пришлось заниматься диспансеризацией больных с семейной гиперхолестеринемией совместно с генетиками из Института экспериментальной медицины АМН (М. Ю. Мандельштам и его сотрудники).
   Все это позволило приобрести опыт работы, который сочетал в себе отдельные проблемы кардиологии, ангионеврологии, липидологии, генетики, изучить клинико-генетические и клинико-биохимические особенности больных с дислипидемией и атеросклерозом.
   Книга иллюстрирована рядом характерных клинических примеров (кратких историй болезни) и наглядными материалами, позволяющими увидеть ту или иную патологию, о которой идет речь.
   Данное руководство, несмотря на свою лаконичность, можно считать итогом многолетней работы в области кардиологии и ангионеврологии и постоянных контактов с биохимиками, неврологами и врачами-инструменталистами, работающими в кабинетах ультразвукового сканирования, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии мозга.
   Хотелось бы надеяться, что эта книга окажется полезной врачам разных специальностей, занимающихся больными с нарушенным липидным обменом и атеросклерозом сосудов разной локализации.

   Приношу благодарность сотрудникам Института мозга человека РАН (Г. В. Катаева, 3. Л. Бродская, Т. Ю. Скворцова) и Института экспериментальной медицины РАМН (М. Ю. Мандельштам, В. Ф. Трюфанов, Л. Е. Васильева), участвовавшим в нашей повседневной работе, результатом которой явился выход в свет этой книги.

Глава 1. Липиды крови и дислипидемии

1.1. Понятие о липидах, классификация дислипидемий

   Липиды – жироподобные соединения – входят в состав плазмы крови; для нормального функционирования они необходимы каждой клетке организма. Понятие «дислипидемия» (ДЛП) появилось в медицинской литературе в последней четверти XX века. До этого времени при описании липидного состава крови чаще всего говорили о «гиперлипидемиях» (ГЛП), т. е. о повышенном содержании холестерина (ХС) или триглицеридов (ТГ). О других отклонениях от нормы в липидном составе крови в то время было мало что известно.
   Помимо ХС и ТГ, к липидам относят фосфолипиды (ФЛ) и свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты (СЖК).
   ХС, ТГ, ФЛ в водной среде, каковой является кровь, нерастворимы. Чтобы циркулировать в составе плазмы (а в этих соединениях почти все клетки постоянно нуждаются), липиды должны были приобрести способность растворяться в водной среде. Это оказалось возможным после объединения ХС, ТГ и ФЛ в комплексы с белками, в результате чего образовались липопротеидные частицы – липопротеины или липопротеиды.
   Проще транспортируются СЖК, поскольку они легко объединяются с альбуминами крови и с ними переносятся.
   J. Gofman et al. (1949) предложили классификацию липопротеинов в зависимости от их поведения в растворе определенной плотности при ультрацентрифугировании. С этого времени липопротеины (ЛП) стали разделять на классы: хиломикроны (ХМ) – самые большие и наименее плотные частицы, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП). Эти физические свойства ЛП отражают особенности их химической структуры.
   ЛП-частица имеет сферическую форму, ее ядро образовано холестерин-эстерами и ТГ, а его окружение составлено из молекул фосфолипидов и свободного ХС. Один конец этих молекул аполярен и обращен к ядру, другой (наружный) конец молекул имеет заряд, так что его сразу окружают полярные молекулы воды, благодаря которым ЛП-частицы приобретают растворимость в водной среде, транспортабельность и способность доставляться к любой клетке.
   Приводим схематическое изображение липопротеидной частицы низкой плотности – ЛПНП (рис. 1).

   Рис. 1. ЛПНП-частица (липопротеин низкой плотности) с диаметром 225–275 ангстрем

   Апо В-100 – белковая частица, показаны также фосфолипиды, триглицериды, холестерин-эстеры и неэстерифицированный холестерин.
   Разная плотность ЛП объясняется неодинаковыми соотношениями между содержанием ХС, ТГ и ФЛ в ЛП-частицах, а также количественными и качественными характеристиками входящих в их состав специализированных белков – апопротеинов.
   Самые крупные ЛП – хиломикроны с диаметром от 80 до 1000 наномикрон, на 95 процентов состоят из ТГ и обладают самой низкой плотностью, при электрофорезе в полиакриламидном геле они остаются на старте.
   ЛПОНП имеют диаметр 30–80 наномикрон и на 60 % состоят из ТГ, содержат до 15 % ХС-эстеров и столько же ФЛ, их апобелки (апоВ, апоС, апоЕ) составляют 5–7 %, причем ключевым белком является апопротеин В-100.
   ЛПНП образуются из ЛПОНП под действием ферментов, их диаметр меньше – 20–25 наномикрон, на 40 % они состоят из ХС-эстеров, на 25 % – из апопротеинов, причем их главный апобелок – апопротеин В-100 (составляет 95 %), в малых количествах в ЛПНП присутствуют апопротеины апоС и апоЕ. ЛПНП содержат также некоторое количество свободного ХС и 6 % ТГ. ЛПНП являются основным транспортером ХС из печени на периферию.
   Не так давно ЛПНП стали дифференцировать на отдельные субфракции (наиболее атерогенны – мелкие, плотные частицы), то же касается и ЛПОНП [R Krauss, 1995; Ю.И. Рагино, 2004].
   ЛПВП характеризуются наименьшим диаметром (13 наномикрон) и на 45 % состоят из белков. Ключевой белок ЛПВП – апопротеин А-I, он составляет 65 %, 20 % апобелков представляют A-II. В состав ЛПВП входит по 20 % ХС-эстеров и ФЛ. Основная функция ЛПВП – доставка ХС с периферии (с поверхности соматических клеток) в печень. В настоящее время различают несколько субфракций ЛПВП (в зависимости от степени их зрелости): ЛПВП-2 а, ЛПВП-2Ь и ЛПВП-3, их функциональные отличия до конца не выяснены.
   Важнейшей миссией ЛПВП является не только захват ХС на периферии и перенос его в печень, но и защита ЛПНП от перекисного окисления. Известно, что ЛПНП приобретают атерогенность лишь после своей модификации (перекисного окисления и др. изменений). Эти важнейшие свойства ЛПВП доказаны работами А. Н. Климова и сотрудников и завоевали всеобщее признание. С этого времени за ЛПВП закрепилось определение антиатерогенной фракции липидов.
   Необходимо отдельно упомянуть еще об одной – особой фракции ЛП – ЛП (а). В нее входят ЛПНП, в которых апо В-100 соединен дисульфидным мостиком с особым белком – апо (а), гомологичным плазмину [В. Nordesgaard et al., 2011]. Повышенное содержание в плазме крови ЛП (а) ведет к его накоплению в сосудистой стенке и довольно быстро осложняется атеросклерозом.
   Необходимо различать первичные и вторичные ГЛП. Что касается вторичных ГЛП, то они носят симптоматический характер и вызваны определенным первоначальным заболеванием. Чаще всего это сахарный диабет, гипотиреоз, хронический нефрозо-нефрит или билиарный цирроз печени. У большинства людей ГЛП можно вызвать искусственно, если в ежедневный рацион включать чрезмерное количество яиц и животных жиров (алиментарная ГЛП). На вторичных ГЛП мы здесь не останавливаемся.
   Под первичными ГЛП (ДЛП) подразумеваются генетически обусловленные нарушения липидного состава крови, в генезе которых большую или меньшую роль все же могут играть особенности питания, физического режима, некоторые сопутствующие заболевания.
   Классификация ГЛП Фредриксона [D. Fredrickson & R. Lees, 1965] различает 6 типов ГЛП: I тип – гиперхиломикронемия, при которой сыворотка крови приобретает молочно-белый цвет за счет большого количества хиломикронов, содержащих много ТГ (до 800-1000 мг/дл и более). При стоянии пробирки с кровью в холодильнике ХМ всплывают наверх, так что верхнюю треть пробирки образует сливкообразный слой. I тип ГЛП встречается редко, проявляется с раннего детства, сопровождается тяжелыми панкреатитами и гепатолиенальным синдромом.
   IIа тип – гиперхолестеринемия (ГХС) – характеризуется резко повышенным содержанием ЛПНП, тогда как содержание ТГ остается нормальным; при IIЬ типе (ГХС в сочетании с умеренной гипертри-глицеридемией) наблюдается высокий уровень ХС крови, но при этом повышено содержание не только ХС ЛПНП, но и ХС ЛПОНП.
   Отличительной особенностью III типа ГЛП является очень высокий уровень как ХС, так и ТГ, а также наличие бета-фракции ЛПОНП. Эта фракция липопротеинов ведет себя при электрофорезе как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании – как ЛПОНП [А. Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999]. Данный тип ГЛП приводит к распространенному атеросклерозу, поражающему аорту и большинство ее ветвей, так что ему могут быть свойственны аневризма аорты, синдром перемежающейся хромоты, ишемическая болезнь сердца и мозга.
   IIа и IIЬ типы ГЛП встречаются у 15–20 % взрослого населения Европы и США, больные с III типом ГЛП попадаются очень редко.
   IV тип ГЛП распространен сравнительно широко и в основном проявляется гипертриглицеридемией (значительно повышается уровень ЛПОНП); этот тип ГЛП может осложняться цереброваскулярным заболеванием и/или ишемической болезнью сердца. Очень часто в этих случаях развивается нарушение толерантности к углеводам, а нередко и сахарный диабет 2-го типа.
   Изредка можно столкнуться с V типом ГЛП. По составу крови он напоминает I тип ГЛП, но степень ГХМ меньше. Развертывается эта патология лишь к 35–40 годам и тоже характеризуется гепатолиенальным синдромом (хотя и менее выраженным, чем при I типе), панкреатитом, а также нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом II типа.
   С конца XX века стало ясно, что классификация Фредриксона не исчерпывает всего многообразия нарушений липидного состава крови, основанного на определении ХМ, ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП. Все чаще стали описывать такие формы ДЛП, при которых нет повышения уровня липидов, но выявляется снижение содержания ЛПВП (по старой терминологии – альфа-липопротеидов). Как указывалось выше, ЛПВП – единственная форма ЛП, нацеленная на захват ХС с поверхности периферических клеток и его транспортировку в печень для дальнейшей «переработки». Как оказалось, дефицит ЛПВП способствует задержке ХС в тканях, т. е. ведет к развитию атеросклероза без ГХС.
   Такая форма ДЛП – избирательно низкий уровень ЛПВП при отсутствии ГЛП – встречается совсем нередко. Это означает, что более общее определение нарушений липидного состава крови – ДЛП – правильнее, чем ГЛП, поскольку оно охватывает все варианты этих нарушений. Таким образом, фенотипическая классификация Фредриксона должна быть дополнена еще одним типом нарушения липидного состава крови – избирательным снижением уровня ЛПВП (гипоальфалипо-протеинемией [1 - – по старой терминологии альфа-ХС – ХС ЛПВП, бета-ХС – ХС ЛПНП, пребета-ХС – ХС ЛПОНП]).
   Если использовать термин «атерогенность» по отношению к типам ДЛП, т. е. способность осложняться атеросклерозом, то наиболее атерогенным надо считать III тип ГЛП, затем почти равные позиции занимают Па, IIЬ типы ГЛП (ДЛП) и низкий уровень ЛПВП (избирательное снижение альфа-фракции липопротеинов); ступенью ниже стоит IV тип ГЛП, и последнее место занимает V тип.
   I тип ГЛП не принимается здесь во внимание, т. к. в основном встречается у детей и связан не с поражениями сердца, а других внутренних органов (поджелудочной железы, печени, селезенки).
   Следует оговориться, что хотя такие крупные липидные частицы, как ЛПОНП, свойственные IV и V типам ГЛП, не способны проникать через межэндотелиальные пространства во внутреннюю оболочку сосудов, однако после ферментативного расщепления они трансформируются в более мелкие частицы – ремнанты, которые тоже могут инфильтрироваться в интиму сосудов.

1.2. Ориентиры нормы для липидного состава крови

   Необходимо различать норму липидных показателей, свойственную здоровому человеку, и целевой уровень этих же показателей, к которому надо стремиться у больных с клиническими проявлениями атеросклероза или с комплексом факторов риска ИБС или ЦВЗ. В этих последних случаях подход к липидным нормативам должен быть более жестким, иначе остановить прогрессирование болезни будет трудно.
   Когда идет речь о нормальных показателях липидов крови у здоровых лиц, тоже надо учитывать пол, возраст, уровень АД, индекс Кетле, привычку к табакокурению, наследственную отягощенность по атеросклерозу и его осложнения. При наличии нескольких факторов риска атеросклероза у еще здорового человека подход к нормативам липидного состава тоже должен быть более строгим. Так, у здорового, но курящего мужчины с наследственной отягощенностью по ИБС, ведущего сидячий образ жизни, с избыточной массой тела, нормы липидов крови должны быть более жесткими, чем у здорового человека без указанных факторов риска.
   Женщины, если они не курят и не страдают сахарным диабетом, значительно меньше подвержены атеросклерозу, поэтому для них допустим более высокий уровень липидов крови.
   С учетом сказанного, нормальные пределы липидных показателей крови можно определить как «скользящие».
   Возьмем для примера здорового некурящего мужчину 40 лет, правильного телосложения (рост – 180 см, масса тела – 82 кг), ведущего активный образ жизни, без наследственной отягощенности по атеросклерозу. Для него нормальными могут считаться следующие показатели: общий ХС – 5,2 ммоль/л, ТГ – 1,3 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,3 ммоль/л, ЛПНП – 3,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности при этом составит 3 ед.

. В этом ряду показателей только ХС ЛПВП соответствует идеальной норме для мужчины среднего возраста. Для больных с факторами риска ИБС или ЦВЗ или с проявлениями этих заболеваний желательно иметь более низкий уровень общего ХС, чем указано в предыдущем примере, т. е. при наличии признаков атеросклероза и его осложнений следует добиваться более низких значений ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности.
   У женщин, как указывалось, верхний предел нормы для общего ХС, и ХС ЛПНП выше, чем у мужчин, но у них более высокой должна быть и нижняя граница нормы для антиатерогенной фракции ЛП (ХС ЛПВП), которая определяется как 53 мг/дл или 1,35 ммоль/л (у мужчин этот показатель должен быть не ниже 1,05 ммоль/л или 41 мг/дл).
   В последнее 10-летие принято исчислять липидные и др. биохимические показатели в миллимолях/литр, хотя в англоязычной литературе по-прежнему концентрацию липидов в плазме чаще указывают в мг/дл. Существуют коэффициенты перевода одних единиц в другие. Для перевода холестериновых показателей из мг/дл в ммоль/л надо поделить их значение на 39, например, 250 мг/дл соответствует 5,4 ммоль/л (если необходим обратный перевод, то величину ХС в ммоль/л следует умножить на 39). При переводе ТГ из одного исчисления в другое используется коэффициент «89». Значения ЛПОНП (ХС ЛПОНП) и ЛПНП (ХС ЛПНП) выводятся путем расчетов после биохимического определения общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП.
   Если значение ТГ дается в мг/дл, то для получения величины ЛПОНП берется одна пятая часть от ТГ: например, при ТГ = 250 мг/дл значение ЛПОНП = 50 мг/дл. Если определение ТГ велось в ммоль/л, то коэффициент деления равен «2,2», т. е. при ТГ = 2,8 ммоль/л – содержание ЛПОНП = 1,3 ммоль/л.
   Чтобы вычислить содержание ЛПНП (точнее, ХС ЛПНП), надо из величины общего ХС вычесть сумму ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Так, при общем ХС = 250 мг/дл, ХС ЛПВП = 40 мг/дл и ХС ЛПОНП = 50 мг/дл расчет ХС ЛПНП такой: 250 – (40 + 50) = 160 мг/дл. При расчетах в ммоль/л, если общий ХС -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

6,4 ммоль/л, ХС ЛПВП=1,03 ммоль/л и ХС ЛПОНП = 1,3 ммоль/л, то ХС ЛПНП = 6,4 – (1,03 + 1,3) = 4,1 ммоль/л.
   Для оценки атерогенности липидного спектра крови удобно использовать дополнительный критерий – коэффициент атерогенности. Расчет этого коэффициента по А. Н. Климову очень просто сделать: надо взять разность между значениями общего ХС и ХС ЛПВП и поделить ее на величину ХС ЛПВП. Так, при общем ХС = 6,4 ммоль/л и ХС ЛПВП =1,03 ммоль/л коэффициент атерогенности рассчитывается как дробь, у которой в числителе разность (6,4–1,03), а в знаменателе 1,03, что будет выражаться как 5,2 ед. В норме этот показатель не должен превышать 2,5 ед.

1.3. Механизмы развития первичных ГЛП иди ДЛП

   Современные представления о механизме развития гиперлипидемии были бы невозможны без блестящих работ J. Goldstein & М. Brown (1974–1977), за которые они были удостоены Нобелевской премии 1985 г.
   Авторы открыли главный путь клеточного захвата ЛПНП: они описали специализированные рецепторы ЛПНП, которые способны включаться в мембраны печеночных и других соматических клеток и активно захватывать ЛПНП из омывающей их крови. Эти рецепторы синтезируются в клеточных органоидах, транспортируются к поверхности клеточной мембраны, где, захватывая ЛПНП, образуют комплекс «рецептор ЛПНП – ЛПНП». С помощью особого транспортного белка новообразованный комплекс перемещается от мембраны клетки вовнутрь, к ее органоидам, и подвергается в них переработке и утилизации.
   Синтез рецепторов ЛПНП – саморегулирующийся процесс. Если клетка испытывает потребность в ХС, синтез рецепторов ЛПНП стимулируется, если же потребность в ХС в данный отрезок времени в клетке отсутствует, синтез рецепторов ЛПНП тормозится или прекращается. Иначе говоря, количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток непостоянно и зависит от насыщенности клетки ХС. Так протекает физиологический процесс обмена ХС при нормальном функционировании рецепторов ЛПНП, внутриклеточных транспортных белков, перемещающих рецепторы ЛПНП к клеточной мембране, и комплексов «рецептор ЛПНП + ЛПНП», переносящихся от мембраны внутрь клетки.
   Если синтез рецепторов ЛПНП или транспортирующих их белков будет нарушен, возникнут проблемы с захватом ЛПНП из периферической крови, что повлечет за собой накопление ЛПНП в плазме крови, т. е. вызовет ГХС.
   Следует заметить, что нормальный захват ЛПНП их рецепторами обеспечивается только в том случае, если строение самих ЛПНП будет правильным. Если же структура ЛПНП окажется неправильной (нестандартной), то связь с нормальными рецепторами крайне затрудниться, что тоже приведет к ГХС.
   Необходимо коснуться здесь и антиатерогенной фракции липидов – ЛПВП, которые синтезируются в печени и в стенке тонкой кишки. Только что синтезированные (насцентные) ЛПВП имеют дисковидную форму и содержат только неэстерифицированный или свободный ХС. Под действием фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) свободный ХС в этих частицах превращается в эстерифицированный. По мере эстерификации ХС ЛПВП-частицы созревают и приобретают сферическую форму, после чего их обозначают как ЛПВП-2 и ЛПВП-3. Только на этом этапе ЛПВП приобретают способность забирать с поверхности периферических клеток ХС и транспортировать его в печень.
   При достаточном количестве нормально функционирующих ЛПВП-частиц и физиологическом процессе захвата этих частиц печенью (в гармонии с правильно функционирующими рецепторами ЛПНП) обеспечивается нормальный холестериновый обмен между печенью, плазмой крови и периферическими тканями.

1.4. Типы генетически обусловленных дислипидемий

   Все первичные ДЛП имеют генетически обусловленную природу. Однако надо дифференцировать классические семейные формы ГХС или ДЛП (моногенные ГЛП) и такие формы ГХС или ДЛП, которые связаны лишь с наследственным предрасположением к этой патологии (полигенные ДЛП). Развитие последних во многом зависит от факторов внешней среды – условий питания, физической активности, некоторых сопутствующих заболеваний (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение и др.).
   Классические семейные формы ДЛП (моногенные), как правило, проявляются с детского возраста, когда один или оба родителя являются носителями «главного» для данной патологии мутантного гена. Подобный ген играет ведущую роль в «ансамбле» генов, участвующих в обмене липопротеидов. Эти гены призваны регулировать продукцию и структуру одного из стержневых липопротеидов (ЛП) или строение и функцию специализированных липопротеидных рецепторов, либо белковых транспортеров, иногда – ферментов, осуществляющих их синтез или расщепление.
   Мутантный ген чаще передается от одного из родителей, т. е. дефект носит характер гетерозиготного. Гораздо реже встречаются случаи, когда мутантный ген наследуется от обоих родителей, т. е. дефект имеет гомозиготную природу. В этом случае патология проявляется в раннем детском возрасте и протекает очень тяжело.
   Чтобы понять законы наследования, надо представлять, что для одних генетических дефектов характерно доминантное наследование, для других – рецессивное. Переданный наследнику доминантный ген рано или поздно обязательно проявится, хотя он унаследован от одного из родителей. Рецессивный ген проявится нарушениями в полную силу в том случае, если он унаследован от обоих родителей. Если рецессивный ген передан потомку только от одного из родителей, то наследник становится лишь носителем патологического гена. Чтобы такой ген проявил себя клинически, необходима «супружеская встреча» этого человека с другим носителем (носительницей) подобного же рецессивного гена. Только тогда у части их потомков болезнь проявит себя клинически. Гомозиготные «наследники» в таких семьях рождаются с частотой 25 %, гетерозиготные – (носители одного мутантного гена) – с частотой 50 %, наконец, 25 % потомков в таком браке могут не получить патологического гена и ничем не отличаться от лиц из здоровой популяции.
   Приводим рисунок 2 (схема наследственной передачи семейной ГХС), который показывает путь передачи гетерозиготной доминантной мутации (лица мужского пола обозначены квадратами, лица женского пола – кружками). Носители мутантного гена семейной ГХС на этом рисунке имеют двуцветную характеристику.
   В семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный ген (вызывающий ГХС), а второй родитель обладает здоровым набором генов, вероятность наследования патологического доминантного гена, как упоминалось, составляет 50 %. Иначе говоря, у половины потомков в таком браке можно ожидать рождения «гетерозигот» с семейной ГХС.
   Итак, первичные ДЛП могут быть обусловлены одним «главным» мутантным геном (моногенные семейные ДЛП), причем мутации этого гена могут быть разными, т. е. они гетерогенны.
   В большинстве случаев первичные ДЛП являются следствием взаимодействия нескольких нуклеотидных полиморфизмов в ансамбле второстепенных полигенов, участвующих в регуляции липидного метаболизма. Это полигенные ДЛП в семьях с наследственным предрасположением к ДЛП, к которому присоединяются неблагоприятные факторы внешней среды (например, избыток животных жиров и ХС в рационе и пр.) или отягощающие сопутствующие заболевания (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение).

Рис. 2. Схема наследственной передачи семейной ГХС

Если появление ДЛП при моногенном семейном наследовании неизбежно, то развитие ДЛП при наследовании нуклеотидных полиморфизмов наступает необязательно.

1.4.1. Моногенные (семейные) ДАП

   Рассмотрим вначале конкретные типы моногенных ДЛП.
   Для наших широт наиболее типична семейная ГХС по причине дефицита или дефекта рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их низкой функциональной активности (в связи с дефектом структуры). Следствие этого – накопление ЛПНП-частиц – основных носителей ХС – в циркулирующей крови.
   При относительно частых гетерозиготных формах семейной ГХС (1 случай на 500 человек населения) уровень ХС крови у этих лиц обычно колеблется в пределах 8-10 ммоль/л (350–500 мг/дл). В редких случаях гомозиготной семейной ГХС (1 случай на 1 млн жителей) уровень ХС крови достигает 15–20 ммоль/л (650-1000 мг/дл).
   Нуклеотидная цепь гена рецептора ЛПНП состоит примерно из 45 тысяч нуклеотидов. Надо полагать, что при ее построении вероятность «ошибки» или мутации довольно велика, причем эти «сбои» могут возникать в разных участках нуклеотидной цепи, способны «закрепляться» и наследоваться. Описано около 1500 вариантов мутаций, ведущих к семейной ГХС и вызывающих нарушение работы рецепторов ЛПНП.
   Один из вариантов этой мутации довольно широко распространен среди восточно-европейских евреев – «ашкенази», предки которых были выходцами из Литвы, из-за чего мутация получила название «литовской». Интересно, что среди евреев испанского происхождения – давних жителей Средиземноморья (евреев-«сефардов») – «литовская» мутация не встречается.
   Среди франко-канадцев и жителей ЮАР с голландскими корнями частота этого заболевания очень высока (1 случай на 100–300 человек), что получило название «эффекта основателя». Это объясняют тем, что в относительно ограниченной популяции заключаются в основном только «внутренние» браки, т. е. эта этническая группа почти не смешивается с более широкими слоями населения, что увеличивает шанс появления генетически обусловленной патологии.
   Мутации семейной ГХС, связанные с дефектом гена рецепторов ЛПНП, возникают в одном из генетических локусов 19-й хромосомы.
   Другой вариант семейной ГХС характеризуется нарушением структуры апопротеина В-100 – ключевого белка ЛПНП. В этом случае нормальные рецепторы ЛПНП плохо распознают ЛПНП и плохо связываются с ними, поскольку апо В-100 является лигандом (связующим звеном) рецепторов ЛПНП. Ген, контролирующий структуру апо В-100, локализуется во 2-й хромосоме. Мутация этого гена влечет за собой дефект апо В-100, что приведет к плохой эвакуации ЛПНП из циркулирующей крови. Это другой вариант семейной ГХС. Данный тип мутации чаще всего встречается среди народов, населяющих страны Западной Европы.
   Оба описанных варианта семейной ГХС имеют характер доминантных мутаций.
   Описан третий (редкий) вид семейной ГХС, который носит аутосомно-рецессивный характер (ARH). Мутация была обнаружена в одной ливанской семье и получила название «ливанской». Мутация локализуется в одном из генов 1-й хромосомы. Этот ген «отвечает» за синтез транспортного белка, переносящего комплекс – рецептор ЛПНП + ЛПНП – с поверхности печеночных клеток внутрь, к органоидам, которые должны утилизировать ЛПНП. Если указанный транспортный белок не способен переносить комплексы рецептор ЛПНП+ ЛПНП внутрь клетки, они скапливаются на мембране и блокируют дальнейшее связывание ЛПНП. Следствием этого будет задержка ЛПНП в периферической крови, т. е. ГХС.
   Недавно открыт еще один – 4-й – вид моногенной аутосомно-доминантной мутации, тоже приводящей к семейной ГХС. Это результат мутации одного из генов 1-й хромосомы, контролирующего синтез фермента «пропротеин-конвертазы субтилизин-кексинового типа 9», обозначаемого как PCSK-9. В зависимости от особенностей своей структуры этот фермент может либо тормозить, либо стимулировать активность рецепторов ЛПНП. В том случае, когда продуцируется PCSK-9 с повышенным сродством к рецепторам ЛПНП, деятельность этих рецепторов будет угнетаться, что приведет к ГХС.
   Интересно, что мутация этого фермента может оказаться и прямо противоположной той, что описана выше. В результате этого сродство PCSK-9 к рецепторам ЛПНП понизится, они (рецепторы ЛПНП) будут весьма активно работать, что вызовет снижение уровня ЛПНП и ХС крови. В этом случае можно говорить о мутации с положительным знаком, которая обеспечит устойчивость к развитию атеросклероза.
   Известна также моногенная мутация, связанная не с ГЛП, а с дислипидемией (ДЛП) без ГХС, приводящая к распространенному атеросклерозу из-за очень низкого содержания в плазме крови антиатерогенной фракции – ЛПВП. Это редкое эндемичное заболевание – Танжерская болезнь, которая распространена на одном из островов в Западной Атлантике. Заболевание развивается вследствие гомозиготной мутации гена, локализованного в 9-й хромосоме и кодирующего синтез транспортного белка АВСА-1. Этот белок выполняет функцию специализированного внутриклеточного переносчика свободного ХС к ключевому апопротеину ЛПВП – апо А1. Если в организме возникает дефицит АВСА, блокируется образование зрелых, функционально активных форм ЛПВП. Помимо нехватки транспортного белка (АВСА-1), при Танжерской болезни значительно снижается также содержание апобелков А-1 и A-II – ключевых белков ЛПВП, без которых их синтез невозможен.
   Дефицит ЛПВП-3 и ЛПВП-2 резко снижает обратный транспорт ХС с поверхности периферических клеток в печень. ХС задерживается в тканях, в том числе накапливается в сосудистой стенке, что ведет к образованию атеросклеротических бляшек, хотя ГХС при этом не развивается.
   В литературе описаны и другие гомозиготные мутации, связанные с дефектами других белковых транспортеров, переносящих стерины, – это ABCG-5, ABCG-8. При нарушенной структуре этих белков выход стеринов из клеток резко затрудняется [К. Berge et al., 2000].
   Как правило, такие дефекты сопровождаются повышенным всасыванием растительных стеринов [J. Horton et al., 2002], что приводит к сито-стеролемии, хотя ГХС отсутствует. Поскольку необходимых белковых переносчиков стеринов мало, в организме нарушается способность выделять стерины, которые постепенно накапливаются в печени. Это влечет за собой подавление синтеза рецепторов ЛПНП, что в дальнейшем тоже может вызвать ГХС.
   Дислипидемические состояния, характеризующиеся избирательным снижением уровня ЛПВП (без ГХС и без ГТГ) встречаются довольно часто во всех регионах мира, хотя они не связаны с Танжерской болезнью. При гетерозиготном носительстве дефектного гена АВСА-1 Танжерская болезнь не развивается, но содержание ЛПВП-фракции бывает отчетливо сниженным, что делает таких людей подверженными атеросклерозу [М.Ю. Мандельштам, В. Б. Васильев, 2008]. Даже один патологический аллель гена, управляющего синтезом белка АВСА-1, может оказать отрицательное влияние на этот транспортный белок и сделать его недостаточно функциональным.
   В некоторых случаях дефицит ЛПВП развивается как результат аномалии в строении генов, контролирующих синтез лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), участие которой необходимо для эстерификации свободного ХС. Этот дефект возникает как результат полигенной патологии при комбинации нескольких функционально значимых нуклеотидных полиморфизмов (в нескольких генетических локусах).
   Еще один моногенный (генетически обусловленный) рецессивный дефект – причина редкой формы дислипидемии – абеталипопротеинемии. При этом типе ДЛП нарушается синтез апопротеина В, резко тормозится образование ЛПНП-частиц и снижается уровень ХС и ТГ крови. Хотя в этом случае исчезает почва для развития атеросклероза, развиваются серьезные нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы, поскольку при крайнем дефиците ЛПНП в первую очередь страдает трофика нервных клеток и их отростков.
   Из других мало известных моногенных дефектов, связанных с развитием ДЛП, можно указать на мутацию гена, управляющего продукцией скевенджер-рецепторов. Функция этих клеточных образований печени заключается в том, чтобы захватывать возвращающиеся в печень ЛПВП, нагруженные ХС, который они принесли с периферии. Если функция скевенджер-рецепторов нарушена, ЛПВП плохо проникают в печень, их концентрация в периферической крови повышается, но функция парализуется, т. к. они нагружены ХС до предела и больше не могут выполнять свою антиатерогенную миссию [D. Osgood et al., 2003]. Уровень общего ХС крови при этом повышается. Таким образом, иногда приходится сталкиваться с больными, у которых ЛПВП много, но функционально они неактивны. Иначе говоря, встречаются индивиды с высоким содержанием ЛПВП-частиц, а их защищенность от атеросклероза находится на очень низком уровне.
   Похожая ситуация возникает при генетически обусловленной недостаточности триглицеридлипазы, которая плохо расщепляет ТГ, не освобождает от них ЛПВП, что резко тормозит антиатерогенную функцию этих частиц [R. Hegele et al., 1991].
   Плохая работоспособность ЛПВП может быть связана не только с их дефицитом, но с генетически обусловленной патологией (недостатком) переносящих липиды транспортных белков. Так, при недостатке такого транспортного белка, как СЕТР (переносит ХС-эстеры и ТГ), затрудняется мобилизация эстерифицированного ХС из ЛПВП, эти частицы укрупняются, перегружаются ХС и вместо акцепторов ХС становятся его донорами [ILLUMINATE, 2006]. При этом концентрация ХС ЛПВП в периферической крови доходит до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и выше. На этом примере еще раз можно убедиться в том, что не всегда высокое содержание антиатерогенной фракции липопротеидов (ЛПВП) в циркулирующей крови гарантирует защиту от атеросклероза. Одного такого больного мы наблюдали.

   Приводим наше наблюдение № 1.
   Больной С., 65 лет (1995 г.). В марте 1995 г. больной перенес острый инфаркт миокарда на переднебоковой стенке левого желудочка. При осмотре в домашних условиях через 3 дня после сердечного приступа (больной отказался от госпитализации) состояние больного удовлетворительное, пульс – 60 уд/мин, АД= 140/80 мм рт. ст. В анамнезе – много лет АГ, нерегулярно принимал гипотензивные препараты. В 1980 г. (в возрасте 50 лет) перенес первый инфаркт миокарда. В мае 1995 г. при исследовании липидного состава крови общий ХС = 308 мг/дл (7,9 ммоль/л), ТТ=185 мг/дл (2,1 ммоль/л), ХС ЛПВП = 91 мг/дл (2,3 ммоль/л), ХС ЛПНП= 180 мг/дл (4,6 ммоль/л), коэффициент атерогенности – 2,4 ед.
   РЕЗЮМЕ. Несмотря на очень высокий уровень ХС ЛПВП (91 мг/дл) и нормальный коэффициент атерогенности, больной дважды перенес инфаркт миокарда. Есть все основания предполагать, что ЛПВП-частицы у данного больного не выполняют предназначенную им роль. Этих частиц много, но функционально они, по-видимому, неполноценны.
   Встречаются и другие формы генетически детерминированных дислипидемий, например, комбинированная гиперлипидемия, при которой повышен уровень и ХС, и ТГ. Этот вид ДЛП (ГЛП) возникает в результате мутации гена, контролирующего синтез транскрипционной ДНК, которая описана под названием Upstream Stimulatory Factor (USF-1). Это также моногенная мутация, при которой главным образом нарушается элиминация ЛПОНП, а значит и ТГ, из циркулирующей крови. Впервые данная мутация была идентифицирована в Финляндии и в своем гетерозиготном варианте, по-видимому, обусловливает ГТГ у лиц с метаболическим синдромом. Авторы, описавшие эту мутацию [P. Pajukanta et al., 2004], рассматривают USF-1 как регулятор работы других генов, который посредством РНК кодирует синтез ряда белков – участников обмена и транспортировки апопротеинов А-2, С-3, Е, АВСА-1 и др.
   Особого внимания требует оценка генетической детерминации апопротеина Е. По данным исследователей из Южной Кореи [Н. Oh et al., 2008], установлено несколько изоформ апоЕ (апо Е-2, апо Е-3, апо Е-4), которые могут встречаться в разных комбинациях, что зависит от наследственно обусловленного генотипа. Было установлено, что у большинства практически здоровых лиц, не имеющих ДЛП, обычно встречается генотип Е-З/Е-З (гомозиготный) или аллели Е-З/Е-2 либо Е-З/Е-4 (гетерозиготные). В некоторых случаях (из-за наличия определенных нуклеотидных полиморфизмов в каких-то генах) образуются генотипы Е-2/Е-2 или Е4/Е4, при которых продуцируются неполноценные апопротеины Е [D. Betteridge & J. Morrell, 2003]. В части таких случаев возникает предрасположенность к развитию тяжелой комбинированной гиперлипидемии, близкой к III типу по классификации Фредриксона. В дальнейшем (с возрастом) у лиц с подобными нарушениями высока вероятность развития деменции или состояний, близких к синдрому Альцгеймера.
   На 79 конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза в Швеции (2011) испанские исследователи [М. Solancs et al.] сообщили о двух мутациях, которые они обнаружили у 9 обследованных с III типом ГЛП (они обозначили их как R136S и AL149).

Рис. 3. Липоидные дуги роговицы

   Рис. 4. Ксантелазмы

   Из моногенных мутаций чаще всего приходится сталкиваться с семейными ГХС, связанными с дефицитом рецепторов ЛПНП или нарушениями структуры самих ЛПНП-частиц.
   Приводим характерные признаки клинических проявлений ГХС. На рисунках 3 и 4 видны липоидные дуги роговицы (верхний рисунок) и ксантелазмы (нижний рисунок).
   На рисунках 5 и 6 показаны сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов и ахилловых сухожилий.

Рис. 5. Сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов

Рис. 6. Сухожильные ксантомы ахилловых сухожилий

1.4.2. Полигенные ДЛП

   Популяционные обследования, нацеленные на выявление дислипидемических состояний, в основном выявляют первичные ДЛП, имеющие характер полигенных, т. е. вызванных генетически обусловленными нуклеотидными полиморфизмами, создающими наследственное предрасположение к этим состояниям.
   Обследование взрослого населения городов европейской части России выявило 15–20 % индивидов с такими нарушениями, которые реализуются в условиях дополнительных неблагоприятных факторов внешней среды, например, это может быть рацион, содержащий много животных жиров, сахаристых продуктов; малоподвижный образ жизни; курение; стрессы и пр.
   Надо признать, что контролировать липидный состав крови с помощью диеты и лекарственных препаратов значительно легче при полигенных ДЛП, тогда как моногенные ДЛП труднее поддаются терапевтическому воздействию.
   Что касается проявлений полигенных ДЛП, то чаще всего это умеренная ГХС или гипертриглицеридемии (ГТГ в пределах 2,0–2,5 ммоль/л).
   Если патологическое значение ГХС в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, то в отношении вредного воздействия умеренного повышения уровня ТГ крови единой точки зрения нет. В современной литературе все больше работ, в которых придается патологическое значение постпрандиальной ГТГ, т. е. повышению концентрации ТГ в плазме крови через 1–2 часа после еды. Надо иметь в виду, что главные носители ТГ – ЛПОНП, которые являются основным субстратом для продукции ЛПНП – главного виновника процесса инфильтрации липидов в сосудистую стенку после своей модификации.
   Установлены реципрокные взаимоотношения между ТГ и ЛПОНП, с одной стороны, и ЛПВП, с другой. Чем выше уровень ЛПОНП, тем ниже содержание ЛПВП. Недаром в последних руководствах по липидологии предлагается говорить не столько о ХС ЛПНП, как показателе риска атеросклероза, сколько о ХС, не связанном с ЛПВП. Этот ХС рассчитывается как разность между общим ХС и суммой ХС ЛПОНП, ХС ЛП промежуточной плотности (ХС ЛППП) и ХС ЛПНП. Еще проще этот показатель атерогенного ХС рассчитывать как разницу между общим ХС и ХС ЛПВП [ESC/EAS Guidelines, 2011]. Именно этот ХС является опорным критерием для оценки патологического значения ГХС.

1.4.3. Клинические проявления дислипидемий

   Наиболее тяжелые гомозиготные моногенные формы гиперхолестеринемии чаще всего начинают проявляться с 5–7 лет, когда у ребенка возникают желтоватые, возвышающиеся над кожей пятна – ксантомы – на разгибательных поверхностях рук, в области локтей, а иногда и в других участках кожи, например в ягодичной области. В более старшем возрасте формируются сухожильные ксантомы в области пястно-фаланговых суставов и ахилловых сухожилий (рис. 5 и 6).
   Начинается также отложение холестеринсодержащих образований в области век, которые известны под названием «ксантелазмы». Уже с детского возраста у гомозигот с ГХС наблюдаются липоидные дуги роговицы, которые видны по краю радужной оболочки в виде кольца или полудужек вверху, по бокам или внизу, причем между дугой или полукругом холестеринового колечка и краем радужки просматривается свободный от ХС ободок (рис. 3). Все это типичные «метки» врожденной моногенной ГХС.
   Определение общего ХС в плазме крови выявляет экстремально высокие показатели – 15–20 ммоль/л (600–800 мг/дл). К 15 годам у такого подростка нередко прослушивается систолический шум в области устья аорты, реже – шум на сонной артерии, поскольку начинаются отложения ХС в сосудистую стенку и формируются атеросклеротические бляшки.

   Приводим редкий пример семьи № 2, в которой гетерозиготная ГЛП IIа типа была у обоих родителей (не связанных узами родства). Младшая дочь унаследовала мутантный ген от одного из родителей, т. е. ее можно характеризовать как гетерозиготу по семейной ГХС, старший сын получил мутантные гены и от матери, и от отца, т. е. стал обладателем гомозиготной ГХС.
   Пробандом для обследования этой семьи явился больной К., 1935 г. р., перенесший два инфаркта миокарда, у которого была обнаружена высокая ГХС (446 мг/дл), в связи с чем на обследование была приглашена его родная сестра Валентина П., 1940 г. р. У нее жалоб на здоровье не было, но обращали на себя внимание яркие циркулярные липоидные дуги роговицы. Исследование липидов крови обнаружило ГХС (480 мг/дл). Муж Валентины – Э.П., 1939 г. р. тоже имел липоидные дуги роговицы и лечился от перемежающейся хромоты; у него ХС крови определялся на уровне 450 мг/дл. Он умер внезапно, за рулем машины, в возрасте 52 лет. У сына – Конст. П., 1965 г. р. – отмечались крупные ксантомы на локтях, в области пястно-фаланговых сочленений и ахилловых сухожилий, липоидные дуги роговицы. На аорте выслушивался грубый систолический шум, как при стенозе устья аорты.
   ХС крови у него колебался в пределах «астрономически» высоких показателей: 1500–2000 мг/дл (более 25 ммоль/л!). В возрасте 18 лет юноша внезапно умер. Аутопсия обнаружила распространенный атеросклероз аорты и коронарных артерий.
   Дочь – Нат. П., 1975 г. р. не имела клинических меток ГХС (у нее не было ни ксантом, ни липоидных дуг роговицы), общий ХС крови = 274 мг/дл (7,0 ммоль/л). Она развивалась нормально, вышла замуж, родила здорового ребенка. У матери Конст. и Нат. Валентины П., несмотря на очень высокий уровень ХС крови, до 70-летнего возраста состояние здоровья оставалось вполне удовлетворительным.
   РЕЗЮМЕ. Здесь представлена уникальная семья, в которой муж и жена, не будучи родственниками, имели гетерозиготную ГХС. В семье родились двое детей, из которых сын был гомозиготой по семейной ГХС, дочь – гетерозиготой. У сына уровень ХС крови достигал невероятно высокого уровня, что давало клиническую симптоматику с детского возраста в виде множественных ксантом, липоидных дуг роговицы, рано сформировавшегося аортального стеноза и коронарного атеросклероза. Неудивительно, что летальный исход у этого молодого человека наступил уже в 18-летнем возрасте. Эти данные подтверждены патологоанатомическим исследованием.
   У дочери в этой семье, хотя концентрация ХС в плазме крови и была повышенной, уровень ГХС был гораздо ниже, чем у обоих родителей и брата, так что до зрелого возраста никаких клинических проявлений ГХС у нее не было.
   Обращает на себя внимание, что мужчины в этой семье (и сын, и отец) ушли из жизни в молодом возрасте, тогда как женщины, несмотря на ГХС, существуют вполне благополучно и серьезных осложнений не имеют. Пример этой семьи демонстрирует важность гендерного фактора для прогноза больных с гетерозиготной ГХС, хотя так бывает не всегда. Отчасти это справедливо только для гетерозиготных форм ГХС.
   Уже указывалось, что в определенном проценте случаев, когда у обоих родителей имеется гетерозиготная форма ГХС, могут родиться здоровые дети (без патологического гена), но высока вероятность рождения детей с гетерозиготной формой ГХС (менее высока – с гомозиготной формой ГХС).
   Лучше узнать о том, что ребенок унаследовал мутантный ген ГХС с самого раннего возраста, чтобы начать профилактические мероприятия с детства. Для этого в семьях, где один из родителей (тем более, оба родителя) имеет ГХС, надо брать пуповинную кровь новорожденного младенца на исследование липидного спектра.
   Если речь идет о гетерозиготной ГХС, клинически она чаще всего проявляет себя после 20 лет (у женщин – много позднее). У гетерозиготных детей в таких семьях обычно нет характерных типичных меток ГХС, о которых говорилось выше (ксантом, липоидных дуг роговицы), но они могут появиться в зрелом возрасте. Уровень ХС крови в этих случаях колеблется в пределах 8-10 ммоль/л. Клинические признаки развивающегося атеросклероза в аорте, в сосудах сердца, в сонных артериях у таких лиц начинают выявляться к 35 годам (при гомозиготных формах ГХС – с детского возраста).
   Изредка встречаются такие моногенные формы гиперлипидемий, при которых на первый план выступает не ГХС, а другие нарушения, например, ГТГ или гиперхиломикронемия (ГХМ).

   Приводим пример № 3.
   В 1980-х годах мы наблюдали девочку с ГХМ, у которой родители были практически здоровыми, но оба они, по-видимому, оказались носителями рецессивного гена ГХМ. Дочь унаследовала и от матери, и от отца по одному рецессивному гену ГХМ. Болезнь проявилась с раннего детства. Сыворотка крови у девочки была мутной, содержала толстый слой ХМ, что биохимически выражалось в крайне высоком содержании ТГ, уровень которых достигал нескольких тысяч мг/дл (25–30 ммоль/л). Уже в 2-летнем возрасте у ребенка начались острые панкреатиты, из-за которых детские хирурги проводили ей лапаротомию. Девочка находилась на специальной диете, принимала комплекс пищеварительных ферментов и какой-то период времени чувствовала себя удовлетворительно. При пальпации брюшной полости отмечалось значительное увеличение печени и селезенки. Дальнейшая судьба девочки (после 14 лет) нам неизвестна.
   РЕЗЮМЕ. У родителей, каждый из которых был носителем только одного рецессивного мутантного гена (гетерозиготные носители гена), никаких клинических проявлений заболевания не было. Но их дочь получила в наследство 2 рецессивных мутантных гена ГХМ (т. е. оказалась гомозиготой по мутантному гену), так что болезнь проявилась у нее в полную силу и привела к повторным острым панкреатитам, гепатолиенальному синдрому и инвалидизации.
   В случаях с генетически обусловленной ГТГ IV типа первые клинические проявления обычно наступают к 40 годам, когда нарушается толерантность к углеводам и развивается сахарный диабет 2-го типа, а затем возникают признаки атеросклероза церебральных или коронарных сосудов.

Глава 2. Ведущие факторы риска атеросклероза, кроме дислипидемии

2.1. Аутоиммунное воспаление

   Если ГЛП продолжается длительное время, в организме накапливаются продукты перекисного окисления липидов и другие модифицированные формы липидов, которые начинают играть роль аутоантигенов; в ответ организм вырабатывает аутоантитела. Завязывается хронический аутоиммунный воспалительный процесс, постоянно поддерживающий перманентное прогрессирование атеросклероза [W. Palinski et al., 1989].
   Сейчас установлено, что чем выше содержание липопротеидных частиц в плазме крови, тем большее их количество подвергается модификации – перекисному окислению, гликозилированию и др. изменениям, трансформирующим липиды в чужеродные организму вещества [А. Д. Денисенко, 2006]. Иначе говоря, после модификации липиды приобретают антигенные свойства и становятся «застрельщиками» аутоиммунного воспаления.
   ГЛП, ГХС активируют эндотелиальные и гладкомышечные клетки (ГМК) сосудистой стенки, индекс пролиферации этих клеток увеличивается в 10 раз и более. Развивается эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется потерей гомеостаза, свойственного нормальным клеткам эндотелия [В. О. Константинов, 2006].
   Клетки эндотелия, выстилающие внутренний слой артерий, содержат апоВ– и апоЕ-рецепторы, которые при ГЛП усиленно захватывают ЛПНП, после чего подвергаются некоторой модификации, а затем переправляются под интиму.
   Кроме того, при ГЛП из среднего (мышечного) слоя сосуда через отверстия во внутренней эластической мембране начинается миграция ГКМ в тот же внутренний слой сосуда [А.Н. Климов, 2006].
   В интиму из кровотока притягиваются также Т-лимфоциты, моноциты, другие макрофаги. Они активно фагоцитируют клетки, содержащие измененные ЛПНП, многие из них трансформируются в пенистые клетки, которые затем распадаются, изливая содержащиеся в них эфиры ХС в субинтимальное пространство. Так начинается формирование атеросклеротической бляшки. [А.Н. Климов, 2006; В. А. Нагорнев, 2006].
   По данным, приведенным В. А. Нагорневым, если исключить факторы, обеспечивающие развитие иммунного воспаления в стенке артерии, то даже при высоком уровне ХС в плазме крови атеросклеротическое поражение артерий не развивается.
   Идею об иммунной природе воспаления при атеросклерозе впервые высказали Ю.Н. Зубжицкий и В. А. Нагорнев в 1972 г. В дальнейшем эта идея получила развитие в работах А. Н. Климова и А. Д. Денисенко (1986) и была признана за рубежом [D. Steinberg et al., 1989; P. Libbi, G. Hansson, 1991]. В 1999 г. опубликована работа R. Ross, в которой атеросклероз рассматривается как воспалительное заболевание.
   По данным В. А. Нагорнева (2006), аутоиммунные комплексы «липопротеин-антитело» можно обнаружить у 90 % больных атеросклерозом. В той же работе автор поддерживает позицию, согласно которой некоторые инфекции (цитомегаловирусы, вызывающие герпес), отдельные виды простейших паразитов (хламидии) обладают способностью активизировать иммунные реакции при атеросклерозе и усиливать цитотоксическое воздействие модифицированных ЛПНП [С. Wiedermann et al., 1999].

2.2. Другие факторы риска атеросклероза

   Помимо ДЛП и аутоиммунного воспаления, необходимо остановиться на других, тоже весьма значимых факторах риска (ФР) атеросклероза.
   Прежде всего, здесь надо указать на артериальную гипертензию. Даже умеренная АГ травматизирует сосудистую стенку, особенно в местах сосудистых разветвлений и изгибов, например, в области бифуркации сонных артерий, бифуркации аорты, дуги аорты. При высокой АГ отрицательное воздействие на стенку артерий эластического типа возрастает многократно. В этих случаях атеросклеротические изменения могут быть инициированы даже при относительно нормальных показателях липидного состава крови. Частота сосудистых осложнений увеличивается как при повышении систолического артериального давления (САД), так и повышении диастолического артериального давления (ДАД) [J. Stamler et al., 1993].
   При АГ снижается мозговой кровоток ввиду возникающих расстройств микроциркуляции [И. Е. Чазова и др., 2003]. Однако надо учитывать, что и низкое систолическое или диастолическое АД ведут к нарушениям перфузии мозга, так что врач должен стоять на страже гармоничного уровня АД.
   Один из серьезных факторов риска атеросклероза – пожилой возраст человека, который в первую очередь отражается на структуре сосудистой стенки. В возрасте после 55–60 лет сосудистая стенка становится толще, местами расслаивается, что создает дополнительные условия, облегчающие инфильтрацию модифицированных липидов в эти участки.
   По данным популяционного обследования в Ленинграде, у мужчин в возрасте 30–39 лет АГ определялась в 18,1 %, в возрасте 40–49 лет – в 35,1 %, в возрасте 50–59 лет – в 45,1 % [М. А. Ахметели, Д. Б. Шестов, 1989].
   После 75–80 лет редко можно встретить человека, у которого нет атеросклероза, хотя степень атерогенного сдвига со стороны липидных фракций крови при этом может быть минимальной. Если же атерогенный сдвиг у пожилого человека все же есть, он требует обязательной коррекции, иначе атеросклеротический процесс в этом возрасте будет быстро прогрессировать.
   При анализе ФР атеросклероза необходимо учитывать также гендерный фактор, ибо принадлежность к мужскому полу может считаться доказанным предрасположением к развитию атеросклероза, как и наследственная отягощенность. Если опасность начальных проявлений атеросклероза подстерегает мужчин уже к 40 годам, то у женщин этот рубеж приходится на 15–20 лет позднее. Скорее всего, это связано с гормональными особенностями женского организма. При прочих равных условиях, до наступления климакса, женщины в определенной степени защищены от атеросклероза. Были даже попытки лечить атеросклероз у женщин женскими половыми гормонами, но от этого пришлось отказаться из-за тромбоэмболических осложнений.
   О наследовании моногенных ДЛП и о наследственном предрасположении к полигенным ДЛП говорилось выше.
   В литературе можно встретить указания и на то, что наследственно обусловленной в известной мере является и локализация атеросклеротического поражения: в одних случаях – это коронарный бассейн, в других – церебральный бассейн, в части случаев – поражение сосудов нижних конечностей.
   Не подлежит сомнению роль фактора курения в патогенезе атеросклероза. Многочисленные наблюдения, в частности, показали, что женщины, курящие сигареты, обычно заболевают ишемической болезнью сердца (ИБС) и переносят инфаркт миокарда (ИМ) в том же возрасте и так же часто, как и мужчины.
   Очевидный вред курения и его роль как ФР в генезе атеросклероза касается населения стран Европы и Америки. В странах Азии и Африки таких наблюдений нет. Видимо, это связано с низким уровнем ХС крови, свойственным населению этих стран, возможно также с более низким уровнем АД. Так что фактор курения, скорее всего, губительно действует на сосуды в том случае, если комбинируется с другими ФР атеросклероза, особенно с атерогенной ДЛП.
   Наблюдения эпидемиологов США показали, что частота повторного ИМ у продолжающих курить мужчин отмечалась примерно в 2 раза чаще, чем среди тех, кто после первого ИМ курение прекратил [R. Vliestra et al., 1986].
   За 7,5 лет наблюдения популяции мужчин 40–59 лет в Ленинграде сравнивались две группы: группа 1 без трех ведущих ФР (ДЛП, АГ, курение) и группа 2 – куривших мужчин без ДЛП и АГ. Различие в частоте новых случаев ИБС в этих двух группах было весьма ощутимым: 6±0,2 на 1000 чел/лет в группе 1 и 16,9±1,8 на 1000 чел/лет в группе 2 [Б. М. Липовецкий, 2004].
   Очень серьезными ФР атеросклероза являются сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром и ожирение. Эту группу объединяет резистентность к инсулину и гиперинсулинемия. По данным, приведенным в книге «Атеросклероз», 1975 г. издания (перевод с англ.), частота ИБС и цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ) при сахарном диабете 2-го типа нарастает в 5–7 раз. Недаром некоторые патологи называют сахарный диабет «болезнью взрывающихся бляшек», имея в виду легко возникающую нестабильность атеросклеротических бляшек при этом заболевании.
   Гиперинсулинемия не только приводит к дисфункции эндотелия сосудов, но повышает концентрацию ТГ, ЛПОНП, ЛПНП, снижает содержание ЛПВП, т. е. нарушает биохимический гомеостаз крови, вызывая атерогенный сдвиг со стороны липидного спектра крови [Е. И. Красильникова и др., 2006]. Кроме того, при сахарном диабете идет усиленная продукция свободных радикалов и гликозилированных белков, возникает окислительный стресс, способствующий модификации ЛПНП, их отложению в сосуды эластического типа, что провоцирует аутоиммунное воспаление.
   Известный американский ученый Н. Blackburn еще в 1977 г. составил наглядную таблицу, показав значение ведущих ФР для развития атеросклероза – каждого в отдельности и их некоторых сочетаний (табл. 1).

   Таблица 1
   Значение ведущих ФР для развития атеросклероза

   Таблица демонстрирует, что взаимодействие трех умеренно выраженных ФР (в популяциях такая ситуация встречается чаще всего) оказывает такое же отрицательное воздействие на организм, как и в случаях с экстремально выраженным одним из ФР (при ХС = 400 мг/дл или при САД = 250 мм рт. ст.).
   Необходимо напомнить, что все ФР делят на модифицируемые и немодифицируемые, т. е. не поддающиеся воздействию лечебных мероприятий. К немодифицируемым ФР относятся наследственность, половая принадлежность человека и его возраст. Остальные условия жизни, биохимические характеристики и другие показатели, как правило, могут поддаваться тем или иным корректировкам. Это касается таких ФР, как вредные привычки, стереотип питания, условия профессиональной деятельности, сопутствующие заболевания, в частности ДЛП и АГ. Задача врача – выявить эти вредные ФР и по возможности устранить их; только тогда можно рассчитывать на успех в борьбе с атеросклерозом.
   Из других биохимических ФР атеросклероза, о которых не говорилось выше, надо упомянуть о липопротеине (а) – ЛП (а) – и о гомоцистеине.
   ЛП (а) представляет собой ЛПНП-частицу, в которой апопротеин В-100 связан с апопротеином (а) дисульфидным мостиком. В норме его содержание в плазме крови не превышает 50 мг/дл. При нарастании концентрации ЛП (а) создается повышенная склонность к тромбообразованпю, что особенно опасно у лиц с церебральным атеросклерозом, у которых в этих случаях возрастает угроза ишемического инсульта [В. Nordestgaard et al., 2010].
   Еще один биохимический ФР атеросклероза – гомоцистеин. Это один из продуктов метаболизма метионина. При некоторых ферментативных нарушениях обменные процессы, связанные с метаболизмом метионина, идут нестандартно и приводят к гиперпродукции гомоцистеина, что оказывает токсическое влияние на эндотелий артериальной стенки и тоже увеличивает вероятность тромбоэмболических осложнений [И. Е. Ганелина, 2004].
   Широко распространена на Западе и в нашей стране шкала оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний (в первую очередь – атеросклероза с его осложнениями), получившая название шкалы SCORE. Эта шкала рассчитана на то, что с ее помощью можно определить 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.
   Средним риском считается вероятность смерти от ССЗ = 4–9%, высоким риском – 10 % и более. Шкала учитывает пол, возраст, уровень общего ХС, величину систолического АД, фактор курения. Однако в этой шкале не учтен целый ряд других важных факторов риска: содержание ХС-ЛПВП, ТГ, наличие других заболеваний (сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром), наследственность и др.

Глава 3. 06 атеросклеротических бляшках

   «Судьба» атеросклеротической бляшки после того, как она сформировалась, складывается по-разному. Одни бляшки обызвествляются и более не растут; в других бляшках продолжается накопление ХС, они увеличиваются в объеме и постепенно могут закрыть сосудистый просвет – наступает его окклюзия. Если этот процесс идет медленно, организм адаптируется к новым условиям за счет развития коллатералей и других компенсаторных возможностей, так что серьезных осложнений при этом может и не быть.
   Самый опасный вариант состояния атеросклеротической бляшки – ее «нестабильность» и последующий распад. В привлеченных к месту отложения холестерина клетках (макрофагах), внедряющихся в бляшку, содержатся металлопротеазы, способные повредить капсулу бляшки и вызвать ее изъязвление. Такая бляшка представляет большую опасность: на ее изъязвленной поверхности тотчас начинается тромбообразование и, если оно не будет остановлено, то произойдет быстрая закупорка сосуда. Это может вызвать острую ишемию с развитием инфаркта или инсульта.
   Другая опасность нестабильной бляшки заключается в том, что при ее частичном разрушении может происходить попадание содержимого бляшки или находящихся на ее поверхности мелких тромботических наслоений в кровоток с эмболизацией дистальных отделов кровяного русла. Чаще источником эмболий бывают распадающиеся бляшки в начальных отделах аорты или в сонных артериях, которые приводят к множественным мелкоочаговым поражениям мозга с постепенно развивающейся неврологической микросимптоматикой и прогрессирующими когнитивными расстройствами. Если массивный тромбоз распадающейся бляшки в области внутренней сонной артерии или в ее ветвях (либо в другом магистральном сосуде) происходит быстро, коллатерали не успевают образоваться, то может развиться обширный мозговой инсульт с тяжелыми последствиями.
   На нестабильность атеросклеротической бляшки указывают некоторые морфологические признаки (очень большая величина, «мягкость», т. е. отсутствие обызвествлений), повторные транзиторные ишемические атаки (ТИА) или мелкоочаговые инсульты. О нестабильном состоянии бляшки свидетельствуют некоторые биохимические тесты: положительные пробы на высокочувствительный С-реактивный белок и липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А-2 (ЛПФА) [Д. Н. Нозадзе и др., 2011]. Оба эти фактора воспаления рассматриваются сейчас как биомаркеры нарастающей угрозы осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [К. Colley et al., 2011].
   ЛПФА – провоспалительный фермент, который продуцируется макрофагами и связывается с апоВ и ЛП (а). Фермент обладает способностью вызывать гидролиз фосфолипидов на поверхности ЛПНП-частицы, что приводит к образованию лизофосфатидилхолина, который стимулирует синтез металлопротеаз. От концентрации же этих ферментов зависит, станет ли бляшка нестабильной, т. е. определяется вероятность ее распада.

Глава 4. Доклинический атеросклероз и его распознавание

   Наличие доклинического атеросклероза можно предполагать у мужчин после 35–40 лет, если они курят и при этом имеют такие ФР, как ДЛП или АГ, либо страдают метаболическим синдромом, ожирением, а еще более вероятно, если у них выявился сахарный диабет 2-ш типа. Пристального внимания требуют также мужчины этого возраста с наследственным предрасположением к атеросклерозу, о котором можно судить по наличию характерных проявлений у близких родственников (отец, мать, старшие братья, сестры и др.): инфаркта миокарда, мозгового инсульта, аневризмы аорты, синдрома перемежающейся хромоты.
   Если есть основания подозревать скрытый атеросклероз, то в первую очередь надо исключать его локализацию в коронарном и церебральном бассейнах. Наиболее простой метод выявления скрытого атеросклероза – дуплексное сканирование сонных артерий. Данный метод позволяет обнаружить не только «немые» атеросклеротические бляшки, но и утолщение комплекса интима-медиа (КИМ), которое в области бифуркации сонных артерий и во внутренней сонной артерии может служить одним из наиболее ранних признаков начавшегося атеросклероза.
   В норме толщина КИМ должна быть не более 0,8 мм, так что при ее толщине 1 мм и более, при ее расслоении, диагноз атеросклероза получает объективное подтверждение.
   Доказательством атеросклероза, конечно, является и наличие атеросклеротических бляшек, которые при скрытом течении чаще всего бывают гемодинамически незначимыми.
   По формальным критериям гемодинамически значимыми считаются бляшки, суживающие просвет артерии на 60 % и более. Однако понятие – «гемодинамическая значимость» бляшки все же достаточно условно. Не менее важно такое качество бляшки, как ее стабильность (или нестабильность).
   Нестабильная бляшка, суживающая просвет на 30–40 %>, если она подвергается эрозии, как правило, осложняется тромбозом, а при продолжающемся изъязвлении начинает распадаться, что обычно приводит к тромбозу сосуда или эмболии с серьезными последствиями. Таким образом, тромбозом и эмболией может осложниться и не очень большая, «гемодинамически незначимая», но нестабильная бляшка.
   Две трети острых инфарктов миокарда происходят у лиц со стенозом коронарной артерии, в которой просвет закрыт меньше, чем на 50 %. Это подтверждено коронарной ангиографией [F. Kolodgie et al., 2006].
   Кроме того, надо иметь в виду, что анатомически бляшка может быть гемодинамически незначимой, но если к этому присоединится сосудистый спазм или ухудшится текучесть крови, ее реология, то проходимость сосуда на этом участке может значительно нарушиться, что повлечет за собой ишемические осложнения.
   Вместе с тем, бывают и обратные ситуации. Так, неврологам известно немало случаев, когда диаметр просвета достаточно крупной церебральной артерии сужен на 80 % и более, но это не сопровождается клинической симптоматикой, т. к. при медленно развивающейся окклюзии коллатерали в ряде случаев функционально заменяют пораженный сосуд и компенсируют недостаток кровообращения в данном регионе.
   В ряде случаев коронарный атеросклероз какой-то период времени протекает бессимптомно, т. е. ишемическая болезнь сердца имеет латентное течение. Всем кардиологам известны безболевые формы ИБС. Коварство бессимптомных форм атеросклероза чревато опасностью неожиданного острого инфаркта миокарда или внезапной смерти.
   К внезапной сердечной смерти относятся такие случаи летального исхода, которые наступают в течение одного часа после ухудшения самочувствия человека, считавшего себя практически здоровым [Б. Лаун, 1980]. Как правило, в этих случаях смерть наступает у лиц с латентным коронарным атеросклерозом от фибрилляции желудочков, возникающей в ответ на физическое усилие, интоксикацию или иной стресс (Н. А. Мазур, 1989). Наиболее часто дополнительным провоцирующим фактором при развитии внезапной смерти является прием алкоголя.
   У некоторых лиц можно обнаружить своего рода предрасположенность к такому фатальному нарушению сердечного ритма как фибрилляция желудочков. Такими признаками могут быть политопные экстрасистолы, рано возникающие желудочковые экстрасистолы (типа «R на Т»), пароксизмы желудочковой тахикардии, некоторые другие признаки электрической нестабильности сердца.
   Для выявления таких состояний целесообразно проводить суточное мониторирование работы сердца (регистрацию ЭКГ). При наличии указанных выше подозрений это исследование надо периодически повторять.
   Есть и другие симптомы предрасположенности к опасным нарушениям сердечного ритма, например, удлинение интервала QT на ЭКГ до 50 мс и более [А. Ш. Ревишвили и др., 2005]; утрата физиологической вариабельности сердечного ритма, когда он становится «ригидным» [J. Christensen at al., 1999]. Разработан метод регистрации поздних желудочковых потенциалов, появление которых может предвещать опасные нарушения сердечного ритма [О. И. Шушляпин и др., 1990].
   Более 75 % случаев внезапной сердечной смерти связано либо с разрывом атеросклеротической бляшки, либо с тромбозом в области нестабильной бляшки [F. Kolodgie et al., 2006]. Здесь может помочь ЭКГ, снятая во время физической нагрузки, в условиях велоэргометрической пробы или тредмил-теста. Эти пробы предлагается делать даже практически здоровым мужчинам, которые по роду своей деятельности связаны со стрессами или экстраординарными ситуациями. Это спортсмены, летчики, космонавты, машинисты локомотивов и лица других профессий, при которых приходится переносить экстремальные физические и психоэмоциональные перегрузки.
   В случаях с комплексом ФР атеросклероза или при наличии выявленного утолщения КИМ при дуплексном сканировании также показано проведение ЭКГ-теста с физической нагрузкой с целью выявления скрытой коронарной недостаточности.
   Еще более чувствительным методом выявления скрыто текущего атеросклероза коронарных артерий является стресс-тест с подключением эхо-кардиографии (ЭХОКГ). Эта проба нацелена не только на выявление ЭКГ-признаков ишемии миокарда в виде депрессии сегмента ST на ЭКГ. Оценка сократительной функции миокарда немедленно после пробы с нагрузкой с помощью ЭХОКГ позволяет обнаружить зону гипокинезии миокарда, возникающую в той области сердечной мышцы, которая испытывает дефицит кровоснабжения [Б.М. Липовецкий и др., 1999; М.Н. Прокудина и соавт., 2004].
   В сомнительных случаях, в некоторых лечебных учреждениях за рубежом появилась возможность проводить внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ). Метод позволяет документировать патологическое ремоделирование коронарных артерий еще на той стадии начального атеросклероза, когда атеросклеротическая бляшка формируется в «толще» сосудистой стенки и почти не выступает в сосудистый просвет. Впервые о возможностях этого метода диагностики скрытого коронарного атеросклероза в начальной стадии сообщили S. Nissen et al. (2001). Метод еще не получил широкого распространения, поскольку в известной степени он является инвазивным (в этом отношении данная процедура не очень отличается от коронарной ангиографии). Кроме того, пока такой аппаратуры в нашей стране практически нет.
   Коронарная ангиография делается человеку в том случае, если имеются веские основания подозревать стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, угрозу инфаркта или других серьезных осложнений, причем в дальнейшем предполагается проведение стентирования сосуда или аортокоронарного шунтирования.
   Практическое значение для диагностики скрытых форм атеросклероза аорты и ее ветвей имеет дуплексное сканирование, нацеленное на аорту, подвздошные артерии, артерии нижних конечностей. Очень важна своевременная диагностика аневризмы различных отделов аорты (чаще – брюшной, реже – восходящего отдела), т. к. этот процесс может ничем себя не проявлять, пока аневризма не достигнет больших размеров или пока не возникнет расслоение ее стенки с угрозой разрыва.
   Надо иметь в виду, что отсутствие клинической симптоматики атеросклероза отнюдь не означает, что этого заболевания нет или оно находится на своем начальном этапе. В клинике найдется много примеров, казалось бы, спонтанного разрыва аневризмы аорты, острого инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти или неожиданно наступившего мозгового инсульта.
   Опубликованы наблюдения, согласно которым 50 %-й стеноз устья левой коронарной артерии увеличивает риск внезапной сердечной смерти в 10 раз, причем в половине таких случаев внезапная сердечная смерть становится первым и последним проявлением скрыто протекавшей ИБС [R. Meldahl et al., 1988].

Глава 5. Клинические проявления атеросклероза

Итак, уже давно установлено, что атеросклероз длительно может протекать скрыто. На первых порах атеросклеротические бляшки локализуются весьма избирательно, в излюбленных участках аорты, церебральных, коронарных артерий, в местах, испытывающих особенно большие гемодинамические перегрузки, т. е. в местах изгибов и ответвлений других сосудов.
Лишь в поздних стадиях у пожилых людей (после 75 лет) можно ожидать обширных атеросклеротических изменений крупных сосудов с обызвествлениями. В этих случаях стенки аорты и других крупных артерий становятся ригидными и не спадаются при снижении АД в фазу диастолы, что влечет за собой снижение диастолического АД. В связи с этим у пожилых лиц диастолическое АД нередко бывает невысоким, несмотря на гипертоническую болезнь, и поэтому не может служить критерием тяжести АГ. В этих случаях для оценки тяжести АГ приходится ориентироваться лишь на систолическое АД.

5.1. Атеросклероз артерий коронарного бассейна – ишемическая болезнь сердца

   Атеросклероз коронарных артерий проявляется ишемической болезнью сердца (ИБС), которая может иметь самую разную клиническую симптоматику в разных фазах своего развития. Мы уже останавливались на возможностях скрытого течения ИБС, которое внезапно может закончиться такими тяжелыми осложнениями, как приступ фатальной аритмии (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), острая коронарная недостаточность в виде ангинозного статуса или острого инфаркта миокарда.
   Обычно диагноз ИБС ставится без указания на характер течения, острая это форма болезни или хроническая, хотя в дальнейшем дается расшифровка клинических проявлений этого заболевания у данного больного.
   Впервые необходимость дифференцировать ИБС на острую и хроническую форму была подчеркнута в книге Т. С. Истамановой и соавторов «Хроническая ишемическая болезнь сердца» (1977).
   К острым формам ИБС надо относить такие проявления, как внезапная сердечная смерть, острая коронарная недостаточность, острый инфаркт миокарда. Если сопоставить частоту внезапно развивающихся острых инфарктов миокарда и частоту острых инфарктов на фоне давно установленной ИБС, то первая чаша весов окажется намного тяжелее. В сравнительно молодом возрасте (до 50 лет) острые инфаркты миокарда, как правило, бывают первым проявлением ИБС, т. е. развиваются как бы внезапно. Для самого больного обычно это осложнение является полной неожиданностью. Человек считал себя практически здоровым, не придал значения появившимся несколько дней назад каким-то ощущениям дискомфорта, которые он почувствовал в груди после нестандартного для него физического усилия или волнения, пока неожиданно для него через 1–2 дня не развернулась яркая клиника острого инфаркта миокарда.
   В небольшом проценте случаев самый острый период инфаркта миокарда (первые дни) осложняется фибринозным перикардитом, при котором выслушивается шум трения перикарда. В литературе этот перикардит получил название “pericarditis epistenocardica”. Чтобы уловить этот шум трения перикарда, надо очень внимательно выслушивать больного.
   Приводим ЭКГ № 1 (рис. 7), на которой видна картина обширного трансмурального острого инфаркта миокарда на передней и боковой стенках левого желудочка. Интересно, что в стандартных отведениях инфаркт миокарда в данном случае можно заподозрить только при очень внимательном рассмотрении этой ЭКГ и соответствующей настороженности врача. Убедительных зубцов Q нет (лишь намек на q в отведении I). «Подозрительно» выглядит лишь отведение III, в котором выявляется депрессия сегмента ST. В однополюсных отведениях обращает на себя внимание зубец Q и подъем сегмента ST в отведении aVL. Сомнения исчезают при рассмотрении грудных отведений. Глубокие зубцы Q V1-V3 указывают на проникающий характер инфаркта в передне-перегородочном отделе левого желудочка. Практически во всех грудных отведениях, особенно в V3-V6, виден куполообразный подъем сегмента ST, сливающийся с положительной волной Т. Это указывает на вовлеченность в инфарктную зону субэпикардиальных отделов миокарда и на остроту процесса. Возвращаясь к стандартным отведениям, можно увидеть дискордантность: в отведениях I, aVL – некоторый подъем сегмента ST, в отведениях III и aVF – небольшое снижение этого сегмента. Таким образом, на этой ЭКГ все-таки представлены все классические признаки острого проникающего инфаркта миокарда с локализацией в передне-перегородочных и боковых отделах левого желудочка в начальном периоде его развития.
   В возрасте до 60 лет в большинстве случаев инфаркт миокарда развивается остро или подостро, без длительного периода характерных предшествующих симптомов. Что значит подостро? Например, подостро протекает синдром нестабильной стенокардии, когда сначала появляются характерные ангинозные боли в груди при быстрой ходьбе, свойственные «стабильной» стенокардии, далее в течение ближайших 2-3-х дней они начинают провоцироваться любым физическим усилием или волнением. Вначале эти боли снимаются нитропрепаратами, но с каждым разом купируются хуже, устраняются не полностью и ненадолго, шире становится зона иррадиации болей (если раньше они отдавали только в руку, то теперь распространяются в лопатку, в шею, в нижнюю челюсть), а затем развивается настоящий status anginosus.

   Рис. 7. ЭКГ № 1

   Такое состояние рассматривают как «острую коронарную недостаточность», которая нередко заканчивается острым инфарктом миокарда. Дальнейшая оценка ЭКГ (иногда только в динамике) и клиническая картина позволяют проанализировать, удалось ли больного вывести из этого состояния без инфаркта. Это становится возможным только тогда, когда больному оказывается своевременная грамотная помощь в условиях стационара.
   Приводим ЭКГ № 2 (рис. 8), иллюстрирующую эти соображения.
   На данной ЭКГ хорошо видна депрессия сегмента ST почти во всех отведениях, наиболее выраженная в отведениях V3-V6. Здесь нет зубцов Q и нет дискордантности сегмента ST: в отведениях III, aVF сегмент ST тоже снижен. Волны Т положительны или двухфазны (отрицательная фаза пока выражена слабо). Если не знать клиники, то здесь по ЭКГ надо проводить дифференциальный диагноз между острой коронарной недостаточностью и субэндокардиальным острым инфарктом миокарда. Скорее всего, можно предполагать распространенный субэндокардиальный инфаркт миокарда в переднебоковых отделах левого желудочка. Это подтвердит дальнейшая динамика изменений ЭКГ.
   В настоящее время современные, хорошо оборудованные специализированные стационары используют имеющиеся в распоряжении противосвертывающие и тромболитические препараты, которые в ряде случаев позволяют восстановить проходимость коронарного сосуда и обеспечить миокарду удовлетворительное кровоснабжение на данном отрезке времени. Конечно, непременным условием успеха этой терапии является своевременная доставка больного в стационар (не позднее, чем через 3–4 часа от начала болевого приступа).
   Одним из вариантов подострого течения ИБС является впервые возникшая стенокардия. В этом случае неизвестно, как будут развиваться события дальше. Впервые возникшая стенокардия, как и синдром нестабильной стенокардии, требует неотложной госпитализации.
   После 65–70 лет острый инфаркт миокарда развивается с менее яркой клинической картиной, поскольку чаще всего в этих случаях он возникает на фоне давно имеющихся проявлений хронической ИБС в виде приступов стабильной стенокардии или ранее перенесенного инфаркта миокарда. При этом больной давно получает нитропрепараты или другие коронаролитики. В этом случае развитие нового острого инфаркта миокарда вовремя можно не распознать.
   Если острый инфаркт миокарда у больного сравнительно молодого возраста без предшествующего анамнеза ИБС, как правило, бывает трансмуральным, то у пожилых лиц, с длительным анамнезом хронической ИБС, он имеет характер субэндокард нал ьного, реже – субэпикар-диального (инфаркт миокарда без зубцов Q).
   Помимо ЭКГ, в диагностике инфаркта миокарда из инструментальных методов может быть использована эхокардиография (ЭХОКГ), которая позволяет выявить на месте инфаркта зону асинергии или акинезии, причем эта зона в большинстве случаев сохраняется спустя длительное время после острого периода, когда мышечная масса на этом участке заменяется рубцом, образуется крупноочаговый кардиосклероз.

   Рис. 8. ЭКГ № 2

   Мы не останавливаемся здесь на биохимических тестах, которые в первые дни после сердечного приступа могут помочь в диагностике сомнительных случаев острого инфаркта миокарда, – в сыворотке крови повышается концентрация трансаминаз и тропонина. Дополнительным диагностическим тестом может служить своевременно сделанное исследование на лейкоцитоз и РОЭ.
   Крайне серьезным осложнением острого инфаркта миокарда (чаще это происходит у молодых мужчин) является аневризма сердца, т. е. на месте обширной инфарктной зоны так называемая обратная закономерная динамика ЭКГ замедляется или даже останавливается, кривая надолго приобретает «застывший» характер: сегмент ST в ряде отведений остается высоко приподнятым.
   В зоне аневризмы сердца на ЭХОКГ может просматриваться не только акинезия этого участка, но и парадоксальное выбухание стенки сердца в момент систолы. При этом, как правило, фракция выброса снижается до 40 % и ниже. Инфаркт миокарда, осложнившийся аневризмой сердца, грозит развитием сердечной недостаточности по левожелудочковому типу, с застоем в легких и приступами сердечной астмы. Кроме того, в «аневризматическом мешке» легко образуются тромботические наслоения, которые могут стать источником эмболии в жизненно важные органы.
   Еще одно нечастое осложнение острого инфаркта миокарда – синдром Дресслера. Под ним понимают аутоиммунное воспаление плевры, перикарда или плечевого сустава (артрит, периартрит), которое появляется 1–2 месяца спустя после сердечного приступа. Полагают, что патогенез этого осложнения связан с аллергизацией организма продуктами рассасывания некротизированного миокарда. Антиаллергическое лечение позволяет постепенно справиться с этими проявлениями.
   Хроническая ИБС может проявлять себя стенокардией напряжения или ее эквивалентами (нехваткой дыхания, чувством дискомфорта в груди при ходьбе), различными нарушениями сердечного ритма, хронической сердечной недостаточностью по левожелудочковому типу в связи с развитием атеросклеротического кардиосклероза. На ЭКГ в этих случаях обычно определяется картина хронической коронарной недостаточности в виде депрессии сегмента ST, а также низких или отрицательных волн Т в ряде отведений ЭКГ. Довольно часто этому сопутствуют нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (по типу блокады левой ножки пучка Гиса), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий и другие аритмии. В связи с некоторыми нарушениями сердечного ритма нередко таким больным приходится имплантировать кардиостимулятор. Сейчас эта процедура проводится довольно широко.
   В связи с синдромом стенокардии напряжения надо упомянуть о так называемом феномене ишемического прекондиционирования (А. Н. Хаткевич и др., 1998). Клиницистам хорошо известна особенность, свойственная многим больным стенокардией напряжения: при первоначальном выходе из дома на улицу через короткое время возникает болевой приступ или другой эквивалент стенокардии, заставляющий больного замедлить шаг или остановиться, а затем (после короткого отдыха) больной может идти дальше в своем темпе и приступ больше не возникает. Происходит своеобразный «разогрев» с последующей адаптацией миокарда к стесненным условиям кровообращения, скорее всего, за счет подключения коллатералей малого калибра.
   При хронических формах ИБС (стенокардия напряжения), а сейчас и при острых ее формах, широко практикуется проведение коронарной ангиографии, когда через зонд, проведенный по ходу бедренной артерии в аорту, вводится контрастное вещество, проникающее в коронарные артерии. Контраст обрисовывает ход коронарных артерий и в местах плохой проходимости или обрыва позволяет составить представление о степени стеноза или окклюзии коронарной ветви атеросклеротической бляшкой или тромбом. Приводим две коронарограммы, больных ИБС, сделанные кардиохирургами в Покровской больнице Санкт-Петербурга (рис. 9).

Рис. 9. Стеноз близкого к устью участка передней межжелудочковой артерии с недостаточным заполнением контрастом дистальных отделов артерии и ее диффузными изменениями (выраженная гипоперфузия на периферии). Огибающая артерия – без значимых стенозов

   Рис. 10. Ангиограмма с многососудистым поражением коронарного русла: стеноз средней трети передней м/ж артерии (вверху) и два стеноза в 2 ветвях расположенной ниже огибающей артерии, один из которых – протяженный

   На рисунке 9 хорошо виден стеноз близкого к устью участка передней межжелудочковой артерии с недостаточным заполнением контрастом дистальных отделов артерии и ее диффузными изменениями (выраженная гипоперфузия на периферии). Огибающая артерия – без значимых стенозов.
   На рисунке 10 представлена ангиограмма с многососудистым поражением коронарного русла: стеноз устья передней межжелудочковой артерии (вверху) и два стеноза в 2 ветвях расположенной ниже огибающей артерии, один из которых – протяженный.
   После анализа ангиограмм кардиохирурги решают вопрос о тактике: делать ли данному больному стентирование сосудов или проводить аортокоронарное шунтирование, совместив его с маммаро-коронарным анастомозом.
   Мы не останавливаемся здесь на консервативной терапии ИБС, поскольку в этих вопросах особенных инноваций за последний период не было, а принятые здесь схемы лечения достаточно хорошо известны терапевтам и кардиологам, если не считать борьбу с дислипидемией, о которой мы будем говорить ниже.

5.2. Атеросклероз церебральных артерий – цереброваскулярное заболевание

5.2.1. Некоторые особенности физиологии мозгового кровообращения

   Кровообращение мозга «организовано» более автономно и более сложно, чем в любом другом органе. Прежде всего, это связано с тем, что в активную деятельность в каждом данном отрезке времени вовлечен не весь мозг в целом, а его отдельные зоны, которые именно в это время требуют усиленного кровоснабжения. Иначе говоря, мозаичное устройство мозга с попеременной активностью определенных нервных центров (церебральных зон) требует соответствующего адресного изменения мозгового кровотока, т. е. эти изменения должны быть избирательными. Подобная ауторегуляция мозгового кровообращения выработалась в процессе эволюции за счет механизмов локальной вазодилатации и вазоконстрикции, обеспечивающих адекватный мозговой кровоток каждой церебральной зоне в зависимости от функциональной нагрузки [И. В. Ганнушкина, 1973; G. Baumbach et al, 1988]. Такая сопряженность в работе нейронов и капилляров привела к представлению о «нейроваскулярных парах» [J. Filosa, V. Blanko, 2007].
   Нейроны, астроциты и эндотелиальные клетки капилляров формируют «нейроваскулярные единицы». Их сопряженная активность реализует феномен функциональной гиперемии, т. е. увеличивает перфузию активированной зоны мозга. Это достигается благодаря целому ряду метаболических факторов, которые регулируют местный уровень перфузии за счет таких показателей, как тканевое напряжение кислорода, концентрация углекислоты, лактата, аденозина. Местная вазодилатация во многом зависит от секреции оксида азота клетками эндотелия.
   Определенное значение в обеспечении мозговой ткани необходимой перфузии и нормального снабжения кислородом имеют и другие факторы: вязкость крови (ее текучесть), наличие прокоагулянтного сдвига, способность эритроцитов к деформации, скорость диффузии кислорода, особенности микроциркуляции [Г. А. Акимов, 1983; Б. С. Виленский, 1995].
   Надо учитывать также, что чувствительность серого и белого вещества мозга к гипоксии неодинакова, недостаток регионарного кровотока и дефицит кислорода серое вещество мозга переносит значительно хуже, но и условия кровообращения в сером и в белом веществе мозга неодинаковы. Регионарный кровоток в белом веществе мозга примерно в 4 раза меньше по сравнению с серым веществом [О. С. Левин, 2011]. Однако эти же особенности кровообращения белого вещества при церебральной гипоперфузии делают его достаточно уязвимым при ухудшении условий мозгового кровообращения.
   Между тем, поражение белого вещества по данным того же автора, по-видимому, играет ключевую роль в развитии таких осложнений ДЭ, как лейкоареоз и лейкоэнцефалопатия, которые обычно приводят к когнитивным расстройствам.
   В сентябре 2011 г. в СПб состоялись «Давиденковские чтения», на которых был сделан доклад [В. И. Скворцова и И. М. Шетова] о разной индивидуальной чувствительности мозга к ишемии, которая, в частности, зависит от содержания в плазме крови особого белка – р53 – фактора апоптоза. Этот белок, усиленная выработка которого связана с конкретными нуклеотидными полиморфизмами (р53) повышает чувствительность мозговой ткани к ишемии. По данным авторов, торможение экспрессии данного белка способно минимизировать объем инфарктной зоны у больного, переносящего ишемический инсульт.
   Таким образом, нарушения мозгового кровообращения (НМК) могут иметь самые разнообразные клинические последствия, которые очень трудно прогнозировать в каждом конкретном случае.

5.2.2. Клинические проявления нарушений мозгового кровообращения

   Нарушения мозгового кровообращения могут быть острыми и хроническими. Здесь речь пойдет только об ишемических повреждениях мозга (вопрос о геморрагических инсультах мы не затрагиваем) ибо именно они главным образом осложняют атеросклероз церебральных артерий.
   К острым НМК, свойственным атеросклерозу и АГ, относятся, прежде всего, ишемические мозговые инсульты (МИ), а также транзиторные нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки (ТИЛ). Хронической формой НМК, которая также может протекать при атеросклерозе и АГ, является дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). ДЭ дифференцируют на три степени тяжести, хотя эти различия в известной мере условны.
   Несмотря на то, что ишемические МИ развиваются довольно неожиданно, «подготовка» к ним идет длительная, не всегда очевидная для самого больного и курирующих его врачей. При тщательном расспросе и обследовании больного в доинсультном периоде, как правило, можно обнаружить ту или иную микросимптоматику. Н. М. Маджидов и В. Д. Трошин выпустили в 1985 г. монографию под названием «Доинсультные цереброваскулярные заболевания». В этом периоде можно обнаружить целый ряд факторов риска, создающих почву для возникновения ОНМК. Это комплекс, состоящий из ДЛП, АГ, прокоагулянтного сдвига у лиц с ожирением, атеросклерозом разных других сосудистых областей и др. предрасполагающих к данному осложнению обстоятельств.
   Последствия МИ могут быть самые разнообразные – от тяжелых гемиплегий и гемипарезов с моторной и сенсорной афазией до легких нарушений чувствительности, сужения полей зрения, слабости или неловкости в руке или ноге. В ряде случаев спустя 3–4 месяца после острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) признаки перенесенного
   МИ частично проходят, но гораздо чаще последствия остаются надолго, а у 30–50 % таких больных наступают повторные МИ. Многое в дальнейшем течении болезни зависит от обширности пораженной зоны мозга и ее локализации. При крупноочаговых поражениях прогноз более тяжелый, тогда как лакунарные, ограниченные инсульты могут протекать с минимальными проявлениями или в течение какого-то времени не давать заметной симптоматики. След таких МИ можно обнаружить при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга в виде кисты или кистозно-глиозной зоны.
   ТИА по своей клинике напоминает гипертонический криз и чаще всего проявляется головной болью, резким головокружением, сильной слабостью, общим дискомфортом и, нередко, онемением одной половины лица, легким парезом руки или ноги. Через 2–3 часа, в крайнем случае к концу первых суток, все проявления приступа проходят, удовлетворительное самочувствие больного восстанавливается. Иногда ТИА начинается с внезапной потери сознания – синкопальных состояний (с падением и травматизацией больного, если приступ застает его на улице). Подобные приступы – предвестники грядущего МИ [Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин, 2011]. Авторы приводят статистику по ТИА в США: ежегодно их переносит до 5 млн взрослых лиц, при этом многие случаи остаются нераспознанными. Установлено, что у 10–15 % лиц, перенесших ТИА, в течение 3 месяцев развивается ОНМК.
   Чем проявляет себя ДЭ? На первой стадии своего развития это могут быть головокружения, быстрая утомляемость, снижение внимания, ухудшение памяти; на второй стадии эти явления прогрессируют, нарушается сон, появляется депрессия, безотчетная тревога; в третьей стадии память резко снижается, нередко появляются нарушения ориентировки во времени и в пространстве, ухудшаются слух, зрение, критика к своему состоянию теряется. По существу развиваются когнитивные нарушения и деменция, которая клинически мало отличается от синдрома Альцгеймера.
   По описанию О. С. Левина [2008], у этих больных, наряду с нейро-динамическими нарушениями, возникают регуляторные расстройства, которые проявляются снижением способности проявлять инициативу, планировать свои действия, поэтапно реализовывать задуманное. В специальной английской литературе этот синдром обозначается как “dysexecutive syndrome”. Дисфункция подкорково-лобных систем все более углубляется, прогрессирует снижение функциональных способностей коры головного мозга.
   Приведем одно из наших наблюдений (М 4). Больная К., 51 г., находилась на отделении Института мозга человека РАН в ноябре 1995 г. по поводу выраженных когнитивных нарушений: плохо ориентировалась в окружающей обстановке, неадекватно отвечала на обращенные к ней вопросы, не помнила, что с ней было накануне. По сведениям, полученным от мужа, известно, что его жена имеет высшее образование, работала научным сотрудником в одном из московских научно-исследовательских институтов. После 45 лет стала жаловаться на ухудшение памяти, снизилась ее способность усваивать прочитанное и что-либо внятно излагать письменно; появилась раздражительность, потерялась способность правильно ориентироваться во времени и пространстве, деградация личности прогрессировала. Обследование выявило выраженную гиперлипидемию IIЬ типа.
   13.11.1995. исследование липидов крови показало: ХС = 348 мг/дл, ТТ = 356 мг/дл, ХС ЛПВП = 32 мг/дл, ХС ЛПНП = 245 мг/дл, коэффициент атерогенности=9,9 ед. Больной был назначен симвастатин (зокор); на этом фоне уровень ХС снизился, но содержание ТГ резко повысилось. Анализ крови 01.06.1996: ХС = 255 мг/дл, ТГ = 642 мг/дл, ХС ЛПВП = 28 мг/дл. Дополнительно к симвастатину назначен фенофибрат. Уровень ТГ временно снизился до 267 мг/дл, но в июне 1996 г. показатели липидов крови вновь плохие: ХС = 345 мг/дл, ТГ = 406 мг/дл, ХС ЛПВП = 40 мг/дл.
   Дуплексное сканирование внутренних сонных и позвоночных артерий на экстракраниальном уровне выявило утолщение комплекса интима-медиа до 1,3 мм и атеросклеротические бляшки во внутренних сонных артериях, суживающие просвет на 35–40 %. Больной сделана операция экстра-интракраниального шунтирования, но улучшения в состоянии больной не наступило. В 1998 г. больная умерла.
   РЕЗЮМЕ. В данном случае надо проводить дифференциальный диагноз между истинной болезнью Альцгеймера и деменцией по типу синдрома Альцгеймера у больной с выраженной гиперлипидемией IIЬ или IV (?) типа и атеросклерозом сосудов мозга.
   Одним из признаков болезни Альцгеймера является особая структура апопротеина Е, который в этих случаях имеет гомозиготный генотип Е2/Е2 [Н. Oh et al., 2008], но провести это исследование мы не смогли.
   С учетом сравнительно молодого возраста больной (в котором началось заболевание), резко выраженных и быстро прогрессирующих когнитивных нарушений, а также в связи с отсутствием окклюзионных поражений церебральных артерий, наиболее вероятно в данном случае предполагать истинную болезнь Альцгеймера, протекавшую на фоне выраженного нарушения липидного обмена.
   Для диагностики когнитивных нарушений на более ранних стадиях в 2006 г. были предложены «Гармонизационные стандарты сосудистого когнитивного нарушения» [V. Hachinski et al., 2006].
   В основе механизма когнитивных расстройств, очевидно, лежит ухудшение корково-подкорковых связей, разлад между ними, который, как правило, возникает при длительно протекающей сосудистой недостаточности [И. В. Дамулин, 1999; О. С. Левин, 2007]. Авторы подчеркивают, что в развитии сосудистой деменции играет роль не только объем пораженной мозговой ткани (постинсультные нарушения), объем и степень гипоперфузии мозга, но и локализация (поражение «стратегических» зон), а также диффузное поражение белого вещества мозга – лейкоэн-цефалопатия [О. С. Левин, 2011]. К зонам, поражение которых нередко сопровождается когнитивными нарушениями, относят хвостатое ядро, таламус, глубинные отделы лобных долей. Особое значение в развитии клиники сосудистой деменции (по мнению того же автора), по-видимому, принадлежит повреждению проводящих путей между корой и подкоркой, что приводит к их функциональному разобщению.
   Высказывается предположение, что сосудистая деменция, скорее всего, возникает при сочетанном поражении магистральных артерий головы (стенозирующий атеросклероз) и малых артерий мозга (артериолосклероз или гиалиноз артериол, свойственный АГ).

5.2.3. Возможности современных инструментальных методов обследования для диагностики атеросклероза церебральных сосудов и нарушений мозгового кровообращения

   Наиболее простым и доступным методом, позволяющим оценить состояние сонных и позвоночных артерий на экстракраниальном уровне, является ультразвуковой метод – дуплексное или триплексное сканирование.
   Важно подчеркнуть, что именно эти сосуды на отрезке до вхождения в полость черепа (в проксимальном отрезке) чаще всего поражаются атеросклерозом. Оценка состояния этих сосудов и их ветвей после их вхождения в полость черепа с помощью дуплексного сканирования не всегда возможна, во всяком случае, она более затруднительна. Для этого лучше использовать метод магнитно-резонансной ангиографии (МРА) или более инвазивный метод, использующий введение в сосуды контраста.
   Приведем пример дуплексного скана сонной артерии в области бифуркации у больного с атеросклерозом. На рисунке 11 видна довольно большая бляшка во внутренней сонной артерии, вдающаяся в просвет и суживающая его примерно на 30 %. Бляшка довольно рыхлая (показано стрелками). Кроме того, на скане определяется утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) до 1,5 мм, что значительно больше допустимой нормы. На этом же снимке можно видеть и расслоение стенки сосуда. В правой части снимка виден тот же участок сосуда, на котором отображен поток крови; поток имеет ламинарный характер, признаков турбулентности кровотока не фиксируется. Выявленная бляшка пока существенно не препятствует магистральному кровотоку, но вызывает беспокойство ее рыхлость. Это означает, что такая бляшка имеет признаки нестабильности и способна осложнить течение атеросклероза за счет присоединения тромбоза, а возможно, и эмболии в дистальных отделах сосудистого русла.
   Современное инструментальное обследование неврологического больного не обходится без такого метода, как магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга. Метод позволяет выявить патологические очаги в головном мозге и оценить другие его анатомические особенности: симметрию или асимметрию строения, наличие гидроцефалии, атрофических изменений, кистозных образований, кистозно-глиозных зон и пр. Приводим МРТ головного мозга больного, перенесшего обширный мозговой инсульт в системе правой средней мозговой артерии и оставивший после себя кистозно-глиозную зону с атрофическими изменениями в правой височной области и смежных участках лобной и теменной областей (рис. 12).

   Рис. 11. Дуплексный скан участка внутренней сонной артерии.
   В левой части снимка – рыхлая бляшка и утолщенная стенка сосуда.
   В правой части снимка– тот же участок сосуда, снятый в другом режиме, чтобы выявить кровоток по сосуду (подробнее см. текст)

Рис. 12. МРТ головного мозга больного, перенесшего обширный мозговой инсульт в системе правой средней мозговой артерии

   Рис. 13. Магнитно-резонансная ангиограмма сосудов основания мозга больного с экстракраниальной окклюзией правой внутренней сонной сонной артерии (больной лежит на спине, так что правая половина головы на рисунке расположена слева). Пояснение к рисунку см. в тексте

   Информативность МРТ, особенно для сосудистого больного, будет неполной, если не предусмотреть при этом сосудистую программу исследования – магнитно-резонансную ангиографию (МРА). Метод не требует введения какого-либо контраста, контрастом служит сама кровь. Благодаря этому метод выявляет ход интракраниальных магистральных сосудов мозга и дает возможность судить как о наличии аномалий развития сосудистой системы мозга (которые встречаются достаточно часто), так и о патологических изменениях в этих сосудах, прежде всего об их частичной или полной непроходимости.
   Приводим магнитно-резонансную ангиограмму мозга, того же больного, на которой хорошо виден ход основных сосудов основания мозга.
   На рисунке 13 бросается в глаза интракраниальный участок мощной левой внутренней сонной артерии, которая делится на среднюю мозговую артерию, уходящую в сторону, и переднюю мозговую артерию, идущую вперед (вверх). Правая сонная артерия здесь не контурируется, т. к. она в данном случае окклюзирована на экстракраниальном уровне. Правые средняя и передняя мозговые артерии наполняются за счет передней и задней соединительных артерий Виллизиева круга, они тоже отчетливо видны на снимке (протяженность передней соединительной артерии очень небольшая). В данном случае демонстрируется возможность частичной компенсации недостаточного мозгового кровотока за счет соединительных артерий Виллизиева круга. Эти артерии развиты не у всех людей. Если Виллизиев круг остается незамкнутым, возможности компенсации недостаточного мозгового кровотока значительно понижаются.

   Рис. 14. Магнитно-резонансная ангиограмма сосудов основания мозга больного со стенозом или субокклюзией устья правой передней мозговой артерии (слабое контрастирование артерии показано стрелкой).
   Пояснение к рисунку см. в тексте

   Еще чаще встречается гипоплазия одной из позвоночных артерий, которая создает условия для развития серьезной недостаточности кровообращения в мозжечке и задних отделах мозга в условиях спазма или атеросклеротического стеноза в артериях вертебрально-базилярного бассейна. Таким образом, аномалии развития мозговых сосудов ухудшают возможности для развития коллатерального кровообращения и могут сыграть роковую роль при цереброваскулярном заболевании (ЦВЗ).
   Приведем здесь еще одну картину МРА одного из больных с ЦВЗ, наблюдавшегося в нашем институте (рис. 14).
   Хорошо видны мощные внутренние сонные артерии (ВСА). Левая ВСА четко делится на среднюю мозговую артерию (СМА) и переднюю мозговую артерию (ПМА). От правой ВСА (больной лежит на столе лицом к наблюдателю, так что правая сторона на рисунке оказывается слева) отходит СМА, а правая ПМА видна плохо (см. стрелку), однако контур сосуда все же угадывается. Скорее всего, здесь имеет место частичная окклюзия устья правой ПМА за счет атеротромбоза. Дистально правая ПМА все же видна. Очевидно, ее русло пополнилось за счет коллатералей. Не исключается вариант трифуркации левой СМА, через дополнительную ветвь которой, вероятно, пополнилась правая передняя мозговая артерия в ее дистальном отделе. На снимке не прослеживается и задняя соединительная артерия, что делает Виллизиев круг в данном случае незамкнутым.

   Рис. 15. ПЭТ мозга здорового волонтера (А) и больного(Б), перенесшего повторные мозговые инсульты

   Хорошо видна основная (базилярная) артерия, образовавшаяся из слияния двух позвоночных артерий. Однако далее она должна была разделиться на две задние мозговые артерии. Четко видна лишь левая задняя мозговая артерия, правая же задняя мозговая артерия не прослеживается. Это значит, что либо имеется ее аномалия развития, либо ее устье закупорено бляшкой с тромбом (она должна была бы заполниться из задней соединительной артерии, но эта артерия здесь отсутствует). Таким образом, в данном случае наблюдается ситуация, где атеросклероз мозговых артерий комбинируется с врожденной аномалией развития сосудов мозга.
   Еще один инструментальный метод, увеличивающий информацию о состоянии мозгового кровообращения, – позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) мозга с внутривенным введением воды, меченной по 15-кислороду. Метод позволяет составить представление о регионарной перфузии всех церебральных зон. Надо иметь в виду, что не всегда имеется полный параллелизм между очагами деструкции мозга на МРТ и степенью снижения перфузии мозга при ПЭТ-исследовании. Кроме того, ПЭТ позволяет оценивать степень гипоперфузии в перифокальных зонах мозга, т. е. помогает определять прогноз при ЦВЗ.
   Для начала приведем ПЭТ мозга здорового волонтера и больного, перенесшего повторные мозговые инсульты (рис. 15).
   В переднем отделе мозга у больного преобладает зеленая окраска среза (аксиальный срез мозга сделан на уровне зрительного бугра – см. стрелку), указывающая на плохую перфузию.
   В 4 участках мозга на каждом снимке очерчены 4 небольших квадрата, соответствующие площади в 1 кубический см, в каждом из которых рассчитана интенсивность позитронного излучения в процентах по отношению к участку, принятому за норму.
   Можно видеть большие отличия в интенсивности излучения (которая соответствует величине перфузии) на правом и левом снимках. Если один из относительно «благополучных» участков перфузии у больного принять за 100 % (слева внизу), то перфузия передних отделов мозга у этого больного составит 55 % и 85 %. У здорового волонтера все 4 очерченных участка по интенсивности излучения (и перфузии) не отличались между собой (колебались в пределах 100–104 %).
   Комплексная оценка состояния сосудов мозга и церебрального кровотока с учетом данных дуплексного сканирования сосудов шеи, магнитно-резонансной ангиографии и позитронно-эмиссионной томографии мозга дает возможность оценить более или менее полную картину кровоснабжения мозга.
   Под нашим наблюдением находилась группа больных ЦВЗ, прошедшая такое комплексное обследование, что позволило нам проанализировать отдельные особенности течения этого заболевания на протяжении ближайших 5 лет и выявить некоторые причинно-следственные зависимости.

5.2.4. Клинико-инструментальный анализ группы больных ЦВЗ

   Под нашим наблюдением в течение 5 лет после всестороннего обследования находилось 40 больных ЦВЗ – группа, которая может показать значение и возможности комплексного клинико-инструментального анализа.
   Из 40 больных 23 ранее перенесли ишемический мозговой инсульт (МИ), у 17 – диагностирована дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) II–III степени с ТИА или когнитивными нарушениями. Все больные были моложе 70 лет, из них 25 мужчин и 15 женщин. Все 3 инструментальных метода обследования – дуплексное сканирование, МРА, ПЭТ – прошли 36 человек.
   Из 36 обследованных атеросклеротические поражения только в каротидном бассейне (КБ) были найдены у 14 (39 %), только в вертебральнобазилярном бассейне (ВББ) – у 5 больных (14 %), сочетанные поражения этих бассейнов (КБ+ВББ) отмечены у 11 (30 %), наконец, отсутствие локальных стенозов констатировано у 6 человек (17 %).
   Полученные результаты соответствуют известным наблюдениям о том, что самым частым поражениям при ЦВЗ подвергаются сонные артерии. Кроме того, хорошо известно, что в части случаев ЦВЗ не удается идентифицировать локальный стеноз.
   В этой связи встает вопрос о том, есть ли параллелизм между степенью стеноза артерии и клиническими проявлениями. Б. С. Виленский (1995), касаясь этого вопроса, указывает, что гемодинамическая значимость стеноза определяется не только его степенью, но целым рядом других показателей: уровнем АД, состоянием коллатералей, вязкостью крови и пр. По мнению Е. А. Широкова и др. (1998), прямой зависимости между степенью стеноза магистральной артерии и клинической картиной недостаточности мозгового кровообращения нет. Известно много доказательных случаев ишемического инсульта в отсутствие сколько-нибудь значимого стеноза сосуда, ответственного за основную гемодинамику данной мозговой зоны. По-видимому, здесь первостепенное место принадлежит «сбоям» ауторегуляции мозгового кровотока, что в первую очередь сказывается на нарушениях микроциркуляции.
   Нормальная ауторегуляция мозгового кровотока – ключевой механизм сохранения адекватной регионарной перфузии мозга как при изменениях центральной гемодинамики, так и при наличии экстракраниальных стенозов сонных артерий [A. Carolei et al, 1996].
   Несомненный интерес представляет анализ топографии стенозов в сосудах относительно полости черепа. По нашим данным, чаще всего стенозы располагались экстракраниально (41 %), реже – интракраниально (17 %); с такой же частотой (17 %) мы обнаруживали сочетанные поражения (экстра+интракраниальные). Наиболее тяжелое течение оказалось у больных с экстракраниальными стенозами: лишь у 8 больных из 15 отмечалось стабильное течение ЦВЗ, у 7 больных развились повторные нарушения мозгового кровообращения, причем у половины из них с летальным исходом.
   Чтобы оценить, как сказываются на течении ЦВЗ нарушения перфузии мозга по данным ПЭТ, мы дифференцировали 3 степени нарушения перфузии. Умеренными считали нарушения перфузии в пределах до 25 % по отношению к симметричным зонам контралатеральной стороны. Снижением перфузии средней степени считали уменьшение на 26–50 %. За резко выраженное нарушение перфузии принимали ее снижение более чем на 50 %.
   При прослеживании за судьбой обследованной группы больных оказалось, что из 11 больных с резким нарушением перфузии повторные нарушения мозгового кровообращения или выраженное прогрессирование когнитивных проявлений констатировано у 8 человек.
   Между тем, из 9 человек со снижением перфузии в церебральных областях до 25 % ухудшение состояния на протяжении 5 лет наблюдения отмечено только у 2. Эти данные позволяют считать, что уровень перфузии мозга по данным ПЭТ может служить одним из важных критериев для прогноза у больных с ЦВЗ.
   Сотрудником Института мозга человека РАН Г. В. Катаевой была освоена методика неинвазивной относительной оценки регионарного мозгового кровотока (РМК) по отношению к глобальному мозговому кровотоку, выраженному в процентах (2007). Оценка РМК по этой методике требует предварительной обработки ПЭТ-изображений мозга путем приведения их к координатному пространству согласно стереотаксическому атласу Талайрака [J. Talairach & P. Tournoux, 1988]. Автоматизированный компьютерный расчет РМК проводился (Г. В. Катаева) в 32 анатомофункциональных структурах каждого полушария с последующим дисперсионным анализом. РМК в выделенных нами группах больных ЦВЗ сравнивался с РМК группы здоровых волонтеров.
   Наблюдавшиеся 43 больных с ЦВЗ мы разделили на три группы: группу 1 с относительно доброкачественным течением болезни (18 человек), группу 2 – со стабильным течением (14 человек), группу 3 – с повторными МИ или прогрессирующим нарастанием когнитивных нарушений (11 человек, из которых 8 на протяжении 5 лет наблюдения умерли).
   Значимых отличий между группами по полу и возрасту не было.
   Статистически достоверные отличия РМК между контрольной группой и группами больных ЦВЗ были найдены в 11 мозговых зонах: в средней и нижней лобных извилинах и в нижней теменной дольке. Определенные отличия РМК выявились и между группами ЦВЗ. Между 1-й и 2-й группами отмечена разница в интенсивности РМК в островковой коре левого полушария. Между 2-й и 3-й группами выявились достоверные отличия РМК в двух зонах средней лобной извилины. Таким образом, нарушения РМК при ЦВЗ носят избирательный характер, причем эта избирательность усугубляется разной чувствительностью отдельных мозговых структур к ишемии или гипоперфузии.
   Сопоставление клинических проявлений ЦВЗ на протяжении 5 лет с данными исходных показателей РМК (на старте наблюдения) позволяет считать, что степень гипоперфузии отдельных церебральных зон может служить одним из критериев прогноза [Б. М. Липовецкий, Г. В. Катаева, 2012].

Глава 6. Особенности липидного состава крови при ИБС и ЦВЗ

   О тесной связи между ГХС и атеросклерозом известно с начала XX столетия, когда Н. Н. Аничков стал публиковать свои работы по экспериментальному атеросклерозу (1915). Однако до середины, а может быть и до последней четверти XX века, с ГХС в основном связывали поражения аорты и коронарных сосудов. Что же касается ЦВЗ, то большинство неврологов в этот период времени связи между ГХС, ГЛП и ЦВЗ все еще не усматривало.
   Лишь в 60-е годы XX века начали широко определять полный липидный спектр крови, т. е. в клинике стали накапливаться данные, которые включали сведения не только об уровне ХС крови, но и о ТГ, а также о липопротеинах низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП). Постепенно выяснилось, что атеросклеротические поражения сосудов, особенно мозговых, могут развиваться не только при ГХС, но и при ГТГ, а также при избирательно низком уровне антиатерогенной фракции липидов – ЛПВП, когда гиперлипидемия отсутствует. Таким образом, правильнее связывать атеросклероз не столько с гиперхолестеринемией, сколько с дислипидемией.
   Под нашим наблюдением находилось довольно много больных ИБС (с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией), у которых наблюдались «нетипичные» варианты дислипидемий [Б. М. Липовецкий, 2009]. Только у половины группы мужчин с ИБС в возрасте до 70 лет (из 163 обследованных) отмечалось существенное увеличение содержания ХС ЛПНП. У второй половины наблюдались другие типы ДЛП: ГТГ или низкий уровень ХС ЛПВП.
   Что же касается больных ЦВЗ, то в группе из 59 человек только у 37 % был отмечен высокий уровень ХС ЛПНП, у 10 % отчетливая ДЛП не выявлялась. У большей части обследованных с ЦВЗ (в 53 %) определялась либо ГТГ, либо сниженный уровень ХС ЛПВП (без ГЛП).
   Приводим рисунок 16, на котором представлены 5 вариантов липидного состава крови у 50 больных после МИ: 1) у 11 % выраженной ДЛП нет; 2) у 20 % – ГХС + низкое содержание ХС ЛПВП; 3) у 6 % – ГХС+ нормальный уровень ХС ЛПВП; 4) у 29 % – ГТГ; 5) у 34 % – низкий уровень ХС-ЛПВП.
   Рисунок 16 демонстрирует, что самое большое место среди больных, перенесших мозговой инсульт, занимает ДЛП со сниженным содержанием антиатерогенной фракции ЛПВП (34 %). Этот вариант ДЛП труднее всего поддается нормализации, поскольку до настоящего времени в распоряжении врачей нет лекарственных препаратов, эффективно повышающих уровень ЛПВП.

   Рис. 16. 5 вариантов липидного состава крови у 50 больных, перенесших мозговой инсульт (объяснение в тексте)

   Что касается сектора без выраженной ДЛП, то надо считать, что на первый план среди факторов риска ЦВЗ в этих случаях выходят АГ, сахарный диабет, прокоагулянтный сдвиг, наследственное предрасположение и др. Кроме того, критерии ГЛП и ДЛП продолжают становиться более жесткими, так что с самых современных позиций часть отнесенных в этот сектор больных, очевидно, может быть перемещена в другие секторы. Следует также заметить, что даже умеренный подъем уровня ХС ЛПНП или ТГ, в сочетании с вышеупомянутыми факторами риска, может способствовать развитию атеросклеротического поражения сосудов.

   Приведем несколько историй болезни.
   Больной С., 50 лет (№ 5). В 1995 г. перенес ишемический МИ с левосторонним гемипарезом, после которого наступило постепенное восстановление движений в конечностях. В анамнезе – умеренная АГ; давно установлено отличие в уровне АД на руках (150/90 мм рт. ст. справа и 110/80 слева).
   В левых конечностях мышечная сила снижена. Больной с довольно значительным превышением должной массы тела: 105 кг при росте 170 см. На ЭКГ – признаки умеренной гипертрофии левого желудочка, синусовый ритм с частотой 78 уд/мин. Глазное дно – с картиной гипертонической ангиопатии.
   Сахар крови – 5,0 ммоль/л. Общий ХС крови = 172 мг/дл (4,4 ммоль/л), ТГ=189 мг/дл (2,1 ммоль/л), ХС ЛПВП = 30 мг/дл (0,77 ммоль/л), ХС ЛПНП= 104 мг/дл (2,7 ммоль/л). Коэффициент атерогенности – 4,7 ед.
   При дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий обнаружена окклюзия левой внутренней сонной артерии в области устья, окклюзия левой подключичной артерии, стеноз правой внутренней сонной артерии (диаметр сужен на 50 %).
   Компьютерная томограмма мозга выявила признаки перенесенного ишемического мозгового инсульта в бассейне правой передней мозговой артерии с признаками атрофии правой лобной доли и гидроцефалии.
   У больного установлен диагноз атеросклероза брахиоцефального ствола слева с окклюзией левой сонной и левой подключичной артерий. Стеноз правой внутренней сонной артерии. Ишемический инсульт правой гемисферы мозга от 22 июля 1995 г. с симптомами левостороннего гемипареза. Умеренная АГ.
   РЕЗЮМЕ. Данный пример наглядно иллюстрирует, как низкий уровень антиатерогенного ХС ЛПВП (0,77 ммоль/л), даже при нормальном уровне ХС ЛПНП (2,7 ммоль/л), сопровождается резким атерогенным сдвигом (коэффициент атерогенности – 4,7 ед.) и в сочетании с умеренной АГ и ожирением вызывает тяжелый атеросклероз брахиоцефальных артерий, осложнившийся мозговым инсультом.
   Еще одна история болезни: больного 365 лет (№ 6), которого мы наблюдаем более 20 лет. Это больной с семейной ГХС, перенесший целую серию осложнений атеросклероза сосудов разной локализации. В 1985 и 2011 гг. – инфаркты миокарда, в 1989 г. – операция аортокоронарного шунтирования. В настоящее время, наряду со стенокардией напряжения III функционального класса, имеются проявления сердечной недостаточности с застоем в малом и большом кругу кровообращения (одышка, небольшое увеличение печени, отеки на стопах). С конца 1990 годов – перемежающаяся хромота, которая прогрессировала. В 2007 г. диагностирована аневризма брюшной аорты. В 2008 г. сделана операция по замене брюшной аорты и подвздошных артерий протезом. Операция прошла успешно.
   В настоящее время состояние больного в условиях домашнего режима относительно удовлетворительное. Сейчас родственники отмечают плохую память больного, он стал забывать некоторые слова, не всегда правильно ориентируется во времени и в окружающей обстановке, появился тремор пальцев рук (как при паркинсонизме). Все это можно отнести к ЦВЗ с когнитивными нарушениями и дисциркуляторной энцефалопатией из-за хронического нарушения мозгового кровообращения.
   В анамнезе у больного отмечается умеренный подъем АД. Много лет он принимает статины, но и с их помощью добиться полной нормализации липидного спектра крови на длительное время не удавалось. После 10-дневного перерыва в приеме статинов (принимал аторис по 40 мг в день, но в связи с некоторым нарастанием уровня трансаминазы крови прием аториса прервал) сделано исследование крови на липидный спектр: общий ХС = 7,5 ммоль/л, ТГ = 2,25 ммоль/л, ХС ЛПВП = 0,90 ммоль/л, ХС ЛПНП = 5,6 ммоль/л, коэффициент атерогенности – 7,3 ед.
   РЕЗЮМЕ. У больного с семейной гиперлипидемией II b типа и умеренной артериальной гипертензией (с начала наблюдения констатировано выраженное повышение уровня ХС и умеренное повышение уровня ТГ) с 39 лет начались проявления ИБС (развился 1-й ИМ). С этого времени больной постоянно принимал статины, хотя их дозировка в силу разных причин была недостаточной. Атеросклероз продолжал прогрессировать, захватил аорту, подвздошные артерии, что привело к синдрому перемежающейся хромоты и аневризме брюшной аорты. Сосудистые хирурги дважды корректировали нарушенное кровообращение (аортокоронарное шунтирование и резекция брюшной аорты с заменой ее протезом).
   В настоящее время, помимо хронической ИБС, у больного нарастают когнитивные нарушения в связи с развивающимся атеросклерозом мозговых артерий. Таким образом, у больного с семейной ГХС, несмотря на лечение статинами, атеросклероз постепенно захватывал коронарное русло, аорту, сосуды нижних конечностей и артерии церебрального бассейна. Хотя прогрессирование атеросклероза с помощью статинов остановить не удавалось, надо признать, что процесс протекал довольно медленно (наблюдение продолжается 26 лет). К сожалению, по экономическим и иным обстоятельствам не удавалось добиться полной нормализации липидного состава крови. Большую роль в продлении жизни больного сыграли сосудистые хирурги, сумевшие значительно улучшить кровообращение в коронарном бассейне и в сосудах ног.
   Приведем последний пример (№ 7), в котором атеросклероз развился на основе гиперлипидемии IV типа. Больной П., 45 лет, поступил в кардиологическую клинику в апреле 2009 г. по поводу ангинозных болей, где на следующий день был установлен диагноз острого инфаркта миокарда на задне-нижней стенке левого желудочка (с зубцом Q на ЭКГ). Два года назад у больного выявилась умеренная АГ (150/90 мм рт. ст.). При исследовании липидов крови найден высокий уровень ХС и ТГ: Общий ХС = 9,9 ммоль/л (386 мг/дл), ТГ = 9,8 ммоль/л (875 мг/дл), ХС ЛПВП=1,1 ммоль/л (43 мг/дл). Сахар крови – 4,3 ммоль/л. При росте 175 см масса тела больного – 100 кг.
   В июле 2009 г. сделана коронарная ангиография, обнаружившая стеноз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии (на 60 %) и субокклюзию огибающей ветви. Больному был проведен стресс-тест, показавший хорошую толерантность к физической нагрузке. Было решено воздержаться от хирургического вмешательства. Назначены трайкор, липримар и эзетрол. На фоне этой терапии липидный состав крови улучшился: 30.05.2010 общий ХС=4,2 ммоль/л (164 мг/дл), ТГ=3,75 ммоль/л (334 мг/дл), ХС ЛПВП= 1,05 ммоль/л. Коэффициент атерогенности – 3,2 ед.
   По-видимому, в данном случае речь идет о IV типе ГЛП, поскольку для II b типа такой высокий уровень ТГ нехарактерен, III тип ГЛП протекает более злокачественно, хотя здесь надо его исключать; о V типе говорить не приходится, т. к. отсутствуют хиломикроны.
   Мы не добились в этом случае полной нормализации уровня ТГ и рекомендовали добавить к лечению омакор (3 капсулы в день). Далее больной уехал к себе на родину, его дальнейшая судьба нам неизвестна.
   РЕЗЮМЕ. Хотя IV тип ГЛП, как правило, протекает относительно доброкачественно, в данном случае отмечался очень резкий подъем липидных показателей крови. В сочетании с невысокой АГ ГЛП привела у этого больного к ИБС и инфаркту миокарда. Коррекция липидного состава крови здесь не была полной, несмотря на интенсивную комбинированную терапию фибратами и статинами в сочетании с ингибитором всасывания ХС из кишечника. В этом случае из-за комбинации статинов и фибратов приходилось тщательно контролировать уровень трансаминаз крови (мышечных болей у больного не было, так что содержание креатинфосфокиназы крови не проверялось). В резерве оставалась возможность дополнительного назначения омакора, что и было сделано. Однако проследить за результатом дополненной терапии нам не удалось.
   Итак, почти все виды дислипидемии могут приводить к серьезным сосудистым нарушениям, об этом свидетельствуют приведенные клинические примеры. На первый план в качестве осложнений ДЛП выступают атеросклероз коронарных и церебральных артерий, затем атеросклероз аорты, который в ряде случаев осложняется аневризмой (особенно, при сопутствующем повышении АД), а также стенозом подвздошных артерий, артерий нижних конечностей и синдромом перемежающейся хромоты. В связи с этим борьба с ДЛП – непременное условие как первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза.

Глава 7. Борьба с ДЛП и профилактика осложнений

   С моногенными ДЛП бороться гораздо сложнее, чем с полигенными ДЛП, которые поддаются коррекции легче. Как указывалось выше, при полигенных ДЛП от родителей передается лишь наследственное предрасположение. В этих случаях при благоприятных условиях можно рассчитывать на то, что ДЛП либо не получит своего развития по мере взросления человека, либо степень дислипидемических нарушений не будет резко выраженной (в противоположность моногенным ДЛП).
   Частота полигенных ДЛП несравнимо больше, чем частота моногенных ДЛП: первые встречаются среди взрослого населения городов примерно в 20 %, вторые – отмечают у 1 человека из 500 обследованных, если речь идет о гетерозиготных формах ГХС (гомозиготные формы ГХС выявляют в одном случае на 1 млн обследованных).
   Популяционные исследования в Москве и в Ленинграде показали, что среди мужчин старше 40 лет ГХС (выше 5,9 ммоль\л) встретилась в 25 %, ГТГ (выше 2,0 ммоль/л) – в 10 %, снижение уровня антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л) – также в 10 % [Эпидемиология и факторы риска ИБС, 1989].
   Строго говоря, профилактика ГХС и ДЛП должна начинаться с детства. Во-первых, если привить ребенку определенный стереотип питания и здоровый образ жизни, ему не придется «переделывать» себя, когда он повзрослеет. Это особенно важно для детей с моногенными формами ДЛП.
   В чем заключаются принципы этих мероприятий? Прежде всего, детей нельзя перекармливать. Питание взрослых должно быть 3– или 4-разовым (у детей – 5 раз в день), причем надо стараться, чтобы это происходило в определенные часы. Между приемами пищи ребенок (или взрослый) ничего не должен «перекусывать»; имеются в виду конфеты, пирожные, мороженое, сладкие напитки. Эпизодические отклонения могут быть позволены лишь изредка, в особых случаях. Ни в коем случае нельзя наедаться «до отвала» или переедать. Вставать из-за стола следует с ощущением, что можно было бы еще что-то съесть.
   Теперь о качественных особенностях рациона. Надо приучиться пить чай или кофе не очень сладкий, т. е. достаточно положить одну-полторы чайных ложечки сахарного песка на стакан. Конфеты и пирожные можно разрешить себе лишь по праздникам.
   Желательно готовить бутерброды из черного ржаного хлеба или хлеба с примесью отрубей. Белый хлеб и сладкие булочки надо ограничить.
   Полезно по утрам подавать на завтрак гречневую, овсяную кашу или кашу из геркулеса. Сливочное масло и яйца из рациона лучше исключить. Целесообразно использовать оливковое, соевое, кукурузное, подсолнечное и др. растительные масла или качественный маргарин. Молочные продукты (молоко, сметана, йогурты) должны быть с относительно низким процентом жира (лучше до 2,5 %). Сыр и творог тоже должны быть с минимальным процентом жира.
   Поскольку «насыщенные» животные жиры у лиц со склонностью к ДЛП надо сокращать, то жирные сорта мяса необходимо полностью исключить (свинина, баранина). Разрешается употреблять в пищу постную говядину, куру, индейку, причем для взрослого человека порция мяса не должна быть более 150 г. Подавать мясные блюда надо обязательно с овощным гарниром и зеленью; пригодны любые свежие овощи, хотя картофель надо использовать реже, чем морковь, свеклу, капусту.
   Особенно полезна для лиц с ДЛП морская рыба, в том числе жирная, т. к. этот жир содержит много полиненасыщенных жирных кислот и способствует нормализации липидного состава крови, как и другие морепродукты.
   Рацион человека со склонностью к ГЛП должен содержать достаточное количество фруктов: в первую очередь, это яблоки, цитрусовые, ягоды и др. Считаются также полезными продукты из сои.
   Что касается алкогольных напитков, то при отсутствии противопоказаний (особенно со стороны печени, когда трансаминазы превышают нормальный уровень) и отсутствии повышенного уровня ТГ крови, можно разрешить сухие красные вина до 100 г в день. В пересчете на спирт это количество не должно превышать 20–25 г для мужчин и 10–15 г для женщин.
   Красные столовые вина содержат полифенолы, препятствующие окислению липопротеидов, что уменьшает возможность их модификации. Есть также предположение, что алкоголь увеличивает содержание ЛПВП, т. е. фракцию, защищающую от атеросклероза [R. Moore, Т. Pearson, 1986].
   Описанная выше диета может быть рекомендована также людям, склонным к полноте, у которых имеется избыточная масса тела (с поправкой на большее ограничение суточного калоража потребляемой пищи).
   Необходимо обращать внимание на содержание поваренной соли в пищевых продуктах, т. к. при ее неумеренном употреблении (более 5 г в сутки) у некоторых людей возникает склонность к подъему АД. Указанную норму потребления поваренной соли особенно строго должны соблюдать лица с АГ.
   Важным профилактическим мероприятием считается ежедневная физическая нагрузка. Это может быть ходьба на свежем воздухе, плаванье, лыжи, велосипед. Если человек не занимается физической работой, такие нагрузки особенно необходимы людям, склонным к полноте или имеющим избыточную массу тела. Гиподинамия – один из факторов риска избыточной массы тела, ожирения, метаболического синдрома, а значит, сахарного диабета и дислипидемии.
   «Лишний» вес надо оценивать по двум критериям. Один из них – индекс Брока: если из величины роста в см вычесть 100, можно получить значение «идеального» веса тела. Фактическая масса тела в норме не должна превышать идеальный вес более чем на 10 %. В специальной литературе для оценки избыточной массы тела чаще используют индекс Кетле: массу тела в кг делят на рост в метрах, возведенный в квадрат. Величина индекса Кетле в норме не превышает 25. При индексе Кетле в пределах 26–30 можно говорить об ожирении I степени, при индексе 30–35 – об ожирении II степени, при индексе больше 35 диагностируют резко выраженное ожирение.
   Одним из критериев избыточной массы тела, свойственной метаболическому синдрому, является также окружность талии. Если у мужчин она превышает 102 см, а у женщин – 88 см, можно считать, что имеет место абдоминальное ожирение [О. П. Шевченко и др., 2004].
   Диета с редуцированным суточным калоражем в сочетании с регулярными физическими нагрузками по 40–60 мин в день в большинстве случаев позволяет добиваться нормализации массы тела. Самая доступная нагрузка для большинства людей – ходьба в деловом темпе, которую можно проводить по 20–30 мин 2 раза в день.
   Почему важно бороться с ожирением? Прежде всего, потому, что оно всегда сопровождается инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к углеводам и очень часто завершается сахарным диабетом 2-го типа. Клетки жировой ткани – адипоциты – вырабатывают биологически активные вещества (провоспалительные и противовоспалительные цитокины, ангиотезиноген и др.). Некоторые из них могут рассматриваться как дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска [О. П. Шевченко и др., 2004]. Однако секреция противовоспалительных цитокинов-адипонектинов – при ожирении снижается, что создает условия, поддерживающие аутоиммунное воспаление, и способствует прогрессированию атеросклероза.
   В профилактике осложнений атеросклероза большое внимание должно уделяться борьбе с табакокурением и курением сигарет. Курение не только увеличивает продукцию катехоламинов (они отрицательно действуют на эндотелий и сосудистый тонус), но способствует прокоагулянт-ному сдвигу и отрицательно сказывается на микроциркуляции. В сочетании с атерогенным сдвигом со стороны липидных фракций крови курение резко повышает частоту инфарктов миокарда у женщин и частоту случаев внезапной смерти в популяции мужчин [R. Doll, R. Peto, 1976].
   Следует сказать, что курильщики приносят вред не только себе, но и окружающим, поскольку так называемое «пассивное курение» (вдыхание воздуха, насыщенного дымом сигарет, некурящими людьми) может оказывать пагубное воздействие на окружающих, особенно на организм детей. Поэтому мероприятия по запрету курения в общественных местах, вполне оправданы.
   Центральное место в нормализации липидного состава крови, безусловно, занимает медикаментозная терапия. Если на фоне рекомендованной выше диеты через 1–2 месяца полной нормализации липидного состава крови не наступает, приходится прибегать к лекарственному лечению.
   Необходимо сразу отметить, что все известные препараты, применяющиеся в этих случаях, оказывают свое воздействие только до тех пор, пока человек продолжает их прием. Через 7-10 дней после прекращения приема этих препаратов липиды крови возвращаются к прежнему уровню. Ситуация аналогична тому, что наблюдается при лечении сахарного диабета или АГ: инсулин или гипотензивные препараты, если они показаны, необходимо принимать постоянно.
   Вместе с тем, есть такая категория больных (и даже врачей), которые убеждены, что всякое лечение должно проводиться курсами. Через 2 месяца приема назначенного препарата и очередного исследования крови эти больные убеждаются, что липиды крови приблизились к норме. Желаемый результат на данном этапе как бы достигнут, значит, с их точки зрения в приеме препарата надо сделать перерыв. Если через 1–2 месяца контрольный анализ крови повторить, можно убедиться, что липидный состав крови вернулся к исходным показателям.
   Отменять снижающие липиды препараты без санкции врача нельзя. Отмена этих лекарственных средств производится в случаях плохой переносимости, появления побочных нежелательных явлений или по другим показаниям. В таких случаях подбирается другой препарат или изменяется дозировка, что должно быть сделано врачом-специалистом.
   Для борьбы с ГХС в основном используются статины, которые получили широкое распространение с 1980 годов. В настоящее время наиболее распространены следующие оригинальные статины: симвастатин (зокор), флувастатин (лескол), аторвастатин (липримар) и розувастатин (крестор). Большинство современных статинов являются синтетическими препаратами. Суточная дозировка этих препаратов колеблется от 10 до 80 мг, лишь для розувастатина (крестора) максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг. Помимо оригинальных статинов, в аптечной сети можно найти много копированных препаратов этого типа – так называемых «дженериков» (симгал, вазилип, торвакард, тулип, мертенил и др.), которые тоже достаточно эффективны, но не базируются на таких капитальных проверочных исследованиях, как оригинальные статины. Однако экономически они более выгодны и вполне могут конкурировать с оригинальными статинами. Появился и отечественный аналог аторвастатина – липтонорм.
   Основной механизм действия статинов – торможение продукции ХС за счет ингибиции ключевого печеночного фермента, участвующего в синтезе ХС – гидрометил-глутарил-КоА-редуктазы. Дефицит «сырья» для образования липопротеинов стимулирует синтез рецепторов ЛПНП в печеночных клетках, количество этих специализированных рецепторов увеличивается, их деятельность активизируется, результатом чего является усиленный захват ЛПНП (содержащих много ХС) из периферической крови и понижение уровня ХС крови.
   Приоритет открытия статинов принадлежит японским ученым [A. Endo et al., 1976], обнаружившим, что препарат, полученный из культуры определенных плесневых грибков – компактен– оказывает гипохолестеринемический эффект.
   Сравнение действия разных статинов показало, что в одних и тех же дозах (20–40 мг) флувастатин снижает содержание ХС на 24 %, симвастатин – на 41 %, аторвастатин – на 50 %. Увеличение дозы препарата усиливает этот эффект.
   Хотя флувастатин (лескол) обладает более слабым гипохолестеринемическим действием, в дозе 80 мг/сутки он достаточно эффективен и переносится хорошо. Поскольку этот препарат наименее токсичен из всех статинов, его целесообразно применять у детей с наследственной ГХС в возрасте после 10–12 лет. В более раннем возрасте, если речь идет о гетерозиготных формах ГХС, назначать статины нежелательно.
   Не все больные одинаково реагируют на статины. Естественно, что наибольшую резистентность к действию статинов проявляют больные с моногенными ГХС, у которых исходный уровень ХС крови бывает очень высоким. Гораздо проще добиться нормализации уровня ХС у больных с полигенными ГХС, однако и здесь разные больные требуют разных дозировок статинов, т. к. чувствительность к этим препаратам, как и переносимость, неодинакова.
   Конечно, максимальные дозировки этих препаратов сопряжены с большей вероятностью побочных нежелательных эффектов, среди которых надо указать отрицательное влияние на печеночные клетки (подъем содержания трансаминаз крови), на поперечно-полосатые мышцы, что проявляется миопатиями (боли в мышцах конечностей и туловища, мышечная слабость), а в тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз. Это наиболее опасное осложнение, характеризующееся тяжелыми дистрофическими повреждениями мышц, а образующиеся при этом соединения вызывают необратимое поражение почек с летальным исходом. Чтобы избежать этого, надо своевременно реагировать на проявления миопатии у больных, принимающих статины, и контролировать содержание плазменной креатинфосфокиназы, концентрация которой при этом повышается более чем в 3–4 раза. К счастью, рабдомиолиз развивается очень редко, в частности, в тех случаях, когда больные пользуются статинами в больших дозировках бесконтрольно или в комбинации с большими дозами фибратов или никотиновой кислоты.
   Особую настороженность надо проявлять в тех случаях, когда прием статинов совмещают с приемом фибратов или никотиновой кислоты. К таким сочетаниям приходится прибегать у больных, у которых имеется не только ГХС, но и ГТГ.
   Частоту миопатий (но не рабдомиолиза!), по последним наблюдениям, оценивают как 1 случай на 1000 больных, принимающих статины [ESC|EAS Guidelines… 2011].
   Сейчас в литературе стали появляться сообщения о том, что лечение большими дозами статинов, особенно у женщин, может осложниться сахарным диабетом. Вместе с тем, сам сахарный диабет считается показанием для назначения статинов, даже при невысоких подъемах уровня ХС, так что эти противоречия требуют дальнейших уточнений.
   Широкому внедрению статинов в лечение и профилактику осложнений атеросклероза проложили путь два знаковых многолетних популяционных исследования: Скандинавское исследование 4S [Scandinavian Simvastatin…, 1993] и Исследование защиты сердца [Heart Protection Study…, 2002]. Согласно последнему исследованию, продолжавшемуся 5 лет, статины снижают риск новых осложнений со стороны сердечнососудистой системы (ИМ, МИ) на 30 %.
   Выбрать адекватную дозу статина не так просто. Сейчас существует понятие «титрования» дозировки этих препаратов. Если не удается добиться целевого уровня ЛПНП, надо стремиться к снижению его содержания в плазме крови больного хотя бы на 50 % по отношению к исходному уровню.
   В последние годы появилась возможность сочетать прием статинов с эзетимибом (эзетролом), который в дозе 10 мг/день значительно усиливает гипохолестеринемический эффект статинов, а это позволяет назначать статины в меньшей дозировке. Эзетимиб тормозит всасывание ХС из кишечника и не имеет никаких побочных влияний. Единственный его недостаток – относительно высокая стоимость.
   Сейчас появились комбинированные таблетки под названием инеджи, в которые входит 10 мг зокора и 10 мг эзетрола, что для больных удобно и повышает их приверженность к регулярному приему необходимых им препаратов.
   Если на первый план при наличии ДЛП выступает ГТГ, то для нормализации липидного состава крови используются фибраты, из них в настоящее время получил распространение микронизированный фенофибрат (в капсулах по 200 мг) и позднее появившийся препарат – трайкор (по 145 мг).
   Фибраты снижают уровень ТГ путем воздействия на особые ядерные рецепторы клеток – PPAR (Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor), которые имеются почти во всех тканях, метаболизирующих жирные кислоты. Под влиянием фибратов эти рецепторы активизируются и посылают сигналы, в частности, к печеночным клеткам и к липолитическим ферментам крови. Результатом этого является торможение синтеза ТГ в печени с уменьшением продукции ЛПОНП и усиление липолиза ЛПОНП в плазме крови [Н. Duez et al., 2001; D. Betteridge., Morrell М., 2003].
   В последние годы стали придавать значение не только высокому уровню ТГ натощак, но и постпрандиальной ГТГ. Полагают, что ГТГ после еды надо считать одним из заметных факторов риска сердечнососудистых заболеваний [S. Bansal et al., 2007; В. Nordestgaard et al., 2007].
   В дополнение к фибратам для борьбы с ГТГ стали использовать омакор в больших дозировках (по 1 капсуле 3 раза в день), содержащий полиненасыщенные жирные кислоты. Кроме того, этот препарат рекомендуется (в меньшей дозировке) как средство для профилактики нарушений сердечного ритма и внезапной смерти.
   Замечено благотворное действие фибратов на толерантность к углеводам, если она снижена, и некоторый антикоагулянтный эффект за счет уменьшения концентрации фибриногена.
   Выше уже упоминалось о возможности совместного применения фибратов и статинов в случаях, когда ГТГ сочетается с ГХС. Здесь необходимо проявлять особую бдительность: регулярно контролировать транс – аминазы крови, а при необходимости и креатинфосфокиназу, т. к. в этих случаях возрастает опасность осложнений со стороны печени и мышечной системы.
   Не утратила своей роли в качестве гиполипидемического средства никотиновая кислота. Как и фибраты, никотиновая кислота в больших дозах (1,5–2,0 г/день) применяется для снижения уровня ТГ крови, а также для повышения содержания антиатерогенной фракции – ЛПВП.
   В 1990 годах в аптечной сети появился препарат никотиновой кислоты – эндурацин, в капсулах по 0,5 г, в котором никотиновую кислоту связали с южноамериканским воском. Препарат медленно всасывался и более охотно принимался больными, чем никотиновая кислота в чистом виде. Главными противопоказаниями к приему никотиновой кислоты служат язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки и сахарный диабет.
   Эффект никотиновой кислоты обусловлен уменьшением притока свободных жирных кислот из адипозной ткани в печень, что снижает продукцию ТГ и ЛПОНП. Существуют также указания на то, что никотиновая кислота подавляет синтез апобелков В, С, Е, входящих в состав ЛПОНП, а это непосредственно блокирует их образование. Никотиновую кислоту целесообразно использовать в сочетании как со статинами (при одновременном повышении уровня ХС и ТГ), так и с фибратами, когда с помощью одних фибратов справиться с высоким уровнем ТГ не удается.
   Показанием к применению фибратов и никотиновой кислоты (раздельному или сочетанному) является также избирательно низкий уровень ЛПВП, вызывающий атерогенный сдвиг в липидном спектре крови. Пока что специального препарата, способного увеличить концентрацию ЛПВП, в распоряжении врачей нет. Если фибраты или никотиновая кислота не приводят к заметному подъему ЛПВП, можно с осторожностью испробовать малые дозы статинов, которые уменьшат уровень ЛПНП и таким образом улучшат соотношение между ЛПНП и ЛПВП, т. е. уменьшат атерогенный сдвиг.
   В эпоху до статинов в качестве гипохолестеринемических средств использовали ионообменные смолы, обладающие способностью разрушать желчные кислоты в кишечнике и адсорбировать продукты их расщепления. Эти средства получили название секвестрантов желчных кислот. К ним относятся холестирамин (24 г/сутки), колестипол (20 г/сутки), колестагель (4–5 г/сутки). Эти препараты не всасываются из кишечника, способствуют удалению желчных кислот и продуктов их расщепления, прерывают энтерогепатический цикл желчных кислот, что вынуждает печень тратить синтезированный ХС на образование новых желчных кислот, а не использовать его для синтеза ЛПНП.
   Применение секвестрантов желчных кислот может понизить уровень ХС ЛПНП примерно на 20 %.
   Из побочных влияний этих препаратов надо отметить запоры и повышение уровня ТГ. В настоящее время эти препараты как самостоятельные средства лечения применяют редко (их нет в нашей аптечной сети), обычно они назначаются в дополнение к другим холестеринснижающим медикаментам, если целевой уровень ХС крови не был достигнут. В настоящее время взамен холестирамина и колестипола в дополнение к статинам может быть назначен эзетимиб (эзетрол), о котором говорилось выше.
   В случаях, когда надо бороться с тяжелыми моногенными гиперлипидемиями, приходится дополнять лекарственное лечение экстракорпоральным клиренсом крови методом плазмафереза [В. В. Кухарчук и др., 1987] либо методом криопреципитации атерогенных липопротеидов [В. О. Константинов, 2006]. Более эффективен метод селективного афереза ЛПНП путем его адсорбции из плазмы крови специальными целлюлозными фильтрами [D. Seidel et al., 1991] или методом иммуносорбции [В. В. Кухарчук, 1990].
   К сожалению, эти методы нормализуют липидный состав крови лишь на 7-10 дней, после чего процедуру клиренса надо повторять. В сочетании с интенсивной лекарственной терапией интервалы между процедурами клиренса плазмы можно удлинять.
   Будущее радикального исправления нарушенного обмена липидов – за генно-инженерными решениями.
   Нельзя сказать, что борьба с дислипидемией и атеросклерозом на данном этапе времени неэффективна. Грамотное и упорное многолетнее лечение этих состояний в подавляющем большинстве случаев приносит успех.
   Не подлежит сомнению, что регресс атеросклероза возможен. Описаны случаи даже спонтанного регресса атеросклероза коронарных артерий, доказанные коронарной ангиографией. Тем более, в литературе можно найти много описаний, где представлены доказательства регресса атеросклеротических поражений коронарных артерий под влиянием 2-3-летней непрерывной терапии статинами (доказано ангиографией).
   На эффективную терапию гиполипидемическими средствами можно надеяться в случаях, когда длительно (в течение нескольких лет) удается поддерживать целевой уровень ХС и других липидов.
   Что считать целевым уровнем ХС ЛПНП? Если раньше этот уровень определяли как 100 мг/дл (2,5 ммоль/л), то сейчас его определяют более жестко: 75–80 мг/дл (2,0 ммоль/л).
   Агрессивная терапия статинами (в максимальных и субмаксимальных дозах) довольно широко практикуется на Западе (в Европе и США) и, по-видимому, себя оправдывает, хотя это сопряжено с большими экономическими затратами. Важно также назначать эти препараты своевременно и регулярно, что во многом зависит от самого больного.
   Положительный профилактический эффект статинов подтвержден целой серией многолетних международных исследований, из которых наиболее крупными является Скандинавское исследование 4S [Scandinavian Simvastatin… 1993] и Исследование защиты сердца [Heart Protection Study, 2002].
   Нельзя игнорировать и другое положительное воздействие статинов на больных атеросклерозом. Имеется в виду его довольно многогранное плеотропное действие: благоприятный трофический эффект на эндотелий сосудов, восстановление способности клеток эндотелия выделять сосудорасширяющий оксид азота, противовоспалительное влияние с торможением пролиферации клеток эндотелия и стабилизацией бляшки, улучшение реологии крови и противосвертывающее действие [A. Corsini, 2000; Д. М. Аронов, 2001].
   Мы имели возможность убедиться в этом на практике у больных с ГЛП, у которых исследовалась перфузия мозга через 3 месяца после назначения статинов (рис. 17).

   Рис. 17. ПЭТ-картина «среза» мозга на уровне таламуса у больной с гиперхо-лестеринемией и дисциркуляторной энцефалопатией до– и после 3-месячного приема статинов. Стрелкой показана перфузия левого таламуса. В левой части снимка – аксиальные срезы, в правой части – фронтальные срезы

   Если на исходном снимке область зрительного бугра слева представлялась как гипоперфузионная, то через 3 месяца приема зокора региональный мозговой кровоток (РМК) в этой области нормализовался.
   Улучшение РМК через 3 месяца эффективного лечения зокором (ХС крови снизился на 40 % по отношению к исходному), скорее всего, объясняется увеличением текучести крови за счет снижения ее вязкости, анти-коагулянтного действия, сосудорасширяющего влияния на капиллярный кровоток и других благоприятных плеотропных эффектов.
   Самостоятельное значение в профилактике сосудистых осложнений при атеросклерозе имеет терапия антикоагулянтами. Наиболее просто в качестве такой терапии применять лечение антиагрегантами, содержащими аспирин. Из препаратов этого типа, которые сравнительно легко переносятся, надо назвать тромбо-асс, аспирин-кардио, кардиомагнил в дозировках по 75-100 мг/день. Если возникают противопоказания (язвенная болезнь, эрозивный гастрит), в таких случаях можно перейти на прием курантила в дозе 75 мг 2 раза в день.
   Хорошо себя зарекомендовали в качестве антиагрегантов производные класса тиенопиридинов – плавике или клопидогрель в дозе 75 мг/день, но это более дорогие препараты.
   Из других антикоагулянтов, обладающих антитромботической активностью, можно назвать сулодексид (вессел дуэ Ф) – вначале в инъекциях, затем —per os.
   Довольно широко используют непрямые антикоагулянты типа варфарина, снижающего содержание протромбина, но лечение этим препаратом требует еженедельного контроля свертываемости и протромбина крови и сопряжено с опасностью кровотечений, если допущена передозировка, меж тем как недостаточные дозы неэффективны.
   В острых и подострых ситуациях используют прямые антикоагулянты – гепарин, клексан (в виде инъекций).
   Профилактика тромбозов – важная составляющая в лечении больных осложненным атеросклерозом.
   Очень важно для вторичной профилактики ИБС и ЦВЗ добиваться адекватного уровня АД. В этом отношении убедительным представляются результаты исследования PROGRESS, продолжавшегося 4 года, в котором приняли участие более 6000 больных старше 45 лет с ЦВЗ и умеренной АГ (менее 180/100 мм рт. ст.) [Progress Collaborative Group, 2001]. Половине этих больных давался периндоприл (ингибитор АПФ) с индапамидом (легкое мочегонное средство), другая половина больных получала плацебо.
   Уже в течение первого года наблюдения выявилось отличие между группами в частоте МИ. После подведения итогов исследования PROGRESS было показано, что относительный риск МИ в группе, получавших периндоприл, снизился на 28 %, а риск сосудистых эпизодов на 26 %).
   Для борьбы с АГ в настоящее время появилось великое множество препаратов, из которых особенно часто используют не только мочегонные и ингибиторы АПФ, но блокаторы кальциевых каналов (амлодипин) и блокаторы рецепторов ангиотензина (лозартан, валсартан).
   Активная и постоянная борьба с факторами риска атеросклероза всеми возможными способами приносит несомненный успех и позволяет предотвратить самые серьезные осложнения на всех этапах этого хронического коварного заболевания.

Заключение

   В наше время никто не сомневается, что между атерогенными дислипидемиями и атеросклерозом существует тесная связь. Неоспоримая причинно-следственная зависимость между ними, прежде всего, принадлежит гиперхолестеринемии, но не только.
   ГХС, как правило, оказывает свое губительное действие в первую очередь на лиц мужского пола. Среди женщин есть много примеров тому, когда ГХС в отсутствие других факторов риска (АГ, курение), не ведет к тяжелым последствиям, хотя это далеко не всегда так.
   Помимо ГХС, как таковой, при анализе липидного спектра крови обязательно должен учитываться имеющийся при этом уровень ЛПВП и других липидных фракций крови. Нельзя не привести здесь характерный пример.
   Под нашим наблюдением находилась семья, в которой у двух родных сестер была идентифицирована гетерозиготная литовская мутация, проявившаяся ГХС с раннего возраста. При этом у старшей сестры жалоб на здоровье не было до 45 лет, в то время как у младшей сестры уже в 24 года появилась стенокардия, которая прогрессировала. В возрасте 30 лет ей было проведено аортокоронарное шунтирование. При одном и том же уровне общего ХС крови (около 400 мг/дл) у старшей сестры содержание ХС ЛПВП колебалось в пределах 50–55 мг/дл, тогда как у младшей сестры уровень ХС ЛПВП находился в пределах 35–37 мг/дл. Надо полагать, что именно это обстоятельство сыграло решающую роль в разном характере течения ДЛП и атеросклероза у этих сестер. Таких примеров, где атеросклероз протекает гораздо тяжелее при низком уровне ЛПВП, можно привести много.
   Ни в коем случае нельзя игнорировать и уровень ТГ крови (не только натощак, но и после еды), т. к. в целом ряде случаев ГТГ служит ведущим фактором прогрессирования атеросклероза, в первую очередь в мозговых сосудах. Кроме того, в дальнейшем высокий уровень ТГ крови осложняется нарушением углеводного обмена, так что в конечном итоге у этих больных обычно развивается сахарный диабет 2-го типа.
   Не подлежит сомнению, что АГ и курение сигарет, как у мужчин, так и у женщин, могут значительно усилить патологическое действие ГХС и ГТГ и определить тяжесть и сроки появления осложнений со стороны сердца, мозга, аорты, сосудов нижних конечностей.
   Если гиперхолестеринемия сочетается с сахарным диабетом, то даже умеренный подъем уровня ХС крови резко увеличивает вероятность развития атеросклероза и его осложнений. Поэтому существует установка: сахарный диабет требует назначения статинов при любом уровне ХС крови.
   В последнее время существенно меняется «благодушное» отношение к гипертриглицеридемии (ГТГ). Наш опыт показал, что на фоне ГТГ довольно часто развивается избирательный атеросклероз церебральных артерий. По наблюдениям ряда авторов, метаболический синдром, которому свойственна именно ГТГ, чаще, чем сахарный диабет, осложняется ишемическими мозговыми инсультами. По данным R. Najarion et al. (2006), риск МИ при сахарном диабете составляет 7 %, тогда как риск МИ при метаболическом синдроме равен 19 %. По мнению М. Miller et al. (2008), низкий уровень ТГ (ниже 150 мг\дл) снижает риск новых осложнений у больных с уже проявившимся атеросклерозом.
   Сочетание ГТГ и ГХС тоже встречается нередко, приводя к распространенному атеросклерозу. Между тем, борьба с комбинированной ГЛП гораздо труднее, т. к. в таких случаях приходится назначать и статины, и фибраты; сочетанное же их применение повышает вероятность осложнений.
   Не так давно получила свое признание роль избирательного снижения концентрации ХС ЛПВП (в отсутствие гиперлипидемии) в плазме крови в качестве важнейшего фактора риска атеросклероза. Роль ЛПВП как антиатерогенного фактора признавалась и раньше, но о значении сниженного содержания ЛПВП при нормальном уровне общего ХС и ХС ЛПНП говорилось очень мало. По нашим наблюдениям, больных с атеросклерозом коронарных, особенно же церебральных сосудов, в основе которого лежит низкий уровень ЛПВП в плазме крови, вовсе немало, их доля может доходить до 30 %.
   К сожалению, пока врачи плохо вооружены для борьбы с низким уровнем ЛПВП. До последнего времени не удавалось создать эффективных препаратов, позволяющих существенно поднять уровень этих анти-атерогенных липопротеидов. В качестве средств, помогающих в какой-то мере поднять уровень ЛПВП, сейчас используются фибраты и никотиновая кислота. Однако успех такого лечения не гарантирован.
   Все же кое-какие новые лекарственные средства для борьбы с ДЛП в последнее время появились. К ним можно отнести эзетимиб (эзетрол) и омакор. Эзетимиб тормозит всасывание ХС в кишечнике и усиливает эффект статинов. Омакор в достаточных дозах (1 капсула 3 раза в день) помогает справляться с ГТГ.
   В фазе разработки в настоящее время находится новый препарат – мипомерсен, о котором сообщалось на 78-м (R. Geary) и 79-м конгрессах Европейского общества по атеросклерозу [EAS] в 2010 и 2011 гг. Это «антисмысловой» олигонуклеотид, способный ингибировать синтез апоВ и тем самым снижать уровень ЛПНП, а также содержание ЛП (а). Препарат сочетают с лечением статинами, но одно из неудобств его применения – парентеральный способ введения. Будущее покажет, насколько полезным и эффективным будет применение мипомерсена.
   На 79-м конгрессе EAS М. Cuchel (США) сообщила об испытаниях недавно синтезированного ингибитора белкового транспортера ТГ. Препарат (ломитапид) блокирует формирование ЛПОНП в печени с последующим снижением продукции ЛПНП, но эта работа пока носит экспериментальный характер.
   Там же группа авторов [A. Gordon et al.] из США представили материалы о синтезе матричной РНК, способной индуцировать образование апопротеина А-1, что может привести к значительному подъему уровня ХС-ЛПВП.
   Канадский исследователь [D. Gaudet] доложил о синтезе гена, который контролирует активность липопротеидлипазы крови. Как известно, недостаточность продукции или функции липопротеидлипазы ведет к ГХМ и ГТГ. Вновь созданный препарат (алипоген типаровек) открывает перспективу борьбы и с этой генетически обусловленной патологией.
   На 78-м конгрессе EAS (Гамбург, 2010) сообщалось также о новом маркере инсулинорезистентности, который позволяет прогнозировать развитие метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа [L. van Gaal]. Этот маркер идентифицирован как цитокин RBP-4 (ретинол, связывающий протеин-4). Если его уровень в плазме крови нарастает, это указывает на неблагоприятный прогноз.
   Сведения об изложенных здесь новых достижениях опубликованы В. В. Кухарчуком в журнале «Атеросклероз и дислипидемии» № 1 за 2010 г.
   В отношении диагностики и лечения атеросклероза за последние 10 лет тоже есть свои достижения. О степени коронарного атеросклероза сейчас судят не только на основе жалоб больного и данных ЭКГ в покое. Широко используют суточное мониторирование ЭКГ, пробы с физической нагрузкой и стресс-тест, при котором оценивают не только ЭКГ, но и ЭХОКГ, выявляющую зоны гипокинезии, которые возникают в случаях недостаточного кровоснабжения того или иного участка миокарда сразу после пробы с физической нагрузкой.
   Если встает вопрос об оперативном вмешательстве на сосудах сердца (стентирование или аортокоронарное шунтирование), то прибегают к коронарной ангиографии.
   В перспективе можно ожидать широкого внедрения метода внутри-сосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в раннюю диагностику органического поражения коронарных артерий.
   Диагноз церебрального атеросклероза у людей до 60–65 лет раньше почти всегда ставился после развития такого осложнения, как ишемический мозговой инсульт. Сейчас есть все условия, чтобы в большинстве случаев атеросклероз мозговых сосудов у нестарых людей распознать до развития серьезных осложнений. Этому помогают такие методы исследования, как дуплексное сканирование и магнитно-резонансная ангиография.
   Благодаря упомянутым здесь методам открываются новые перспективы профилактики серьезных осложнений со стороны мозга у больных ДЛП и атеросклерозом.
   Нельзя не сказать о понстнне революционных достижениях сосудистых хирургов, за последние 15–20 лет. Они успешно оперируют больных ИБС, проводят операции и протезирование больным с аневризмой аорты, стенозом подвздошных и почечных артерий. Все шире сосудистые хирурги внедряются и в лечение больных с окклюзионными поражениями брахиоцефальных артерий (операции эндартерэктомии на сонных артериях). Это обязывает кардиологов, ангиологов, неврологов своевременно обследовать своих больных и вовремя передавать их хирургам, если есть показания к оперативному лечению.
   В настоящее время имеются все основания надеяться, что в перспективе комплексный мультидисциплинарный подход к больным с ДЛП и атеросклерозом позволит добиться более значительного успеха в борьбе с этими патологическими состояниями.

Литература_

   1. Акимов Г. А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга. Л. 1983. 222 с.
   2. Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии артериосклероза (атеросклероза) // Русский врач. 1915. № 8. С. 184–186; № 9. С. 207–211.
   3. Аронов Д. М., Лупанов В. П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии 2011. № 1. С. 46–54.
   4. Атеросклероз (перевод с англ.). М., 1975. 275 с.
   5. Ахметели М. А., Шестов Д. Б. Артериальная гипертензия как фактор риска ИБС // Эпидемиология и факторы риска ИБС. Л., 1989. С. 79–97.
   6. Виленский Б. С. Инсульт. СПб., 1995. 288 с.
   7. Ганелина И. Е. Гомоцистеин как возможный фактор риска атеросклероза и ИБС //Атеросклероз коронарных артерий и ИБС. СПб., 2004. С. 72–76.
   8. Ганнушкина И. В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Ж. неврологии и псих. 1996. № 1.С. 14–18.
   9. Гераскина Л. А., Фонякин А. В. Транзиторные ишемические атаки: современный взгляд на актуальную проблему // Трудный пациент. 2011. Т. 9, № 5. С. 28–32.
   10. Дамулин И. В. Сосудистая деменция // Неврологический журнал. 1999. № 4. С. 4–11.
   11. Денисенко А. Д. Модифицированные липопротеины и атеросклероз // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., 2006. С. 13–33.
   12. Зубжицкий Ю.Н., Нагорнев В. А. Иммунологические аспекты атеросклероза // Вестник АМН СССР. 1972. № 6. С. 88–94.
   13. Истаманова Т. С., Дорохов П. Н., Иоффе Я. Г. Хроническая ишемическая болезнь сердца. Л., 1977. 190 с.
   14. Катаева Г. В., Коротков А. Д., Мельничук К. В. Паттерны относительных оценок регионарного мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы в здоровом мозге человека // Медицинская визуализация. 2007. № 2. С. 84–92.
   15. Климов А. Н. К патогенезу атеросклероза // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., 2006. С. 7–12.
   16. Климов А.Н., Денисенко А. Д. Физико-химические свойства липопротеинов и их иммуногенность // Иммунореактивность и атеросклероз. Л., 1986. С. 21–29.
   17. Климов А. Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб., 1999. 500 с.
   18. Константинов В. О. Экстракорпоральная коррекция атерогенности плазмы крови в лечении атеросклероза и ИБС // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., 2006. С. 163–169.
   19. Константинов В. О. Доклинический атеросклероз. СПб., 2006. 157 с.
   20. Красильникова Е. И., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В. Роль инсулина в развитии атеросклероза // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., 2006. С. 137–162.
   21. Кухарчук В. В. Атеросклероз: лечение наследственной гиперхолестеринемии // Кардиология. 1990. № 8. С. 5–6.
   22. Кухарчук В. В., Карпов Ю. А., Куценко А. И. и др. Клиническая эффективность плазмафереза у больных рефрактерной нестабильной стенокардией к медикаментозной терапии // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1987. № 2. С. 5–6.
   23. Лаун Б. Внезапная сердечная смерть – проблема современной кардиологии // Кардиология. 1980. № 7. С. 35–44.
   24. Левин О. С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении // Consilium medicum. 2007. № 8. С. 72–79.
   25. Левин О. С. Подходы к диагностике и лечению когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Трудный пациент. 2008. Т. 6. № 11. С. 14–20.
   26. Левин О. С. Патология белого вещества при дисциркуляторной энцефалопатии: диагностические и терапевтические аспекты // Трудный пациент. 2011. Т. 9. № 12. С. 16–23.
   27. Липовецкий Б. М. Эпидемиология атеросклероза и артериальной гипертензии. СПб., 2004. 191 с.
   28. Липовецкий Б.М. О нетипичных вариантах дислипидемий при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8. № 5. С. 46–49.
   29. Липовецкий Б. М. Об особенностях течения цереброваскулярного заболевания с учетом данных визуализации мозговых сосудов и оценки перфузии мозга // Журнал неврологии и псих. 2011. № 5. С. 50–52.
   30. Липовецкий Б. М., Катаева Г. В. Дифференцированная оценка регионарной перфузии мозга у больных цереброваскулярным заболеванием в сопоставлении с дальнейшим течением // Медицинская визуализация. 2012 (в печати).
   31. Липовецкий Б.М., Константинов В.О., МинькоБ.А., Губенко И.В. Сократительная способность миокарда у лиц с гиперлипидемией и больных стенокардией по данным эхокардиографии, проведенной в условиях велоэргометрии // Кардиология. 1991. № 2. С. 24–27.
   32. Маджидов Н. М., Трошин В. Д. Доинсультные цереброваскулярные заболевания. Ташкент, 1985. 319 с.
   33. Мазур Н. А. Угрожающие жизни нарушения ритма сердца // Бюлл. ВКНЦ АМН. 1989. № 1. С. 3–6.
   34. Мандельштам М. Ю., Васильев В. Б. Моногенные болезни – недооцененная угроза здоровью населения // Медицинский академический журнал. 2008. Т. 8, № 2. С. 3–13.
   35. Мандельштам М.Ю., Васильев В. Б. Моногенные гиперхолестеринемии: новые гены, новые мишени для лечения // Генетика. 2008. Т. 44, № 10. С. 1309–1316.
   36. Нагорнев В. А. Атеросклероз как иммунное воспаление // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. СПб., 2006. С. 54–67.
   37. Нагорнев В. А. Патогенез атеросклероза. СПб., 2006. 238 с.
   38. Нозадзе Д.Н., Семенова А. Е., Каминная В. И. и др. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А-2 – новая позиция в системе стратификации риска // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 39–45.
   39. Ноздрюхина П.Р., Семенович Н.П., Юренев П.П. Иммунопатология. Микроэлементы. Атеросклероз. М., 1973. 130 с.
   40. Прокудина М.Н., Загатина А.В., Журавская Н. Т., Татарский В. А. Критерии диагностики преходящей ишемии миокарда у больных ИБС при проведении стресс-ЭХОкардиографии с физической нагрузкой // Вестник аритмологии. 2004. Т. 38. С. 29–34.
   41. Рагино Ю. И. Мелкие плотные субфракции липопротеинов низкой плотности и атеро-генез // Рос. кардиолог, журнал. 2004. № 4. С. 84–90.
   42. Ревишвили А.Ш., Проничева И. В., Заклязьминская Е.В. и др. Опыт применения методов ДНК-диагностики в лечении больных с синдромом удлиненного интервала QT // Вестник аритмологии. 2005. Т. 42. С. 35–43.
   43. Хаткевич А. Н., Дворянцев С. Н., Капелько В. И., Руге Э. К. Защитный эффект ишемической предпосылки: влияние длительной ишемии // Кардиология. 1998. № 5. С. 4–8.
   44. Чазова И.Е., МычкаВ.Б., Горностаев В. В. и др. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика // Consilium Medicum. 2003. T. 5, № 2. С. 3–6 (репринт).
   45. Шевченко О. П., Праскурничий Е. А., Шевченко А. О. Метаболический синдром. М., 2004. 141 с.
   46. Широков Е.А., Симоненко В. Б., Виленский Б. С. Профилактика ишемического инсульта и концепция гемодинамического резерва // Клиническая медицина. 1998. № 3. С. 26–28.
   47. Шушляпин О.И., Николаенко Е.Я., Шелест А.Н. Регистрация желудочковых потенциалов при обследовании лиц с повышенным риском внезапной смерти // Кардиология. 1990. № 11. С. 106–108.
   48. Эпидемиология и факторы риска ИБС. Л., 1989. 174 с.
   49. Bansal S., Buring J., Rifai N. et al. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women // JAMA. 2007. Vol. 298. P. 309–316.
   50. Baumbach G., Heistad D. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension // Brit. Rev. Hypertension. 1988. Vol. 12. P. 89–95.
   51. Berge K. et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters // Science. 2000. Vol. 290. P. 1771–1775.
   52. Betteridge D., Morell J. Clinicians’ guide to lipids and coronary heart disease // London. 2003. 368 p.
   53. Blackburn H. Coronary disease prevention // Adv. in Cardiol. 1977. Vol. 20, part 2. P. 10–26.
   54. Bodzioch М., Orso E., Klucken J. et al. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease // Nat.Genet. 2004. Vol. 22. P. 347–351.
   55. Cannon C., Braunwald E., McCabe C. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndrome //N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 1495–1504.
   56. Carolei A., Totaro R., Baldassarre M. Physiopathology of cerebral circulation // Clinica Terapeutica.1996. Vol. 147 (7–8). P. 683–685.
   57. Chapman М., Ray K. et al. Липопротеид (а) как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 4–15.
   58. Christensen J., Christensen М., Dyerberg J., Shmidt E. Heart rate variability and fatty acide content of blood cell membranes: a dose respons study with n-3 fatty acids // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 70. P. 331–337.
   59. Colley K., Wolfert R., Cobble М. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A-2: роль в развитии атеросклероза и пригодность для использования в качестве биомаркера риска сердечно-сосудистых заболеваний // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 3. С. 30–40.
   60. Corsini A. Fluvastatini effect beyond cholesterol lowering // J. Cardiovasc. Pharmacol. Therap. 2000. Vol. 5. P. 161–175.
   61. de Lemos J., Blazing М., Wividt S. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes // JAMA.2004. Vol. 292. P. 1307–1316.
   62. Doll R., Peto R. Mortality in relation to smoking: tventy years observation of male British doctors // BMJ. 1976. Vol. 2. P. 1525–1536.
   63. Duez H., Fruchart J., Staels B. PPARs in inflammation atherosclerosis and thrombosis //J. Cardiovasc. Risk. 2001. Vol. 8. P. 187–194.
   64. Endo A., KurodaM., Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase by ML-236 A and 236 В fungal metabolites, having hypocholester-olemic activity//Fed. Europ. Biochem. Soc. 1976. Vol. 72. P. 323–326.
   65. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias // Atherosclerosis. 2011. Vol. 21751. P. S1-S44.
   66. Filosa J., Blanco V. Neurovascular coupling in the mammalian brain // Exp. Physiol. 2007. Vol. 92. P. 641–646.
   67. Fredrickson D., Lees R. A system for phenotyping hyperlipoproteinaemia // Circulation. 1965. Vol. 31. P. 321–327.
   68. Goldstein J., Brown M. Binding and degradation of LDL by cultured human fibroblast // J. Biol. Chem. 1974. Vol. 249. P. 5155–5162.
   69. Goldstein J., Brown M. Lipoprotein receptors cholesterol metabolism and atherosclerosis//Arch. Pathol. 1975. Vol. 99. P. 181–184.
   70. Goldstein J., Brown M. Atherosclerosis: the LDL-receptor hypothesis // Metabolism. 1977. Vol. 26. P. 1257–1275.
   71. Gofman J., LindgrenF., Elliott H. Ultracentrifugal studies of lipoproteins of human serum // J. Biol. Chem.1949. Vol. 179. P. 973–979.
   72. Hashinski V., Ladecola C., Peterson R. et al. NINDS and Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 2220–2241.
   73. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high risk individuals // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 7–22.
   74. Hegele R., Vezina C., Moorgjani S. et al. A hepatic lipase gene mutation associated with heritable lipolytic deficiency // J. Clin. Endocrin. Metab. 1991. Vol. 72. P. 730–732.
   75. Horton J., Goldstein J., Brown M. SREBP’s: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in liver// J. Clin. Investig. 2002. Vol. 109 (9). P. 1125–1131.
   76. ILLUMINATE. Cholesterol: the good, the bad, and the stopped trials // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 2034–2037.
   77. Kolodgie F., Burke A., Skorija K. at al. Lipoproten-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. Vol. 26. P. 2523–2529.
   78. Krauss R. Dense LDL and CAD // Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75 (suppl.B). P. 53–75.
   79. Libby P., Hansson G. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and answered questions // Lab. Invest. 1991. Vol. 64. P. 5–15.
   80. Meldahl R., Marshall R., Sheinmann M. Identification of persons at risk for sudden cardiac death // Med. Clin.N. Amer. 1988. Vol. 72. P. 1015–1031.
   81. Miller М., Cannon С., MurphyS. et al. PROVE IT TIMI // Amer. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P. 724–730.
   82. Moore R., Pearson T. Moderate alcohol consumption and coronary artery disease // Medicine (Baltimor). 1986. Vol. 65. P. 242–267.
   83. Najarian R., Sullivan L., Kannel W. et al. Metabolic syndrome compared with type 2 diabetes mellitus as a risk factor for stroke // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. P. 106–111.
   84. Nissen S., Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 604–616.
   85. Nordestgaard B., Benn М., Schnohr P. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease and death in men and women // JAMA. 2007. Vol. 298. P. 299–308.
   86. Nordestgaard B., Chapman J., RayK. et al. Lipoprotein (a) as a cardiovascular risk factor It Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2844–2853.
   87. Oh H., Park М., Kim H. et al. Apo E genotype as an indicator for the CHD and Alzeheimer diseases in Korean senior subjects // Atherosclerosis. 2008. Vol. 9 (suppl.). P. 114 (P024-395).
   88. Osgood D. et al. Genetic variation at the scavenger receptor class В type 1 gene locus determines plasma lipoprotein concentrations // Clin. Endocrin. Metab. 2003. Vol. 88. P. 2869–2879.
   89. Palinski W., Rosenfeld М., Yla-Herttuala S. et al. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1989. Vol. 86. P. 1372–1376.
   90. Pajukanta P., Lilja H., Sinsheimer J. et al. Familial combined hyperlipidaemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF-1) //Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 371–376.
   91. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 patients with prior stroke or transient ischemic attack // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 1033–1041.
   92. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease //N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115–126.
   93. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 71. P. 393–400.
   94. Solanas-Barca М., de Castro-Orios I., Bea A. et al. Apo E gene mutation in subjects with mixed HLP and a clinical diagnosis of familial combined hyperlipidaemia // The 79 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

EAS Congress 26–29 June (Gothenburg). 2011 #110.
   95. Stamler J., Stamler R., Neaton J. Blood pressure, Systolic and diastolic, and cardiovascular risk: US population dataq //Arch.of Intern. Med. 1993. Vol. 153. P. 598–615.
   96. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T. et al. Beyond cholesterol: modifications of LDL that increase its atherogenicity //N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 320. P. 915–924.
   97. Talairach J., Tournoux P. Co-planar stereotactic atlas of the Human Brain. 1988. N-Y.-122 p.
   98. Vliestra R., Kronmal R., Oberman A.et al. Effect of cigarette smoking on survival of patients with angiographically documented coronary artery disease // JAMA. 1986. Vol. 255. P. 1023–1027.
   99. Wiedermann C., Kiechl S., Dunzendorfer S. et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 34 (suppl.1). P. 1975–1981

Борис Маркович Липовецкий Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга: руководство для врачей и студентов-медиков