Виктор Зуев
Многоликий вирус

   В Древнем Риме было несколько храмов, посвященных Янусу – божеству всех начал. Самый известный из них располагался на Форуме. В дни мира его ворота были всегда закрыты и открывались только при объявлении войны.
   По календарю Юлия Цезаря месяц, посвященный Янусу (Januarius), начинает год. Янус изображается с двумя лицами: одно обращено в прошлое, другое – в будущее.
   Выражение «двуликий Янус» подразумевает существование двух противоположных качеств – добра и зла – у одного лица.
   …На некоторых этрусских изображениях у Януса четыре лица.

   © В.А. Зуев, 2020
   © ООО «Издательство АСТ», 2020

Предисловие

   Вы открыли эту книгу, посвященную малознакомым вам медленным инфекциям. Накопление знаний о вирусах привело к пониманию, что их взаимодействие с человеком должно быть «мирным» или, если хотите, даже «взаимно уважительным». Да, не удивляйтесь. Вирусы – абсолютные паразиты, могут размножаться только внутри клеток и поэтому, если они будут разрушать эти клетки и весь организм, то тем самым будут «рубить сук, на котором сидят». Поэтому скрытая или латентная форма вирусной инфекции представляет собой взаимовыгодное содружество, т. к. формирует в организме иммунитет, а вирусу позволяет тихо, скрытно сохраняться в природе как виду.
   Но иногда это может быть «затишьем перед бурей», например, когда снижается иммунитет или в результате мутации повышается патогенность вируса, как это, например, недавно произошло с коронавирусом 2019-conV сначала в Китае а затем и по всему миру. Тогда нарушенное благополучие может приводить к развитию острой инфекции или болезни, общие черты которой нам всем хорошо знакомы, или в некоторых случаях может развиваться так называемая медленная инфекция.
   Для медленной инфекции характерны: многолетний инкубационный период, затяжное течение, необычное поражение органов и тканей и обязательный смертельный исход.
   Открытые 66 лет назад, медленные инфекции человека и животных внесли огромный вклад в науку о возбудителях инфекций. Именно на их основе был открыт совершенно новый класс возбудителей медленных инфекций – инфекционный прионный белок, или инфекционные прионы, которые оказались возбудителями особой группы медленных инфекций человека и животных, получивших название прионные болезни.
   Сходство событий в головном мозге при прионных болезнях и при нормальном старения позволило искать и в конечном счете обнаружить фактор старения млекопитающих и представить механизм процесса старения в целом. В свою очередь, поиски средств, снижающих уровень фактора старения в организме, создали обоснованный подход к отбору и обнаружению веществ, значительно продлевающих жизнь млекопитающих.
   В книге вы познакомитесь с историей изучения медленных инфекций, которая представляет, пожалуй, самую романтичную страницу в истории изучения инфекционной патологии вообще. Почувствуете, насколько это тяжелый и порой опасный труд, увидите, что нередко затраченные усилия оказываются безуспешными и следует все начинать сначала. При этом, главное, что хотелось бы донести до читателя, – степень риска заражения людей как в быту, так и при использовании профессий, и познакомить с практическими рекомендациями по предупреждению медленных инфекций, встреча с которыми может оказаться в самых непредвиденных местах и в самое неожиданное время.

Автор

Глава первая
Грозные встречи

«Вирус» в переводе с латинского означает «яд»

   …Город гудел как растревоженный улей. Толпы людей, теснившихся на улицах, с искаженными безумным страхом лицами, толкаясь и крича, стремились как можно скорее покинуть городские стены. Казалось, разум оставил этих людей и его место занял беспредельный страх. Страх смерти!
   Чаще других повторялось слово «оспа». Болезнь не знала жалости: старые и малые, богатые и бедные – все становились ее жертвами, а заболев, многие умирали, покрывшись черными корками запекшейся крови…
   Черная оспа! Эпидемии этой страшной болезни охватывали на протяжении веков сначала страны Азии, а затем Европы и Америки. Особое распространение оспа получила в XVI–XVIII вв. Опустошенные города Перу, 3,5 миллиона погибших от оспы в Мексике, 60 миллионов больных в Европе, наполовину вымершее население в Сибири – таковы масштабы жертв этой болезни за одно лишь XVIII столетие. В те времена из каждых четырех слепых трое теряли зрение в результате перенесенной оспы. Что говорить о достаточно давних временах, когда уже в 20-е годы века XX в нашей стране развивались тяжелейшие эпидемии оспы, охватывавшие до 200 тысяч человек в год.
   А кто не слышал об «испанке»? В начале 1918 года в истощенной войной французской армии вспыхнула эпидемия гриппа, быстро распространившаяся по всей Франции. С мая грипп уже свирепствовал в Испании, поразив несколько миллионов людей. В одном лишь Мадриде в короткое время заболело более 200 тысяч человек. Болезнь быстро распространялась и вскоре попала в Россию под названием испанская болезнь (испанка). В 1919–1920 годах болезнь протекала в особо тяжелой форме и сопровождалась небывало высокой смертностью, кое-где достигавшей 30 %. В результате этой пандемии [1 - Пандемиями называют эпидемии, захватывающие одновременно несколько стран или даже целые континенты.] гриппа в мире погибло около 20 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

миллионов человек – гораздо больше, чем на полях сражений Первой мировой войны.
   …1801 год. Первый консул Франции Наполеон Бонапарт получает известие о поражении своих войск на острове Гаити. Высадившиеся на остров завоеватели легко одержали победу над плохо вооруженными туземцами; однако вскоре среди французских солдат началась повальная тяжелая болезнь, сопровождавшаяся высокой температурой, сильными головными болями и болями в спине, рвотой с кровью (черная рвота), бредом. Из-за высокой смертности французы потеряли большую часть войска. Туземцы воспользовались этим обстоятельством и в результате внезапного нападения полностью разгромили захватчиков.
   Так свое первое военное поражение великий полководец потерпел благодаря вмешательству… вируса желтой лихорадки. Того самого вируса, из-за которого Западную Африку, где желтая лихорадка особенно распространена, стали называть «могилой» для европейцев.
   Между тем быстрое развитие торговли способствовало занесению желтой лихорадки в Европу, в частности в Испанию и Португалию. Так, в 1857 году в Лиссабоне в течение короткой эпидемии умерли 6 тысяч человек. Но самые крупные эпидемии желтой лихорадки вспыхивали в Западном полушарии: только в долине реки Миссисипи болезнь унесла 13 тысяч человек и надолго полностью парализовала деловую жизнь в этом районе.
   В 1879 году в Центральной Америке французский инженер-предприниматель Фердинанд Лессепс приступает к строительству Панамского канала, который должен соединить Атлантический и Тихий океаны. Инженер – не новичок в подобных предприятиях, у него за плечами опыт руководства строительством Суэцкого канала. Однако всеми уважаемый Лессепс (кстати сказать, иностранный почетный член Петербургской академии наук), начав строительство, терпит неудачу из-за повального заболевания рабочих желтой лихорадкой. Как известно, Панамский канал все же удалось построить, но только после того, как американским эпидемиологом Горгасом были организованы мероприятия, направленные на истребление смертоносных комаров – переносчиков вируса желтой лихорадки.
   Дети очень восприимчивы к вирусу кори. Это, однако, не означает, что он не опасен для взрослых. Напротив, дети, как правило, легче переносят это заболевание, в то время как у взрослых корь отличается тяжелым течением и часто сопровождается различными осложнениями (энцефалиты, воспаление среднего уха и пр.). Во всех учебниках эпидемиологии (науки, изучающей массовые заболевания среди людей) описана знаменитая эпидемия кори на Фарерских островах, когда в 1846 году туда был занесен вызывающий ее вирус. Так как до этого на островах не было кори в течение 65 лет, то, естественно, из 8-тысячного населения заболели более 6 тысяч – все, кроме тех, кто перенес это заболевание в 1781 году. На острове Гренландия в 1951 году и на Аляске в 1952 году практически все коренное население заболело корью в результате приезда в эти места лишь по одному больному человеку.
   4 февраля 1945 года в Ялте открывалась Конференция глав государств антигитлеровской коалиции. В одной из машин к зданию Ливадийского дворца подъезжает президент Соединенных Штатов Америки. Но президент не выходит из машины – его выносят, потому что он, Франклин Делано Рузвельт, переболел полиомиелитом. И подобная болезнь не была редкостью.
   3500 лет назад полиомиелит (детский паралич) был нередок в Древнем Египте. Печать перенесенных страданий обнаруживается на костях мумий детей фараонов, а также на костях жрецов Древней Сирии. Но вот уже в середине XX столетия заболеваемость полиомиелитом быстро растет в странах Европы и Америки, и особенно в США, где в 1956 году было официально зарегистрировано свыше 300 тысяч только лишь инвалидов после перенесенного полиомиелита. В те годы полиомиелит был назван в Соединенных Штатах «национальным бедствием № 1». И когда многолетними усилиями большой армии вирусологов был, наконец, достигнут решающий успех – создана полиомиелитная вакцина – фабрики и заводы США своими сиренами известили мир о победе над этим тяжелым заболеванием.
   А теперь приглядитесь повнимательнее! Странно ведут себя вирусы, не правда ли? Словно в трагедии масок проходят они по сцене естественной истории, сменяя эпидемии одних заболеваний эпидемиями других.
   Однако, переворачивая страницы истории вирусных болезней, нетрудно заметить, что наряду с массовыми вирусными заболеваниями, примеры которых мы только что рассматривали, существуют вирусные болезни, не охватывающие сразу население целого города или района, но, тем не менее, по своим последствиям несущие прямую угрозу здоровью, а то и жизни людей.
   «Нет болезни мучительнее и ужаснее, – писал А. П. Чехов, – чем водобоязнь. Когда впервые мне довелось увидеть бешеного человека, я дней пять ходил как шальной».

   «Страдающий от жажды больной просит пить. Когда ему подают воду и он пытается взять ее в рот, разыгрывается приступ водобоязни. Вдруг он резко отталкивает или отбрасывает от себя кружку с водой или выбивает ее из рук того, кто хочет ему помочь. Руки вытягиваются вперед и дрожат, голова и туловище отклоняются назад, шея напрягается, лицо искажается и выражает сильное страдание и страх, цвет лица делается цианотичным (синюшным), широко раскрытые глаза устремляются в одну точку, глазное яблоко выпучено, зрачки расширены, на лице заметны судорожные сокращения мышц. В это время спазматически сокращены и дыхательные мышцы, это затрудняет дыхание, вдох сильно затруднен, сопровождается своеобразным свистом или храпом, выдох поверхностный и незаметный. В редких случаях спазмы мышц гортани делаются постоянными, и тогда наблюдается чрезвычайно тяжелое прерывистое дыхание. Через несколько секунд спазмы мышц исчезают, дыхание восстанавливается, больной жалуется на то, что не хватает воздуха, не может глотать». Так описал картину приступа бешенства у больного человека известный специалист в этой области профессор М. А. Селимов.
   Приступ бешенства может иногда начаться уже при виде воды или от звука льющейся воды, а также от попадания потока воздуха (особенно холодного), под воздействием яркого света или даже громкого звука. Психика больных возбуждена и между приступами, о чем свидетельствуют их многоречивость, суетливость и даже резкость в движениях – вскакивание с постели, беготня по палате, крики, стуки в дверь. Возбуждение может носить и агрессивный характер – буйство, иногда больные, приобретая необыкновенную силу, выламывают ножки металлических кроватей, срывают со стен батареи отопления. Наступающий затем период параличей связан с нарушением деятельности коры головного мозга и подкорковых областей. Для него характерно выраженное снижение двигательной и чувствительной функций. Резко исхудавший больной лежит неподвижно, его лицо покрывают крупные капли пота, черты лица заострены. Судороги исчезают, и больной может глотать, пить, что создает ложное впечатление наступившего улучшения. Это «зловещее успокоение» – грозный предвестник приближающейся смерти. Действительно, наступающий вскоре упадок сердечной деятельности сопровождается помрачением сознания, и больной погибает в результате паралича сердца.

   После перечисления даже этих немногих примеров нужно ли удивляться тому, что первая половина прошлого столетия была посвящена пристальному изучению вирусов – возбудителей острых лихорадочных заболеваний, разработке методов борьбы с этими заболеваниями и особенно методов их предупреждения.
   Открытия вирусов «сыпались», как из рога изобилия.
   В 1892 г. русским ботаником и микробиологом Дмитрием Иосифовичем Ивановским был открыт вирус табачной мозаики, этот год считается годом рождения вирусологии как науки;
   1898 г. – открыт вирус ящура;
   1901 г. – вирус желтой лихорадки;
   1907 г. – вирус натуральной оспы;
   1909 г. – вирус полиомиелита, вирус москитной лихорадки;
   1911 г. – вирус саркомы Рауса;
   1912 г. – вирус герпеса;
   1917 г. – вирус бактерий (бактериофаг);
   1926 г. – вирус везикулярного стоматита;
   1929 г. – вирус Шотландского энцефалита овец;
   1930 г. – вирус лихорадки Рифт-Валли, вирус Западного энцефалита лошадей;
   1931 г. – вирус гриппа свиней;
   1933 г. – вирус гриппа человека, вирус Восточного энцефалита лошадей, вирус энцефалита Сент-Луис;
   1934 г. – вирус японского энцефалита, вирус паротита;
   1936 г. – вирус рака молочных желез мышей;
   1937 г. – вирус клещевого энцефалита, вирус лихорадки Западного Нила;
   1938 г. – вирус Венесуэльского энцефалита лошадей;
   1941 г. – вирус лихорадки Бвамба;
   1942 г. – вирус леса Семлики;
   1943 г. – вирус лихорадки Буньямвера, вирус Калифорнийского энцефалита;
   1944 г. – вирусы лихорадки Денге 1 и 2, вирус лихорадки Ильеус;
   1945 г. – вирус Крымской геморрагической лихорадки;
   1947 г. – вирус Омской геморрагической лихорадки, вирус лихорадки Зика;
   1948 г. – вирусы Коксаки.
   Вот почему первая половина прошлого столетия тогда представлялась «эрой великих вирусологических открытий»!
   А вторая половина того же столетия?
   Она оказалась еще более «урожайной» на открытия новых вирусов-возбудителей острых лихорадочных заболеваний. Судите сами:
   1951 г. – открытие вирусов лейкоза мышей, вирусов ECHO, вируса энцефалита долины Муррея;
   1952 г. – вирус лихорадки Синдбис;
   1953 г. – аденовирусы, вирус бородавок человека;
   1954 г. – вирус краснухи, вирус кори, вирус лихорадки Бханджа, вирус лихорадки Майро, вирус лихорадки Мукамбо;
   1956 г. – вирусы парагриппа, вирус цитомегалии, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы лихорадки Денге 3 и 4, вирус лихорадки Буссуквара, вирус лихорадки Илеша, вирус лихорадки Чукунгунья;
   1957 г. – вирус полиомы, вирус болезни леса Киасанур;
   1958 г. – вирус оспы обезьян, вирус энцефалита Повассан;
   1959 г. – вирус Аргентинской геморрагической лихорадки, вирус лихорадки О’Ньонг-Ньонг, вирус лихорадки Гермистон;
   1960 г. – риновирусы;
   1961 г. – вирус Дхори;
   1963 г. – вирус Боливийской геморрагической лихорадки, вирус лихорадки Эдж-Хилл, вирус лихорадки Росс-Ривер;
   1964 г. – вирус гепатита В;
   1965 г. – коронавирусы, вирус лихорадки Чандипура, вирус лихорадки Татагине;
   1967 г. – вирус геморрагической лихорадки Марбург, вирус лихорадки Кваранфил;
   1969 г. – вирус лихорадки Ласса;
   1971 г. – полиомавирусы, вирус лихорадки Тамды;
   1972 г. – вирус лихорадки Карши;
   1973 г. – ротавирусы, вирус гепатита А, вирус лихорадки Сырдарьи;
   1974 г. – парвовирусы, вирус лихорадки леса Барма;
   1976 г. – вирус геморрагической лихорадки с почечным синдромом, вирус геморрагической лихорадки Эбола;
   1977 г. – вирус гепатита Дельта (Д), вирус гепатита TTV;
   1983 г. – вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1), вирус гепатита Е;
   1985 г. – вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2);
   1986 г. – вирус герпеса человека 6-го типа;
   1987 г. – вирус лихорадки Банна;
   1988 г. – вирус лихорадки Батаи, вирус лихорадки Кокобера;
   1989 г. – вирус гепатита С;
   1990 г. – вирус лихорадки Иссык-Куль;
   1993 г. – вирус гепатита G;
   1994 г. – астровирусы, вирус герпеса человека 8-го типа, вирус гепатита F, вирус кардиопульмонарного синдрома;
   1995 г. – вирус геморрагической лихорадки Алхурма;
   1999 г. – вирус гепатита Sen;
   2001 г. – метапневмовирус;
   2002 г. – вирус SARS;
   2003 г. – амебные вирусы;
   2004 г. – парэховирус человека 3;
   2005 г. – бокавирусы;
   2008 г. – мимивирусы;
   2011 г. – Мегавирус чилензис, вирус Марселя;
   2012 г. – коронавирус MERS CoW;
   2013 г. – пандовирус салинус, пандовирус дульцис;
   2014 г. – вирус Самба, Питовирус сиберикум;
   2015 г. – Молливирус сиберикум;
   2016 г. – вирус водорослей;
   2019 г. – онкорнавирус 2019-nCov.

   Вот она, настоящая эра великих вирусологических открытий, и мы с вами ее современники! Приведенный здесь далеко не полный «поток» открытий будет выглядеть еще внушительнее, если к известным сегодня около 2000 вирусов человека и животных добавить немалый перечень уже открытых вирусов растений (более 300), насекомых и бактерий. Более того, в последние годы было обнаружено огромное количество вирусов в океане. Да что говорить, по данным известной немецкой исследовательницы, вирусолога Карин Меллинг – с 1993 по 2008 г. директора Института медицинской вирусологии в университете Цюриха, сотрудницы института Макса Планка, почетного профессора клиники «Шарите», лауреата множества премий – на земле общее количество вирусов больше, чем звезд в небе: 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

вирусов, 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

бактерий и «лишь» 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

звезд, а людей, и то не сегодня, но скоро – 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

!!!
   Сегодня, в XXI веке, благодаря разнообразным приемам исследования, включающим электронную микроскопию, иммунологические, молекулярно-биологические, молекулярно-генетические методы анализа структуры и функции вирусов, мы можем не только достаточно ясно представить себе, как организована вирусная частица (об это далее), но и понять, какое место в природе занимают вирусы, образующие целое царство. Вот какую характеристику вирусам дали ведущие отечественные вирусологи академики В. М. Жданов, Д. К. Львов и А. Д. Забережный.

   «Вирусы (Virae) являются облигатными внутриклеточными паразитами на генетическом уровне, широко распространенными среди царств позвоночных и беспозвоночных животных, растений, простейших, грибов, водорослей, бактерий, архей. У вирусов нет обмена веществ, поступление энергии происходит за счет обмена веществ клетки-хозяина. Несмотря на мелкие размеры (20–400 нм [2 - нм (нанометр), одна миллиардная метра.]), вирусы являются полноценными организмами, обладая наследственностью в процессе воспроизведения себе подобных, изменчивостью (генотипической и фенотипической) и подвергаясь в ходе эволюции естественному отбору» [3 - Место вирусов в биосфере // Руководство по вирусологии. Под редакцией акад. РАН Д. К. Львова. М., 2013, с. 46.].

Иногда полезно уезжать в отпуск

   Стремление ученых как можно скорее обнаружить и выделить вирус при любом неизвестном и особенно тяжелом заболевании вполне понятно и оправдано, так как первый шаг в борьбе с бедой – это выяснение ее причины. Но, как известно, добро и зло зачастую неразлучны… И вирусы – эти страшные убийцы – оказали человечеству неоценимую услугу в борьбе сначала с вирусными же, а затем и с другими (например, бактериальными) инфекционными заболеваниями.
   А история эта очень и очень старая.
   Еще 3500 лет назад в Древнем Китае было подмечено, что люди, перенесшие легкую форму оспы, в дальнейшем никогда больше ею не заболевали. Страшась тяжелой формы этой болезни, которая не только несла с собой неминуемое обезображивание лица, но нередко и смерть, люди стремились намеренно заразить детей легкой формой оспы. Для этого на малышей надевали рубашки больных людей, у которых оспа протекала в легкой форме, в нос вдували подсушенные и измельченные корочки с кожи оспенных больных; наконец оспу «покупали» – ребенка с крепко зажатой в руке монеткой вели к больному, взамен ребенок получал несколько корочек с оспенных пустул (пузырьков, наполненных гноем), которые по дороге домой должен был крепко сжимать в той же руке.
   Этот метод предупреждения оспы (или, по крайней мере, развития ее тяжелой формы), известный под названием вариоляция, не получил широкого распространения. Сохранялась большая опасность заболевания тяжелой формой оспы, и смертность среди привитых таким образом нередко достигала 10 %. При использовании метода вариоляции очень трудно было дозировать заразный материал, получаемый от больного, а потому подобная процедура иногда приводила к развитию опасных очагов оспы.
   Проблема предохранения от оспы была успешно решена лишь в конце XVIII в. Английский врач Эдвард Дженнер обратил внимание на то, что некоторые доярки никогда не болеют оспой.

   Заинтересовавшись причиной этого непонятного и потому удивительного явления, Э. Дженнер установил, что не болеют именно те из доярок, которые предварительно перенесли легкое заболевание – коровью оспу, или, как ее называли, «вакцину» (от греческого vacca – «корова»).
   Будучи глубоко убежденным в правильности своих догадок, Э. Дженнер в 1796 г. отваживается на небывало рискованный эксперимент: он берет у доярки, больной коровьей оспой, содержимое пустулы и публично прививает его на кожу плеча здоровому восьмилетнему мальчику Джемсу Фиппсу. На месте прививки образовалось лишь несколько пузырьков. Через полтора месяца Э. Дженнер ввел Фиппсу гнойное содержимое кожного пузырька от больного натуральной оспой. И мальчик не заболел! Э. Дженнер повторил заражение – результат был тот же.
   В 1798 году Э. Дженнер публикует результаты своих 25-летних наблюдений случаев коровьей оспы у людей, приобретших благодаря этому невосприимчивость и к натуральной оспе. Его работа получает достойную оценку: через два года Э. Дженнер был представлен английскому королю, еще через год в его честь чеканят медаль; в 1802 году парламент от имени народа награждает Э. Дженнера 10 000 фунтов стерлингов, а русская императрица присылает ему бриллиантовое кольцо с благодарственным рескриптом. Лондон избирает Э. Дженнера почетным гражданином, диплом ему преподносят в ящике, осыпанном бриллиантами.
   Так в 1798 году была впервые доказана возможность надежного предупреждения оспы с помощью вакцинации, а с 1840 года вакцину для прививок начали получать заражением телят.

   Вакцина против оспы оказалась первой противовирусной вакциной и по сути представляла собой живой вирус с резко ослабленной болезнетворной способностью.

   Отдавая дань титаническому труду Э. Дженнера, восхищаясь его наблюдательностью и прозорливостью, справедливости ради, следует признать, что создание оспенной вакцины еще не означало создания учения о предохранительных прививках. Но труд Э. Дженнера, бесспорно, заложил первый камень в фундамент этого учения.

   Именно французский микробиолог и химик Луи Пастер создает знаменитое учение о предохранительных прививках, которое послужило тогда и является до сих пор основой для исследований в этом направлении.

   Прошло почти 100 лет после открытия Э. Дженнера, и в Париже Луи Пастер приготовил и успешно испытал вакцину против бешенства. Этот препарат содержал живой вирус бешенства, который в результате его многократных перевивок через мозг кроликов, т. е. благодаря многократным внутримозговым введениям от одного кролика другому, утратил способность вызывать бешенство у человека.
   Сегодня здравоохранение располагает мощным арсеналом средств для предупреждения (профилактики) тяжелых вирусных заболеваний, и многие из этих средств знакомы нам с раннего детства: вакцины против кори, краснухи, полиомиелита, паротита, гриппа. Наряду с перечисленными созданы и применяются в особых случаях вакцины против бешенства, желтой лихорадки, лихорадки Денге, клещевого и японского энцефалита, герпеса, геморрагической лихорадки Эбола и др.
   А все началось с одной неудачи…
   Той весной Л. Пастер много работал с возбудителями куриной холеры, введение которых вызывало у кур смертельное заболевание. Но вот наступило лето. Работа приостановлена, и Л. Пастер с семьей уезжает отдыхать. Вернувшись осенью в лабораторию, ученый обнаруживает забытую им в термостате пробирку с бактериями, вызывающими куриную холеру. Он ввел их птицам, и странное дело – куры остались живы. Что же произошло с возбудителями, они «ослабели»?
   Тем же птицам, которые сначала получили «ослабленные» микроорганизмы, Л. Пастер попробовал ввести «свежие» возбудители куриной холеры. Подопытные птицы не только не умирали, но даже не заболевали, хотя в случае введения только «свежих» микроорганизмов все птицы погибали от холеры.
   Ослабленные микроорганизмы – вот путь создания предохранительных прививок! И на Международном медицинском конгрессе в Лондоне, состоявшемся в 1881 г., Л. Пастер заявил следующее: «Не встречаемся ли мы здесь с общим законом, который применим ко всем вирусам? Мы вправе рассчитывать открыть этим путем вакцины против всех заразных болезней…»
   Гениальное предвидение ученого уже вскоре было подтверждено жизнью. Несомненно, идеи Э. Дженнера сыграли немалую роль в создании Л. Пастером учения о предохранительных прививках. Ведь и само название препаратов для предохранительных прививок – «вакцины» – введено Л. Пастером в честь Э. Дженнера: «Я придал слову «вакцинация» более широкий смысл, чем это делалось до сих пор. Надеюсь, что наука сохранит это название в знак уважения к заслугам и огромным благодеяниям, которые оказал человечеству один из самых великих людей Англии – Дженнер. Какое удовольствие доставляет мне возможность почтить это бессмертное имя…»
   С тех пор прошло много лет, но все препараты микроорганизмов (вирусов, бактерий или других возбудителей), представляющие собой живые ослабленные или убитые микроорганизмы, а также их фрагменты, служащие для предупреждения различных инфекционных заболеваний, называют вакцинами, тем самым увековечив историю блестящей победы человеческого разума над тяжелейшим инфекционным заболеванием – натуральной оспой.

   Итак, с тех самых времен в борьбе с вирусными заболеваниями ученые прежде всего стремятся обнаружить и выделить возбудителя заболевания. А изучив его свойства, приступают к изготовлению вакцины.

   Однако неверно считать, что грозный лик вирусных заболеваний полностью утратил свои черты после открытий Дженнера и Пастера. Так, к примеру, всего 60 лет тому назад в Москве произошла вспышка очень и очень опасной болезни… Но обо всем по порядку.
   Ясным январским утром 1960 г. автор этих строк в приподнятом настроении приехал на работу в Московский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова. С чемоданом в руке, напевая нехитрый мотивчик «мы едем, едем, едем в далекие края…» (предстояла первая в жизни служебная командировка в г. Ленинград), молодой кандидат наук, младший научный сотрудник намеревался тепло попрощаться с сослуживцами.
   И как же велико было разочарование, когда заведующая отделом вирусов профессор С. С. Маренникова, без тени улыбки на лице, сообщила, что моя командировка отменяется в связи… с чрезвычайными (?) обстоятельствами. Мало этого, Светлана Сергеевна попросила приготовиться к приезду в лабораторию академика АМН СССР М. А. Морозова, хорошо известного как главного специалиста в стране по вопросам оспы и оспопрививания. Им был разработан знаменитый «метод серебрения по Морозову», когда благодаря обработке солями серебра размеры вирусных частиц увеличиваются и они становятся различимы в световом микроскопе.
   …Несколько дней назад в Боткинскую больницу г. Москвы поступил художник К. Кокорекин, только что вернувшийся из двухнедельной командировки в Индию. Художник был свидетелем похорон брамина, погибшего от оспы. Он даже протянул руку через костер, которым, как обычно, обкладывают место, где жил погибший, и потрогал удивительно красивую понравившуюся ему ткань.
   На обратной дороге в Москву, уже в самолете художник почувствовал недомогание, у него поднялась температура, он начал кашлять и по приезде обратился в поликлинику, откуда его направили в Боткинскую больницу. Молодая ординатор приемного покоя больницы, узнав, откуда приехал пациент, как говорится, нимало не сомневаясь, поставила ему диагноз «натуральная оспа».
   Маститый профессор высмеял молодого специалиста и поставил больному диагноз «грипп». Ну конечно грипп! А как же иначе? На дворе уже зима, в Москве началась и развивается очередная сезонная вспышка гриппа. В Боткинской больнице давно развернуто специальное отделение для гриппозных больных, и поступившего художника помещают в палату… к гриппозным больным.
   Художнику становится все хуже и хуже. А в это время начинают заболевать работники больницы: регистратор, принимавшая художника, врач-ларинголог, консультировавший его, врачи и сестры того же отделения, и даже сантехник, всего лишь проходивший по коридору этого отделения, и конечно же, новые симптомы заболевания начали появляться у больных, находившихся с художником в одной палате.
   В конце концов художник умирает. На вскрытии – картина, не характерная ни для гриппа, ни для его осложнений. Так что же это?
   Патологоанатомы высказывают самые разные предположения. Около суток даже держался диагноз «чума под вопросом» (и это в Москве!!!). И тогда в отдел, руководимый проф. С. С. Маренниковой, из Боткинской больницы присылают на предметном стекле мазок гнойного содержимого кожных поражений (пустулы) заразившегося от художника и заболевшего врача-ларинголога Теркеля.
   Приезд маститого академика именно в отдел, руководимый проф. Маренниковой, был не случайным. За несколько лет до этого Светлана Сергеевна была командирована в Узбекистан на вспышку натуральной оспы и привезла оттуда ряд изолятов этого вируса, относящегося, как сегодня известно, к первой группе биологически опасных возбудителей инфекционных заболеваний (в эту группу в те годы, кроме вируса оспы, включен был еще лишь возбудитель чумы).
   Плодотворность этой и других подобных командировок проф. С.С. Маренниковой на вспышки оспы (в том числе и за рубеж), конечно, была замечена руководством Министерства здравоохранения СССР и научной общественностью еще и благодаря практически первым опубликованным работам Светланы Сергеевны, посвященным результатам успешной разработки новых оригинальных методов лабораторной диагностики натуральной оспы с использованием куриных эмбрионов.
   …Тем временем я судорожно готовился к приезду известного академика – расчехлил микроскоп, установил свет, приготовил бумагу и авторучку и даже (на всякий случай) вскипятил чайник.
   …Академик Михаил Акамович Морозов по приезде взял в руки предметное стекло с отпечатками, обработал препарат «по методу Морозова» и, сдвинув седые брови, прильнул к окуляру микроскопа. Долго двигал предметный столик, подробно изучая препарат, и только спустя некоторое время проворчал: «Молодой человек! Садитесь писать докладную министру здравоохранения СССР».
   Нетвердой рукой я вывел под диктовку академика: «Министру здравоохранения Союза ССР С. В. Курашову. В препарате больного Т. обнаружены тельца Пашена».
   Да, да! Тельца Пашена это и есть частицы вируса натуральной оспы, благодаря крупным размерам которых много лет назад Пашен предложил окрашивать их и рассматривать в обычном световом микроскопе.
   Значит, в Москве – НАТУРАЛЬНАЯ ОСПА?!
   С невиданной оперативностью был создан штаб по борьбе с оспой. Началось буквально повальное оспопрививание всех жителей г. Москвы. Прививали даже умирающих. Специальная комиссия выявляла и немедленно госпитализировала всех, кто находился в контакте с художником или членами его семьи, и даже тех, кто контактировал с контактировавшими. В результате таких оказалось около 5000 человек.
   Боткинскую больницу перевели на казарменное положение (посещение больных запрещено, все сотрудники больницы живут в больнице, территория больницы оцеплена милицией). Между прочим, в Боткинской больнице обслуживающий персонал уже тогда насчитывал несколько тысяч человек. Кроватей хватило, матрацев хватило, а вот белья – нет. Оперативно, специальным постановлением Совета Министров СССР был вскрыт неприкосновенный бельевой запас по противовоздушной обороне!
   По понятным причинам именно лаборатории проф. С. С. Маренниковой была поручена лабораторная диагностика всех случаев, имеющихся и вновь возникающих подозрительных заболеваний. А также, значит, и ежедневный забор материала от больных людей из Боткинской больницы и анализ материалов из города (автору этих строк приходилось даже выезжать в посольства) потому, что многим уже начало казаться, что у них начинается оспа (у страха глаза велики!).
   На следующее утро во двор Института вакцин и сывороток имени Мечникова въезжает роскошный автомобиль «ЗИМ» главного врача Боткинской больницы. На вопрос – «Кто поедет в Боткинскую больницу брать материал от заболевших?», сообразив, что никогда больше не увижу больных натуральной оспой, я, не колеблясь (полный «вирусологического романтизма»), высказал твердое пожелание и, под ехидные реплики коллег, в роскошном автомобиле торжественно отправился в Боткинскую с большим металлическим ящиком, полным всяких материалов для взятия проб от больных.
   А процедура оказалась не столь романтичной, как мне по наивности представлялось: раздевание донага, душ. Надеваю больничное белье, поверх медицинский халат, медицинскую шапочку, пару резиновых перчаток и марлевую маску с колоссальным комом ваты. Проблема с резиновыми сапогами: у меня 45-й размер ноги, а мне предложили на выбор или оба 42-й, или 43-й, но оба правые. Я выбрал последний вариант и ушел в боксированные палаты к больным… на 5 часов.
   Перед каждым вхождением в палату в предбокснике надеваю еще один халат, еще одну пару перчаток. Вся эта казавшаяся излишней «обуза», как выяснилось в конечном итоге, спасла меня. Дело в том, что забор материала от больных включал соскобы кожных поражений, которые делаешь, низко наклонившись к кожной поверхности больного, взятие мазков из горла и носа, что, понятно, сопровождается кашлем и чиханием больного тебе в лицо. А я, как выяснилось позднее, оказался вообще непривитым против оспы. Так что «обуза» обернулась «музой» здоровья.
   Вспышке не дали разрастись, и в начале зимы 1960 г. она была полностью ликвидирована. Но из 46 человек заболевших 3 человека умерли. У ряда заболевших наблюдали развитие так называемого вариолоида, т. е. оспы привитых. У одного из погибших (это уже упомянутый выше только проходивший по коридору сантехник) развилась картина так называемой «черной оспы», при которой в кожных пузырьках (пустулах) вместо гноя накапливается кровь и, засохнув, кожа оказывается покрыта как бы черным панцирем. Этот больной умирал тяжело. Профессор С. С. Маренникова пыталась спасти его с помощью недавно разработанного ею противооспенного гамма-глобулина. Но тяжесть течения болезни этого пациента, к сожалению, оказавшегося непривитым, была слишком велика.
   Сотрудники проф. С. С. Маренниковой все это время трудились, что называется, «не покладая рук». Это легко понять, если вспомнить, что помимо ежедневного исследования материалов, поступающих из Боткинской больницы, в лабораторию сплошным потоком шли материалы из других больниц и поликлиник г. Москвы, среди которых, по понятным причинам, было большое количество материалов от больных ветряной оспой.
   И всю эту работу проводил небольшой, но очень дружный коллектив, состоявший всего из 5 научных сотрудников, среди которых были: Э. М. Акатова-Шелухина, Э. Б. Гурвич, М. А. Юмашева, З. И. Огородникова и автор этих строк. К тому же, справедливости ради, следует напомнить, что всю техническую часть (подготовка посуды, стерилизация материалов, приготовление растворов, убивка инфекционного материала и многое другое) обеспечивала один лаборант А. Г. Гладких.
   Итак, в начале 1960 г. со вспышкой этого заболевания было покончено. Однако, спустя несколько месяцев натуральная оспа внось напомнила о себе.
   …Летом того же года одна из сотрудниц лаборатории – Э. М. Акатова-Шелухина – по заданию Минздрава СССР выезжает на вспышку натуральной оспы на границе с Афганистаном. Спустя некоторое время после возвращения в Москву (и на работу!) Эмма Михайловна почувствовала недомогание с явлениями простудного характера и небольшим повышением температуры. Конечно, на это можно было бы не обращать внимания, если бы не одно но…
   «Но» заключалось в том, что признаки нездоровья появились на 13-й день после возвращения Э.М. Акатовой – Шелухиной из командировки, а инкубационный период при натуральной оспе не более 14 дней.
   Опытный глаз Светланы Сергеевны увидел в этом нездоровье не только банальную простуду, и она поделилась своими соображениями с доктором А. В. Еремяном, который во время вспышки принимал практически всех контактировавших и контактировавших с контактировавшими. Айкас Ваганович в свою очередь поделился этой информацией с главным эпидемиологом Москвы доктором Самвеловой и…
   …В разгар рабочего дня, когда каждый сотрудник лаборатории занимался своим делом, окрестности Московского НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова вдруг огласились оглушительным воем сирен. Несколько машин «Скорой помощи» буквально врываются на территорию института. Из них высыпает десант экипированных в защитные костюмы эпидемиологов…
   Да, закон есть закон!
   И вся лаборатория во главе с проф. С. С. Маренниковой, и еще несколько человек, с которыми общалась на работе возвратившаяся из командировки Э. М. Акатова-Шелухина, были немедленно отправлены в инфекционную больницу на Соколиной горе на двухнедельный карантин. При этом каждого поместили в отдельный бокс.
   На следующий же день каждого карантинизированного осмотрел проф. Билибин, крупнейший инфекционист страны, который, правда, видимо, забыл, что он осматривает лиц многократно и тщательно прививавшихся (а Э. М. Акатова-Шелухина в особенности!), т. к. большинство из них в течение нескольких лет работало в очагах натуральной оспы.
   К счастью, вся эта история через 2 недели закончилась, и все мы благополучно вернулись домой и на работу.
   Однако было бы несправедливо закончить этим историю «нашей» борьбы с натуральной оспой пусть даже в «наших» ограниченных масштабах. Московская вспышка при всей ее драматичности являлась лишь одной из многочисленных так называмых завозных вспышек, которые возникали в свободных от оспы странах. Они служили своеобразным напоминанием о колоссальных территориях Азии, Африки и Южной Америки, где оспа продолжала существовать как эндемичная инфекция, которая различными путями попадала в свободные от нее страны.
   По оценкам экспертов, ежегодная, заболеваемость оспой в мире составляла порядка 10 миллионов случаев, а смертность от оспы достигала не менее 2 миллионов человек. Вместе с тем существовал беспримерный опыт ликвидации оспы в нашей стране, где после введения в 1919 году обязательного оспопрививания понадобилось всего 20 лет, чтобы ликвидировать эту болезнь, несмотря на сложные условия и большие пространства страны.
   Основываясь на опыте ликвидации оспы у нас в стране и успешной борьбе с завозными случаями этого заболевания, академик В. М. Жданов, директор НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского, в 1958 г. на 11-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения выступил с предложением и обоснованием создания программы глобальной ликвидации оспы. И такая программа была принята. В ее выполнение решающую лепту внесли наши отечественные ученые: и изготовлением вакцины (более 1,5 миллиарда доз термостабильной вакцины было передано безвозмездно), и личным участием в организации и проведении массовых прививок в различных странах Азии и Африки и, наконец, рядом важных научных разработок. Затраченные усилия, как мы знаем, не пропали даром – оспа ликвидирована на земном шаре! Последний случай заболевания человека оспой был зафиксирован в 1977 г. в Сомали.
   Инициированная СССР и одобренная ВОЗ Программа глобальной ликвидации оспы явилась единственным радикальным средством для разрешения этой проблемы.
   В 1978 г. Исполком ВОЗ утвердил создание глобальной Комиссии по сертификации ликвидации натуральной оспы в мире в составе 21 представителя из 19 стран мира. От СССР в состав этой Комиссии вошли 2 человека – заместитель министра здравоохранения СССР П. Н. Бургасов и постоянный член оспенного комитета ВОЗ проф. С. С. Маренникова. 9 декабря 1979 г. П. Н. Бургасов и С. С. Маренникова вместе с остальными членами Комиссии поставили свои подписи под Декларацией ВОЗ, удостоверяющей ликвидацию оспы в мире, а в мае 1980 г. была опубликована Резолюция XXXIII сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (WHA):

//-- РЕЗОЛЮЦИЯ WHA 33.3 --//
   Тридцать третья сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения в этот день, восьмого числа, мая месяца, 1980 г., рассмотрев вопрос о ходе работы и результатах осуществления Глобальной программы ликвидации оспы, начатой по инициативе ВОЗ в 1958 г. и активированной в 1967 г.
   1. Торжественно провозглашает, что мир и все народы земли одержали победу над оспой, бывшей одной из самых опустошительных болезней, которая с самых ранних времен охватывала эпидемиями многие страны, оставляя после себя смерть, слепоту и уродство, и которая всего лишь десятилетие назад свирепствовала в Африке, Азии и Южной Америке.
   2. Выражает глубокую благодарность всем нациям и отдельным лицам, которые внесли вклад в дело успешного осуществления этого благородного и исторического мероприятия.
   3. Обращает на это небывалое достижение в истории здравоохранения внимание народов всех стран, которые благодаря совместным действиям избавили человечество от болезни, издавна бывшей его бичом, и продемонстрировали тем самым, как нации, совместно работая в интересах общего дела, могут способствовать прогрессу человечества.

   Значение успеха Программы ликвидации оспы в мире, прежде всего, в сохранении жизни людей. Что же касается экономической стороны, то здесь мы имеем колоссальную экономию средств: по данным одного из руководителей Программы д-ра И. Ариты, затраты на Программу с 1967 по 1980 г. составили 300 миллионов долларов, а теперь экономия средств с 1981 г. составляет 1 миллиард ежегодно.
   Правда, вирус натуральной оспы хранится сегодня в условиях особо строгого режима лишь в двух специальных лабораториях – в Центре по контролю за заболеваниями в городе Атланта (штат Джорджия, США) и в Научно-исследовательском центре вирусологии и биотехнологии в поселке Кольцово (Новосибирская область, Россия). Однако существуют вирус оспы коров и вирус оспы обезьян, которые иногда заражают людей и даже способны передаваться от человека к человеку. В последнее время случаи передачи вируса оспы обезьян от человека к человеку несколько участились, что объясняют снижением иммунитета у людей.

   Итак, сегодня мы 40 лет без оспы, но есть ли гарантия того, что эпидемии оспы не вспыхнут вновь? Увы! Такой гарантии сегодня никто дать не может. Теоретически существуют угрозы возникновения новых вспышек этого заболевания.

   Такие социальные явления, как терроризм и теоретическая возможность мутации вирусов оспы коров и обезьян, заставляют специалистов ВОЗ осуществлять постоянный строгий контроль за режимом в двух упомянутых выше специальных центрах хранения вируса и поддерживать определенный запас оспенной вакцины, то есть вынуждают «держать порох сухим».
   Сегодня, в 40-летний юбилей глобальной ликвидации оспы уместно напомнить, как значимость этой победы мирового здравоохранения оценил генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Х. Малер: «…когда история ХХ века будет излагаться с позиций следующего XXI века, ликвидация оспы будет поставлена в один ряд с такими достижениями человечества, как освоение воздушного океана и ядерной энергии, а также первые шаги в изучении космоса».
   О ликвидации оспы накоплена богатая литература, однако сегодня, в год 40-летнего юбилея этой победы, хотелось бы с особой теплотой отметить книгу воспоминаний наших соотечественников – живых участников ликвидации оспы не только за рубежом, но и в Москве.
   …Однажды утром мне позвонила профессор С. С. Маренникова. Звонок не был неожиданным для меня, т. к. мы иногда переговаривались по телефону, правда, чаще с мужем Светланы Сергеевны.

   С.С.: Виктор Абрамович, в 2010 году исполняется 30 лет победы над оспой! Вы не хотели бы поучаствовать в написании книги воспоминаний участников ликвидации оспы? Помните, как мы с вами боролись с оспой в Москве в 1960 году?
   Я: Светлана Сергеевна! Во-первых, спасибо за предложение, а во-вторых, – о таких событиях забыть просто невозможно.
   С.С.: Так вы бы написали свои воспоминания о тех событиях, в которых мы с вами участвовали?
   Я: Конечно, с большим удовольствием.
   С.С.: А как вы назвали бы свои воспоминания?
   Я: Очень просто – «Как это было».
   С.С.: Замечательно! А можно мы назовем так всю нашу книгу?
   Я: Светлана Сергеевна, да я почту за честь, конечно, так и называйте.
   С.С.: Хорошо, а как вы тогда назовете свои воспоминания?
   Я: «Это было так».
   С.С.: Прекрасно, договорились.

   Началась напряженная работа, и в 2011 году в прекрасном издании под редакцией профессора С. С. Маренниковой вышла в свет книга «КАК ЭТО БЫЛО: программа глобальной ликвидации оспы в воспоминаниях ее участников», Издательство «ЦЭРИС», Новосибирск. 2011. Книга объемом около 300 страниц, на прекрасной бумаге, с цветными иллюстрациями, с предисловиями Главного государственного санитарного врача России, академика Г. Г. Онищенко и академика-секретаря Отделения профилактической медицины, академика В. В. Зверева была направлена в США и по предложению бывшего генерального директора программы Глобальной ликвидации оспы Дональда Гендерсона переведена на английский язык. В настоящее время русский и английский варианты книги занимают почетное место в доме-музее Эдварда Дженнера в Великобритании.
   Конечно, успешная ликвидация оспы в мире послужила образцом международной борьбы с инфекционным заболеванием и вызвала массу дискуссий о возможности глобальной ликвидации других особо опасных инфекций. По инициативе Российской государственной библиотеки совместно с офисом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в Российской Федерации в 2013 и в 2015 годах были проведены два круглых стола (председатель – В. А. Зуев. – Прим. авт.), во время которых и участники борьбы с оспой, и приглашенные крупные специалисты вирусологи и эпидемиологи обсуждали не только итоги всемирной победы над оспой, но критически анализировали и формулировали принципы, на которых можно строить планы глобальной ликвидации инфекционного заболевания. Так, например, один из круглых столов проходил под лозунгом «35 лет без оспы! Возможен ли мир без Эболы?», на котором четко были сформулированы научно-организационные условия возможности глобальной ликвидации инфекционной болезни:
   • возбудитель циркулирует только в человеческом обществе;
   • инфекция с короткой инкубацией и легко диагносцируется;
   • наличие эффективных средств профилактики.

   Другим примером непрекращающихся малоприятных встреч человека с вирусами могут служить мировые пандемии гриппа. Да, есть гриппозные вакцины. И их применение несколько снижает заболеваемость среди привитых, но… Во-первых, заболеваемость гриппом превосходит заболеваемость всеми известными ныне инфекционными болезнями, вместе взятыми (!), а во-вторых, – существует несколько разновидностей вирусов гриппа, благодаря чему нередко вместо приготовленной заранее вакцины приходится в срочном порядке (эпидемия не ждет!) готовить новую, т. е. из другой разновидности (штамма) вируса. Этими причинами и объясняется все еще высокая заболеваемость гриппом в мире.
   Серьезное изучение вирусов гриппа человека началось после 1933 года, когда англичане В. Смит, К. Эндрюс и П. Лейдлоу впервые выделили этот вирус, взяв от больного носоглоточный смыв, а затем заразили им белых африканских хорьков. Позднее этот вирус получил наименование «вирус гриппа типа А». Семь лет спустя, в 1940 году, Т. Френсис выделил вирус гриппа другого типа, который определили как «вирус гриппа типа В». И, наконец, еще через семь лет, в 1947 году Р. Тейлор выделил вирус, отличавшийся от первых двух, он был обозначен как «вирус гриппа типа С».
   В связи с особыми свойствами наибольшее эпидемическое значение имеет вирус гриппа типа А. В ХХ веке было зарегистрировано три пандемии гриппа человека, разразившихся в 1918, в 1957 и в 1968 годах, и одна глобальная эпидемия в 1977 году, во время которой во всем мире гриппом переболело около полумиллиарда (!) человек.
   Коварной особенностью вирусов гриппа, главным образом вируса гриппа типа А, оказалась его способность изменять свои свойства в результате двух событий – так называемого «антигенного дрейфа» и «антигенного шифта». Под антигенным дрейфом понимают незначительные изменения одного из поверхностных антигенов (Н-антигена), вызванные точечными мутациями в гене, контролирующим его образование. Такие мутации приводят к определенным, но незначительным изменениям свойств поверхностного белка – гемагглютинина. В случае же антигенного шифта происходит полная замена гена, что может происходить, например, в результате так называемой рекомбинации – генетического обмена между двумя разными вирусами гриппа. Такое событие уже приводит к смене подтипа вируса по одному или даже двум антигенам, и такие новые варианты вирусов способны вызвать крупные эпидемии или даже пандемии.
   Так, например, пандемии в 1957 году «азиатского» гриппа и в 1968 году «гонконгского» гриппа были обусловлены внедрением в генетический материал вирусов человека генетического материала вируса гриппа птиц. А вот в 2009 году разразившаяся пандемия гриппа была вызвана вирусом гриппа типа А, в генетический материал которого оказался внедренным генетический материал вируса гриппа свиней.
   Но и это еще не все. Во второй половине ХХ века трудно было поверить, что где-то на нашей планете еще могло быть обнаружено заболевание, и, более того, массовое заболевание с высокой смертностью, вызванное новым, доселе неизвестным вирусом. Но, увы, такое случалось и не раз. Вот несколько примеров.
   В 1967 году в Марбурге и во Франкфурте-на-Майне (ФРГ), а также в Белграде (тогда СФРЮ) неожиданно вспыхнуло тяжелое заболевание среди сотрудников научно-исследовательских институтов, занимавшихся приготовлением и изучением клеточных культур из органов африканских зеленых мартышек, привезенных для этого из Уганды. Всего заболели 25 человек, из них семеро погибли; а от заболевших заразились еще 6 человек. Два года спустя, в январе 1969 года, в далекой Нигерии в христианской миссии, расположенной в местечке Ласса, от неизвестного инфекционного заболевания умирает медицинская сестра. Ухаживавшие за ней две медицинские сестры также вскоре заболевают, и одна из них умирает. Погиб и врач, вскрывавший трупы умерших медицинских сестер. В 1970 году во время вспышки этого же заболевания в Нигерии смертность достигала 52 %. Позднее были описаны вспышки данной болезни в Либерии и в Сьерра-Леоне. За это время из 20 заболевших только медицинских работников 9 человек погибли. Первое из описанных заболеваний известно теперь под названием «лихорадка Марбург», второе – «лихорадка Ласса» (рис. 1). Возбудителями заболеваний оказались вирусы, сходные по размерам, но различающиеся по некоторым свойствам.

   Рис. 1. Вирус лихорадки Ласса. Электронная микрофотография, увеличение в 103 000 раз.

   В период с июля по ноябрь 1976 года в Южном Судане, в поселке Джуба и деревнях Мариди и Нзара было зарегистрировано более 300 случаев заболевания тяжелейшей лихорадкой: 151 человек погиб. В то же время в долине реки Эбола в Северном Заире, в деревнях Ямбуку и Бумба ситуация оказалась еще более катастрофической: заболели 358 человек и из них 325 умерли. Эта тяжелейшая болезнь также вызывается вирусом и известна сегодня под названием «геморрагическая лихорадка Эбола». Смертность при ней достигает 90 %!
   Забегая вперед, сообщу, что в этот же период было открыто еще одно вирусное заболевание, при котором смертность достигает 100 %!!! (об этом далее).
   Где и когда нам еще предстоят встречи с грозным врагом? Сказать трудно, но понятно, что складывать оружие охотникам за вирусами пока рано…

Глава вторая
Тайные встречи

Заразиться – заболеть???

   Во время эпидемии полиомиелита, вспыхнувшей в Румынии в конце 20-х годов прошлого столетия, медицинская сестра одной из больниц из-за семейных трудностей была вынуждена держать своего ребенка в палате с больными детьми. Он спал за ширмой. Ребенок на протяжении нескольких месяцев выглядел совершенно здоровым, хотя и был немного истощен. Врач из гуманных соображений назначил ему общеукрепляющие процедуры, в том числе облучение ультрафиолетовым светом. Спустя сутки после первого же сеанса облучения у ребенка поднялась температура до 40 °C, а на следующую ночь он умер с явлениями паралича. Диагноз «полиомиелит» подтвердился на вскрытии и вирусологически.
   В 1925 году в Бристоле (Англия) вспыхнула эпидемия оспы, при которой смертность достигала 71 %. Вакцинированная за 6 лет до этого 12-летняя девочка постоянно ухаживала за своим заболевшим отцом, а после его смерти – за больными оспой матерью и теткой. При этом ребенок ни одного дня не болел, но 21 человек непривитых, контактировавших с этой девочкой, заболели натуральной оспой и погибли.
   А вот вам знаменитая «история с солдатом из Фонтенбло». В пригороде Парижа собаку, которую когда-то покусал волк, на всякий случай длителное время держали на привязи, и она была совершенно здорова. Но случилось так, что она в этот период сумела укусить проходившего мимо солдата. Спустя некоторое время солдат заболел бешенством и умер, собака же продолжала оставаться внешне совершенно здоровой.
   Приведенные факты сегодня легко объяснимы: в обоих первых случаях вирус присутствовал в организме внешне здоровых детей, т. е. оба ребенка были вирусоносителями: первый – вируса полиомиелита, второй – вируса натуральной оспы. Под действием ультрафиолетового облучения произошла активация вируса полиомиелита (явление резкого усиления вирусного размножения), и ребенок погиб от развившегося острого полиомиелита. Во втором случае вирусоносительство, очевидно, сопровождалось постоянным выделением инфекционного вируса оспы в окружающую среду, и 21 человек поплатились за это жизнью. Сходный случай произошел и с собакой, вирусоносительство у которой также сопровождалось выделением вирусва бешенства со слюной.
   Таким образом, в начале 20-х гг. XX столетия, в самый разгар борьбы с тяжелыми вирусными заболеваниями, в научной литературе начали появляться сообщения о возможности присутствия некоторых вирусов в организме внешне здоровых людей. Число подобных сообщений постепенно увеличивалось. Наблюдения показывали, что данное явление имеет место не только у людей, но и у животных, растений, насекомых и даже бактерий. Да, да, и бактерий!
   В 1921 году известный бельгийский иммунолог Ж. Бордэ и его ученик румынский микробиолог М. Чиука описали случай появления бактериального вируса – бактериофага – в пробирках с бактериями, хотя никто этот вирус в пробирки не вносил. Может быть, бактериофаг попал туда случайно? Может быть (рис. 2). Чтобы в этом разобраться, нарастили большую биомассу бактерий из одной-единственной клетки, но и в этом случае в полученной культуре бактерий обнаруживался бактериофаг. Более того, даже после воздействия на подобные бактериальные культуры антибактериофаговыми сыворотками [4 - Сыворотки, полученные из крови животных, иммунизированных бактериальным вирусом, содержат особые белковые тела – антитела, обладающие антивирусным действием. Иммунизируя животных различными вирусами, получают антитела к соответствующим вирусам.], в них вновь находили бактериофаги.

Рис. 2. Частица бактериального вируса (бактериофага). Электронная микрофотография, увеличение в 500 000 раз.

Подобную ситуацию можно было объяснить лишь тем, что бактериальный вирус способен скрыто существовать в бактериальной клетке, не вызывая ее разрушения. Еще в 1925 году бельгийский иммунолог и бактериолог, лауреат Нобелевской премии Ж. Бордэ писал: «Способность воспроизводить бактериофаг записана в наследственном материале бактерии». И он был прав, однако первооткрыватель бактериофага Феликс Д’Эррель, чей авторитет в то время был необычайно высок, не признавал существования скрытой формы вирусной инфекции у бактерий, и с его легкой руки все подобные примеры были признаны результатом элементарного лабораторного загрязнения бактериальных культур бактериофагом. Понадобилось еще 25 лет, чтобы окончательно утвердить факт существования скрытой вирусной инфекции у бактерий, известной в настоящее время под названием лизогения (рис. 3).

   Рис. 3. Схема острой и скрытой (лизогенной) вирусной инфекции бактериальной клетки.

   Лизогения оказалась первой скрытой формой вирусной инфекции, механизм которой был изучен достаточно подробно. Оказалось, что заражение бактерий бактериофагом далеко не всегда приводит к накоплению в бактериальной клетке нового потомства бактериофагов и к гибели самой клетки, т. е. к развитию острой вирусной инфекции. Значительно чаще, как выяснилось, результат заражения иной.

   Напомню, что любой вирус, вирусная частица, состоит из генетического материала – дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или рибонуклеиновой кислоты (РНК), заключенного в белковую оболочку. А собственно заражение – это внедрение в клетку бактерии не всего бактериофага, а лишь содержимого его частицы – молекулы ДНК. Так вот, при острой инфекции такая бактериофаговая ДНК, попав внутрь бактерии, вызывает остановку всех присущих последней обменных процессов, а взамен в зараженной клетке запускаются синтезы будущих бактериофаговых структур – бактериофаговой ДНК и бактериофаговых белков. Причем те и другие синтезируются в разных участках бактериальной клетки, а затем, как в сборочном цехе, происходит сборка зрелых вирусных частиц: молекулы ДНК бактериофага «упаковываются» в белковые чехлы, и частицы бактериального вируса готовы! Внутри зараженной клетки образуются 100–200 и более таких частиц; в конце концов клетка разрывается, и потомство внедрившегося вируса выходит наружу, готовое к заражению новых бактериальных клеток.
   А что же происходит внутри бактерии при скрытой вирусной инфекции, т. е. при лизогении? Попав в бактериальную клетку, ДНК многих, так называемых умеренных, бактериофагов ведет себя совсем не так, как было описано выше. Подобная ДНК не подавляет бактериальные синтезы (или, вернее, подавляет их очень ненадолго), не запускает синтезов будущих бактериофаговых структур, а сама встраивается в состав бактериальной хромосомы, т. е. в бактериальную ДНК.
   Читатель, конечно, помнит, что деление любых клеток начинается с деления их хромосом. И не забыл, что деление самих хромосом осуществляется их продольным расщеплением, благодаря чему все единицы наследственности (гены), расположенные в хромосоме друг за другом, подобно бусинкам в нитке бус, попадают поровну в обе вновь образовавшиеся в результате деления дочерние клетки.
   Ну а какова при этом судьба бактериофаговых ДНК? Нет оснований за них беспокоиться. Встроившись в структуру бактериальной хромосомы, ДНК вирусов бактерий также расщепляется при делении бактериальной хромосомы как ее составная часть, и в результате по одной бактериофаговой ДНК попадает во вновь образовавшиеся дочерние бактериальные клетки, которые в результате тоже будут лизогенными, т. е. способными к лизису (растворению). А это значит, что рано или поздно, возможно, через много генераций (поколений), в одной или сразу в нескольких лизогенных бактериях в результате целого ряда различных причин может произойти активация вирусной репродукции (помните, что случилось с ребенком после облучения его ультрафиолетом). В частности, при облучении ультрафиолетовым светом лизогенных бактерий вирусная ДНК отсоединяется от бактериальной хромосомы и начинает себя вести точно так же, как при формировании острой инфекции: вызывает остановку всех обменных процессов клетки и вместо них запускает синтезы вирусной ДНК и вирусных белков. После этого, как нетрудно догадаться, будет происходить сборка зрелых вирусных частиц и последующий разрыв бактериальной клетки с выходом вновь образовавшихся частиц бактериального вируса наружу.
   Вскоре после обнаружения скрытой вирусной инфекции у бактерий начали появляться сообщения о существовании скрытых вирусных инфекций у растений. Так, в 1930 году два сотрудника Кембриджского университета В. Сэлмен и С. Л. Пелей сделали интересное открытие, работая с различными сортами картофеля. Исследователи привили черенок внешне вполне здорового картофеля сорта «Король Эдуард» на растение другого сорта и вскоре обнаружили у последнего признаки развития тяжелого вирусного заболевания. Позднее оказалось, что каждое растение сорта «Король Эдуард», полученное из любой части Англии, при прививке другим сортам картофеля вызывает у них развитие тяжелого вирусного заболевания. Так был открыт Е-вирус картофеля, которым действительно были заражены все растения сорта «Король Эдуард», поддерживавшие скрытую вирусную инфекцию и внешне выглядевшие совершенно здоровыми.
   Прошло немного времени, и скрытые вирусные инфекции обнаружили у сахарной свеклы, томатов, огурцов, картофеля других сортов, у хмеля, малины, гороха, у разнообразных цветов и даже у гигантских деревьев тропических лесов. Исследователи открыли целый ряд передающихся через почву вирусов, которые, как выяснилось, размножаются в обычных сорняках, но выявляются только тогда, когда поражают культурные растения, имеющие важное хозяйственное значение.
   В 1937 году французские ученые Эритье и Тейсье открыли у некоторых плодовых мушек дрозофил неожиданное свойство – очень высокую чувствительность к действию диоксида углерода (СО -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

), выражающуюся в быстро наступающей гибели насекомых, помещенных в атмосферу этого газа. Обычно плодовые мушки хорошо переносят подобное воздействие, и СО -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

может вызывать у них лишь временный наркоз. Прошло несколько лет, и оказалось, что всему виной так называемый вирус сигма, заражение которым у мушек внешне ничем не проявляется, обнаруживаясь лишь наличием повышенной чувствительности насекомых к диоксиду углерода. Скрытая инфекция вирусом полиэдроза была обнаружена у гусениц тутового шелкопряда. Этот вирус у них передается по наследству. Японский исследователь К. Ямафуджи установил, что если гусениц тутового шелкопряда кормить на листьях, смоченных азотистокислым калием, ацетоксином или гидроксиламином, то скрытая вирусная инфекция переходит в явную.
   Шли годы. Чем глубже ученые проникали в тайны вирусов, тем чаще они наблюдали случаи, когда вирусное заражение не приводило к развитию заболевания. Еще в 1921 году в Пастеровском институте в Париже известный французский вирусолог С. Левадити выделил из слюны внешне здорового человека инфекционный вирус герпеса.
   В своих исследованиях ученые неоднократно сталкивались со случаями выделения инфекционных вирусных частиц внешне уже здоровым организмом, перенесшим заболевание. Вирусоносители (и люди, и животные) длительное время выделяли вирусы после выздоровления от полиомиелита, вакцинальной инфекции [5 - Легкое заболевание человека, иногда развивающееся после прививки оспы. Оно проявляется общим недомоганием с подъемом температуры до 38,5 °C и недолгой местной воспалительной реакцией.], ящура, чумы птиц и др. Эти примеры ясно указывали на то, что выздоровление вовсе не всегда означает освобождение от вируса, в подобных случаях острая инфекция (болезнь) может переходить в скрытую форму инфекционного процесса.
   Такого рода факты постепенно накапливались. Они не сразу привлекли к себе всеобщее внимание и уж совсем не сразу заставили ученых задуматься над их сутью. Поначалу подобные явления многим казались казуистикой, эдакими фокусами природы (мол, чего в жизни не бывает!) и каждый раз вызывали удивление, а порой и изумление. А все, наверное, потому, что еще не было сделано важного открытия, которое в силу своей неожиданности и, главное, простоты смогло бы перевернуть прочно укоренившееся представление о неизбежности смертельной схватки при встрече вируса с организмом другой природы.
   Но вот такое открытие, наконец, было сделано.

Лед сломан

   Зимой 1952 года группа американских вирусологов – В. Роу, Р. Хюбнер, Л. Гилмор, Р. Паротт и Т. Уорд – для приготовления тканевых культур получили из детской больницы в Вашингтоне удаленные хирургическим путем аденоиды и миндалины внешне здоровых детей. Биологическую ткань измельчили ножницами и каждый отдельный кусочек поместили в пробирку с питательной средой. Пробирки поставили в термостат, внутри которого поддерживалась температура 37 °C, что соответствует температуре человеческого тела. За состоянием тканевых кусочков ежедневно наблюдали в микроскоп.
   В пробирках началось размножение клеток, с каждым днем их становилось все больше и больше. Культуры ткани (так это называется) росли, им периодически меняли питательную среду.
   Прошло уже много дней, как вдруг в некоторых культурах появились признаки цитопатического действия, т. е. началось их разрушение, дегенерация: клетки потемнели, потом отслоились друг от друга, затем стали сморщиваться и распадаться. Процесс нельзя было остановить, и вскоре многие культуры ткани (полученные от внешне здоровых детей!) погибли.
   Желая выяснить причину этого, ученые в первую очередь решили проверить на предмет наличия бактерий ту питательную среду, на которой росли клетки, для чего добавили ее в питательный бульон, в котором, как известно, прекрасно размножаются различные бактерии. Ведь не исключено, что именно из питательной среды бактерии могли попасть в культуры ткани и вызвать гибель клеток. Но нет, бульон на протяжении многих дней оставался стерильным, следовательно, бактерий в культурах не было. Тогда питательную среду пропустили через бактериальные фильтры – специальные фарфоровые или целлюлозные пластинки с порами, по размерам меньшими, чем величина даже самых маленьких бактерий. С помощью таких фильтров можно легко отделить бактерии от вирусов в любом растворе: бактерии задержатся фильтром, а вирусы, пройдя сквозь поры фильтра, оказываются в фильтрате – жидкости, прошедшей через фильтр.
   Пропустив через бактериальный фильтр питательную среду с разрушенными тканями, исследователи полученный фильтрат внесли в свежую культуру ткани, клетки которой хорошо размножались. Спустя несколько дней в этой культуре обнаружились признаки клеточной дегенерации. Далее еще раз питательную среду пропустили через бактериальный фильтр и вновь полученный фильтрат добавили к свежей культуре. Подобные пересевы проделали 17 раз подряд: каждый раз фильтрат погибшей культуры вызывал гибель клеток вновь зараженной ткани.
   Напрашивался простой вывод: в аденоидной ткани и в ткани миндалин внешне здоровых детей находился некий быстроразмножающийся мельчайший инфекционный агент, способный проходить через бактериальные фильтры, задерживающие бактерии (значит, не бактерия!), и этот агент постоянно размножается в тканевой культуре. Так были открыты хорошо теперь известные аденовирусы.
   Естественно, после этого открытия ученых заинтересовал главный вопрос: почему аденовирусы, присутствовавшие в организме детей, не вызывали развития признаков заболевания? Помните, ведь дети, от которых первоначально были получены ткани аденоидов и миндалин, были практически здоровыми.
   Необходимы были новые исследования. Прежде всего следовало выяснить, почему гибель кусочков тканей наступает не сразу, а лишь спустя 10, 20 и более дней после начала их культивирования в пробирках. Желая сразу же обнаружить инфекционный агент, только что выделенные ткани миндалин тщательно измельчают ножницами, разрушают растиранием с песком или попеременным замораживанием и оттаиванием. Увы! Ни в одном случае из подобных клеточных гомогенатов (однородная масса из измельченных тканей различных организмов) вирус выделить не удается. Но зато в таких тканевых суспензиях обнаруживаются антитела к аденовирусам!
   Антитела – вот причина неудач прежних опытов! Ученые высказывают мнение, что именно антитела маскируют вирус. В процессе культивирования кусочков тканей при смене питательной среды антитела вымываются, вирус освобождается от их воздействия и становится доступным для обнаружения (по его разрушающему действию на клетки).
   В работу включаются все новые исследователи. Теперь опыты ведут не на культурах ткани (кусочках), а на культуре клеток. Давайте познакомимся с методом клеточных культур, и вы сами убедитесь в его преимуществе перед методом культур тканей.

   Кусочки разнообразных тканей, как и в предыдущем методе, предварительно измельчают ножницами или острой бритвой, помещают в стеклянную колбу, заливают теплым раствором трипсина или хемопсина и начинают помешивать.
   Оба фермента уже много лет широко применяют для приготовления из кусочков различных тканей клеточных взвесей. Они обладают замечательным свойством переваривать межклеточное вещество, благодаря чему маленькие кусочки ткани быстро распадаются на отдельные клетки. Полученную взвесь клеток осаждают в центрифуге на дно пробирки, после чего ферменты сливают, а осадок клеток вновь разливают по пробиркам или так называемым матрасам – стеклянным флаконам с плоскопараллельными стенками, – напоминающим по форме кирпичики. В таком виде клетки разводят, но на этот раз специальной питательной средой. Осев на стенки пробирки или матраса и прикрепившись к стеклу, клетки начинают делиться. Постепенно клеток становится так много, что они образуют пласт на поверхности стекла, или, как принято говорить, однослойную культуру клеток – сплошной «ковер» толщиной в одну клетку. Легко представить, что если такой слой снять с поверхности стекла (при этом клетки отслоятся от стекла и друг от друга), развести свежей питательной средой в несколько раз и засеять ими вновь соответственно 2, 3 или 4 новых матраса, то спустя 3–5 дней после этого можно будет вновь получить новый урожай клеток.
   Так размножают клетки во всех лабораториях мира, чтобы потом, например, заражать их вирусами и наблюдать характер и особенности действия вирусов на слой в целом и на отдельные клетки. Под действием вирусов в определенных клеточных культурах развиваются процессы гибели клеток (цитопатическое действие вируса), клеточный слой при этом часто расчленяется на отдельные клетки или на группы клеток, которые темнеют, сморщиваются, а затем постепенно разрушаются. Интересно, что многие вирусы в определенных клеточных культурах обладают способностью вызывать только присущую им характерную картину постепенной гибели (цитопатического действия) клеточной культуры.
   Метод клеточных культур внес неоценимый вклад в изучение процесса взаимодействия вирусов с клетками. В отличие от культивирования тканей, при заражении клеточного слоя можно точно дозировать количество вируса на одну клетку; кроме того, практически весь слой клеток доступен микроскопическому исследованию и подсчету. Метод клеточных культур, таким образом, позволил проводить строго контролируемые количественные исследования с вирусами, которые оказались особенно необходимыми для поиска противовирусных лекарственных средств, для изучения макромолекулярных синтезов в зараженной клетке, при расшифровке тонких механизмов вирусной репродукции.

   Итак, получив культуру клеток человека, американский вирусолог Р. Гинсберг заразил их аденовирусом и добавил в питательную среду противоаденовирусные антитела. И что же?
   Клетки прекрасно размножались в присутствии этих антител, и вскоре их накопилось так много, что можно было пересевать в новые матрасы. При этом в питательную среду снова добавили антитела. Далее клетки в присутствии противоаденовирусных антител успешно пересевали 26 раз, но однажды при очередном пересеве в питательную среду уже не добавили антител… (?)

   Следовательно, и в организме человека размножение аденовируса никак себя не проявляет благодаря присутствию противоаденовирусных антител, которые, не уничтожая вирус полностью, сдерживают его размножение в рамках «мирного сосуществования» с хозяином (организмом).

   Через несколько дней в клеточной культуре появились признаки дегенерации клеток, и вскоре культура погибла, а в питательной среде были обнаружены большие количества аденовируса. Вот вам и ответ на главный вопрос! В зараженных клетках много дней и ночей размножался аденовирус, но в присутствии антител он не мог проявлять своего губительного действия на культуру. После того как из питательной среды убрали антитела, вирус начал усиленно размножаться, быстро разрушая клетки.
   Такое объяснение было простым и понятным, оно логически вытекало из описанных выше наглядных опытов с клеточными культурами, и, кроме того, этот вывод подкреплялся широко известными фактами частого обнаружения в сыворотке крови многих внешне здоровых людей значительных количеств противоаденовирусных антител.
   Открытие аденовирусов оказалось тем важным событием, которое в силу своей простоты, а потому и наглядности, убедительно доказывало возможность существования в организме человека скрытой вирусной инфекции, а также проливало свет (вспомните опыт с клеточными культурами!) на причины поддержания вирусоносительства, т. е. на «маскирующую» роль антител. Именно это открытие аденовирусов и послужило мощным стимулом активного поиска и изучения скрытых вирусных инфекций в природе. И прежде всего – в организме человека и животных.
   К чему же привели эти поиски?

Что такое «персистенция вирусов»

   Итак, исследования разворачиваются все более широким фронтом.
   Теперь ученые ищут ответы на следующие вопросы: если вирус может размножаться в организме человека без признаков заболевания, то как уследить за его рассеиванием в окружающей среде и к каким последствиям все это может привести?
   В активный поиск включаются многие лаборатории во всем мире. И достаточно быстро скрытые вирусные инфекции начинают находть там, где их ищут. Так, аденовирусы удалось обнаружить не только в аденоидах и миндалинах, но и в легких, и во внутрибрюшинных лимфатических узлах здоровых людей. Кроме аденовирусов из организма внешне здоровых людей были выделены вирусы кори, краснухи, герпеса, классической чумы птиц, цитомегалии, ветряной оспы, клещевого энцефалита, полиомиелита и многие другие.
   Грызуны способны годами носить в себе, например, вирусы лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, бешенства, оспы и др. Это может привести к заболеванию людей, находившихся с ними в контакте.
   Так, в Бостоне (США) по просьбе ребенка родители купили сирийского хомяка. Новый жилец отличался склонностью кусать своих хозяев, и очень скоро в семье вспыхнуло заболевание, проявившееся разнообразными симптомами. Врачи определили вспышку лимфоцитарного хориоменингита. При этом у четверых членов семьи болезнь протекала, как это нередко бывает, в гриппоподобной форме и у одного завершилась развитием менингита, а у другого – энцефалита. У двух соседей, приходивших поиграть с хомяком, также развилась гриппоподобная форма лимфоцитарного хориоменингита. При этом у пожилых членов семьи болезнь протекала наиболее тяжело, в то время как у ребенка наблюдали лишь бессимптомную (скрытую) инфекцию, несмотря на самый тесный контакт с хомяком и частые укусы.
   В одной из больших больниц штата Нью-Йорк (США) были отмечены неоднократные случаи лимфоцитарного хориоменингита среди людей, особенно среди медицинского персонала, посещавшего помещение отдела радиотерапии, где для исследовательских целей содержалось около 200 сирийских хомяков. Именно они оказались скрытыми носителями вируса.

   Эти примеры вовсе не означают, что все хомяки или другие грызуны опасны и с ними ни в коем случае нельзя иметь дело. Вовсе нет! Но если вы надумаете порадовать ребенка подарком, то избегайте покупки «с рук». Гораздо лучше приобретать животных в зоомагазинах, где они проходят предварительный строгий ветеринарный контроль.

   Еще много лет назад на территории нашей страны в районах Крайнего Севера было известно заболевание, которое называли «дикованием» животных. Причина болезни долгое время была неизвестна, но клиническая картина очень напоминала бешенство. Молодой исследователь Р. А. Канторович в течение нескольких лет проводил в тундре массовые вирусологические обследования различных видов животных и птиц, у которых не было никаких признаков заболевания. Ученый организовывал отлов песцов, лисиц, волков, собак, горностаев, мышевидных грызунов и сов и кропотливо изучал их внутренние органы. В результате из мозга здоровых песцов и лисиц ему удалось выделить вирус «дикования», который оказался не чем иным, как действительно вирусом… бешенства!
   Продолжая свою работу, исследователь обнаружил очень важную закономерность: во время вспышек «дикования» вирус бешенства удавалось выделять у 50–75 % внешне здоровых песцов, в то время как в период спада болезни – лишь у 3–10 % здоровых животных. Полученные данные прямо указывали на ведущую роль песцов в сохранении вируса бешенства на территории Заполярья.
   В Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского (Москва) в 1958 году были получены весьма любопытные результаты. С. Я. Гайдамович, заражая вирусом бешенства петухов и голубей, наблюдала у них формирование скрытой инфекции, которая поддерживалась на протяжении 70 дней. Почти одновременно ее коллега И. А. Шумейкина обнаруживает и описывает скрытую инфекцию бешенства у крыс. Вирус бешенства до 78-го дня не только сохраняется в головном мозге зараженных (и не проявляющих признаков заболевания) животных, но и все это время выделяется со слюной.
   Скрытыми носителями вируса бешенства оказались летучие мыши, особенно часто – кровососущие летучие мыши (вампиры), обитающие в Бразилии, Мексике и Аргентине. Доказано, что вампиры могут быть здоровыми вирусоносителями в течение очень долгого времени, передавая вирус (и тем самым вызывая заражение) через укусы.
   Наиболее тщательному обследованию подверглись обезьяны. Повышенный интерес к этим животным объяснялся просто: почки обезьян стали использовать для приготовления из их ткани клеточных культур, которые нашли широкое применение в промышленном производстве полиомиелитной вакцины. Из организма внешне здоровых обезьян было выделено огромное число вирусов: аденовирусы, вирусы герпеса, вирусы группы оспы, парагриппозные и многие другие. Среди прочих был выделен даже вирус кори, однако лишь после того, как обезьяны какое-то время контактировали с людьми; обследование обезьян сразу после их отлова никогда не выявляло у них коревого вируса. Ученые заподозрили причастность людей в передаче животным данного вируса, хотя механизм заражения оставался неясным. Объяснить его удалось лишь через 7 лет после первых наблюдений. Оказалось, что люди, в детстве переболевшие корью, могут на протяжении многих лет оставаться здоровыми вирусоносителями, сохраняющими вирус кори в лимфатических узлах и в селезенке. Поэтому обезьянам, чтобы заразиться вирусом кори, нет необходимости контактировать с больным человеком, им вполне достаточно встретиться со здоровым вирусоносителем.
   В 1931 году американец Р. С. Шоп открыл вирус гриппа свиней. Характерной особенностью этой болезни является одномоментность вспышек на фермах, иногда очень далеко расположенных одна от другой. Данная особенность создавала обманчивое впечатление очень высокой заразительности свиного гриппа. Многолетние детальные исследования болезни позволили Шопу разобраться в истинных ее причинах. Оказалось, что в естественных условиях свиньи являются скрытыми носителями вируса гриппа, однако это не совсем обычное вирусоносительство. Много лет потратил ученый на то, чтобы установить истину: рассадником вируса гриппа свиней служит… легочный червь свиней. Промежуточным же хозяином легочного червя является обычный земляной червь, в организме которого легочный червь проходит цикл развития, состоящий из трех стадий. И вот только личинки третьей стадии способны заражать свиней, попадая в их организм при поедании свиньями земляных червей (рис. 4).

   Рис. 4. Схема заражения свиней вирусом гриппа.
   I – свинья выделяет земляных червей; II – земляной червь; III – свинья поедает земляных червей, которые здесь заражаются легочными червями; IV – в организме свиньи в зараженных земляных червях легочные черви проходят цикл развития; V – размножение вируса гриппа в организме свиньи.

   Но это еще не все: если личинки третьей стадии происходят из яиц легочного червя, находившегося в организме больных гриппом свиней, то такие личинки оказываются носителями вируса свиного гриппа. Из кишечника свиней личинки проникают в дыхательные пути свиней, где и превращаются во взрослого червя. Поэтому, если быть точным, то надо сказать, что внешне здоровые свиньи являются носителями носителей вируса гриппа, т. е. легочных червей-вирусоносителей. Отсюда становится понятным, почему у таких свиней обнаружить присутствие вируса гриппа удается не с помощью обычных диагностических методов, а лишь устраивая своего рода исследовательские «провокации».
   Открытие сложного механизма формирования скрытой гриппозной инфекции у свиней разъяснило многие вопросы: в теплое летнее время земляные черви «развозят» в своем организме зараженных вирусом гриппа личинок легочного червя по свинофермам. Животные долгое время выглядят совершенно здоровыми. Но вот приходит осень, а за ней и первые холода. И на многих свинофермах, даже расположенных далеко друг от друга, в одно и то же время вспыхивает заболевание, которое не является результатом заражения животных друг от друга, будучи следствием активации под действием неблагоприятных метеоусловий «маскированного», как назвал его Шоп, вируса гриппа.

   Герпес у человека – классический пример скрытой вирусной инфекции, осложняющейся рецидивами, иногда очень частыми. Теперь точно установлено: заражаясь вирусом герпеса в раннем детстве, мы носим его в себе до конца дней. На протяжении длительного скрытого носительства в результате переохлаждения, перегрева, сверхмерного солнечного облучения, сильного переутомления, при психических расстройствах, нередко при менструации и очень часто при заболеваниях (гриппе, малярии, пневмонии, менингите и др.) до того скрыто размножающийся в нашем организме вирус герпеса резко активизируется и вызывает развитие описанной выше картины болезни. У каждого человека, как правило, существует свой неблагоприятный фактор, чаще других провоцирующий заболевание.

   Роль неблагоприятных условий в активации вирусов будет более понятна, если вспомнить такое хорошо всем известное заболевание, как герпес. На границе слизистой оболочки и кожи (на губах, крыльях носа или на наружных половых органах) вначале появляется болезненная припухлость, на месте которой вскоре развиваются наполненные серозной жидкостью пузырьки с тонкими стенками на покрасневшем основании. Эти пузырьки лопаются, а затем покрываются коркой, после отпадения которой рубцы не остаются.
   Для автора этих строк таким фактором служит переохлаждение, когда болезненно опухающие губы заставляют мучительно вспоминать допущенную оплошность.
   Пристальное внимание к скрытым вирусным инфекциям во многом изменило существовавшие ранее представления о чувствительности и нечувствительности к ряду вирусов различных организмов. Например, человека. Так, долгое время вирус истинной чумы птиц (относящийся к вирусам гриппа птиц) считали непатогенным для человека. Но вот в один американский госпиталь поступает мужчина с подозрением на гепатит. До этого больной в течение длительного времени путешествовал по миру, в частности долгое время провел в районах Средиземноморья, где истинная чума птиц широко распространена. Ни во время путешествия, ни по возвращении из него не было отмечено никаких признаков нездоровья. И только два месяца спустя подъем температуры, потеря аппетита, нарушение функции кишечника, развившаяся желтушность кожных покровов и темный цвет мочи заставили недавнего путешественника обратиться к врачу. В результате вирусологического обследования у больного был выделен вирус истинной чумы птиц.

   Вирусы человека могут длительно сохраняться в организме животных (вспомним обнаружение коревого вируса у обезьяны); вирусы животных, как мы только что увидели, могут обнаруживаться в организме человека. А действительно, почему вирусы человека и вирусы животных должны быть так резко (не искусственно ли?) разделены между собой.

   Еще один пример. Проводилось специальное исследование возможности передачи типичного вируса животных – вируса ящура – от зараженных свиней незараженным коровам через человека. У людей, после того как они исследовали зараженных вирусом ящура свиней, брали тампоном мазки из носа. И представьте, в этих пробах был обнаружен инфекционный вирус ящура и в довольно высокой концентрации. Люди не заболевали, но скрытая инфекция у людей не прошла даром для коров. Так, у некоторых из коров, с которыми затем контактировали люди, развились типичные ящурные поражения, а из крови и смывов глотки таких животных на 14-й день после контакта с человеком-вирусоносителем был выделен вирус ящура.
   Изучение скрытых вирусных инфекций с каждым годом приносит все более неожиданные результаты. Судите сами.
   На побережье Леггорн во Франции в 36 образцах морских устриц были обнаружены различные кишечные вирусы человека. Вирус энцефаломиокардита свиней выделен из кишечника внешне здоровых хлопковых крыс и енота-полоскуна. Помните роль кровососущих летучих мышей-вампиров в поддержании в природе вируса бешенства? Так вот, вампиры в штате Оахана в Мексике оказались еще и носителями вируса венесуэльского энцефалита лошадей. В провинции Саскачеван (Канада) вирус западного лошадиного энцефалита выделяли у 40 % подвязковых змей и у 30 % леопардовых лягушек.
   Вирус гриппа человека был выделен в Австралии из организма внешне здоровых чаек, позже он был обнаружен у серых цапель на Нижнем Амуре, a затем… затем начался нескончаемый поток сообщений об изоляции вирусов гриппа: их выделяли и от крякв, и от дубоносов, и от малиновки, чирка-свистунка, чирка-трескунка, озерных чаек, красноголового нырка, широконоски, лысухи, шилохвостки, ворон, галок, бакланов, тупиков, горлиц, белой трясогузки, кайры, летучей мыши, от воробьев и многих, многих других птиц, а также от летучей мыши.
   Одновременно вирусы гриппа удалось выделить и из организма таких благородных рыб, как лососи, его обнаружили у млекопитающих, например, у косули, белки, северного оленя, и, наконец, выделили даже из печени и легких… Кого бы вы думали? Китов! Да, да, китов, которые бороздили воды Тихого океана у берегов Антарктиды зимой 1975–1976 гг.
   Очень непросто, а порой и вовсе невозможно определить пути попадания того или иного вируса в организм, но я не могу обойти молчанием романтически увлекательное объяснение последней из названных мною находок, которое дал ее автор – бывший директор НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского академик Д. К. Львов. Не чисто умозрительно, а на основании разностороннего изучения тонких характеристик выделенного от китов вируса ученый высказывает предположение о том, что данный вирус относится к той разновидности вирусов гриппа, которые циркулировали среди людей во временной промежуток 1934–1940 гг., а затем исчезли из человеческой популяции. Но смотрите: вирус от китов выделяют через 36 лет (!) после его исчезновения из человеческой популяции. Спрашивается: куда же он девался? Где все это время находился? Ученый полагает, что человеческий вирус заразил вначале свиней, от них попал к водоплавающим домашним и диким птицам, которые, в свою очередь, передали его птицам, гнездящимся на птичьих базарах островов, расположенных среди бескрайних океанских просторов. Здесь вирус с птичьими фекалиями попадает в воду, а с ней – и в зоопланктон – излюбленную пищу китов.

   Итак, накопившиеся факты заставляют признать, что разнообразные вирусы могут длительное время скрыто размножаться в организме человека, различных животных и насекомых, растений и даже бактерий. Такое продолжительное размножение вирусов в одном организме-хозяине уже давно получило специальное название – персистенция (запомните его, пожалуйста!).

   Этот термин происходит от латинского слова persistentia, что означает «сохранение предыдущего состояния», «упорство», «постоянство», т. е. при персистенции проявляется способность вируса упорно сохраняться в организме продолжительное время. Естественно возникает вопрос: какое время пребывания вируса в организме можно считать продолжительным, а какое – непродолжительным?
   Давайте разберемся. Всякое вирусное заболевание начинается потому, что в организм попадает вирус. Но признаки заболевания развиваются не сразу, а спустя несколько дней или недель, необходимых вирусу для размножения в зараженном организме и достижения определенной концентрации. Время скрытого пребывания возбудителя в организме, до развития первых симптомов заболевания, называется инкубационным периодом. Только после него у нас с вами поднимается температура выше нормы, начинает болеть голова, появляются кашель, насморк, боли в мышцах или другие симптомы, характерные для той или иной болезни.
   Организм больного не безучастен к вирусу. С первых же часов он активно включается в борьбу с возбудителем и мобилизует для этого все свои защитные силы – различные механизмы иммунитета. А их, надо сказать, немало. Против проникшего вируса прежде всего «выступают» некоторые виды лейкоцитов, которые поглощают (фагоцитируют) вирусные частицы. Такие лейкоциты, называемые фагоцитами (пожирающими клетками), вначале не в состоянии уничтожить захваченные вирусные частицы и даже нередко сами распадаются (незавершенный фагоцитоз). Однако со временем фагоциты оказывают все более активное сопротивление (им в этом помогают различные вещества, вырабатываемые в зараженном организме) и вскоре становятся способными не только захватывать вирус, поглощать его, но и переваривать внутри себя вирусные частицы (завершенный фагоцитоз). При этом часть такого переваренного вируса, не разрушаясь окончательно, передается Т– и В-лимфоцитам – особым группам лейкоцитов, которые затем, объединив совместные усилия, обеспечивают выработку антител против проникшего вируса. Такие антитела, соединяясь с вирусными частицами, склеивают их между собой, нейтрализуют их активность и в конце концов способствуют растворению вирусных частиц либо их более активному фагоцитированию. Некоторые из Т-лимфоцитов приобретают способность соединяться с вируссодержащими клетками органов и тканей и убивать эти клетки, тем самым препятствуя дальнейшему размножению вируса в клетках, а в конечном итоге – и собственно распространению вируса по организму. Такие лимфоциты так и называются «Т-киллеры».
   Мало того, практически в каждой зараженной клетке начинается выработка особого вещества белковой природы – интерферона, который препятствует размножению вируса и тормозит его дальнейшее распространение по органам и тканям, особенно активно в самом начале заболевания.

   Вот почему препараты интерферона или вещества, способствующего его выработке в организме, которые вы сегодня можете купить в аптеке, рекомендуют применять, например при гриппе, уже с первых моментов ощущения недомогания, а лучше всего – профилактически, в небольших дозах, как указано в инструкции.

   Повышение температуры тела – тоже защитная реакция организма, направленная на уничтожение вируса. Наконец, значительные количества накапливающегося в зараженном организме вируса постоянно выводятся из него с мочой (вот почему врачи советуют нам во время болезни обильное питье).
   Проходит несколько дней, и болезнь оказывается побежденной. Вирус уничтожен, мучительные симптомы исчезают, организм выздоравливает, приобретая некоторую устойчивость к повторному заражению (в наличии интерферон и в изобилии противовирусные антитела).
   Инкубационный период и неосложненный период самой болезни составляют время непродолжительного пребывания вируса в организме. Однако известно, что длительность как инкубационного периода, так и самой болезни при заражении различными вирусами у разных людей неодинакова. Время пребывания в организме каждого конкретного вируса обусловлено особенностями и самого вируса, скоростью его размножения, и характером поражения органов и тканей, и, конечно, особенностями ответной (иммунной) реакции зараженного организма.
   Так, например, инкубационный период при гриппе соответствует 1–3 дням, течение неосложненного гриппа, как правило, не превышает недели. Следовательно, если нам удается обнаружить вирус гриппа у выздоровевшего человека, скажем, спустя месяц после заражения, то мы имеем все основания говорить о персистенции данного вируса в организме. Другой пример – корь. Инкубационный период при этой болезни в среднем равен 14 дням, далее развивается 4–5-дневный период предвестников, а затем – собственно картина заболевания, длящаяся 10–14 дней. Таким образом, инкубационный период и период заболевания занимают от 28 до 33 дней. Поэтому обнаружение вируса кори в организме ребенка через месяц после заражения еще никак нельзя рассматривать как показатель персистенции этого вируса.
   Теперь еще об одной особенности персистенции вирусов. Мы уже говорили о том, что всякое вирусное заболевание начинается с попадания вируса в организм. Но ведь недавно мы рассмотрели многочисленные примеры присутствия (и порой длительного присутствия) вирусов в организме людей и животных, когда это не приводило к развитию заболевания, и такие организмы выглядели практически совершенно здоровыми. Тем не менее в подобных случаях говорят о скрытой инфекции.
   Инфекция и болезнь. В целях достижения полного взаимопонимания договоримся о терминах. Часто приходится слышать: «В ранку попала инфекция». Здесь под словом «инфекция» подразумевают инфекционный агент (например, вирус). В других случаях употребляют выражение «произошло инфицирование», т. е. имеют в виду сам процесс заражения. Наконец, во многих учебниках можно встретить, например, «Курс детских инфекций». В этом случае под термином «инфекция» понимают «заболевание».
   Иными словами, мы сталкиваемся с типичным примером полисемии – многозначности слова. Поэтому, чтобы избежать недоразумений, термином «инфекция» будем обозначать процесс взаимодействия вируса (ведь мы пока ведем речь только о вирусных инфекциях) с организмом хозяина.
   Формы этого процесса могут быть различными и зависят они как от свойств самого вируса, так и от особенностей организма хозяина. Какие же это формы?
   Наиболее знакомой всем является острая форма инфекции (помните грозные встречи?), когда после заражения развивается картина заболевания. Но ведь после заражения начинается размножение вируса в организме, а организм вступает с ним в борьбу. Следовательно, еще до проявления первых симптомов болезни начинается то самое взаимодействие вируса с хозяином, которое мы только что определили как суть инфекции. Следовательно, всякая болезнь подразумевает инфекцию. А инфекция? Обязательно ли она приводит к развитию болезни?
   Теперь мы и это знаем – нет, не всегда. Далеко не всегда. Сегодня уже никто не сомневается в том, что скрытые вирусные инфекции (помните тайные встречи?) наиболее широко распространены в природе, их могут вызывать самые разнообразные (практически все!) вирусы, и такие инфекции являются правилом во взаимодействии вирусов с организмом, в то время как болезнь служит исключением из этого правила.
   Но и скрытые инфекции могут иметь различную продолжительность. Скрытая инфекция, при которой вирус присутствует в организме сравнительно недолго (а мы уже знаем, что под этим подразумевать), называется инаппарантной (от французского слова inapparent – «неявный», «невидимый»). Если же речь идет о скрытой персистенции вируса, то такую форму инфекции называют латентной (от латинского слова latens – «скрытый»). На первый взгляд может показаться, что эти два термина достаточно близки по значению и нет большой необходимости в подобном разделении скрытых вирусных инфекций. Однако смысл есть, и немалый. Как мы увидим несколько позднее, именно латентные вирусные инфекции оказывают самое большое влияние, например, на рассеивание вирусов в окружающей среде, и в этом их коварство. Вспомните хотя бы вирус герпеса, который заразившийся человек сохраняет в своем организме в течение всей жизни.

   Но почему же вирус, сформировавший в организме латентную инфекцию, не вызывает развития заболевания? Каков механизм вирусной персистенции?

Отчего и почему?

   Большое количество вирусов населяет нашу планету. У разнообразных хозяев формируют они латентную инфекцию, и механизмы, поддерживающие вирусную персистенцию, тоже могут быть различными.
   В 1950 году американский вирусолог Р. Магнус изучал размножение вируса гриппа в курином эмбрионе. Ученый обратил внимание на то, что при заражении эмбрионов очень большой дозой вируса в них накапливается значительное количество вирусных частиц, при этом их инфекционность резко падает. Магнус объяснил обнаруженное несоответствие накоплением в эмбрионе «неполного» вируса, т. е. вирусных частиц, внутри которых отсутствует нуклеиновая кислота. Однако оказалось, что это не совсем так. Позднее выяснилось, что при условии массированного заражения куриных эмбрионов вирусом гриппа накапливается «урожай» потомства, среди которого преобладают вирусные частицы с нехваткой (дефектом) генетического материала. Иными словами, в разных частицах недостает того или иного кусочка (гена) рибонуклеиновой кислоты, которая служит генетическим материалом частиц вируса гриппа.
   Такие вирусные частицы, не способные к размножению, получили название дефектных. Их поведение напоминает таковое «собаки на сене»: они не размножаются сами и, находясь внутри клетки, препятствуют размножению стандартных вирусных частиц. Однако при одновременном заражении клетки как дефектной, так и стандартной частицами картина меняется: дефектные частицы начинают размножаться, используя недостающие «инструменты» стандартных частиц. Поэтому роль дефектных вирусных частиц в механизме формирования персистенции можно представить следующим образом (рис. 5).

   Рис. 5. Схема образования в клетках дефектных частиц:
   I – стандартная частица заражает клетку, которая после этого дает новый «урожай» стандартных частиц; II – дефектная частица заражает клетку совместно со стандартными частицами, в результате чего в клетке образуется «урожай» новых вирусных частиц, среди которых дефектные будут преобладающими; III – клетка, зараженная только дефектными частицами, не будет давать «урожая» вирусного потомства, и в таких клетках не будет происходить размножение стандартных частиц.

   Процесс последовательных заражений клеток (и в клеточной культуре, и в организме) обладает одной особенностью. Очень редко случается так, чтобы в клетке, зараженной стандартной частицей, среди накапливающегося потомства вируса появлялась хотя бы одна дефектная частица. Но если это все же происходит, то дефектные частицы, используя недостающие «инструменты» стандартных частиц, имеющиеся тут же в клетке (что называется, «под рукой»), начинают активно размножаться и делают это значительно быстрее, чем стандартные частицы, так как у дефектных генетического материала меньше, а стало быть, и собрать его можно быстрее. Выйдя из клетки вместе со стандартными частицами, дефектные теперь уже заражают новые клетки, в которых стандартные частицы размножаться уже не смогут, так как места в клетке уже «заняты». Такое явление называют интерференцией, или исключением активности. Вместе с тем при одновременном заражении новых клеток и дефектными, и стандартными частицами начинается одновременное размножение как тех, так и других, и опять дефектные будут опережать в этом стандартные вирусные частицы. Понятно, что очень скоро среди всего потомства вируса дефектные частицы станут преобладающими и будут защищать от стандартного вируса те клетки, в которых они (дефектные) находятся. При определенном соотношении скорости процессов активного синтеза дефектных вирусных частиц и синтеза весьма небольшого количества стандартных частиц инфекционный процесс начинает протекать в латентной форме.
   Подтверждением того, что описанное выше совершается именно так, а не иначе, служат следующие факты. Во-первых, дефектные интерферирующие вирусные частицы обнаружены в популяциях очень многих вирусов – гриппа человека, полиомиелита, бешенства, везикулярного стоматита, лимфоцитарного хориоменингита, клещевого энцефалита, японского энцефалита, лихорадки долины Рифт, гриппа птиц, парагриппа, обезьяньих вирусов, аденовирусов и многих других. Во-вторых, при ряде скрытых вирусных инфекций удалось выделить дефектные интерферирующие частицы из организма зараженных животных и человека, а также из зараженных клеточных культур.
   В 1977 году в Москве в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Л. А. Денисов привел прямые доказательства ведущей роли дефектных частиц вируса гриппа в формировании и поддержании латентной формы инфекции. Ученый разработал метод обогащения вирусного препарата (по выбору исследователя) дефектными или стандартными вирусными частицами. Используя свой метод, он заражал как теми, так и другими препаратами вируса клеточные культуры, которые до этого считались нечувствительными к вирусу гриппа. И вот что было обнаружено.
   При заражении клеток большой дозой вируса, обогащенного стандартными частицами, в так называемых нечувствительных клетках развивалась острая инфекция – клетки дегенерировали и погибали, а в питательную среду выходило большое количество частиц вновь синтезированного вируса гриппа. Если же такие клетки заражались тем же самым препаратом вируса, но в маленькой дозе, то формировалась скрытая инфекция, при которой клетки продолжали хорошо размножаться, не обнаруживали ни малейших признаков заболевания, но вместе с тем из таких клеток в питательную среду постоянно выделялся инфекционный вирус гриппа.
   Но вот исследователь заразил клетки препаратом вируса, обогащенным дефектными частицами: в клетках не было обнаружено ни признаков заболевания, ни признаков присутствия вируса. Тогда Л. А. Денисов заражает клетки таким же препаратом, но в очень большой дозе. И вновь та же картина. Но что интересно: после заражения клетки стали размножаться быстрее и оказались устойчивыми даже к заражению стандартными частицами вируса. Прошло немало дней напряженного поиска, прежде чем Л. А. Денисову в содружестве со специалистом по электронной микроскопии из института вирусологии им. Д. И. Ивановского А. А. Маныкиным удалось обнаружить в клетках такой культуры рибонуклеопротеидные (рибонуклеиновая кислота, связанная с белком) структуры вируса гриппа, которые, однако, были значительно короче, чем подобные структуры внутри стандартных вирусных частиц. Таким образом, латентная гриппозная инфекция этих клеток была доказана!

   Проведенные эксперименты показали: изменяя в одном и том же препарате соотношение дефектных и стандартных вирусных частиц, можно получать различные формы инфекционного процесса, а присутствие в таком препарате большого количества дефектных частиц вызывает формирование латентной инфекции.

   У вдумчивого читателя вполне естественно возникнут следующие вопросы: для чего дефектные интерферирующие вирусные частицы созданы природой? Почему в одной и той же вирусной «семье» существуют «два брата», из которых один (инфекционные частицы) «помогает» другому, а этот другой (дефектные частицы) только и делает, что «платит за помощь» постоянным стремлением помешать?
   Пытаясь ответить на эти вопросы, мы должны будем коснуться столь важной проблемы, как саморегуляция у вирусов. Представьте ситуацию, при которой дефектных частиц нарабатывается все больше и больше. К чему это приведет? Совершенно ясно – к постепенному уменьшению количества стандартного вируса, так как мы помним, что в клетку, занятую дефектной частицей, стандартная частица попасть не может. Но подобный ход развития событий тоже не может остаться без последствий: стандартного вируса будет нарабатываться все меньше и меньше, все большее число клеток будет заниматься дефектными вирусными частицами, но сами-то они не способны к размножению… Им требуется помощник в лице стандартной вирусной частицы, а помощников стало очень мало. Поэтому интенсивность размножения дефектных частиц будет быстро снижаться. А следовательно, меньше клеток будет заражаться дефектными частицами, и в свободные от них клетки с успехом проникнут стандартные вирусные частицы. В связи с этим продукция стандартных вирусных частиц вновь увеличится. И до каких пор это будет происходить? До тех пор, пока среди стандартных частиц не появятся дефектные, а они появляются тем чаще, чем более массивной дозой заражается клетка. Появившиеся дефектные частицы начинают успешно размножаться, так как в этот момент у них много помощников (т. е. стандартных частиц), число дефектных частиц вновь возрастает, и все повторяется сначала. Так в самой популяции вируса заложен механизм, регулирующий и численность популяции, и ее качество.
   Однако объяснить механизм формирования и длительного поддержания персистенции вирусов в организме хозяина присутствием и своеобразным эффектом дефектных вирусных частиц можно не всегда.
   Уже шла речь о том, что много лет назад была открыта латентная вирусная инфекция у бактерий – лизогения, при которой дезоксирибонуклеиновая кислота (генетический материал) бактериофага объединяется (интегрирует) с хромосомой бактериальной клетки и в дальнейшем расщепляется как составная часть хромосомы в процессе клеточного деления. Наличие строгих доказательств интеграции генетического материала бактериофага с генетическим материалом бактериальной клетки и широкая распространенность лизогенных бактерий в природе наводили на мысль о возможности существования подобных взаимоотношений между вирусами животных и клетками животного организма.
   В 1946 году отечественный вирусолог академик Л. А. Зильбер выдвинул вирусную теорию происхождения опухолей, согласно которой вирус играет роль пускового механизма злокачественного процесса. Позднее в результате больших успехов в изучении лизогении Л. А. Зильбер значительно расширил и уточнил положения теории, названной им вирусогенетической теорией происхождения опухолей. Ее главным постулатом как раз и стал факт объединения генетического материала опухолевого вируса с генетическим материалом клетки человека или животных.
   Прошло много лет. В 1968 году в лаборатории американского вирусолога Р. Дюльбекко было доказано, что два известных опухолевых вируса – вирус полиомы и обезьяний ОВ -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

– поддерживают скрытую форму инфекции в клетках благодаря интеграции их ДНК с ДНК животной клетки. Публикации этих работ положили конец многолетним спорам о возможности существования для вирусов животных такого же типа взаимодействия с клеткой, как хорошо и давно известный в области бактериофагии. А спустя несколько лет интеграционный механизм был выявлен также и при латентной инфекции клеточных культур вирусами герпеса и аденовирусами.
   Казалось бы, наступила пора торжества положений вирусогенетической теории происхождения опухолей. Однако все эти открытия были связаны с вирусами, генетический материал (геном) которых представлен ДНК. Так как геном клетки высших организмов также представляет собой молекулу ДНК, то возможность интеграции двух геномов одинаковой химической природы не вызывала сомнений. И вот тут-то мы подходим, казалось бы, к наиболее уязвимому месту вирусогенетической теории происхождения опухолей. Ведь большинство скрытых опухолевых вирусов животных являются РНК-содержащими! Это было давно известно и, откровенно говоря, очень затрудняло теоретическое объяснение возможной интеграции геномов таких вирусов с клеточным геномом.
   Работы по разрешению этого кажущегося противоречия были начаты американским биохимиком Х. М. Темином, который еще в 1964 году обнаружил в клетках, зараженных РНК-содержащим вирусом саркомы Рауса, процесс синтеза ДНК, никогда не встречавшейся в незараженных этим вирусом клетках. Позднее Темин со своим сотрудником С. Мизутани и одновременно и независимо от них в другой лаборатории США Д. Балтимор открыли в составе частиц некоторых вирусов новый фермент – РНК-зависимую ДНК-полимеразу, уже само название которого говорит о его функции: с его помощью осуществляется построение молекул ДНК на матрице (основе) РНК. И именно такая вновь синтезированная ДНК интегрирует с ДНК клетки.
   Эти открытия объясняли возможность интеграции геномов РНК-содержащих вирусов с геномом клетки и, таким образом, окончательно доказывали справедливость положений вирусогенетической теории происхождения опухолей, тем более что фермент РНК-зависимая ДНК-полимераза (получивший название обратная транскриптаза, или, еще короче, ревертаза) вскоре был обнаружен в составе частиц всех (!) РНК-содержащих опухолевых вирусов.

   Итак, в основе превращения нормальной клетки в опухолевую лежит интеграция вирусных ДНК-копий, либо собственно вирусных, либо построенных на основе вирусной РНК, с клеточной ДНК. Поэтому, желая установить вирусную природу той или иной опухоли, в составе ДНК клеток ищут молекулы вирусных ДНК, для чего на сегодняшний день имеется несколько довольно чувствительных и точных методов. Следовательно, механизм интеграции ДНК вируса и клетки хозяина является правилом.

   Но, как мы хорошо знаем, нет правил без исключений. Есть исключение и из правила превращения нормальной клетки в опухолевую. Речь идет о некоторых ДНК-содержащих вирусах, ДНК которых может персистировать (существовать длительное время), не будучи интегрированной с ДНК клетки, а в свободном (автономном) состоянии. Такие вирусные ДНК располагаются в клеточной цитоплазме, под их влиянием клетка превращается в раковую. В подобных клетках вирус продолжает существовать (персистировать) в виде изолированных вирусных ДНК, не связанных с клеточным геномом.
   Однако возможностью интеграции геномов не исчерпываются механизмы вирусной персистенции. Так, несколько лет назад в одной из лабораторий изучали длительную персистенцию вируса ящура в организме теленка. При этом выяснился очень интересный факт: на протяжении года от этого теленка постоянно удавалось выделять вирус, который не размножался в культуре чувствительных клеток, если их после заражения культивировали при температуре 41 °C, т. е. соответствующей температуре тела теленка. Вместе с тем, если такие же зараженные вирусом клетки инкубировали при температуре 37 °C, то вирус в них начинал активно размножаться и в конечном счете даже вызывал разрушение клеток.
   Чем же вызвано подобное различие в поведении вируса в одних и тех же клетках? Оказалось, все дело в так называемых температурочувствительных мутантах. В результате мутационных изменений в геноме вируса иногда может быть затронут участок, который определяет синтез специального фермента – полимеразы, осуществляющего конструирование вирусных нуклеиновых кислот (геномов) при размножении вируса внутри клетки. При этом изменения в ферменте могут иметь весьма своеобразные последствия: фермент перестает работать или работает плохо при той температуре, при которой обычно вирус хорошо размножается. Но при этом, как оказалось, фермент успешно функционирует при более низкой температуре. Потому-то такие вирусные мутанты и назвали температурочувствительными.
   Теперь представим себе, что группа клеток заражена температурочувствительным вирусом, но помещена в обычные для стандартного вируса температурные условия. Понятно, что такой мутантный вирус размножаться будет плохо, что приведет к накоплению в клетках вирусных «полупродуктов», образования же зрелого, полноценного вируса, имеющего в своем составе все необходимое, происходить не будет. Именно вирусные «полупродукты» будут персистировать в клетках. Нередко наличие в клетках таких «полупродуктов» может привести к совершенно неожиданным последствиям.
   Вот один из примеров. Реовирус вызывает у человека заболевание верхних дыхательных путей, диарею и жирный понос. Введение обычного штамма реовируса в мозг новорожденным крысятам вызывает у них скорое развитие острого энцефалита с высокой смертностью. Если же таких животных заражают температурочувствительным мутантом реовируса, то крысята в течение нескольких месяцев выглядят совершенно здоровыми, но затем у них медленно развивается гидроцефалия, которая затем прогрессирует и в конце концов заканчивается гибелью животных.
   Наконец, говоря о механизмах вирусной персистенции в организме, нельзя забывать, что организм оснащен целым арсеналом достаточно разнообразных противовирусных средств, о которых уже шла речь выше. Одни из них всегда готовы к борьбе, всегда начеку, например, белые клетки крови (лейкоциты) и некоторые клетки мелких кровеносных сосудов, способные захватывать любые чужеродные для организма тела (в том числе и вирусы) и переваривать их. Другие «защитники» быстро образуются в зараженном организме в ответ на введение вируса, например противовирусные антитела и интерферон.
   Отсюда мы вправе заключить, что формирование вирусной персистенции в организме представляет собой результат «неудач» в работе защитных механизмов организма хозяина. Случаи такой неудачи могут быть весьма разнообразными. Действительно, некоторые вирусы, например, обладают выраженной способностью подавлять выработку антител, как это делает вирус гриппа или вирус лимфоцитарного хориоменингита. Другие, наоборот, способствуют накоплению порой колоссальных количеств антител, как, например, при заражении вирусом алеутской болезни норок, но… такие антитела не обладают способностью нейтрализовывать данный вирус. Третьи тормозят выработку интерферона или так изменяют его при этом, что такой интерферон не оказывает своего защитного действия. А скажем, вирус инфекционной анемии лошадей после заражения животных поселяется и длительно персистирует только в макрофагах, и, само собой, им после этого уже не до того, чтобы очищать организм от вируса.

Джентльменское соглашение

   Теперь настало время полностью разобраться в том, каково значение исследований подобных «тайных» встреч вирусов с организмом человека и животных, т. е. латентных вирусных инфекций. А эта проблема, как мы сейчас увидим, имеет несколько немаловажных аспектов.
   Главное, конечно, то, что латентно инфицированный организм может оказаться скрытым, а потому и неконтролируемым, источником рассеивания вируса в окружающей среде.
   В 1968 году в Тегеране на VIII Международном конгрессе по тропической медицине и малярии обсуждались результаты повторных (!) наблюдений в Индии и в Европе латентной инфекции у собак, вызванной вирусом… бешенства. Укусы таких собак приводили к случаям смертельных заболеваний людей, но сами собаки оставались внешне совершенно здоровыми, хотя от них и был выделен. Более того, специальные лабораторные исследования, проведенные в Иране, показали, что собаки, искусственно зараженные очень малыми дозами вируса бешенства, также остаются внешне совершенно здоровыми, хотя при этом в мозговой ткани у них содержится вирус бешенства. вирус. (Надеюсь, вы не забыли историю с солдатом из Фонтенбло?)
   Приведенные примеры достаточно ясно указывают на необходимость внимательного изучения эпидемиологии латентных вирусных инфекций.
   Эпидемиология – наука об эпидемиях – в каждом конкретном случае стремится прежде всего ответить на три вопроса:
   1. Кто является источником инфекционного агента?
   2. Каковы пути передачи этого инфекционного агента?
   3. Что представляет собой восприимчивый коллектив?
   Ответы на эти вопросы определяют три звена эпидемической цепи. Понятно, что разрыв цепи хотя бы в одном из звеньев позволяет прекратить, приостановить или даже предупредить развитие эпидемического процесса. Следовательно, изучение эпидемиологии латентных вирусных инфекций предусматривает прежде всего выявление:
   • источника – организмов (хозяев) (люди, звери, птицы, насекомые), которые могут быть скрытыми носителями разнообразных вирусов;
   • путей передачи, по которым вирус передается от одного организма к другому (по воздуху, по воде, с пищей, при тесном контакте);
   • круга восприимчивых хозяев, способных в результате заражения поддерживать в своем организме персистенцию определенных вирусов.

   Разумеется, необходимость исследования эпидемиологии относится не только к вирусу бешенства у собак и даже, скорее, в наименьшей степени к данному случаю, потому что здоровое носительство этого вируса у собак, к счастью, оказывается чрезвычайно редким, да к тому же есть прекрасное средство профилактики этого заболевания – прививки против бешенства.
   В последние годы заметно увеличилось число любителей собаководства. Это очень приятное увлечение, особенно если оно постоянное. Собака – поистине друг человека. И чтобы оградить друга, не забывайте, пожалуйста, ежегодно его прививать, тем более что эта мера полезна и владельцам. Особенно опасно в этом смысле содержание собак за городом, ибо в последние годы наиболее распространенным резервуаром вируса бешенства в природе стали лисицы. Вместе с тем все более возрастает интерес ученых к носительству вируса бешенства у летучих мышей. Связано это не только с давно установленным вирусоносительством у данных животных в далеких от нас Аргентине, Мексике и Бразилии, но и с обнаружением зараженности летучих мышей даже на территории Польши, то есть в регионе Восточной Европы.

   Итак, самый важный аспект изучения латентных вирусных инфекций – эпидемиологический. Но как приступать к исследованию? Прежде всего надо уметь обнаруживать вирус во внешне здоровом организме. Это – нелегкая задача хотя бы потому, что ни один латентно инфицированный человек, естественно, не обращается к врачу, как это происходит при развитии острой формы инфекции. Скрытый вирусоноситель практически здоров, но в то же самое время может быть опасен для окружающих! Где же выход?
   И здесь мы сталкиваемся с новым аспектом проблемы – диагностикой латентных вирусных инфекций. Учитывая отсутствие каких-либо видимых симптомов такой формы инфекционного процесса, все надежды приходится связывать с эффективностью лабораторных диагностических приемов.
   Уже много десятилетий одним из важнейших методов лабораторной диагностики практически всех инфекционных заболеваний служит определение в крови заболевших специфических антител. Специфических потому, что в ответ на попадание какого-либо вируса в организм в нем начинают вырабатываться антитела только к данному вирусу: они оказываются способными связываться только с этим вирусом и в конечном счете нейтрализовывать его активность.
   Обычно у больного с подозрением, например, на грипп берут кровь, дают ей свернуться и отстоявшуюся сыворотку смешивают поочередно с вирусами A1, A2 и В. Каждую из трех видов смеси в отдельности вводят в куриные эмбрионы. И если, скажем, только в тех куриных эмбрионах нет размножения вируса, в которые до этого ввели сыворотку в смеси с вирусом гриппа А1, то имеются все основания считать именно данный вирус виновником заболевания. Еще быстрее диагноз может быть поставлен с помощью иммунофлуоресцентного анализа, (о принципах проведения которого мы поговорим несколько позднее), или, используя так называемую полимеразную цепную реакцию (ПЦР), позволяющую обнаруживать в исследуемом материале даже минимальные количества вирусспецифических нуклеиновых кислот.
   Вирусы, поддерживающие в организме латентную инфекцию, безусловно, также вызывают в нем образование специфических антител. Правда, определение их будет более сложным в связи с отсутствием каких бы то ни было симптомов, а потому для выяснения природы антител потребуется широкий набор диагностических вирусов. Тем не менее, преодолевая все эти трудности, ученые именно таким путем проводят так называемую серологическую разведку – определяют в пробах сыворотки крови людей, допустим, какого-то района, наличие антител к предполагаемым персистирующим у них вирусам. Но тут опять возникает трудность.
   Дело в том, что антитела к вирусам вырабатываются и в организме переболевших, и в организме латентно инфицированных, и в организме людей, перенесших инаппарантную инфекцию (помните, это непродолжительное пребывание вируса в организме), не говоря уже о тех, кто прививался вакциной против заболевания, вызываемого тем же вирусом. Поэтому ответить на вопрос: свидетельствуют ли антитела о существующей персистенции вируса или они лишь удостоверяют минувшую встречу с ним – бывает довольно трудно. Вот почему прямым доказательством вирусной персистенции до сих пор служит выделение самого персистирующего вируса.
   Задача это непростая, и решение ее иногда затягивается на многие годы.
   Семьдесят лет назад было высказано предположение о возможности пожизненной персистенции вируса герпеса в организме человека, но попытки выделить его из организма внешне здоровых людей долго не приносили успеха. Дело доходило до того, что для выделения вируса некоторые энтузиасты срезали у себя кусочки слизистой губы на границе с кожей (ведь именно здесь, как известно, наиболее часто высыпает герпетическая лихорадка). Но и такое самопожертвование оставалось напрасным. И лишь в 1972 году Ф. Бастиан, А. Рабсон, К. Яи и Т. Тролка из лаборатории патологии Национального ракового института в США сумели, наконец, решить данную задачу. Им помогли в этом два обстоятельства: первое – давние наблюдения о том, что у людей при острой герпетической инфекции развивается воспалительная реакция в узлах тройничного нерва, которые располагаются в головном мозге; второе – обнаружение вируса при экспериментальной латентной герпетической инфекции у кроликов именно в узлах тройничного нерва.
   Американские ученые извлекли из трупов 23 людей, погибших от разнообразных причин, узлы тройничных нервов, измельчили их на кусочки размерами до одного кубического миллиметра и поместили в матрасы, в которых уже была выращена однослойная культура клеток почки зеленой африканской мартышки. Клетки мартышки были выбраны не случайно – они высокочувствительны как раз к вирусу герпеса, и ученые надеялись на быстрое накопление в них вируса, даже если в узлах нервов его будет очень мало. (Надо отметить, что, конечно же, исследователи отбирали узлы тройничного нерва трупов только тех людей, у которых перед гибелью не было никаких проявлений активной герпетической инфекции.) Матрасы с кусочками ткани узлов на клетках наблюдали день за днем, и вот спустя три недели в двух матрасах появились признаки разрушения и гибели обезьяньих клеток. Что послужило этому причиной? Для получения ответа питательную среду, на которой развивались такие культуры, внесли в культуру свежих клеток почки зеленой африканской мартышки, и уже через 24 часа могли наблюдать гибель этих клеток, а в электронном микроскопе были прекрасно видны типичные частицы вируса герпеса. Так из узлов тройничного нерва 56-летнего мужчины и 54-летней женщины был выделен инфекционный вирус герпеса. Латентная герпетическая инфекция человека была доказана! (рис. 6).
   Приведенный пример демонстрирует большие трудности выделения персистирующих вирусов, для чего нередко требуются комбинации существующих, а то и разработка новых лабораторных методов (в случае изменения свойств вирусов, поддерживающих латентную форму инфекционного процесса).

   Рис. 6. Вирус герпеса во внутриклеточной вакуоли. Электронная микрофотография, увеличение в 200 000 раз.

   Теперь рассмотрим проблемы латентных вирусных инфекций с третьей стороны. Мы уже знаем, что в латентно инфицированном организме в ответ на персистенцию вируса начинается выработка специфических антител. Но еще в 30-х гг. прошлого столетия ученые наблюдали факты отсутствия корреляции между степенью устойчивости организмов к вирусным заболеваниям и уровнем таких антител в крови. Например, имели место случаи смерти от оспы при наличии в крови больных людей высоких концентраций противооспенных антител. Напомню читателям, что антитела, образующиеся в организме в ответ на появление возбудителя, представляют собой особые белки – гамма-глобулины. Существует болезнь, которая выражается в нарушении образования в человеческом организме именно этих белков. В организме таких больных в ответ на введение любого инфекционного агента образуется очень мало (гипогамма-глобулинемия) или не образуется вовсе (агамма-глобулинемия) специфических антител.
   Так вот, оказалось, что дети, страдающие такими дефектами (нарушением образования в организме гамма-глобулинов), наиболее часто и при этом очень тяжело болеют бактериальными, а не вирусными болезнями. Почему? Ответить на этот вопрос помогла вакцинация таких детей. Оказалось, что в результате введения противовирусных вакцин дети приобретали высокую устойчивость к соответствующему вирусу в отсутствие противовирусных антител в крови!
   Однако довольно парадоксов! Латентная инфекция организма или клеточных культур сопровождается приобретением невосприимчивости к повторному заражению вирусом, который данную латентную инфекцию сформировал и поддерживает. Помните широко известное выражение: «Добро и зло никогда не приходят одни»? Оно полностью применимо и к латентным вирусным инфекциям, которые не только таят в себе опасность рассеивания вируса в окружающей среде и возникновения вспышек заболевания, не только трудны для распознавания и диагностики, но, оказывается, и полезны для самого организма-вирусоносителя, оберегая его от развития заболевания при заражении тем же вирусом.

   Таким образом, противовирусный иммунитет напрямую связан с персистенцией вирусов. И не случайно наиболее эффективные вирусные вакцины – это живые вакцины, т. е. препараты живых вирусов, лишенных болезнетворных свойств или со значительно сниженными болезнетворными свойствами. После прививки такие слабопатогенные вирусы способны размножаться и длительное время сохраняться (персистировать) в организме. При заражении подобного организма даже большими дозами того же высокопатогенного вируса (по сути – при повторном заражении) болезнь не развивается, т. е. организм становится высокоустойчивым к заражению.

   Как мы видели, противовирусный иммунитет не всегда связан (или мало связан) с выработкой антител. Тогда с чем же? Ответ на этот вопрос дают разнообразные опыты в клеточных культурах (как часто они приходят к нам на помощь!). Ведь в подобных культурах нет тех клеток, которые вырабатывают антитела, а, между тем, если сформировать в культуре клеток латентную инфекцию, то такие клетки уже не удается разрушить заражением даже очень высокими дозами того же самого, а иногда и близкородственных вирусов. В 1957 году англичане А. Айзекс и Д. Линденман приоткрыли завесу над этой иммунологической загадкой. Исследуя репродукцию вируса гриппа в клеточной культуре, ученые обнаружили накопление в клетках особого белка, обладающего выраженной противовирусной активностью. Так был открыт хорошо нам знакомый интерферон, о котором мы обычно вспоминаем в периоды сезонных эпидемических вспышек гриппа и острых респираторных заболеваний.

   Вскоре было выяснено, что в организме клетками вырабатываются три разновидности интерферона.

   Интерферон альфа (ИФ-α) синтезируют лейкоциты, он обладает выраженным противовирусным и противоопухолевым действием. Интерферон-бета (ИФ-β) продуцируют клетки соединительной ткани – фибробласты, он имеет выраженную противоопухолевую и некоторую противовирусную активность. Интерферон-гамма (ИФ-γ) вырабатывают некоторые виды Т-клеток (Т-хелперы и CD8 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

Т-лимфоциты), он обладает выраженной иммуномодулирующей (ослабляющей или усиливающей иммунитет) и слабой противовирусной активностями.

   Примечательно, что в отличие от механизмов иммунной защиты, направленных против чужеродных белков (т. е. антитела), интерфероны «запрещают» работать в организме чужеродным нуклеиновым кислотам, проникающим, главным образом, в составе вирусов и других микроорганизмов, кроме того, они предотвращают повреждения собственного генетического аппарата клетки-хозяина.

   А вот еще один интересный пример, но не из лабораторной практики, а из жизни. По собственному опыту мы знаем, что перенесенная корь оставляет после себя пожизненный иммунитет. Так что же, вирус кори уже не покидает наш организм после перенесенного заболевания? Да, именно так! И доказательство этому было впервые получено в 1965 году, когда из лимфатических узлов и селезенки внешне здоровых взрослых людей, в детстве перенесших корь, был выделен коревой вирус.
   В одном из последующих разделов этой книги будет рассказано о различных путях формирования латентных вирусных инфекций, здесь же лишь отмечу следующее: чем дольше поддерживается в организме латентная вирусная инфекция, тем дольше сохраняется иммунитет к заболеванию. И механизм предупреждающего действия вакцин обусловлен именно недопущением в клетки болезнетворных вирусных частиц – место уже занято вакцинным вирусом. В таких случаях принято говорить о нестерильном иммунитете.

   Но, к сожалению, ни одна из известных на сегодняшний день даже живых вирусных вакцин (против бешенства, оспы, гриппа, паротита, кори, желтой лихорадки, полиомиелита, клещевого энцефалита, лихорадки Эбола и других заболеваний) не создает иммунитета более прочного, чем само перенесенное заболевание. Это свидетельствует о меньшей продолжительности латентной инфекции, сформированной после прививки, по сравнению с той латентной инфекцией, которая формируется после перенесенного заболевания.

   Итак, вырисовывается любопытная картина: латентная вирусная инфекция обеспечивает защиту от болезнетворной способности своего же вируса, не позволяя ему вызывать развитие заболевания. Следовательно, латентная вирусная инфекция выгодна макроорганизму. А самому вирусу? Извлекает ли он из этого какую-либо пользу? Огромную! Судите сами: если бы вирусы вызывали только смертельные заболевания, то они «рубили бы сук, на котором сидят». И вирусы ведут себя иначе.
   Среди всех известных вирусов человека и животных самую многочисленную группу составляют те из них, которые переносятся членистоногими – комарами, москитами, клещами. Из общего числа известных на сегодняшний день вирусов человека и животных (1950) членистоногими переносится более 400 видов! У них даже есть специальное название – арбовирусы. Основными «хранителями» различных арбовирусов в природе могут быть ящерицы, змеи, ежи, кроты, полевки, мыши, белки, зайцы, еноты, лисицы, овцы, козы и даже олени. Понятно, что особую роль в сохранении арбовирусов играют те животные, в организме которых инфекция протекает в латентной форме.
   Членистоногие, питаясь кровью зараженных животных, сами оказываются зараженными, но не заболевают, а поддерживают (иногда в течение всей жизни) латентную инфекцию. Кусая здоровых животных, членистоногие передают им вирусы, обеспечивая постоянство арбовирусов в природе и их необычайно широкое распространение. Этому в значительной степени способствуют и регулярные трансконтинентальные перелеты птиц. Зараженные через укусы, скажем, клещей где-нибудь в странах Африки, птицы, поддерживая в своем организме латентную инфекцию, прилетают ранней весной в наши края. Вот почему в дельте Волги обнаруживаются вирусы, носящие достаточно красноречивые названия, например, «вирус Западного Нила», «вирус Синдбис», по большей части оказывающиеся выходцами из далекого Египта.
   Благодаря способности создавать именно латентную инфекцию в организме птиц (ведь больная птица далеко не улетит) вирус, подобно сказочному Нильсу, путешествовавшему с дикими гусями, пересекает страны и континенты, океаны и моря и, оставив за собой иногда многие тысячи километров пути, попадает в новые места. Так, птицы во время сезонных миграций не только разносят арбовирусы с одного континента на другой, но являются причиной регулярного возникновения природных очагов [6 - Природный очаг – это территория, занятая популяцией возбудителя какого-либо инфекционного (скажем, вирусного) заболевания.] в тех местах, где невозможна круглогодичная циркуляция арбовирусов.
   Пора делать вывод: латентная форма инфекции выгодна вирусу, а вернее, просто необходима для сохранения в природе вируса как вида. И на примере арбовирусов можно наблюдать, что чем шире формируют вирусы латентную инфекцию в природе, тем шире они оказываются распространенными на нашей планете. Следовательно, латентная инфекция – некое «мирное сосуществование» вируса и организма – представляет собой обоюдовыгодный союз.

   Подметив эту особенность латентной вирусной инфекции, известный французский вирусолог Поль Одюруа еще в 1968 году заключил: «Латентная вирусная инфекция – это джентльменское соглашение, подписи которого нам известны, но условий которого мы не знаем».

   С тех пор прошло много лет. Немало условий этого «соглашения» известны нам сегодня: это и образование дефектных интерферирующих частиц, и синтез интерферона, и появление температурочувствительных мутантов, и интеграция геномов вируса с геномом клетки, и даже вызванные вирусами различного рода «поломки» иммунологических механизмов защиты, и, наконец, различные изменения свойств самих персистирующих вирусов, т. е. все многообразие механизмов вирусной персистенции, с которым мы с вами уже знакомы.
   Остается еще раз подчеркнуть, что во всех случаях состояние латентной инфекции оказывается как нельзя более подходящим для вируса в целях сохранения его как биологического вида. В самом деле, латентно инфицированный хозяин в одно и то же время оказывается и идеальным хранилищем вируса (который не может размножаться вне его организма), и наиболее совершенным средством его распространения. Согласитесь, что, сами того не подозревая, мы предоставляем в распоряжение вируса для его рассеивания по Земле весь набор транспортных средств нашей цивилизации – от детской коляски до сверхзвукового лайнера. Да и сами вирусы, не теряя времени зря, уже давно скрытно «разъезжают» на птицах, млекопитающих, холоднокровных, земноводных и насекомых. Вирусы стремятся выжить! А что до нас, то организм-вирусоноситель получает гарантию от развития острой формы инфекционного процесса…
   Постепенное накопление знаний о латентной вирусной инфекции позволяет шаг за шагом приближаться к решению главной задачи во всей этой проблеме, а именно – к умению управлять процессами персистенции как в направлении закрепления вируса в скрыто инфицированном организме, так и в направлении быстрого и полного освобождения организма-вирусоносителя от персистирующего вируса.
   Для чего это нужно? Вот два примера. Первый: группа естествоиспытателей отправляется в леса Западной Африки, где имеется известный очаг желтой лихорадки. Людей прививают вакциной для того, чтобы предупредить заболевание. Что ж здесь нового? – спросите вы. Дело в том, что практика приготовления живых вирусных вакцин, успешно начатая еще Л. Пастером, не принимала во внимание законов формирования и поддержания латентных вирусных инфекций. Сегодня же при разработке новых или усовершенствовании существующих вакцинных препаратов учитывается такое их свойство, как приживляемость вакцинного вируса, т. е. его способность персистировать в привитом организме. В этой связи разрабатываются меры, направленные на возможно более длительное удержание (приживляемость) вакцинного вируса в привитом организме, способствующие поддержанию вирусной персистенции на определенном уровне, при котором персистирующий вирус, с одной стороны, не в состоянии вызывать развитие патологических изменений у хозяина, а с другой, – обеспечивает достаточно высокий уровень невосприимчивости к повторному заражению.
   А теперь обратный пример. Обнаруживается, что воспитательница детского сада – скрытый носитель вируса гриппа, а среди ее питомцев нет латентной гриппозной инфекции. Конечно, было бы разумным освободить организм воспитательницы от вируса гриппа и тем самым уберечь детей от риска вспышки этого заболевания. Подобное, к сожалению, мы еще не умеем делать, но уже начинаем этому учиться, и не без успеха, – например, в отношении гриппозной инфекции, стремясь повысить уровень естественной невосприимчивости организма, прибегая к помощи иммуномодуляторов, которые все шире входят в нашу жизнь в качестве средства профилактики инфекционных заболеваний.
   Мы познакомились с латентными вирусными инфекциями. Вкратце постарались проследить путь, пройденный учеными, исследовавшими распространение вирусов и их особенности. Выяснили, что вирусы по характеру своего поведения в организме хозяина не столь однообразны, как это предполагалось во времена вирусных эпидемий. Узнали, что практически любой вирус, как двуликий Янус, способен вызывать как острую (заболевание), так и бессимптомную (латентную) инфекцию.
   Но не успели еще улечься страсти вокруг открытий у вирусов всех этих свойств, как последовало обнаружение у них нового качества.

Глава третья
Смертельные встречи

Лекции со странным названием

   Ранним мартовским утром 1954 года студенты и преподаватели медицинского факультета Лондонского университета были немало удивлены объявлением о том, что профессор Рейкьявикского института экспериментальной патологии Бьерн Сигурдсон прочтет три лекции под общим названием «Наблюдения за тремя медленными инфекциями овец».
   Медленные инфекции? Такого названия никто еще не слышал! Аудитория сидела затаив дыхание. И вот что они услышали.
   В 1933 г. исландские фермеры решили заняться каракулеводством. Они закупили в Германии каракулевых овец, в Гамбурге погрузили их на корабль и вернулись на остров. Животные долгое время внешне выглядели совершенно здоровыми. Но вот, спустя несколько лет, среди привезенных овец в разных районах острова начинают регистрировать заболевания. Болезни иногда принимают массовый характер, но, самое удивительное, они проявляются какими-то странными признаками: у одних животных медленно развивается тяжелая одышка, у других появляется спотыкающаяся походка, третьи все время трутся боками об изгороди и все заболевшие животные в конце концов погибали.
   Фермеры были очень обеспокоены, они никогда не встречались с такими болезнями у овец. Не встречались с ними и исландские ветеринары. И, как много лет назад французские пивовары и виноделы обратились за помощью к Л. Пастеру в связи с болезнями пива и вина, а табаководы юга России – к Д. И. Ивановскому в связи с болезнями табака, так и исландские фермеры обратились за помощью к молодому профессору Рейкъявикского института экспериментальной патологии Бьерну Сигурдсону.
   Б. Сигурдсон приступает к изучению неизвестных ранее болезней овец. Проходят годы. Ученый внимательно исследует признаки каждого заболевания, подолгу просиживает над микроскопом, разглядывая срезы тканей пораженных органов.
   Труды его не пропали даром! Исследуя и сравнивая больных животных, Б. Сигурдсон обратил внимание на весьма любопытное сходство в течении болезней даже тогда, когда заболевания четко различались между собой. Так, например, одно из них характеризовалось медленно прогрессирующей пневмонией, два других были связаны с поражением центральной нервной системы. Б. Сигурдсон выделил четыре признака, по которым различные по клиническому проявлению болезни овец можно было все-таки объединить между собой:
   1) необычайно продолжительный инкубационный период (годы);
   2) длительное, медленно прогрессирующее клиническое течение;
   3) патологические изменения в одном органе или в одной тканевой системе;
   4) неизбежный смертельный исход.

   Перечислив эти признаки в своей заключительной лекции, Сигурдсон предложил называть такие заболевания медленными инфекциями.
   Итак, у овец были обнаружены медленные инфекции. Но, может быть, такого рода инфекции встречаются только у овец? Тогда стоит ли о них так долго и подробно говорить?
   Но вот три года спустя после ставших теперь знаменитыми лекций Сигурдсона, в противоположном регионе земного шара – в глухих горных районах острова Новая Гвинея – среди папуасов племени форе обнаруживается неизвестное ранее заболевание, которое проявляется лишь после многолетнего инкубационного периода, характеризуется поражениями только головного мозга, медленно прогрессирующим течением и всегда заканчивается смертью (заметьте, те же четыре признака!). Эта болезнь получила название «куру».
   Значит, медленные инфекции встречаются не только у животных, но и у людей? Что же является их причиной?
   Оказывается, вирусы. Опять вирусы? Ну, на этот раз, может быть, какие-то особые? И да, и нет!
   Чтобы чуть-чуть прояснить картину, забежим немного вперед. В 1960 году в лаборатории Сигурдсона удается выделить и рассмотреть в электронном микроскопе возбудителя типичной медленной инфекции овец – висны (см. далее). Им оказался действительно вирус, и, что было неожиданным, очень сходный по своему строению и свойствам с большим количеством уже давно и хорошо известных вирусов животных.
   Значит ли это, что медленную инфекцию может вызывать вирус, в принципе похожий на те вирусы, которые являются возбудителями острых лихорадочных заболеваний? Ошеломляющий ответ на этот вопрос был получен очень скоро, когда открыли, что такие, фактически уже «домашние» вирусы, как вирус кори и краснухи, способны вызывать медленные инфекции у детей и подростков.
   Здесь уже было над чем серьезно задуматься: встречи с вирусами могут быть не только грозными, тайными, а еще, как оказалось, и смертельными, т. е. при любом течении заканчивающиеся летальным исходом!
   Чтобы разобраться в этом вопросе, я расскажу вам несколько необычных историй, в каждой из которых мы познакомимся с тем, как исследователи обнаруживают медленные инфекции, как нередко с огромными усилиями удается выяснить причину каждой из них, что лежит в основе механизмов формирования медленного инфекционного процесса, наконец, главное – какова степень риска заражения людей различных профессий и как следует воспользоваться определенными рекомендациями по предупреждению некоторых медленных инфекций, и многое другое.

История первая: разгаданная тайна, или висна

   Среди заболеваний овец на острове Исландия Б. Сигурдсон столкнулся с одним, история изучения которого оказалась столь же поучительной, сколь и плодотворной.
   С 1935 по 1951 год на многих фермах в южных и юго-западных районах острова Исландия начали регистрироваться отдельные случаи неизвестного ранее заболевания овец с явлениями паралича. Болезнь характеризовалась размытым началом, медленно развивающимися симптомами, она как бы незаметно подкрадывалась к животному. У заболевших овец менялась походка во время бега, они уже не могли вытягивать задние ноги. Иногда ранними симптомами служили легкое дрожание губ и небольшой наклон головы в сторону. Постепенно симптомы заболевания нарастали – развивались параличи, особенно задних конечностей. Животные уже не могли подниматься. Овцы постепенно теряли в весе, иногда имела место задержка роста. Исход болезни – всегда смертельный. Болезнь была названа висна, что означает «чахнущий»; в названии нашло отражение развитие характерных симптомов у парализованных животных.
   Позднее в этих же районах острова стали появляться случаи хронической прогрессирующей пневмонии у овец, получившей название мэди, что означает «одышка». Основным ее симптомом являлась одышка, первоначально проявляющаяся при нагрузке, а позднее – и в состоянии покоя. Так же, как и висна, мэди всегда заканчивается гибелью животных.
   Мэди была впервые описана в 1939 году в отдаленном районе Исландии, где в это время еще не было случаев висны или каких-либо других заболеваний среди овец. Поэтому довольно долго висну и мэди рассматривали как два совершенно самостоятельных заболевания. Однако при более пристальном изучении больных животных в стадах все чаще удавалось наблюдать как бы смешанные случаи заболеваний, характеризующихся клиническими признаками и висны, и мэди. При вскрытии у погибших овец обнаруживали и поражения центральной нервной системы (разрушение белого вещества головного мозга и большие скопления клеток в мозговых оболочках), и поражения в легких и в селезенке (выражающиеся в картине хронического воспаления и разрастания опорной ткани).
   Инфекционная природа висны легко доказывалась при заражении здоровых овец суспензиями мозговой ткани больных животных. При этом симптомы развивающегося заболевания полностью совпадали с таковыми при естественно возникшем заболевании. Поэтому с помощью искусственного заражения можно было точно установить, в частности, и продолжительность инкубационного периода при висне, который, как оказалось, может колебаться от 6 месяцев до 6 лет (!).
   Разделение двух болезней продолжалось до тех пор, пока в 1957–1958 годах Б. Сигурдсон и два его сотрудника Х. Тормар и П. Полсон не взялись всерьез за поиски возбудителя висны. Успех пришел, когда исследователи начали приготавливать клеточные культуры из мозговой ткани пяти зараженных висной овец (вспомним историю открытия аденовирусов!). О выделении вируса висны ученые сообщили в 1960 году. Ими же были обнаружены некоторые его очень важные свойства.
   Так, оказалось, что типичная клиническая картина висны развивается не только после внутримозгового введения вируса здоровым овцам, но и после внутрилегочного их заражения. Более того, вскоре оказалось, что как внутримозговое, так и внутрилегочное заражения вирусом висны овец приводят к развитию поражений и в центральной нервной системе, и в легких в виде прогрессирующей пневмонии. Таким образом, с середины 60-х годов прошлого века было твердо установлено, что висна и мэди представляют собой лишь две формы одной и той же медленной вирусной инфекции овец, проявляющейся либо более выраженными симптомами поражения центральной нервной системы, либо более явными признаками хронической прогрессирующей пневмонии.
   Вскоре это мнение подверглось испытанию, результаты которого, правда, еще более укрепили представление о едином возбудителе двух заболеваний или, вернее, о двух формах проявления одной болезни. Эта история была связана с выделением в штате Монтана (США) вируса от овец с прогрессирующей хронической пневмонией. Указанное заболевание первоначально считали совершенно самостоятельным, и выделенный вирус так и назвали – «вирус хронической прогрессирующей пневмонии овец в Монтане». Но через 3 года выяснилось, что вовсе нет необходимости в столь длинном наименовании этого вируса: он оказался не чем иным, как вирусом висны.
   Изучение висны сыграло особую роль не только в истории изучения медленных вирусных инфекций, но и в истории развития науки о вирусах вообще. И чем глубже ученые проникали в тайны этой болезни, чем ближе знакомились с ее возбудителем, тем большее чувство недоумения вызывали у них добытые факты.
   Вот один из примеров. Исландские вирусологи Б. Сигурдсон, Х. Тормар и П. Полсон, те самые, кто впервые открыли вирус висны, решили посмотреть, как поведет себя вирус при заражении им различных клеточных культур. И что же?
   Оказалось, что вирус висны в ряде культур вызывает быстро развивающуюся клеточную дегенерацию – цитопатический эффект, о котором уже неоднократно говорилось выше. Казалось бы, этот частный факт не должен был вызвать глубокого изумления. Однако, как будет ясно далее, изумляться было чему!
   Дело в том, что уже много десятилетий хорошо известна способность подавляющего большинства вирусов вызывать в культурах клеток цитопатический эффект. Результат такого эффекта отлично виден даже при малом увеличении микроскопа и давно не только служит надежным показателем вирусной активности, но и свидетельствует о количестве активных вирусных частиц в единице объема испытуемого вируссодержащего материала. И если в каком-либо материале, например, в смыве из глотки, хотят определить концентрацию вирусных частиц, то обычно поступают следующим образом.
   Готовят 10-кратные разведения испытуемого материала в питательной среде (1:10, 1:100, 1:1000 и т. д.). По 0,1 кубического сантиметра каждого разведения вносят в отдельные лунки планшета с клеточной культурой. Спустя несколько дней в ряде лунок развивается процесс клеточной дегенерации, завершающийся распадом клеточного слоя. После этого можно рассуждать следующим образом. Если, например, наивысшее разведение нашего материала – 1:100 – еще вызывает клеточную дегенерацию, а начиная с разведения 1:1000 и далее никаких признаков гибели клеток не обнаруживается, то мы вправе считать, что в 0,1 кубического сантиметра исходного, например, смыва из глотки содержится по крайней мере не менее 100 вирусных частиц, способных заражать клетки, размножаться в них и вызывать затем их гибель. В подобном случае говорят, что титр вируса (его концентрация в единице объема, обычно в одном кубическом сантиметре) равен 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

.

   Именно на цитопатическом действии вирусов основаны исследования в вирусологических лабораториях, направленные на обнаружение присутствия вирусов в различных испытуемых материалах и последующее определение их количества в таких материалах.

   Обнаружение цитопатического действия вируса висны, которое развивалось иногда даже через 24–48 часов после заражения клеток, как уже было отмечено, явно озадачило исследователей. Было непонятно, каким же образом вирус, вызывающий в организме зараженной овцы «медленный» патологический процесс, растягивающийся на годы, в пробирках с клеточной культурой быстро размножается и разрушает клетки всего слоя. Иными словами, удивление вызывала способность возбудителя типичной медленной инфекции вызывать острую («быструю») форму инфекционного процесса в клетках.

   Описанное открытие имело принципиально важное значение; оно находилось в явном противоречии с прежним представлением об исключительности возбудителей медленных вирусных инфекций, которых долгое время даже называли «медленными вирусами». Но, с фактами нельзя не считаться! И следовало допустить, что в природе нет «быстрых» и «медленных» вирусов, а есть способность (свойство) вирусов в неодинаковых условиях вызывать различные формы инфекционного процесса.

   Сравнительно недавно был поставлен следующий опыт. Вирусом висны заразили 21 овцу в возрасте от 5 до 6 месяцев. Через различные промежутки времени у 17 животных развилась характерная клиническая картина со всеми признаками висны. Однако у 4 оставшихся не проявлялось ни малейших признаков заболевания, и все они выглядели совершенно здоровыми, а между тем… из организма таких животных легко выделялся инфекционный вирус висны.
   Эта находка сорвала еще одну маску с вируса-возбудителя медленной инфекции: как и подавляющее большинство обычных вирусов, вирус висны оказался способным вызывать, кроме медленной, еще одну форму инфекционного процесса – латентную инфекцию, отличающуюся, как мы помним, столь глубоко скрытым течением, что организм выглядит совершенно здоровым.
   При изучении чувствительности к вирусу висны различных клеточных культур, конечно же, испытали и клетки, полученные из тканей человека. И, представьте, в некоторых из них вирус висны хорошо размножался. Такой результат опытов определил вопрос: не может ли вирус висны быть опасным для человека? Этот вопрос никак нельзя назвать праздным, учитывая, что висна у овец описана в странах Европы, Африки, Северной и Южной Америки. Существование латентной формы висны вызвало среди ученых особое беспокойство за людей, которые по роду своей деятельности могут тесно контактировать с больными животными. И такие контакты имели место, в частности, на многих исландских животноводческих фермах, где за больными овцами ухаживали и взрослые, и дети. При забое больных животных нередко не принимали никаких мер предосторожности. Более того, известно, что в подобных случаях мясо зараженных животных считали вполне пригодным в пищу, и оно поступало в продажу.
   Специально проведенные проверочные исследования показали, что висна, к счастью, не распространяется среди людей. Однако «сюрпризы» вируса висны на этом не закончились. Тщательное обследование зараженных овец помогло установить, что в организме таких животных через 2–3 месяца одновременно с накоплением вируса начинают накапливаться и противовирусные антитела. И то, что такие антитела действительно являются противовирусными, легко доказывается в опытах заражения клеточных культур.
   Вирус висны предварительно смешивают с сывороткой или спинномозговой жидкостью зараженных овец и такую смесь вводят в культуру клеток. На протяжении многих дней клетки выглядят здоровыми, и в них не наблюдается размножения вируса. Если же такую культуру заражают смесью вируса и сыворотки крови от незараженной овцы, то через несколько дней в культуре начинается размножение вируса и клетки погибают. Отсюда вывод: в организме овцы, зараженной вирусом висны, образуются и постепенно накапливаются противовирусные антитела, которые, однако, не спасают зараженное животное от развития заболевания и последующей гибели.
   Результаты этих исследований, конечно же, вызвали огромный интерес у ученых. Вместе с тем они ставили новый непростой вопрос: каким образом в организме животного в условиях постоянного присутствия противовирусных антител может жить и беспрепятственно размножаться вирус висны?
   Чтобы ответить на этот вопрос, для эксперимента взяли одну-единственную овцу, которую изучали на протяжении 5 лет после заражения вирусом висны. Из ее организма регулярно выделяли персистирующий вирус и одновременно брали пробы крови для получения сыворотки.
   И что же оказалось? А вот что: чем позднее у овцы выделяли из крови вирус висны, тем хуже он нейтрализовывался сывороткой, полученной от этого же животного в самом начале (!) заболевания, т. е. в процессе длительного пребывания в организме животного вирус постепенно менял свойства своих поверхностных структур (антигенов), как бы «уходил» от губительного действия антител, которые, как мы помним, способны соединяться и нейтрализовать активность только точно таких вирусных частиц, в ответ на которые данные антитела вырабатывались.

   Обнаруженная изменчивость поверхностных антигенов вируса висны, персистирующего в организме зараженных овец, открыла новый механизм вирусной персистенции – он получил название антигенный дрейф.

   Группа американских исследователей из университета Джона Гопкинса попыталась выяснить причины антигенного дрейфа. Для этого от разных овец, поддерживавших скрытую форму инфекции, выделили несколько изолятов вируса. Из этих изолятов и из исходного штамма, который использовали для первоначального заражения всех животных, выделили РНК. Эти-то РНК и подвергли изучению на предмет возможных изменений в их структуре. И такие изменения были выявлены. Интересно, что все изменения регистрировались только в одной зоне вирусных РНК и носили характер точечных мутаций – изменений последовательности структур, составляющих РНК. Более того, ученые показали, что обнаруженные ими нарушения обычной последовательности, характерной для исходного вируса, соответствовали в каждом вирусном изоляте особенностям его антигенного дрейфа. Однако, несмотря на всю оригинальность, этот механизм оказался не единственным, с помощью которого вирус висны длительное время сохраняется в организме зараженных животных.

   Оказалось, что излюбленным местом пребывания персистирующего вируса в организме хозяина являются макрофаги – особый вид лейкоцитов, находящихся в крови, селезенке и лимфатических узлах. Вирус висны, попав в макрофаг, не подвергается разрушительному действию его ферментов, т. е. не переваривается, а, напротив, размножается внутри макрофага, становясь неуязвимым даже для действия противовирусных антител.

   Дальнейшие исследования позволили обнаружить весьма своеобразную особенность таких зараженных вирусом висны макрофагов, которые, как первоначально казалось, напоминают нечто похожее на «скворечник», дающий приют персистирующему вирусу. Оказалось, что вирус висны способен заражать и некоторые другие клетки соединительной ткани, но в них латентная инфекция формируется благодаря интеграции вирусного генома с клеточным геномом. Такие латентно инфицированные клетки не выделяют инфекционного вируса. Но вот что выяснилось: стоит только к таким скрыто инфицированным клеткам прикрепиться зараженным макрофагам, как в скрыто инфицированных клетках происходит активация вирусной репродукции (вспомните герпетические высыпания!). В результате ранее «безобидные», хотя и зараженные клетки соединительной ткани начинают продуцировать и выделяют в кровь инфекционный вирус висны.
   И – последнее. Помните, выделение вируса висны и первое знакомство с ним в электронном микроскопе вызвали немалое удивление – уж очень он был обычен (а ведь болезнь-то не обычная, а «медленная») и очень похож на хорошо известные РНК-содержащие вирусы, вызывающие опухоли у животных. А дело в том, что вирусные частицы висны содержат в своем составе фермент – обратную транскриптазу, благодаря работе которого генетический материал вируса встраивается в клеточную хромосому (ДНК). Естественно, что к вирусу висны живейший интерес проявили вирусологи, занимающиеся опухолевыми вирусами. Конечно, сразу же начались поиски опухолеродной способности и у вируса висны.
   Многочисленные попытки выявить онкогенные потенции у вируса висны принесли, наконец, успех двум вирусологам из Национального ракового института (США) Такемото и Стоуну, которые получили злокачественное перерождение – трансформацию – мышиных клеток. Очаги трансформации появились спустя 3 недели после заражения таких клеток вирусом висны. Но при этом инфекционный вирус не удавалось обнаруживать ни в самих трансформированных клетках, ни в окружающей их питательной среде. Положение казалось безвыходным – ученые не могли даже выявить в измененных клетках каких-либо вирусных структур, например антигена.
   Такие «безмолвствующие» клетки уже трижды пересевали с одного матраса на другой, но… стоило смешать их с культурой клеток овец, как сразу же обнаруживался инфекционный вирус висны. А если трансформированные вирусом висны такие якобы «безвирусные» мышиные клетки вводили в организм мышат, предварительно облученных рентгеновскими лучами, то у таких мышат вскоре развивались большие опухоли, представлявшие собой типичные фибросаркомы, которые потом можно было сколько угодно раз перевивать от одного животного другому.
   И вот здесь мы сталкиваемся еще с одним парадоксом возбудителей медленных вирусных инфекций: вирус висны имеет очень много общих черт с опухолевыми вирусами; он содержит в своем составе специальный «инструмент» – фермент обратную транскриптазу; он способен, как показали исследования, вызывать развитие опухоли в искусственных условиях.
   А в естественных? В естественных условиях у зараженных вирусом висны овец никогда не обнаруживалось опухолевого роста.
   Иными словами, несмотря на полную, если так можно выразиться, онкогенную готовность, наш знакомый вирус ведет себя не как опухолевый, а как инфекционный вирус. На этом основании предположили, что вирус висны представляет собой некий эволюционный мостик между инфекционными и онкогенными РНК-содержащими вирусами: в условиях естественной инфекции он вызывает медленное развитие патологических изменений, которые не сопровождаются опухолевым ростом и не приводят к нему, однако вирус висны обладает явным онкогенным потенциалом, который он может реализовать в определенных специфических условиях. В каких именно, покажут результаты дальнейших исследований.

История вторая: хохочущая смерть, или куру

   В восточной части острова Новая Гвинея на высоте 1500–2000 метров над уровнем моря расположен труднодоступный горный район. Его сильно пересеченная местность покрыта травой кунаи или густыми лесными массивами. Здесь, к югу и востоку от горы Майкла, разбросаны туземные деревни языковых групп форе, кейагана, каните, ауйяна, кими и узуруфа. Согласно древним обычаям, между племенами и деревнями на протяжении многих лет велись частые войны с ритуальными убийствами, колдовством и людоедством.
   Первые контакты с туземцами этих районов зарегистрированы в 1932 году, когда их посетила экспедиция золотоискателя Тэда Эйбенка. В 1949 году в Тарибо (область Кейагана) была основана первая лютеранская миссия. Там же вскоре австралийским правительством (под чьим протекторатом находился о. Новая Гвинея) был организован и первый патрульный пост в целях прекращения междоусобицы и поддержания порядка.
   Вечером 6 декабря 1953 года первый патрульный офицер района Джон МакАртур, подходя к деревне Амуси, увидел сидящую у костра маленькую девочку. «Она сильно дрожала, – записал в своем дневнике Джон МакАртур, – а голова ее спазматически покачивалась из стороны в сторону. Сидящий рядом старик сказал, что она жертва колдовства и что эта дрожь продолжится вплоть до ее смерти. До самой смерти она не сможет есть. Через несколько недель она должна погибнуть…»
   Джон МакАртур продолжал встречать подобные случаи заболевания среди туземцев, которое, как он вскоре установил, называлось «куру» – словом, обозначающим у папуасов Новой Гвинеи «дрожание от холода или от страха».
   Отвергнув вздор по поводу колдовства, МакАртур оказался достаточно проницательным человеком, чтобы заподозрить в куру новое, не известное до той поры заболевание человека. Он сообщил о своих наблюдениях и предположениях австралийскому врачу Винсенту Зигасу, который и начал проводить в 1956 году первые наблюдения над больными туземцами.
   В октябре В. Зигас провел несколько недель в области Окапа, где собрал пробы крови от 26 больных куру и сумел даже взять кусочки мозга умершего от этого заболевания человека. Весь собранный материал был сразу же переправлен доктору С. Андерсону в Мельбурн (Австралия), который и предпринял первые попытки его лабораторного изучения.
   Кусочки мозга растирали в ступке с песком, полученную кашицу разводили солевым раствором, после чего вводили в куриные эмбрионы, в мозг взрослым мышам или мышатам-сосункам. Все эти манипуляции были неслучайными. Именно подобным образом и были открыты многие вирусы, известные сегодня как возбудители тяжелых инфекционных заболеваний.
   Увы! Все попытки Андерсона закончились неудачей: из мозга погибшего от куру папуаса не удалось выделить возбудитель не только после однократного заражения куриных эмбрионов, но даже после многократных перевивок (жидкость куриных эмбрионов, в которых ничего не обнаруживают, вводят в свежие куриные эмбрионы; затем, если вновь нет признаков возбудителя, эту процедуру повторяют). То же самое проделывали и на животных: Андерсон заражал животных, спустя некоторое время брал мозг от них и вводил свежим мышам, и так несколько раз. Описанные процедуры носят название слепые пассажи, цель их – накопить возбудитель в тех случаях, когда его очень мало в исходном материале.
   К сожалению, никакой информации не дал и анализ сывороток крови больных куру – в них не были обнаружены антитела ни к одному из вирусов энцефалита, выделяемых на острове Новая Гвинея.
   Но вот в начале марта 1957 года в изучение куру включается тогда еще малоизвестный американский вирусолог, в прошлом детский врач, будущий лауреат Нобелевской премии Карлетон Гайдушек, который приезжает на о. Новая Гвинея и практически поселяется в племени людоедов. С этого момента начинается интенсивное и, как мы увидим ниже, удивительно плодотворное исследование этого действительно неизвестного цивилизации заболевания. В Окапа строятся больница и лаборатория. Пробы от больных доставляют автомобилем на аэродром, а оттуда самолетами – в лаборатории Австралии и США. Больные подвергаются тщательному клиническому и лабораторному обследованию. Начинают испытываться многочисленные терапевтические средства. Наконец, в районе распространения куру развертываются специальные эпидемиологические исследования, которые призваны ответить на ряд вопросов. Кто или что служит источником заражения людей куру? Каким путем возбудитель (если он есть) передается здоровому человеку? Какие еще живые существа могут болеть куру или, по крайней мере, в организме каких из них возбудитель куру может размножаться? Совершенно очевидно, что прежде всего надлежало тщательно изучить картину начала и развития заболевания у людей.
   Как оказалось, это заболевание отличается столь выраженной однородностью симптомов и стабильностью течения, что описывается самими туземцами различных районов с удивительным однообразием. Более того, эта схожесть симптоматики, безусловно, способствовавшая быстрому и легкому ее запоминанию, определила включение некоторых стадий проявления болезни в колдовской ритуал народности форе.

   Первым признаком куру оказывается нарушение походки (двигательная атаксия). Этот симптом развивается столь постепенно и незаметно, что наиболее часто подмечается окружающими прежде, чем его замечает сам больной. Атаксия медленно прогрессирует, становится все более выраженной, характеризуясь неправильной постановкой ног и нарушением координации движений. В этот период больные часто жалуются на боли в коленях, головную боль, общее недомогание, повышение температуры, кашель и насморк. Позднее появляется характерное дрожание туловища, конечностей и головы. Все попытки больного хоть как-то скоординировать свои движения еще больше усиливают дрожание, которое усугубляется также состоянием возбуждения, усталостью или истощением больного. Спустя месяц приступы дрожания происходят с частотой 2–3 раза в секунду и создают у окружающих впечатление озноба. Дрожание уменьшается в тех случаях, когда больной сидит расслабившись, и совершенно пропадает во время сна.
   На втором-третьем месяце начинают появляться нарушения речи и координации тонких движений рук и ног, хотя больной в состоянии выполнять определенную работу в доме и в саду. В это же время можно наблюдать появление странных непроизвольных движений, которые наиболее часты и заметны во время стремления больного подняться из лежачего или сидячего положений. Больные оказываются способными ходить, только опираясь на палку, а месяц спустя они ведут уже главным образом сидячий образ жизни. Болезнь неумолимо прогрессирует, больной чувствует себя все хуже, речь его становится неразборчивой, он уже не в состоянии удерживать равновесие даже сидя, и его выводят из темной хижины только в туалет.
   Спустя 3–6 месяцев от начала заболевания состояние больных крайне тяжелое. Их уже не выносят на улицу, они лежат в хижинах, страдая от недержания мочи и кала. Быстро образуются пролежни. Постоянно пребывая в лежачем положении, больной не может самостоятельно есть и, как правило, очень скоро погибает от истощения. Причиной гибели нередко бывает также инфицирование пролежней и развитие общего заражения крови (сепсис) или застойная бронхопневмония. Иногда обездвиженный больной получает случайные ожоги.

   Одной из характерных особенностей куру, проявляющейся уже с первых месяцев заболевания, является повышенная возбудимость, чрезмерный и не всегда уместный смех, выражение улыбки на лице, а иногда – приступы буйного беспричинного веселья. Повышенная возбудимость и смех при куру оказываются столь выраженными, что заболевание первоначально даже называли «хохочущая смерть».
   При вскрытии трупов людей, умерших от куру, оказалось, что все патологические изменения ограничены головным мозгом. В коре, в некоторых подкорковых областях и в мозжечке гибнут (исчезают) нейроны, на их месте в мозговой ткани образуются вакуоли (полости). Постепенно вакуолизация становится столь выраженной, что серое вещество головного мозга становится похожим на губку (отсюда название подобного состояния мозговой ткани – status spongiosus, или губкообразное состояние) (рис. 7). Дегенеративные явления в нейронах сопровождаются разрастанием соединительной ткани (глии) мозга, в мозжечке появляются аморфные амилоидные бляшки.

   Рис. 7. Губкообразные изменения в коре головного мозга 14-летнего мальчика, погибшего от куру.

   Но если подробное описание картины болезни и вызываемых ею изменений в организме были получены вскоре после начала систематических исследований куру, то выяснение причин заболевания затянулось на многие годы. Здесь все казалось непонятным и странным. Прежде всего было установлено, что риску заражения подвержены далеко не все жители Восточного нагорья, а лишь около 30 тысяч человек: племена народности форе и представители соседних племен, связанных с форе брачными отношениями. Вместе с тем в последние 60 лет тысячи европейцев и жителей других районов Новой Гвинеи посетили Восточное плоскогорье, но ни у кого из них ни разу не было зарегистрировано заболевание куру.
   Узнав о каннибализме среди народности форе, исследователи попытались связать с этим причину возникновения болезни. Однако куру не регистрировали среди соседних с форе племен, а между тем и они не гнушались людоедства. Возможно, предположили исследователи, именно представители племени форе употребляют какие-то токсические вещества, вызывающие по мере их использования медленно развивающееся нарушение обмена веществ в организме? В этой связи был составлен список используемых населением форе веществ – краски для тела, лечебные препараты, приправы к пище и пр. Однако оказалось, что вошедшие в этот список более чем 400 веществ животного и растительного происхождения употреблялись как больными, так и никогда не болевшими туземцами.
   Ясно было одно – патологический процесс развивается в мозге. Видимо, и поражающий фактор следовало искать в мозговой ткани людей, погибших от куру. К. Гайдушек и его коллеги развивают бурную деятельность: извлекают мозг погибших, его кусочки растирают с песком в фарфоровых ступках, приготавливают взвеси, которые потом вводят широкому кругу животных: овцам, козам, свиньям, сирийским хомякам, крысам, собакам, морским свинкам, курам, уткам, а также 20 различным породам мышей. Для заражения используют и мышей, предварительно обработанных иммунодепрессантами – веществами, подавляющими сопротивляемость организма к инфекционным агентам. Но все усилия оказываются напрасными – ни в одном случае не удается передать заболевание животным!
   А что, если попробовать заразить обезьян? И последнюю надежду К. Гайдушек и его помощники возлагают на самку и самца шимпанзе, в мозг которых была введена взвесь мозговой ткани от двух погибших от куру людей. Начинается томительное ожидание. Дни… недели… месяцы… Прошел год. Оба шимпанзе внешне выглядят совершенно здоровыми. Неужели вновь неудача? Время тянется мучительно долго. Со дня заражения проходит 18, 19, 20 месяцев, а обезьяны не обнаруживают ни малейших признаков недомогания.
   Миновал 21-й месяц. И тут ученые замечают что-то необычное в поведении самки шимпанзе: у нее появилась сонливость, позднее присоединились признаки расстройства координации движений. Вначале малозаметные, они постепенно усиливались. Четко выявилось прогрессирующее нарушение походки и последующая неспособность ходить и даже сидеть. Через 9 месяцев после появления первых симптомов обезьяна погибает. На вскрытии обнаруживается типичное для куру губкообразное состояние серого вещества головного мозга! Самец шимпанзе, зараженный одновременно с самкой, заболевает через 30 месяцев после введения ему растертых кусочков мозга погибшего от куру человека.
   Так постепенно величайшее терпение и упорство исследователей начинали приносить свои плоды.
   От погибших шимпанзе заболевание передается здоровым шимпанзе, а затем и низшим обезьянам. Так доктор К. Гайдушек и его помощники, проведя множество испытаний на различных видах обезьян, убедительно доказали инфекционную природу куру.
   Итак, возбудитель куру находится в мозге! Но только ли там? Чтобы ответить на этот вопрос, у погибших от куру были взяты кусочки различных внутренних органов, приготовленную из них взвесь вводили в мозг здоровым обезьянам. Животные заболевали куру спустя различное время после заражения. Следовательно, возбудитель куру размножается и в некоторых внутренних органах зараженных животных, хотя и не вызывает в них патологических изменений.
   Теперь можно попытаться выяснить, что же представляет собой этот загадочный возбудитель куру. Прежде всего его размеры. 10-процентную взвесь мозга погибшего от куру пропускают через специальные фильтры с хорошо известным диаметром пор. Оказывается, если использовать фильтр с диаметром пор 220 нм, то полученный фильтрат (т. е. то, что проходит через фильтр) сохраняет свою инфекционность; фильтр же с диаметром пор 100 нм задерживает возбудителя куру, и введение фильтрата не вызывает у животного развития заболевания. Таким образом, размеры возбудителя куру оказались сходными с размерами большого количества известных вирусов. Мало того, возбудитель куру в течение 5 лет не теряет своих инфекционных свойств, если его хранить при температуре —70 °C.
   На основании этих данных возбудителя куру долгое время причисляли к вирусам, однако, как выяснилось, он имеет и ряд отличительных особенностей. Так, например, его не удавалось увидеть в электронном микроскопе. И это, надо признать, долгое время было просто невозможно объяснить. Одной из характерных черт возбудителя куру оказалась его -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

необычайная устойчивость к нагреванию по сравнению с большинством известных вирусов. Так, получасовое прогревание при 85 °C, губительное для подавляющего большинства вирусов, не только не разрушает инфекционности возбудителя, но даже не вызывает заметного ее снижения. (Как мы вскоре узнаем, повышенная устойчивость возбудителя куру к нагреванию сыграла роковую роль в распространении заболевания среди людоедов форе.) Но перед этим несколько слов еще об одной чрезвычайно важной особенности этого возбудителя.
   Еще при первых попытках познакомиться с возбудителем куру, которые были предприняты упомянутыми нами доктором Зигасом и доктором Андерсоном, в сыворотках крови больных не удалось обнаружить антител к арбовирусам, встречающимся на острове Новая Гвинея. В течение последующих десятилетий изучения возбудителя куру не удавалось обнаружить вообще никаких антител и вообще никаких иммунологических реакций к нему ни в организме больных людей, ни в организме экспериментально зараженных животных. На основании наблюдений было установлено, что продолжительность инкубационного периода при куру у людей колеблется, как правило, от 5 до 10 лет. Становилось все более очевидным, что источником заражения является больной человек, однако оставались неясными пути проникновения возбудителя в организм здоровых людей.
   К. Гайдушек вновь и вновь возвращается к мысли, что передача куру связана с ритуалом людоедства. Естественно, первая мысль – возбудитель попадает с зараженной пищей, т. е. через желудочно-кишечный тракт. Пяти шимпанзе через зонд вводят в желудки более чем по 100 инфекционных доз возбудителя куру. Трех из них наблюдали 7 лет, двух других – 12 (!) лет: заболевание не развилось! Что же делать дальше? Где выход? Может быть, стоит попробовать на нечеловекообразных обезьянах? Вновь через зонд вводят возбудитель куру трем на этот раз нечеловекообразным обезьянам: одной обезьяне капуцин, одной – циномольгус и одной – шерстистой. Их наблюдают в течение более чем 4 лет. Увы! Результата нет.
   Снова длительные раздумья…
   К. Гайдушек внимательно анализирует ритуал людоедства, свидетелем которого он был много раз, прожив не один год среди народности форе. Вот как он это описывает.
   «Поедание умерших родственников, в котором главное участие принимали женщины и дети, рассматривалось среди туземцев форе как дань уважения и ритуал траура. Считалось, что с поеданием мозга умершего родственники приобретают его ум и все его добродетели. …Женщины и девушки голыми руками расчленяют трупы умерших. Отделив мозг и мышцы, закладывают их голыми же руками в специально приготовленные бамбуковые цилиндры. В это время мужчины в специально вырытой яме разводят костер для нагревания находящихся там камней. Бамбуковые цилиндры помещают на раскаленные камни и засыпают землей.
   В это время женщины обтирают руки о свои тела и волосы, чистят свои раны, расчесывают места укусов насекомых, вытирают детям глаза и чистят им носы. Проходит немного времени, и женщины и дети начинают толпиться вокруг в нетерпеливом ожидании, когда откроют, наконец, цилиндры, извлекут содержимое и начнется пиршество…»
   Дети и женщины, участвовавшие в данных ритуалах и принимавшие участие в подобных пиршествах, все обязательно оказывались зараженными куру. Мужчины, напротив, редко участвовали в акте каннибализма. Если мальчик рано покидал общество женщин, поселялся в мужском доме (где и питался) до того, как кто-либо из его родственников умирал от куру, его шансы избежать заражения значительно увеличивались…
   Во время одного из описанных выше ритуалов К. Гайдушек ухитряется вложить в один из бамбуковых цилиндров максимальный термометр (термометр, в котором показания, достигнув максимума температуры окружающей среды, фиксируются на этом уровне). Цилиндр был помечен, и после прогрева термометр извлекли. Оказалось, что температура внутри цилиндров при ритуальной термообработке не превышает… 95 °C.
   Полученные данные были чрезвычайно важны. Температура 95 °C, понятно, не уничтожала возбудителя куру. Более того, специально проведенная проверка показала, что мозговая ткань внутри бамбуковых цилиндров остается заразительной даже после разведения ее в 10 000 000 раз и более!
   Все эти наблюдения наводили на мысль о попадании возбудителя куру в организм человека через участки поврежденной кожи, слизистой или конъюнктивы. И все-таки ученых не оставляли сомнения…
   Прошло много лет, и К. Гайдушек с сотрудниками своей лаборатории в г. Бетезда (США) вновь решил попробовать заразить обезьян через рот, но на этот раз без всякого зонда, естественным путем.
   Вот как это было проделано. Двух белкообразных обезьян не кормили в течение суток, хотя воды они получали вволю; после однодневного голодания обезьянам скормили по кусочку мозга шимпанзе, погибшей от куру. Кусочки были небольшие – от 6,5 до 21,5 грамма. Ha следующий день и в последующие 4 дня обезьяны получали специальную диету, содержащую свежие и сушеные фрукты, богатое белком сухое печенье, а также по кусочку зараженного мозга. На 3-й день – то же самое; на 4-й и 5-й – вместо кусочка мозга в рацион добавляли по кусочку селезенки, а затем по кусочку почки от той же шимпанзе, погибшей от куру. Одна обезьяна получила в общей сложности 70,5 грамма зараженной возбудителем куру ткани, другая – 56,5 грамма.
   Первая обезьяна заболела через 3 года после кормления зараженной тканью. Заболевание у нее протекало очень тяжело: с типичными симптомами куру. Вскрытие также показало развитие типичной для куру картины поражений головного мозга. Что же касается второй обезьяны, то она осталась внешне совершенно здоровой и после гибели своей напарницы. Причины ее спасения могут быть различными. Через несколько строк мы вернемся к этому вопросу и попытаемся в этих причинах разобраться.
   С 1957 года людоедство среди народности форе было запрещено, что вскоре привело к резкому снижению смертности от этого заболевания. Однако первой неожиданностью оказалась публикация Стенли Прузинера, Карлетона Гайдушека и Майкла Олперса, в которой описывались 15 свежих случаев куру, развившейся спустя более чем 20 лет после запрета каннибализма. При этом эпидемиологические наблюдения, подробный опрос больных и их родственников, а также сообщения некоторых миссионеров подтверждают, что все описанные учеными больные могли встречаться с возбудителем куру лишь более чем 20 лет назад на пиршествах во время ритуального людоедства. Мало того, недавно появилось сообщение о случае куру спустя 50 (!) лет после запрета людоедства. В чем же причина столь продолжительного инкубационного периода?
   Причина, как считают американские исследователи, может заключаться в том, что заболевшие куру люди когда-то в прошлом проглотили с пищей очень маленькие дозы возбудителя (ведь и в опыте не заболела именно та обезьяна, которая получила меньшее его количество). Для накопления в организме заразившихся людей критических количеств возбудителя, способных вызвать первые признаки заболевания, понадобились не годы, а десятилетия.
   Для полного представления о причинах этого заболевания необходимо учитывать и роль генетических факторов: недуг поражает только представителей народности форе; порой заболевали более 30 человек на каждую 1000. К этому следует добавить случаи куру у представителей форе, покинувших свои родные места. Все эти наблюдения заставляют признать существование выраженной предрасположенности к куру у туземцев именно восточного плоскогорья Новой Гвинеи. В этой связи большой интерес представляют недавние данные анализа генетических вариантов 3 тысяч аборигенов Новой Гвинеи, в результате которого выяснилось, что замена всего лишь одной аминокислоты в человеческом прионном белке – глицина в 127-м положении на валин, – в одном аллеле защищает от куру и классического варианта болезни Крейтцфельда-Якоба, а при замене в двух аллелях человек становится невосприимчивым ко всем штаммам инфекционного прионного белка. Оказалось также, что если в структуре нормального прионного белка в 129-м положении происходит замена метионина на валин, то при условии такой замены в одном аллеле носитель такой замены будет полностью защищен от всех прионных болезней.

   В результате многолетних наблюдений теперь уже твердо установлено, что искоренение ритуального людоедства среди народности форе, за редким исключением, привело к исчезновению случаев куру к 1967 году среди детей моложе 10 лет, к 1972-му – моложе 15 лет, к 1977 году – уже среди взрослых моложе 20 лет, к 1982-му – моложе 25 лет, к 1987-му – моложе 30 лет, к 1997-му – моложе 40 лет, к 2007 году – моложе 50 лет и к 2012 году предполагали полное отсутствие случаев даже с необычно продолжительным инкубационным периодом. И, действительно, уже несколько лет нет сообщений о случаях куру на о. Новая Гвинея.
   Учитывая подобную тенденцию, а также тот факт, что возбудитель куру не передается от беременных женщин плодам – больные куру матери рожают здоровых детей, – есть все основания считать, что исчезновение заболевания является окончательным.

История третья: виновник всех зол, или скрепи

   Среди заболеваний, которые изучал Б. Сигурдсон, одно – скрепи – представляло собой смертельное поражение мозга у овец и коз. У больных животных появляются признаки сильного раздражения кожи, они трутся об изгороди, деревья, столбы и другие неподвижные предметы (отсюда и название болезни: английское scrape означает «скоблить», «скрестись»). Невыносимый зуд приводит к тому, что животные начинают кусать друг друга и при этом даже скусывают участки кожи, они находятся в состоянии сильного возбуждения, например, начинают дрожать при приближении к ним. Наконец, еще одним характерным признаком заболевания служит нарушение координации движений, что выражается поначалу в появлении спотыкающейся походки, а несколько позже больное животное уже не может стоять.
   Все эти проявления создают весьма типичную картину, облегчающую постановку диагноза. Заболевание развивается медленно, продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет и всегда заканчивается гибелью животного.
   Это заболевание было известно в Англии еще с 1732 года, а в 1755-м оно оказывается уже столь широко распространенным, что становится предметом петиции, поданной в британский парламент фермерами-овцеводами графства Линкольншир.
   Получение точных сведений о скрепи долгое время затруднялось из-за того, что информация нередко умышленно скрывалась по коммерческим соображениям. Тем не менееболезнь все более распространяется с племенными овцами и получает в различных странах мира свои названия. Для скрепи известны, по крайней мере, 34 наименования. Только в Англии заболевание называли «вертячка», «почесуха», «трясучка» и даже «рахит». Существовали и другие названия, в которых так или иначе отражалось характерное для заболевания стремление животных тереться и чесаться. Интересно, что одно из названий скрепи было французское – la tremblante. А ведь trembler в переводе с французского означает «дрожать». Вспомните куру!
   Несмотря на широкое распространение, 90 лет назад скрепи еще рассматривали как чисто сельскохозяйственную проблему. Природа болезни оставалась неизвестной, хотя более 100 лет назад уже предпринимались первые попытки продемонстрировать заразительность и передачу этого заболевания: в 1899 году мозговой тканью от больного скрепи животного была искусственно заражена здоровая овца, а в 1936 году французские исследователи Ж. Кюи и П. Шелле доказали, что возбудитель скрепи способен проходить через бактериальные фильтры, и такой фильтрующийся агент вызывает у здоровых овец развитие первых признаков заболевания лишь спустя много лет (иногда до 5 лет). Так впервые была установлена продолжительность инкубационного периода при этой медленной инфекции. Как и при куру, при скрепи поражения обнаруживаются только в головном мозге. И опять мозговая ткань напоминает губку. Вот почему и скрепи была отнесена к группе так называемых трансмиссивных губкообразных энцефалопатий (рис. 8).

   Рис. 8. Губкообразные изменения в мозге мыши, зараженной скрепи.

   Легко понять, в каких невыгодных условиях в течение многих лет проводились исследования скрепи в связи с необходимостью использовать для этих целей таких крупных животных, как овцы. И не удивительно, что успешное перенесение опытов на мышей в 1961 году оказалось переломным моментом в истории изучения заболевания. Благодаря дешевизне новых лабораторных животных появилась реальная возможность резко увеличить объемы исследований и их интенсивность. А главное, работа с мышами позволяла приступить к проведению разнообразных количественных определений. И еще одно важное обстоятельство: у зараженных мышей заболевание развивалось спустя всего лишь 4–5 месяцев!
   Что же происходит с возбудителем в организме зараженных мышей. Когда и где можно (если можно) обнаружить инфекционный агент? Оказалось, что после подкожного заражения мышей возбудитель скрепи в течение недели находится в селезенке, затем не обнаруживается ни в одном органе, спустя месяц вновь появляется в селезенке и лимфатических узлах, еще через 2 месяца – в спинном мозге, а еще через месяц – и в головном. Но при этом во всех органах животного, исключая, конечно, головной мозг, не было ни малейших признаков каких-либо патологических изменений, а возбудитель в них находился в концентрации, равной 10 000 000 (!) смертельных доз в 1 грамме ткани.
   Стало быть, персистенция возбудителя в органах? Итак, скрепи – инфекционное заболевание. Это доказано давно и неопровержимо сначала опытами по передаче агента овцам, а затем и многим другим видам животных. Твердо установлено, что возбудитель проходит через бактериальные фильтры; не размножается на искусственных питательных средах (на которых размножаются бактерии); вместе с тем способен к длительной персистенции в культурах клеток, приготовленных из мозга зараженных животных; наконец, доказана скрытая персистенция его в организме в тканях, исключая мозговую.
   Все это, вместе взятое, казалось, недвусмысленно обосновывало вирусную природу возбудителя скрепи. Оставалось только произвести ряд уточняющих определений, например установить размеры вирусных частиц, их устойчивость к физическим воздействиям и химическим веществам; посмотреть, как выглядят частицы этого вируса в электронном микроскопе. Однако…
   Изучение свойств предполагаемого вируса скрепи с первых же шагов дало поистине сенсационные результаты, анализ которых послужил предметом оживленных дискуссий и основанием для ряда смелых и оригинальных гипотез.
   Прежде всего оказалось, что возбудитель в высушенном состоянии сохраняет свою жизнеспособность на протяжении 2 лет хранения при температуре 8–12 °C. Даже после 30-минутного кипячения (!) ткань зараженного животного не теряет свою инфекционность для здоровых овец. Ученые поняли, что встретились с необычным возбудителем инфекционной болезни, и надо было проверять все возможные проявления его характера. Эти испытания принесли много новой интересной информации.
   Возбудитель скрепи оказался устойчивым к ферментам, переваривающим белки, – к пепсину и трипсину, к ферментам, разрушающим ДНК и РНК, – дезоксирибонуклеазе и рибонуклеазе, к ультразвуку и формалину. В 12-процентном растворе формалина заразительность кусочков мозга больных овец сохранялась 28 месяцев. В отличие от других известных вирусов, активность возбудителя скрепи не снижалась даже после того, как его 34 раза поочередно погружали то в температуру –70 °С, то +37 °C. Заметим при этом, что другие вирусы полностью разрушаются уже после 3–10 циклов подобной обработки.
   Но нашлась все-таки управа и на него! Возбудитель скрепи оказался высокочувствительным к действию сильных окислителей, к мочевине и фенолу. Все как у обычных вирусов, но… если разрушенные ткани, содержащие известные вирусы, смешать в равных количествах со спиртовым раствором йода, то их инфекционная активность исчезнет полностью; в тех же условиях инфекционная активность возбудителя скрепи утрачивается на 99,9 % (но не 100 %!).
   Каков же размер этого загадочного возбудителя? К этому вопросу периодически возвращались на протяжении более 60 лет. После долгих споров размеры были определены – от 17 до 27 нм. Первоначально это было установлено с помощью особых фильтров с порами известных размеров, а затем – путем расчетов, на основе определения молекулярной массы, которую, в свою очередь, выяснили по чувствительности возбудителя к ультрафиолетовому свету и проникающей радиации. Но вот эти-то два последних свойства и оказались наиболее удивительными и вызвали немало дискуссий. Судите сами: устойчивость агента скрепи и к ультрафиолетовому свету, и к проникающей радиации оказалась в 100–1000 (!) раз выше, чем у всех известных вирусов.
   А где же, спросите вы, данные электронной микроскопии? Каков он собой, этот возбудитель скрепи? Много лет рассматривали исследователи ткани пораженного мозга животных и не переставали удивляться – в препаратах видны лишь скопления… мембран. Сложенных, скрученных, свернутых в кольцо, наконец, разорванных, но мембран. И – не более!
   Тогда в работу включились биохимики. Оказалось, что синтез общего белка в мозговой ткани больных животных и выработка энергии остаются неизменными, общее количество нуклеиновых кислот также сохраняется на прежнем уровне, но зато заметно увеличивается активность ферментов, разлагающих сахара и их производные. Попытки найти инфекционные нуклеиновые кислоты не дали положительных результатов.
   Отсутствие ясных представлений о структуре возбудителя и вместе с тем целый набор необычных свойств – все это породило множество разных догадок и послужило основанием для предположений, фантастичность которых порой так же трудно отвергнуть, как и доказать.

   Так, например, безуспешные попытки обнаружить инфекционные нуклеиновые кислоты в зараженных тканях побудили некоторых исследователей высказать мнение, что агент скрепи представляет собой самореплицирующуюся белковую молекулу. Но тогда трудно понять повышенную устойчивость возбудителя к нагреванию и формалину и тем более – к трипсину и пепсину. Высокая устойчивость к ультрафиолетовому свету, повышенная чувствительность к энергичным окислителям и наблюдаемая повышенная активность ферментов, разлагающих сахара! Не значит ли это, что возбудитель скрепи представляет собой вовсе не белок, а сложную молекулу полисахарида?
   Но ни белковая, ни полисахаридная гипотезы не получили распространения в связи с тем, что выделенные из зараженных тканей фракции белков или полисахаридов не обладали инфекционностью. Значительно более привлекательной явилась в свое время так называемая мембранная гипотеза. Англичане Р. Гиббонс и Г. Хантер тоже исходили из того, что при скрепи не удается обнаружить главной вирусной структуры – нуклеиновой кислоты. Поэтому ученые предложили рассматривать возбудителя как составную часть клеточной мембраны. На чем они основывались? Во-первых, высокая чувствительность агента к тем веществам, которые как раз и разрушают клеточные мембраны. Затем значительная инфекционность препаратов отдельно выделенных мембран. И наконец, данные электронной микроскопии, при которой, как мы помним, в местах поражений мозговой ткани всегда присутствуют мембранные структуры.
   Хотя мембранная гипотеза и объясняла многие особенности возбудителя скрепи, но, вместе с тем, она не могла ответить на главный вопрос: что же представляет собой собственно инфекционное начало, пусть даже связанное с мембранами? И здесь, как акт отчаянья, взоры исследователей вновь обращаются к вирусной гипотезе возбудителя скрепи. Ведь первые же исследования агента скрепи заставили думать о нем как о вирусе, и не случайно на протяжении многих лет скрепи изучается главным образом именно вирусологами. Как мы увидим далее, именно вирусологам удалось в последующие годы разгадать ряд принципиально важных частей этой дьявольской шарады.
   Действительно, с точки зрения экспериментальной вирусологии, не существует, казалось бы, причин, по которым возбудителя этой медленной инфекции нельзя было бы отнести к вирусам. И перечень свойств уже достаточно внушителен:
   • возбудитель инфекционен;
   • его размеры соответствуют размерам ряда известных вирусов человека и животных (например, вирусов полиомиелита, ящура);
   • возбудитель не размножается на искусственных питательных средах;
   • он хорошо размножается в организме животных;
   • способен к длительной персистенции в различных тканях организма и в культуре клеток, приготовленных из таких тканей;
   • чувствителен к действию мочевины и фенола;
   • в зараженном организме возбудитель, достигнув определенного уровня размножения в лимфоидной ткани (в селезенке и в лимфатических узлах), прорывается в центральную нервную систему, где и вызывает характерные патологические изменения.

   Иными словами, агент скрепи ведет себя как классический нейротропный (поражающий нервную систему) вирус, но только очень медленно реализующий свое болезнетворное действие.
   А как же быть с большей частью необычных физико-химических свойств возбудителя? Много лет ускользающая разгадка заставляла ученых искать все новые методы исследования и самого возбудителя, и вызываемого им патологического процесса. Именно поэтому специалисты подвергли детальному анализу животных, зараженных возбудителем скрепи. И оказалось, что после заражения не у всех из них развивается заболевание. Так, козы обладают 100-процентной чувствительностью (из 100 зараженных заболевают 100) к агенту скрепи, в то время как у овец она значительно варьирует. Например, овцы породы «хердвик» отличаются наивысшей (78 %) чувствительностью, у «дерби» чувствительность уже 35 %, у «шотландских черномордых» – 18, у «суффолков» – 12, у «шропширских» овец – 5, а у «дорсетов» – 0 %!!!
   Неодинаковая чувствительность к скрепи у различных пород овец привела к мысли, что естественное распространение заболевания может зависеть и от генетических особенностей хозяина. И действительно, удалось вывести особую линию мышей, у которых после внутримозгового заражения скрепи развилась не как обычно – через 25 недель, а лишь спустя 40 недель. В дальнейшем выяснилось, что длительность инкубационного периода у мышей зависит от состояния особого гена, который контролирует время начала размножения агента скрепи в организме зараженных животных.
   Но длительность инкубационного периода связана не только с особенностями организма, но и самого агента, которого, как оказалось, имеется несколько разновидностей (штаммов). Поэтому в конечном счете продолжительность инкубационного периода будет зависеть и от штамма инфекционного агента, и от генетических особенностей хозяина. В ходе распутывания всех этих хитросплетений удалось выделить два штамма агента скрепи, один из которых вызывал заболевание, характеризующееся постоянным стремлением чесаться, а другой приводил к развитию у животных состояния сонливости.
   Одной из наиболее интересных загадок скрепи, как, впрочем, и других представителей группы трансмиссивных губкообразных энцефалопатий (группа объединяет такие заболевания, как уже известное читателю куру, а также болезнь Крейтцфельда-Якоба и трансмиссивную энцефалопатию норок, речь о которых будет дальше), оказалось всякое отсутствие каких-либо признаков иммунологической реакции организма.
   Как известно, после проникновения любого вируса (или другого инфекционного агента) в организме развертывается сложная цепь защитных реакций, одной из которых и является выработка специфических антител к данному вирусу. И у нас в стране, и за рубежом ученые, используя все известные иммунологические реакции, пытались обнаружить хотя бы мизерные количества антител к агенту скрепи, но ни разу не добились успеха. Пробовали также вводить мышам сверхбольшие дозы мозга зараженных скрепи мышей, и опять безуспешно.
   В организме зараженных скрепи животных ни в инкубационном периоде, ни во время клинически выраженного заболевания не было обнаружено даже признаков образования интерферона. Пробовали подойти к решению проблемы с другого конца: зараженным скрепи мышам стали вводить вещество, обычно резко стимулирующее в организме синтез интерферона. Но еженедельное введение мышам стимулятора на протяжении 7 месяцев не оказало никакого влияния на развитие у них инфекционного процесса. В то же время если зараженным скрепи мышам вводить любые другие вирусы или белки, то в ответ на это в их организме начинают активно вырабатываться специфические антитела на эти вирусы или белки.
   Поиск возбудителя продолжался. А между тем скрепи до сих пор встречается в различных странах Европы, Азии, Северной и Центральной Африки, Южной Америки и в 29 штатах США. Вместе с тем заболевание искоренено в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке.
   Источником заражения являются больные животные – овцы или козы. Более 100 лет назад была подмечена передача скрепи от больных животных здоровым на одних пастбищах. Примечательно, что для возникновения скрепи вовсе не обязательно присутствие больных животных – достаточно поместить здоровых овец на фермы, на которых ранее регистрировались случаи скрепи.
   Объединенными усилиями французских и американских исследователей были получены строгие доказательства того, что возбудитель скрепи вызывает ранние изменения белкового синтеза в некоторых мембранах. Итак, кое-какие изменения при попадании в организм агента скрепи все-таки обнаружены. Значит, нет оснований опускать руки. Тем более что каждый год приносит все новые результаты.
   Исследования природы агента скрепи велись всеми доступными средствами. И нужно ли удивляться тому, что вопрос о природе агента скрепи в свое время перешагнул рамки научных журналов, попав на страницы широкой прессы во всем мире. Вот лишь некоторые из заголовков статей на эту тему: «Странный организм: ни вирус, ни бактерия» («За рубежом», 1982, № 20); «Организм… без генетического материала» («За рубежом», 1983, № 52).
   И неизвестно, сколько времени задавались бы эти вопросы (без ответов!), если бы в выяснение природы возбудителя скрепи не включился молодой американский профессор, нейробиохимик из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Стенли Бен Прузинер.
   С. Прузинер в 1982 году высказал предположение, что агент скрепи может представлять собой либо очень небольшой олигонуклеотид (нуклеотид – составная часть нуклеиновых кислот, а олигонуклеотид – соединение из нескольких нуклеотидов) с тонкой белковой оболочкой, либо инфекционный белок, полностью лишенный нуклеиновой кислоты. Строго говоря, предположение о скрепи как о самореплицирующейся белковой молекуле, как мы помним, было высказано еще за 20 лет до этого, однако оно не послужило основой для последующих экспериментов.
   С. Прузинер, приступая к исследованиям, решил прежде всего провести сравнительный анализ действия на инфекционный агент скрепи веществ, разрушающих белки, и веществ, разрушающих нуклеиновые кислоты. Результаты опытов оказались достаточно однозначными: воздействие веществ первой группы всегда лишало агент скрепи его болезнетворности, в то время как вещества второй группы не снижали способности агента вызывать заболевание.
   Вслед за этим исследователь усовершенствовал способы накопления возбудителя с тем, чтобы получить его более высокие концентрации. Им были использованы зараженные хомяки, у которых в мозговой ткани накапливалось в 100 раз больше возбудителя, чем в мозговой ткани мышей. Получив мозговую ткань с высоким содержанием возбудителя скрепи, С. Прузинер постепенно начал ее очищать от примесей, одновременно строго следя за сохранением инфекционных свойств.
   Особенно эффективной оказалась комплексная очистка, включающая экстракцию детергентами, дифференциальное центрифугирование, обработку нуклеазами, протеазами и анализ в гелиевом электрофорезе. В результате такого подхода удалось очистить исходный материал в 100 раз! Дальнейшее усовершенствование очистки инфекционного материала, включавшее фракционирование в градиенте плотности сахарозы, позволило выявить, что белок уже представлен молекулами одного вида.
   Это был нелегкий путь. Стенли Прузинер долго искал и – нашел! Нашел, что инфекционность агента связана с одним (!) низкомолекулярным белком, не содержащим никакой нуклеиновой кислоты.

   Это было открытие совершенно нового класса инфекционных агентов, принципиально отличающихся от простейших, бактерий, вирусов и даже вироидов!!!

   И как вы думаете, какова же была реакция на это грандиозное открытие? Да ни какой. Никто даже ничего не понял. И это – не удивительно. Ведь каждый прежде всего задавался вопросом: а как же главный генетический закон?
   Судите сами: все известные доныне инфекционные агенты, к какому бы классу они ни относились, обязательно содержат одну из двух (а иногда и обе одновременно) нуклеиновых кислот. И даже простейшие из них – вироиды, которые (в противоположность вирусным частицам) и вовсе лишены белковой оболочки, и те представлены обладающей инфекционностью изолированной молекулой рибонуклеиновой кислоты.
   Так что же представляет собой подобный инфекционный белок? Инфекционный белок, открытый С. Прузинером, лишен нуклеиновых кислот, но, одновременно, как выяснилось, обладает свойствами, не имеющимися у других возбудителей инфекционных заболеваний: устойчивостью к УФ-свету и проникающей радиации, к повышенной температуре, к действию пепсина, трипсина, протеазы К и ацетилэтиленамина, псораленов и формалина; он слабочувствителен к действию n-пентанола, n-бутанола и ультразвука.
   Величие этого открытия заключалось в его совершенно неожиданной необычности, почему его и не смогли сразу оценить по достоинству. И лишь спустя 15 лет, в 1997 году, «за открытие прионов» С. Прузинер получил Нобелевскую премию.
   Белок, который он обнаружил, С. Прузинер назвал инфекционный прионный белок, а в качестве инфекционной единицы он предложил термин «прион», образованный как анаграмма (слово или словосочетание, образованное свободной перестановкой букв другого слова или словосочетания) английских слов, обозначающих белковая инфекционная (частица) – PROteinaceous INfectious (particles). Прион, как инфекционная единица, состоит из молекул инфекционного прионного белка.
   Термин прион, по мнению С. Прузинера, как нельзя лучше подходит для обозначения инфекционной единицы наподобие того, как употребляется термин вирион для обозначения одной вирусной частицы любого происхождения. Такой выбор всем понравился, и все трансмиссивные губкообразные энцефалопатии человека и животных после этого получили современное название прионные болезни человека и животных. И термин прион, или инфекционный прионный белок, обозначаемый символом PrP -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

(Prion Protein Scrapie), как и некоторые другие термины, с которыми мы сейчас познакомимся, уверенно разместились на страницах научной литературы.
   О каких терминах идет речь? Оказалось, что прионный белок, т. е. белок того же аминокислотного состава и состоящий из 253 аминокислот, и той же самой молекулярной массы, что и инфекционный прионный белок, то есть 27–30 килодальтон (дальтон – единица массы), содержится в организме всех млекопитающих, включая, естественно, и человека. А его наивысшая концентрация обнаруживается в нервных клетках (нейронах). Как удалось выяснить, этот нормальный клеточный прионный белок (потому что вырабатывается в клетках), обозначенный символом PrP -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

(Prion Potein Cell), выполняет разнообразные, весьма важные для организма функции. Он локализуется главным образом в нейронах головного и спинного мозга и в меньших концентрациях в клетках глии, селезенки и лимфатических узлов. Этот нормальный прионный белок представляет собой гликопротеин (двухкомпонентный белок, в котором часто молекулы белка соединены с группой сахаридов) и играет важную роль в поддержании сохранности нейронов и глии в отношении окислительного стресса, в регуляции содержания внутриклеточного кальция в нейронах, в нормальном функционировании синапсов (мест соединения между собой нервных волокон), в метаболизме меди. В последние годы показана его важная роль в эмбриогенезе, плюрипотенции и дифференциации стволовых клеток, а также в мышечной регенерации. Одним из своеобразных свойств клеточного или нормального прионного белка оказалась его способность поддерживать так называемые циркадные ритмы (от латинских слов circa – «около» и dies – «день»), т. е. околосуточные ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом.
   О чем здесь идет речь?
   Тем из вас, кто совершал дальние перелеты, например, из Москвы на Дальний Восток или, скажем, в Вашингтон (и, конечно, обратно), хорошо знакома ситуация, когда, перелетев через несколько часовых поясов (если разница во времени велика), никак не войдешь в ритм жизни того места, куда прилетел. Обратите внимание, что в своей регулирующей функции клеточный прионный белок играет роль своеобразного успокоителя, с определенной (околосуточной) периодичностью тормозя активность клеток, тканей и организма в целом.
   Как оказалось, в этом нетрудно убедиться: если искусственным образом (а такие способы есть) снизить или вовсе лишить, например, мышку способности вырабатывать в организме клеточный (нормальный) прионный белок, то в этом случае, спустя некоторое время, у мышки резко сократится период сна, а затем животное и вовсе погибнет от развившейся бессонницы.
   … В 1986 году итальянский ученый E. Лугарези с коллегами обнаружили и описали новую медленную инфекцию у людей: у них в организме вдруг начинал резко снижаться синтез клеточного прионного белка. Болезнь, всегда заканчивающаяся смертью, получила название смертельная семейная бессонница. Более того, спустя несколько лет была описана смертельная спорадическая бессонница, то есть бессонница, возникающая у отдельного лица совершенно внезапно без всяких видимых причин. Наверное, комментарии здесь излишни… Вот, оказывается, что такое клеточный прионный белок!
   Теперь пришло время задать главный вопрос: «Чем же различаются нормальный и инфекционный прионные белки, если они одинаковы по молекулярной массе и аминокислотному составу?»
   Различия есть! Главное – в их третичной или даже четвертичной структуре, т. е. в пространственном расположении цепей молекул аминокислот. Может возникнуть вопрос: «И – только?»
   Да, этого, оказывается, достаточно для того, чтобы жизненно необходимый клеточный прионных белок («друг») превратился в смертельно опасного «врага» – инфекционный прионный белок. Вот уж действительно, если «от великого до смешного – один шаг», то здесь, как мы видим, от жизненно необходимого до смертельно опасного – полшага!

   Следовательно, собственно прионный белок может существовать в двух формах – нормальной и инфекционной, и такое превращение нормального прионного белка в его инфекционную форму является фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов.

   Оказалось, что процесс размножения и накопления инфекционных прионов в зараженном организме принципиально отличается от процесса размножения всех известных инфекционных агентов, в том числе и самых мельчайших, например бактерий, которые увеличиваются в числе в результате простого деления, а также от процесса размножения вирусов, для которого существует специальный термин – репродукция.
   Ранее мы познакомились с размножением бактериальных вирусов – бактериофагов. У вирусов животных (после их проникновения в клетку) этот процесс также осуществляется, по сути, в два этапа: сначала происходят независимые процессы синтеза новых молекул вирусной нуклеиновой кислоты и молекул вирусного белка, а затем уже из них формируются одетые в белковые чехлы вирусные частицы (вирионы). Второй этап вирусной репродукции так и называется – сборка.
   Заметьте, и размножение бактерий, и размножение вирусов, несмотря на имеющиеся различия в осуществлении этого процесса, все же приводят в результате к появлению новых бактерий и новых вирусных частиц (вирионов). А откуда берутся и как накапливаются в организме инфекционные прионы? Да и уместно ли в данном случае слово «берутся»?
   С прионами все происходит как в нашей обыденной жизни, в которой, как мы помним с детства, «дурные примеры заразительны». (Право, как жаль, что малозаразительны хорошие примеры!) Так вот, в случае попадания молекулы инфекционного прионного белка в здоровый организм в результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка, обозначаемой как PrP -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

, с одной молекулой клеточного (нормального) белка, обозначаемой как PrP -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

, в молекуле последнего происходят пространственные изменения, а именно: две из четырех спирально завитых структур в молекуле клеточного прионного белка вытягиваются в тяжи примерно так, как это показано на рис. 9. И это пространственное (только пространственное!) изменение приводит к тому, что молекула такого прежде нормального белка становится инфекционной:

Рис. 9. Схема превращения молекулы нормального (клеточного) прионного белка в молекулу инфекционного прионного белка: А – молекула нормального (клеточного) прионного белка; Б – молекула инфекционного прионного белка.

   Иными словами, из образовавшихся 2 молекул в результате продолжающегося превращения возникнут 4, из них – 8 и т. д.

   Таким образом, в отличие от всех известных инфекционных агентов, инфекционный прионный белок не синтезируется в организме заново, а накапливается исключительно за счет превращения (конформации) молекул нормального клеточного белка в инфекционные.

   Напомню, что помимо приобретения нормальным клеточным белком инфекционных свойств, он получает «в приданое» высокую устойчивость к проникающей радиации, переваривающему действию некоторых ферментов и… к повышенной температуре.
   Последнему его свойству уже в наши дни суждено было сыграть в истории изучения прионных болезней роковую роль. И эта драма, как мы узнаем далее, имела далеко идущие последствия, затрагивающие проблемы животноводства, экономики… политики, а главное – проблему риска передачи смертельно опасного заболевания от животных человеку.

История четвертая: компаньон или родственник – болезнь крейтцфельда-якоба

   В начале 20-х гг. прошлого столетия немецкий врач Л. Якоб столкнулся с пятью случаями необычного заболевания у людей в возрасте от 30 до 50 лет. На ранних стадиях болезни у пациентов нарушалась чувствительность и появлялись боли в руках и ногах. Затем к этим симптомам присоединялись признаки нарушения зрения, а позднее появлялись судороги. Больные очень страдали от быстрых неритмичных, постоянно возобновляющихся коротких сокращений отдельных мышц. У них утрачивалась способность к координации движений, нарушались речь и процесс глотания. Параллельно с этим развивались признаки прогрессирующего слабоумия, выражающегося во все более явных расстройствах мышления, обеднении эмоциональной деятельности. В конце концов больные впадали в бессознательное состояние, теряли возможность активно двигаться, и в результате расстройств дыхания и сердечной деятельности наступала смерть.
   Доктор А. Якоб внимательно изучал развитие болезни. Что-то она ему напоминала. Да и в мозговой ткани погибших (а поражения были только здесь) картина напоминала губку, а сохранившиеся нервные клетки были необычно набухшими. Конечно же, и клиника заболевания, и характер мозговых поражений были сходными лишь с описанным недавно доктором Г. Крейтцфельдом заболеванием 20-летней девушки. Позднее в память о первооткрывателях это заболевание получило название болезнь Крейтцфельда-Якоба.
   Вскоре интерес к заболеванию заметно возрос. И это не случайно: открытие куру в глухих горных районах Новой Гвинеи, увлекательные, полные неожиданностей исследования возбудителя скрепи, все более подтверждающие его необычную природу, – все эти находки заставили шире взглянуть на проблему медленных инфекций. В центре внимания ученых оказался целый ряд длительно протекающих тяжелых неврологических заболеваний людей, причины которых многие годы оставались неизвестными.
   В 1967 году болезнь Крейтцфельда-Якоба обсуждается на специальном международном симпозиуме, ей посвящается большое число статей в научных журналах, даже выходит отдельная книга, однако ее причины остаются неизвестными. Но вот заболевание становится предметом вирусологических исследований.
   В ноябре 1966 года в лабораторию доктора К. Гайдушека в Национальный институт здоровья в г. Бетезде (США) была доставлена замороженная ткань головного мозга 60-летнего англичанина, погибшего от болезни Крейтцфельда-Якоба. За 5 месяцев до смерти у больного во время внутричерепного обследования был взят маленький кусочек мозговой ткани для проведения лабораторных исследований. Приготовленную из него взвесь ввели молодому самцу шимпанзе. Через 13 месяцев у зараженного шимпанзе развились первые признаки нарушения зрения, к которым затем присоединились параличи конечностей и… прогрессирующее слабоумие. Через два месяца обезьяна погибла. Из ткани ее головного мозга приготовили 10– и 0,1-процентную суспензии. Первую суспензию ввели в мозг и внутривенно самке шимпанзе, а вторую – самцу шимпанзе. Самка заболела через 13 месяцев, а зараженный самец, несмотря на то, что ему было введено в 100 раз меньше материала, – через 14 месяцев. Обе обезьяны погибли через месяц после появления первых признаков болезни Крейтцфельда-Якоба.
   Так была доказана инфекционная природа этого заболевания. Дальше все уже было проще. Удалось передать заболевание четырем видам шимпанзе, и даже… домашней кошке, у которой недуг развился после 30-месячного инкубационного периода, а также позже морским свинкам, сирийским хомякам и лабораторным мышам. К 1985 году в мире (главным образом в лаборатории К. Гайдушека) были получены мозговые пробы более чем от 500 больных с диагнозом болезни Крейтцфельда-Якоба; в 218 пробах было доказано присутствие возбудителя путем заражения приматов. В том же 1985 году американец Бендхайм с сотрудниками, используя разработанную С. Прузинером технику выделения и очистки возбудителя, из гомогенатов мозга зараженных мышей выделили инфекционный прионный белок. Приготовленная иммунная сыворотка против прионного белка скрепи четко нейтрализовала активность прионного белка, полученного как от погибших от болезни Крейтцфельда-Якоба людей, так и от зараженных мышей. Этот результат свидетельствовал о том, что и скрепи, и болезнь Крейтцфельда-Якоба не компаньоны, а родственники, то есть и та и другая болезни вызывает один и тот же возбудитель – инфекционный прионный белок.
   Подробное изучение патогенеза болезни Крейтцфельда-Якоба на лабораторных мышах показало, что после внутримозгового введения возбудителя он обнаруживается не только в центральной нервной системе, но и в селезенке, лимфатических узлах, тимусе, почках, печени, а также в спинномозговой жидкости и в периферической крови. Выяснилось даже, что длительная персистенция возбудителя в крови обусловлена наиболее интенсивным размножением его в лимфоцитах, которые представляют собой при заражении мышей начальное место его репродукции.
   Болезнь Крейтцфельда-Якоба встречается во всем мире с общей годовой частотой 0,3–1 случай на миллион населения. При этом мужчины болеют в полтора раза чаще женщин. Примерно в 85 % случаев болезнь Крейтцфельда-Якоба имеет характер спорадического (от греческого sporadikos – «единичный»), т. е. единичного, появляющегося от случая к случаю, заболевания, как правило, у людей в пожилом возрасте. Остальные 10–15 % включают наследственные или семейные заболевания, как в виде отдельных случаев, так и в виде семейных очагов (несколько случаев в разных поколениях). Сюда же относится и так называемый синдром Герстмана-Штреусслера-Шейнкера – редкое семейное заболевание, начинающееся в 30–40 лет и продолжающееся до 5 лет, а также так называемые ятрогенные (от греческого iatros – «врач»), т. е. заболевания по вине врача. Кроме того, имеется важное наблюдение, касающееся частоты встречаемости болезни Крейтцфельда-Якоба среди жителей отдельных регионов, в так называемых кластерах – в Словакии, в Чили, в Израиле и в некоторых других. Так, например, среди коренных жителей Израиля, а также иммигрантов, прибывших в страну из Западной и Центральной Европы, 30 лет назад болезнь регистрировалась с частотой одно заболевание на миллион жителей, в то же время среди иммигрантов из Ливии заболеваемость оказывалась выше в 30 раз! Почему? Ученые связывали столь резкое увеличение частоты заболеваемости с особенностями питания данной группы иммигрантов. Деликатесными блюдами у них считались головной и спинной мозг овец, а также слегка поджаренные на гриле глазные яблоки овец. Вместе с тем более поздние исследования населения этих кластеров выявили определенные генетические изменения, проявляющиеся в появлении мутантных генов, что способствует повышенной восприимчивости к заболеванию.
   В последние годы случаи семейных заболеваний стали описываться все чаще. Французским исследователем А. Бурже и его коллегами описана проживающая в Арденнах французская семья, в которой болезнь Крейтцфельда-Якоба наблюдалась у 8 членов в трех поколениях. Ученые обращают внимание на то, что все члены этой семьи обитали в сельском доме в условиях тесного контакта друг с другом и их образ жизни характеризовался невысоким уровнем гигиены. Примечательно, что последующими исследованиями случаев семейных заболеваний была установлена их независимость от пола, а также от наследования по отцовской или материнской линии.
   И при единичных (спорадических) случаях болезнь поражает лиц обоих полов, хотя подмечено, что мужчины все-таки и в этом случае болеют в 1,5 раза чаще. Могут заболевать люди от 30 до 70 лет, при этом 90 % заболеваний приходится на возраст 40–69 лет. Первые проявления болезни обычно связаны с нарушениями зрения в виде двоения в глазах, нечеткости зрения, нарушениями полей зрения. К ним присоединяются головные боли, головокружения, нарушения походки. Кардинальным признаком служит снижение интеллекта (деменция), к нему присоединяется нарастающая потеря памяти и пространственной ориентации. Продолжительность болезни от 6 месяцев до 3 лет.
   При семейных случаях болезнь может начинаться с нарушения походки, нарушения речи, подергивания глазных яблок, к которым затем присоединяются снижение интеллекта, галлюцинации, бессонница. Продолжительность болезни в среднем около 5 лет.
   Описаны уже более 100 случаев этого заболевания среди более 40 семейств. Проживающих в Италии, Германии, Австрии, Испании, Великобритании, Франции, США, Финляндии, Австралии, Японии, КНР и Марокко.
   Все попытки связать причины заболевания с особенностями профессий пациентов не дали положительных результатов. Но вот что оказалось важным и что, по всей вероятности, следует иметь в виду, формируя свои гастрономические привычки, – чаще заболевают люди, употребляющие в пищу сырые морепродукты, в частности устриц и моллюсков, а также мозг овец.
   Доктор В. Мэтьюз из Оксфорда указывает как на возможную причину заражения общение людей с хорьками и укусы этих животных. В качестве примера ученый ссылается на 33 доказанных посмертным вскрытием случая болезни Крейтцфельда-Якоба: трое из погибших держали дома хорьков, а один был укушен животным за 18 месяцев до начала заболевания, еще один заболевший постоянно общался с хорьками и неоднократно подвергался их укусам.

   Все эти примеры демонстрируют направления поиска возможных источников возбудителя болезни Крейтцфельда-Якоба в окружающей среде. А может ли человек каким-то образом оказаться источником заболевания другого человека? Речь далее пойдет о ятрогенных случаях болезни Крейтцфельда-Якоба.
   …В одном из госпиталей от пневмонии умирает 55-летний мужчина. За два месяца до смерти у больного отмечается развитие признаков прогрессирующей потери памяти, нарушения координации движений, непроизвольные подергивания и быстрые неритмичные, постоянно возобновляющиеся сокращения отдельных мышц. Сразу же после смерти у него была взята роговая оболочка глаза для пересадки 55-летней женщине с пораженной роговицей. Пересаженная роговица успешно прижилась, но спустя 18 месяцев у прооперированной появились признаки сонливости, нарушения координации движений, к которым присоединились быстро прогрессирующие нарушения глотания, непроизвольные сокращения отдельных мышц. Больная перестала говорить. Через 8 месяцев она умерла. На вскрытии в мозговой ткани были обнаружены все характерные признаки болезни Крейтцфельда-Якоба. Признаки этого заболевания, но, к сожалению, уже после операции по пересадке роговицы, были найдены в мозге и 55-летнего мужчины-донора.
   В 1977 году группа американских исследователей сообщает сразу о двух случаях передачи болезни Крейтцфельда-Якоба от человека к человеку. Вот как это произошло.
   В целях диагностики предполагаемого неврологического заболевания 69-летней женщине провели трепанацию (вскрытие) черепа и в мозговую ткань вживили серебряные электроды для проведения стереоэлектроэнцефалографии – записи биотоков мозга с различных его участков. При трепанации у больной также были взяты маленькие кусочки мозговой ткани (биопсия), с тем, чтобы, приготовив из них тонкие срезы и окрасив различными красителями, посмотреть под микроскопом для выявления характера нарушений. Через два дня после этой операции и проведения исследования электроды были удалены. Особенности записей биотоков мозга и изучение мозговых срезов под микроскопом подтвердили наличие у больной губкообразной энцефалопатии. Диагноз был определен: болезнь Крейтцфельда-Якоба. (Уже много позже больная умерла.)
   В той же клинике находились на излечении 23-летняя женщина и 17-летний юноша, страдавшие различными формами эпилепсии. Их обоих ожидала хирургическая операция, и для подготовки к ней изучались биотоки мозга методом стереоэлектроэнцефалографии. При этом использовались электроды из числа тех, что ранее применялись для исследования 69-летней женщины. Это обстоятельство и имело роковые последствия для двух молодых людей: у обоих пациентов – у женщины через 20, а у юноши через 16 месяцев – после процедуры электроэнцефалографии развились все характерные признаки болезни Крейтцфельда-Якоба.
   Каким же образм произошло заражение? Как оказалось, в то время (а это был конец 1974 г.) для записи биотоков мозга применялись электроды, не подлежавшие автоклавированию (обработке водяным паром при температурах, превышающих 100 градусов), так как такая процедура резко снижала их чувствительность. (Электроды перед употреблением предварительно очищали бензином, затем дезинфицировали 70-процентным спиртом, после чего стерилизовали в парах формалина в течение 48 часов). Указанная обработка считалась вполне надежной, и случаев заражения никогда не отмечали. Правда, тогда еще не была известна установленная лишь год спустя устойчивость возбудителя болезни Крейтцфельда-Якоба к 70-процентному спирту и формалину…
   В связи с описанными случаями ученые сочли необходимым срочно известить о случившемся своих коллег во всем мире с тем, чтобы можно было принять меры к предупреждению подобных случаев в будущем. К сожалению, такие случаи не заставили себя долго ждать. Вскоре стало известно о гибели патологоанатома, заразившегося при вскрытии умершего от болезни Крейтцфельда-Якоба, а затем и нейрохирурга, заразившегося во время операции. Ведь, как мы помним, возбудитель болезни Крейтцфельда-Якоба в зараженном организме находится не только в мозге, но и во внутренних органах и в крови.
   В свете описанных событий следует с еще большим вниманием отнестись к неоднократно повторенным в печати предупреждениям исследователей из Национального института здоровья в г. Бетезде (США) – Карлетона Гайдушека, Роджера Трауба, Кларенса Джиббса, Дэвида Ашера, Пауля Брауна и других – о необходимости соблюдать особую осторожность при различного рода врачебных вмешательствах, которые могут быть связаны с болезнью Крейтцфельда-Якоба. Ученые подчеркивают, что возбудитель, вызывающий данное заболевание, достигает в мозговой ткани больных людей очень высокой концентрации, а кроме того, накапливается и в других внутренних органах.

   Проблема в том также, что диагностика болезни Крейтцфельда-Якоба не всегда проста. Симптомы болезни часто напоминают симптомы других неврологических заболеваний. В связи с этим болезнь Крейтцфельда-Якоба иногда проходит под диагнозами болезни Альцгеймера, болезни Пика и большого числа других неврологических страданий, включая опухоли мозга и даже случаи расстройства мозгового кровообращения.

   Между тем при многих неврологических заболеваниях используются разнообразные хирургические приемы, кроме того, контакт с мозговой и другими тканями таких больных имеет место при вскрытиях.
   В последние годы особое внимание приковывают случаи болезни Крейтцфельда-Якоба, при которых отсутствует строго очерченный инфекционный процесс. В качестве примеров подобного рода описаны уже неоднократные случаи так называемой «вариабельной протеаза-чувствительной прионопатии» – прионного заболевания, вызванного инфекционным прионным белком, неустойчивым к действию протеазы К, хотя именно устойчивость инфекционного прионного белка к этому ферменту является исключительным признаком этого возбудителя. К этому можно добавить более десятка случаев заболеваний, клиническая картина которых может неожиданно включать такие нехарактерные симптомы, как хроническая диарея.

   Принимая во внимание все эти возможности, ученые рекомендуют:
   • повторно используемые инструменты для любых хирургических процедур (или для вскрытия) при предстарческом слабоумии (болезнь Крейтцфельда-Якоба относится именно к этой категории заболеваний) автоклавировать в течение 18 минут при 134–138 °C или подвергать химической обработке – замачиванию в 1-м растворе NaOH в течение 1 часа при 20 °С;
   • все извлеченные органы или их части, все пробы должны быть заключены в контейнеры, а одноразовые инструменты и отходы органов должны быть сожжены;
   • полы и все другие поверхности, на которые могли попасть ткани таких пациентов, подвергать обеззараживанию 0,5-процентным раствором хлорноватистокислого натрия.

   Помимо болезни Крейтцфельда-Якоба, в группу прионных заболеваний, как уже отмечалось, входят куру, скрепи и трансмиссивная энцефалопатия норок, о которой речь впереди. В последние годы пристальное внимание исследователей все в большей мере привлекают факты передачи (трансмиссии) этих заболеваний различным хозяевам. Кстати сказать, прежнее название прионных болезней – трансмиссивные губкообразные энцефалопатии. Здесь следует обратить внимание читателя на первое слово в названии – «трансмиссивные», т. е. «передающиеся». Дело в том, что и в неинфекционной патологии давно известны случаи возникновения губкообразных энцефалопатий. Так, формирование губкообразной энцефалопатии (конечно, не столь обширной, как при прионных болезнях) может быть спровоцировано различными черепно-мозговыми травмами. Это явление отмечалось у некоторых боксеров. Да, да, боксеров. Имейте в виду, что удары по голове могут иметь опасные последствия!
   Но вернемся к фактам передачи, т. е. трансмиссии заболеваний. Возбудитель скрепи, поражающий обычно овец и коз, в результате искусственного заражения пяти видов обезьян вызывает у них после инкубационного периода, длящегося от 1 года до 6 лет, развитие болезни, при которой клинические признаки и характер внутримозговых поражений не отличаются от признаков экспериментально воспроизведенной болезни Крейтцфельда-Якоба у этих же животных. Теперь подойдем к этому же вопросу с другой стороны: куру удалось передать обезьянам, норкам, а болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ) – кошкам, морским свинкам и мышам.

   Следовательно, губкообразные энцефалопатии приматов (куру и болезнь Крейтцфельда-Якоба) передаются неприматам, и наоборот! Последнее обстоятельство ставит вопрос о риске заражения людей от больных животных, и ответ на него мы обсудим в следующей истории.

   Все эти факты заставили ученых задуматься над тем, каковы общие свойства и различия возбудителей этих четырех (куру, скрепи, БКЯ и трансмиссивная энцефалопатия норок) заболеваний – четырех якобы «компаньонов» по формированию губкообразного состояния мозга у людей и животных. Наверное, больше других размышлял над этой проблемой ученый, получивший в 1976 году Нобелевскую премию по медицине за исследования именно куру и болезни Крейтцфельда-Якоба, – доктор Карлетон Гайдушек. Нет, решил он, возбудители, вызывающие четыре губкообразные энцефалопатии человека и животных, не могут быть просто «компаньонами». Да и родство их должно быть очень близким, настолько близким, что напрашивается вывод о том, что все четыре являются всего лишь различными штаммами (разновидностями) одного и того же возбудителя! Какого? Возбудителя скрепи, который определенным образом модифицируется, попав в организм разных хозяев!

   Следовательно, возбудитель скрепи – инфекционный прионный белок – и есть виновник всех упомянутых выше зол. Но… не только этих, но и других.

   Об этом – в следующей главе.

История пятая: английская трагедия, или трансмиссивная губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота

   Поздним ноябрьским вечером 1986 года в особняке министра сельского хозяйства, продовольствия и рыболовства Великобритании раздался тревожный телефонный звонок:
   – Извините, сэр! Вас беспокоит руководитель центральной ветеринарной лаборатории в Вейбридже. Я обязан сообщить вам, что мы обнаружили на территории Объединенного Королевства новое, неизвестное ранее смертельное заболевание коров. И, судя по некоторым данным, это заболевание может распространиться на всю территорию страны…
   Так началась одна из наиболее трагичных страниц в истории инфекционной патологии среди животных, из-за своих гигантских масштабов ставшая вскоре известной не только специалистам, но и широкой публике. Конечно же, речь идет о так называемой болезни бешеной коровы, или коровьем бешенстве, как окрестили эту болезнь в народе. И надо признать, что хотя эта болезнь, посути, не имела никакого отношения к бешенству, она сыграла выдающуюся роль в развитии исследований прионов и вызываемых ими заболеваний человека и животных.
   А все, как обычно, начиналось с простых вещей. Во всех странах существуют фабрики и заводы по производству мясокостной муки – продукта, получаемого путем измельчения и особой обработки мясо-костных отходов боен. Это, как правило, скелеты крупного и мелкого рогатого скота и другие не идущие в пищу человека части туш и скелетов коров и овец (потому и мясо-костная).
   Получают ее следующим образом. В начале технологической цепочки располагается огромный (величиной с небольшую комнату) приемный бункер, напоминающий по форме приемную часть мясорубки. Самосвал, груженный доверху отходами с боен, вываливает в него содержимое. А дальше начинается многоступенчатый процесс размалывания и измельчения мясо-костной массы: сначала в так называемых шаровых мельницах, где в замкнутом пространстве огромных барабанов вращаются стальные шары, осуществляющие первую ступень измельчения всего, что есть крупного в массе; затем вращающийся шнек продавливает мясо-костную массу через стальные решетки; после этого включаются в работу жировые растворители; затем – процесс термообработки при высокой (130 °С) температуре, затем, затем… В конце технологической цепочки стоит бумажный крафт-мешок (мешок из очень плотной бумаги), куда постоянно сыплется коричневый порошок, являющийся той самой мясо-костной мукой, столь хорошо знакомой, например, владельцам собак, которую с успехом используют, добавляя в корм щенкам для улучшения его питательных свойств. Действительно, такая добавка повышает белковую ценность пищи и, кроме того (что самое важное!), способствует хорошему развитию костной системы собаки, избавляя хозяев от необходимости покупать в аптеках глюконат кальция и другие пищевые добавки.
   Такая же мясо-костная мука много лет с успехом использовалась в качестве пищевой добавки и английскими фермерами при выращивании молодняка крупного рогатого скота. Однако в конце 1970-х гг. предприниматели решили повысить питательную ценность мясо-костной муки (вероятно, забыв, что «лучшее – враг хорошего»): температура термообработки была снижена со 130 °С до 110 °С, а также уменьшено количество жироэкстрагирующего вещества. (Я надеюсь, вы не забыли, что инфекционный прионный белок отличается повышенной устойчивостью к ряду растворителей, но самое главное – к высокой температуре?!)
   Вот и все! Прошло несколько лет (инкубационный период для медленных инфекций), и в ноябре 1986 года раздался тот самый роковой телефонный звонок, по сути дела провозгласивший начало ужасающей эпизоотии (так называют эпидемии среди животных) крупного рогатого скота по всей Великобритании.
   Эпизоотия развивалась с нарастающей силой. Случаи заболевания коров были зарегистрированы во всех графствах, их число постоянно увеличивалось и в 1992 году достигло пика, когда каждую неделю регистрировали по тысяче случаев заболеваний.

   Как выражаются ветеринары, больное животное «теряет кондицию», снижается удойность, у коров и быков уменьшается время жевания пищи, они становятся особо чувствительными к прикосновению и звуку, отмечается ненормальная осанка – голова низко опущена, нарушаются движения, животное иногда припадает на задние ноги и склонно к падениям. С самого начала были особо отмечены нарушения психики: у больных животных появляются беспричинный страх, боязнь дверных проемов, наряду с этим отмечаются приступы бешенства (!). Вот откуда появилось в средствах массовой информации и, надо признать, утвердилось во всем мире (до сих пор) это, ставшее общеизвестным, название – болезнь бешеной коровы. Болезнь начинает развиваться через 5–6 лет (инкубационный период) после заражения и, как правило, медленно прогрессируя, продолжается 1–2 месяца. В конце этого периода животное уже не может стоять на ногах и умирает.
   Так же как у больных овец и коз при скрепи, у обследованных заболевших и в дальнейшем погибших коров в головном и иногда в спинном мозге наблюдалась гибель нервных клеток, в результате чего формировались вакуоли (пустоты). Количество их постепенно увеличивалось, они сливались между собой, формируя уже знакомое нам «губкообразное состояние» коры головного мозга. Но самое главное – на гистологических срезах, приготовленных из ткани головного мозга, обнаруживалось присутствие инфекционного прионного белка (PrP -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

) в области вакуолизации и на поверхности еще сохранившихся нейронов.
   Итак, трансмиссивная губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота была установлена! Правительством Соединенного Королевства были предприняты энергичные меры, потребовавшие введения ряда законодательных актов, организационных мероприятий, наконец, крупных финансовых затрат. Достаточно сказать, что к концу 1990 года для этих целей было израсходовано более 500 миллионов фунтов стерлингов. За 10 лет болезнь уничтожила 200 тысяч голов крупного рогатого скота.
   С июля 1988 года введен запрет на кормление жвачных животных белоксодержащими кормами, приготовленными из органов и тканей жвачных животных. С августа того же года все животные с подозрением на губкообразную энцефалопатию коров подлежали убою, а затем и уничтожению в специальных электрических печах.
   Начиная с 1993 года эпизоотия пошла на убыль, однако за время ее развития список прионных болезней животных удвоился – к известным ранее относились скрепи, трансмиссивная энцефалопатия норок и хроническая изнуряющая болезнь оленей и лосей. Теперь же в список добавились собственно трансмиссивная губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, а также трансмиссивная губкообразная энцефалопатия кошек и трансмиссивная губкообразная энцефалопатия экзотических копытных.
   Заболевание сначала бродячих (бездомных), а затем и домашних кошек было обусловлено употреблением ими в пищу мяса больных и погибших коров и быков. Случаи губкообразной энцефалопатии отмечались и у диких представителей семейства кошачьих, находящихся в Лондонском зоопарке: у пумы, двух гепардов, оцелота и тигра. Причина проста – всех их в течение длительного времени кормили расколотыми головами и мясом крупного рогатого скота.
   Наконец, еще одна прионная болезнь – губкообразная энцефалопатия экзотических копытных – была описана у пяти видов диких животных: сернобыка, аравийского орикса, канны, сахарского орикса и большого куду. 17 случаев заболеваний среди этих животных также были обусловлены использованием при их выкармливании в зоопарках той самой злополучной мясо-костной муки.
   Однако самыми трагическими последствиями той эпизоотии стали случаи возникновения болезни Крейтцфельда-Якоба у… молодых людей! К тому времени эта болезнь пожилых людей была уже известна около 100 лет. Однако для нее, как вы помните, именно самым характерным являлся возраст заболевавших: 60–65 лет. Начиная с 1994 года в Великобритании, а затем и во Франции появились случаи болезни Крейтцфельда-Якоба, главной отличительной особенностью которых оказался возраст заболевших – он колебался от 16 до 40 лет и в среднем составлял 27,6 годы! Подобные сообщения не могли не вызвать изумления, ибо никогда не были описаны случаи болезни Крейтцфельда-Якоба у людей моложе 30 лет.
   При заболевании у молодых людей отмечалось более раннее и частое развитие психических нарушений, чем у пожилых. Характерным явилось формирование у молодых людей в мозжечке и в коре головного мозга больших амилоидных (амилоид – белок с характерной ультраструктурой) бляшек. Принимая во внимание ранний возраст заболевших, отмеченные отличия в клинических проявлениях заболевания, а также в характере повреждений мозговой ткани, болезнь была названа новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (сокращенно – нвБКЯ).
   Возникал естественный вопрос: «Откуда взялся нвБКЯ?». Безусловно, эта форма болезни каким-то образом могла быть связана с появлением трансмиссивной губкообразной энцефалопатии коров, так как до ее появления болезнь Крейтцфельда-Якоба даже не у таких молодых была редчайшим исключением из правила. Однако предположение предположением, но где же факты? И факты вскоре появились.
   Исследователи выделили возбудителей – инфекционный прионный белок – из разных источников: из мозга коровы, погибшей от трансмиссивной губкообразной энцефалопатии; из мозга молодого человека, погибшего от нвБКЯ; из мозга овцы, погибшей от скрепи, и заразили этими образцами мышей. Оказалось, что кривая гибели мышей, зараженных возбудителем нвБКЯ, и кривая гибели мышей, зараженных материалом от погибшей коровы, были абсолютно одинаковыми. В то же время кривая гибели мышей, зараженных образцом материала из мозга погибших от скрепи овец, имела совершенно иной характер. Так были добыты факты, подтверждавшие предположение о том, что новая форма болезни – нвБКЯ – связана с заражением молодых людей от зараженного крупного рогатого скота. Но, каким образом это произошло?
   Ответ на этот долго мучивший всех вопрос я получил в 2003 году из Женевы от Дугласа Моррисона – одного из активных организаторов международного симпозиума по прионным болезням в г. Эричи на острове Сицилия (Италия) в 1996 году. После симпозиума мы долго переписывались с Д. Моррисоном, и однажды в одном из писем он прислал мне оттиск своей статьи, где аргументированно разъяснял суть этой загадки.
   …Любая хозяйка знает, чтобы приготовить котлету, в мясной фарш надо добавить какой-либо связующий продукт (яйцо, муку или хлеб). Так вот, в конце 1980-х гг. при изготовлении гамбургеров (помните, это котлета, вложенная в булочку) в Великобритании в качестве связующего материала использовали… мозговую ткань коров. Это не казалось чем-то предосудительным, т. к. мозги крупного и мелкого рогатого скота до эпизоотологической катастрофы было принято употреблять в пищу, и они свободно продавались в магазинах не только в Великобритании, но и в других странах, в том числе и в Советском Союзе… Гамбургеры – излюбленная пища молодых… Вот и все!
   Конечно, вы спросите: «А как реагировала на всю эту историю наша страна?» Достаточно оперативно и конструктивно. Были прекращены закупки не только мяса из Великобритании, но и свежего и сухого молока, сливочного масла, крупного и мелкого рогатого скота и даже спермы племенных быков. Были приняты меры к недопущению попадания в нашу страну английской говядины через третьи страны. Но и это – не все.

   …В начале ноября 1990 года я был приглашен в Государственный комитет по науке и технике СССР, где в большом зале сидели только пять человек (наверное, очень важных…), и мне было предложено примерно в течение 20 минут рассказать (и показать, так как я приехал со слайдами) о прионных болезнях человека и животных. В зале погас свет, и я начал свое повествование. Через 18 минут я замолк. Свет в зале зажегся, и несколько секунд стояла гнетущая тишина. (Я, грешным делом, подумал, что я, может быть, говорил не то, что от меня ждали?) Затем прозвучала короткая реплика: «Да, это серьезно!»
   …5 декабря 1990 года вечерний рейс Аэрофлота Москва-Лондон откладывался на два часа. Пассажиры в накопителе молча переминались с ноги на ногу и лишь изредка из какого-нибудь угла доносился глубокий вздох. В какой-то момент и я, ни к кому не обращаясь, тоже вздыхаю: «Да что же мы так долго не летим?!» Стоящий впереди элегантно одетый молодой мужчина (наверняка дипломат) поворачивается ко мне и, чуть улыбнувшись, замечает: «Не огорчайтесь, пожалуйста, зато вы увидите ночной Лондон!»
   Мы – это первая (и, как потом оказалось, последняя) делегация советских специалистов, командированных в Великобританию для ознакомления на месте с новым заболеванием крупного рогатого скота. Нас было четверо – ветеринарный специалист и обаятельная дама из Государственного комитета по науке и технике СССР О. Н. Шуваева, заместитель директора по науке Казанского НИИ ветеринарии Р. Х. Юсупов, руководитель лаборатории Всесоюзного института экспериментальной ветеринарии Г. А. Надточий и автор этих строк. Ночной Лондон подарил нам две радости – действительно, перед посадкой феерическое зрелище переливающегося огнями огромного города и… встречавшего нас в аэропорту Хитроу в 3 часа ночи (!) советника по науке из нашего посольства.
   …Паспортный контроль. Подходим к столику, и нам задают всего один вопрос: «С какой целью прибыли в Лондон?» На этот вопрос каждый член нашей делегации давал один и тот же короткий ответ: «По приглашению MAFF» (т. е. Министерства сельского хозяйства, продовольствия и рыболовства Соединенного Королевства). Больше никаких вопросов. Штамп в паспорте. Улыбка. Кивок головой. Все.
   На следующее утро – первое знакомство с Лондоном – нас везут на Лондонский мясной рынок. Приветливые улыбки встречающих. Каждому прикалывается на грудь небольшой бело-синий бейджик с надписью: «Королевский Лондонский мясной рынок. ЗАМОРСКИЙ ГОСТЬ». И вот четыре «заморских гостя» вступают под гигантский свод рынка, где в нескольких залах фермеры демонстрируют разнообразные породы коров, быков, овец и домашней птицы. Крупный рогатый скот поражает своей ухоженностью: животные упитаны, их шерсть в столь прекрасном состоянии, что они похожи на плюшевые игрушки больших размеров. Хозяева строго следят за чистотой, постоянно убирая и подсыпая опилки. Одновременно с работой выставки, в главном зале при большом скоплении участников, по традиции, министр сельского хозяйства, продовольствия и рыболовства Великобритании лично проводит аукцион крупного рогатого скота.
   Вот так – в зале аукцион, а за стенами рынка продолжает разгораться эпизоотия. Правда, справедливости ради, напомним, что в 1990 году правительством Великобритании уже были приняты энергичные меры законодательного, организационного и финансового характера по борьбе с этим заболеванием. Более того, на нашем примере можно было убедиться, что страна была открыта для ознакомления с этим злом для представителей других стран мира. Действительно, за 10 дней пребывания в Великобритании мы побывали в ряде животноводческих хозяйств, практически во всех ветеринарных клиниках, где содержались заболевшие животные, во всех диагностических лабораториях (притом в разных городах страны), где нас подробно знакомили с клиническими признаками болезни, методами диагностики заболевания. Мы побывали на заводе по производству экспортного сливочного масла и даже на фабрике по производству мясо-костной муки, хозяин которой после подробного ознакомления с производством подарил нам на память по прекрасному галстуку со своей монограммой «Prosper de Mulder».
   Результатом этой исключительно напряженной командировки (мы дважды летали самолетами внутренних авиалиний, много раз передвигались на поездах и автотранспортом) явилось не только ознакомление с клиникой и диагностикой трансмиссивной губкообразной энцефалопатией коров, но и практическое ознакомление с рядом организационных мер, которые были приняты правительством Великобритании, вплоть до ознакомления с работой гигантских электрических печей, в которых сжигались туши погибших коров и быков, и посещения специального кладбища животных.
   Благодаря благожелательному отношению Министерства сельского хозяйства, продовольствия и рыболовства Великобритании нам удалось привезти в Москву… голову коровы, погибшей от трансмиссивной губкообразной энцефалопатии. Чернокожий лаборант, упаковывавший ее в большой пенопластовый ящик, несколько раз обвязал коробку скотчем и, взяв в руки большой красный фломастер, крупными буквами написал на крышке: «Brain for USSR». Один из нас заметил, что этого нам действительно иногда не хватает… Но шутки – в сторону! Получив в подарок голову погибшей коровы, мы в нашей стране получили возможность начать исследования, благо мы достаточно подробно познакомились и с клиникой трансмиссивной губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота, и с организацией работ подобных лабораторий, и с особенностями собственно лабораторных исследований в этой области. И такие исследования у нас в стране вскоре были начаты Г. А. Надточием и успешно проводятся до сих пор. Наконец, еще одним результатом этой командировки стало создание по поручению главного санитарного врача Российской Федерации Г. Г. Онищенко общегосударственной программы профилактики трансмиссивных губкообраных энцефалопатий, основные положения которой вскоре были написаны автором этих строк.

История шестая: неожиданное – рядом, или подострый склерозирующий панэнцефалит

   В 1933 году американский врач Дж. Даусон описал тяжелое прогрессирующее дегенеративное заболевание детей и подростков. Наиболее ранними признаками болезни служили общее недомогание, утрата аппетита, постепенная потеря веса, жалобы на головокружение и головные боли. К ним вскоре присоединялись повышенная раздражительность и необыкновенная забывчивость, что сразу же, естественно, начинало сказываться на учебе. Ребенок становился плаксивым, плохо воспринимал и запоминал школьный материал, а позднее оказывался и вовсе неспособным усваивать новое.
   Прогрессирование болезни вызывает быстрое снижение интеллекта, расстройство речи, изменения в письме. Появляются мелкие подергивания мышц конечностей, возникает двоение в глазах. Состояние все более ухудшается: нарушаются координация сложных движений, целенаправленных движений, походка; слабеет мышечная сила; больной перестает узнавать обычные предметы. Спустя несколько недель или месяцев ухудшение зрения прогрессирует до слепоты, развивается недержание мочи, появляются быстрые, неритмичные, постоянно возобновляющиеся непроизвольные короткие сокращения отдельных мышц, а также толчкообразные быстрые излишние движения. Нередко последние этапы заболевания протекают на фоне развивающегося резкого истощения. Смерть обычно наступает через несколько месяцев после начала заболевания, которое, как подмечено, особенно стремительно прогрессирует в более раннем возрасте. У детей старшего возраста болезнь может протекать с периодами улучшений, продолжающимися иногда до нескольких недель, а то и месяцев. В таких случаях общая продолжительность болезни увеличивается до 8 и даже до 10 лет, однако она неизбежно заканчивается смертью.
   Причины этого заболевания, известного под названием подострый склерозирующий панэнцефалит (сокращенно – ПСПЭ), долгое время оставались неизвестными. Но вот с середины 1960-х гг., после успешных открытий медленных инфекций, исследованием ПСПЭ начинают заниматься вирусологи. А побудило их к этому обнаружение Дж. Даусоном в клетках головного мозга погибших от ПСПЭ детей определенных образований (рис. 10). Данная находка заинтересовала ученых потому, что подобного рода структуры, называемые тельцами включений, нередко образуются в клетках разнообразных тканей при вирусных заболеваниях: оспе, бешенстве, герпесе, кори, эпидемическом конъюнктивите, гриппе, аденовирусной инфекции и др. Тельца включений обычно при перечисленных заболеваниях представляют собой скопления размножающихся вирусных частиц. Они достигают значительных размеров – от 0,2 до 25 мк (мк – микрон – тысячная доля миллиметра) – и могут быть круглой, овальной, удлиненной или эллипсовидной формы. Их расположение в клетке неодинаково при различных заболеваниях. Так, например, при бешенстве и оспе тельца включений формируются в цитоплазме клеток, при герпесе и желтой лихорадке – в ядрах. Характер расположения, внешний вид, свойства (отношение к красителям) телец включений служат характерными признаками некоторых вирусных заболеваний, а большие размеры позволяют их легко обнаружить с помошью обычного светового микроскопа. Так, например, обнаружение телец включений играет важнейшую роль в лабораторной диагностике таких вирусных заболеваний, как бешенство и оспа.

   Рис. 10. Тельца включений (показаны стрелками) в культуре клеток мозга, полученных от пациента, страдавшего подострым склерозирующим панэнцефалитом.

   Что интересует врача, выслушавшего жалобы больного, в первую очередь? Безусловно, его анализ крови.

   Кровь, питающая клетки организма кислородом и снабжающая их всем необходимым для жизни, выводящая углекислоту и шлаки, постоянно присутствует во всех даже самых отдаленных уголках нашего организма. И, несмотря на упорное стремление поддерживать свой состав на постоянном уровне, кровь, конечно же, быстрее всех других составляющих организма реагирует на происходящие сбои в его работе.

   А потому вирусологи прежде всего решили заглянуть в кровь больных ПСПЭ детей. Ведь если ПСПЭ – вирусное заболевание, то наверняка организм ответит образованием антител на вирус-возбудитель. Заглянули и… поразились: в крови больных ПСПЭ детей обнаруживались высокие титры противокоревых антител (титр – это наименьшее количество исследуемого материала, в котором еще определяется противовирусная активность антител).
   Для того чтобы оценить всю сенсационность этой находки, следует напомнить, что и у нас с вами, читатель, в крови присутствуют противокоревые антитела (ведь мы либо переболели в детстве корью, либо были привиты противокоревой вакциной). И в нашем организме титр таких антител должен соответствовать разведению сыворотки крови примерно 1:40, то есть и титр, стало быть, 1:40. В крови же детей, страдающих ПСПЭ, титр противокоревых антител нередко достигает величины…1:16 000!
   Этот факт не говорил, он кричал! Скрупулезное изучение клеток головного мозга погибших от ПСПЭ детей подтвердило наличие в них телец включений, как две капли воды похожих на включения, характерные для вируса кори. Исследователи пошли дальше. Из мозговой ткани больных приготовили сверхтонкие срезы, которые можно рассматривать не только в световом, но и в электронном микроскопе. Этот прибор позволил выявить внутри таких телец включений большие скопления кореподобных вирусных частиц. Наконец, последнее косвенное доказательство причастности вируса кори к этому фатальному заболеванию получили с помощью метода флуоресцирующих антител.
   Обычные (не сверхтонкие) срезы мозговой ткани погибших от ПСПЭ детей обрабатывают иммунными сыворотками, содержащими помеченные светящимся веществом антитела к различным вирусам. Свечение тканевых срезов будет наблюдаться только в том случае, если антитела свяжутся с вирусом, находящимся в ткани. Из схемы (рис. 11) легко понять, что антитела, не соответствующие данному вирусу, не смогут с ним связаться и потому при отмывании среза ткани будут с него смыты. Если же сыворотка с меткой содержит как раз те антитела, которые соответствуют находящемуся в клетке вирусу, то они легко свяжутся с ним, и отмыванием их уже нельзя будет удалить с поверхности среза. В таком препарате мы и увидим на срезе участки свечения.

   Рис. 11. Схематическое изображение принципа, на котором основан метод флуоресцирующих антител:
   I – в реакции использованы антитела, соответствующие данному вирусу; обработанные препарагы клеток светятся (реакция положительная);
   II – в реакции использованы антитела, не соответствующие данному вирусу, при промывании такого препарата не связавшиеся с вирусом (антигеном) антитела удаляются, свечения не будет (реакция отрицательная).

   Срезы мозговой ткани больных ПСПЭ обрабатывали различными сыворотками со светящейся меткой. Пораженные мозговые клетки светились ярким изумрудным светом только в том случае, когда срезы обрабатывали противокоревой сывороткой (рис. 12). Можно было только радоваться быстрому успеху исследований. Казалось, до получения прямого доказательства коревой природы заболевания остается всего один шаг – нужно лишь выделить из пораженной мозговой ткани коревой вирус. Но именно здесь ученых подстерегали большие трудности. И шаг этот растянулся на годы напряженнейших поисков в различных лабораториях мира.
   Не буду нагружать читателя подробностями различных подходов к решению данной проблемы. Отмечу лишь, что настоящий успех в поиске выпал на долю группы исследователей из Национального института неврологических заболеваний в г. Бетезде (США). Коллектив американских вирусологов, руководимый Луизой Хорта-Барбоза, применил так называемый метод смешанных культур клеток: в матрасах вырастили однослойную культуру раковых клеток человека HeLa [7 - В 1952 г. в американском госпитале умирала от рака шейки матки молодая негритянка Хелена Лейк (Helena Lake). Из кусочка взятой у больной перед смертью опухолевой ткани обработкой трипсином приготовили клеточную культуру. Эти клетки, названные по первым двум буквам имени и фамилии этой женщины (HeLa), размножаются до сих пор и широко используются для культивирования в них вирусов практически во всех вирусологических лабораториях мира, в том числе и в вирусологических лабораториях нашей страны.] (все раковые клетки быстро размножаются) и на этот «ковер» поместили клетки мозговой ткани больного ребенка, предварительно обработанные трипсином. Прошло несколько дней, и клетки HeLa начали сморщиваться, отъединяться друг от друга, а затем и вовсе распадаться. В чем тут было дело? Оказалось, в вирусе кори!

   Рис. 12. Свечение клеток мозга больного подострым склерозирующим панэнцефалитом, обработанных противокоревой флуоресцирующей сывороткой.

   Действительно, в питательной среде такой двуслойной культуры клеток накапливалось все больше и больше вируса кори, который можно было очень просто определить, заражая чувствительные к нему новые клеточные культуры или, еще проще, рассмотрев такую питательную среду в электронном микроскопе.

   Это означает, что медленные вирусные инфекции могут вызывать не только такие загадочные и необычные возбудители, о которых шла речь выше, но и наш «домашний» вирус кори!

   Значение результатов этих работ трудно переоценить. Прежде всего сделанное открытие доказывало, что вирус кори является возбудителем ПСПЭ. Но ведь ПСПЭ – типичная медленная инфекция!
   Открытие коревой природы ПСПЭ знаменовало собой важную веху в истории изучения всей проблемы медленных вирусных инфекций. Вспомните открытие у вируса висны структуры и свойств обычных вирусов, а главное – способности вызывать дегенерацию клеточных культур, что присуще широкому кругу инфекционных вирусов – возбудителей острых лихорадочных заболеваний.
   Тогда открытие этих свойств у вируса висны впервые поколебало ложное представление о существовании якобы особой группы «медленных вирусов», которые только одни и способны вызывать развитие медленной формы инфекционного процесса. А выделение вируса кори из мозговой ткани ребенка, больного ПСПЭ, напрочь разрушило такое представление, ибо стало ясно: в природе не существует «медленных» или «быстрых» вирусов, а есть способность, по крайней мере у некоторых вирусов, вызывать еще и медленную форму инфекционного процесса (здесь уместно напомнить о еще знакомых нам острой и латентной формах инфекции).

   Так было окончательно установлено, что встреча с одним и тем же инфекционным агентом может быть не только тайной, не только просто грозной, но и смертельной!

   Но вернемся к ПСПЭ. Это – редкое заболевание, поражающее, как мы уже говорили, преимущественно детей и подростков. Однако и здесь нет правил без исключений: известны случаи заболевания в возрасте до года и в возрасте… 58 лет. Частота болезни составляет примерно одно заболевание на миллион человек. При этом лица мужского пола болеют в 4 раза чаще. Из общего числа заболевших 85 % случаев приходится на детей из сельской местности. У большинства больных симптомы заболевания развиваются в возрасте 5–15 лет, заболевают же только те дети, которые ранее перенесли корь. Последнее утверждение сразу же ставит два непростых вопроса.
   Вопрос первый: если ПСПЭ развивается спустя по крайней мере несколько лет после выздоровления от кори, означает ли это, что вирус кори вовсе не покидал переболевший организм? Да, означает. И этому «да» есть свои фактические обоснования. Прежде всего именно сохранение вируса кори в организме после перенесенного заболевания (т. е. латентная коревая инфекция) хорошо объясняет длительный, практически пожизненный иммунитет (помните, соглашение-то все же джентльменское…) к кори. Длительную латентную коревую инфекцию подтверждают и сами случаи ПСПЭ, развивающегося иногда через много лет после перенесенной кори. Например, описан случай ПСПЭ, развившегося спустя 17 (!) лет после перенесения коревой инфекции. Кроме того, инфекционный вирус кори выделяли из организма внешне здоровых людей. Еще в 1965 году американская исследовательница Г. Эндерс-Рюкле выделила инфекционный вирус кори из клеток селезенки и лимфатических узлов внешне здорового 46-летнего мужчины, в детстве перенесшего корь и погибшего от несчастного случая.
   Суммируя все доводы в пользу ответа «Да» на первый вопрос, следует согласиться, что нет оснований отвергать длительную (а вернее, пожизненную) персистенцию вируса кори в организме после перенесенного заболевания. Но, ответив таким образом на первый вопрос, мы должны сразу же задать себе второй. А именно: если корью переболевают практически все и, следовательно, вирус кори персистирует в организме всех переболевших, то почему же, к счастью, столь редки (1:1 000 000) случаи заболевания ПСПЭ?
   Вопрос этот оказался трудным, и ответ на него пришлось искать долго. Были осуществлены самые разнообразные экспериментальные исследования; по мере их проведения накапливались факты, которые пытались обобщить, чтобы вывести из их серии какие-либо закономерности; высказывались гипотезы, контргипотезы, и те и другие рушились под натиском новых фактов… Шел процесс познания. Эффективность «атак» ученых во многом объясняется тем, что они велись одновременно с разных сторон, а порой и дублировались для большей надежности, которая была просто необходима в решении столь важных вопросов.
   Первое, что было продублировано, – это выделение коревого вируса из мозговой ткани больных ПСПЭ, выполненное в том же 1969 году Фрэнсисом Пэйном с коллегами в вирусологической лаборатории Мичиганского университета (США). Итак, в один и тот же год вирус кори при ПСПЭ выделен дважды: группой Луизы Хорта-Барбоза и группой Фрэнсиса Пэйна. И тут возникают сомнения – идентичен ли коревой вирус тому, который выделяют при ПСПЭ? Сомнения вполне обоснованны: вирус, выделяемый при ПСПЭ, действительно отличался и по спектру чувствительных клеточных культур, и по интенсивности размножения в нервной ткани.
   Следуют серии специальных сравнительных исследований. И вот их результаты: да, оба вируса различаются между собой по поведению в клеточных культурах; у вируса, выделенного при ПСПЭ, имеются значительные нарушения в синтезе белков. Однако сопоставление генетического материала коревого и выделенного при ПСПЭ вирусов не обнаружило каких-либо отличий, которые позволили бы их дифференцировать. Вопрос, таким образом, решался однозначно: штаммы, выделяемые при ПСПЭ, представляют собой мутанты вируса кори, возникающие в процессе персистенции этого вируса в клетках центральной нервной системы, у которых в большей или меньшей степени может быть нарушен белковый синтез. То есть данная ситуация очень напоминает ту, что имеет место в случае с прионами скрепи, куру и болезни Крейтцфельда-Якоба.
   Атаку на ПСПЭ повели и эпидемиологи. Более 40 лет назад в США были проведены вот какие детальные эпидемиологические исследования. Для этого в различных районах страны тщательно отбирали детей, заболевших ПСПЭ, у которых данное заболевание было точно подтверждено как клиническими обследованиями, так и результатами лабораторных анализов. Очень важно, что при этом для каждого больного ребенка отыскивали соответствующий ему «контроль» – ребенка того же возраста и пола, проживающего в точно таких же условиях (ведь все познается в сравнении!). Учитывались также все члены семьи, родители и близкие друзья больных и контрольных детей. Таким образом для обследования было отобрано 43 больных ПСПЭ и 38 соответствующих им контрольных детей. Кроме того, обследованием были охвачены 176 братьев и сестер больных детей и 114 братьев и сестер контрольных детей. Все отобранные дети были тщательнейшим образом обследованы и опрошены по заранее разработанной схеме. И вот что удалось установить в результате.
   Оказалось, что больные ПСПЭ дети перенесли корь в значительно более раннем возрасте, чем контрольные дети. Так, из 43 больных 31 ребенок переболел корью в среднем в возрасте 15 месяцев, а остальные 12 детей – и вовсе до 12-месячного возраста. В контрольной же группе детей не было ни одного случая заболевания корью до года, и средний возраст заболевших корью составлял 48 месяцев. Итак, дети, перенесшие клинически выраженную корь лишь в четырехлетнем возрасте, не заболели в дальнейшем ПСПЭ! Эти факты заставили ученых внимательно присмотреться к иммунологическим особенностям течения ПСПЭ.
   То, что при этом заболевании у ребенка нарушена функция (или функции) органов, ответственных за выработку иммунитета, можно было считать почти бесспорным. Ведь в крови больных детей титр противокоревых антител достигает соотношения 1:16 000, а организм тем не менее не может справиться с инфекционным процессом.

   Это, кстати, еще одно свидетельство того, что при вирусных инфекциях антитела далеко не исчерпывают иммунологической вооруженности организма.

   При ПСПЭ была вероятна «поломка» механизма клеточного иммунитета, при которой функция образования антител не только не снижается, но даже патологически усиливается.
   Очень важные результаты дали опыты в клеточных культурах. Во-первых, оказалось, что в клетках центральной нервной системы, которые отличаются низкой чувствительностью к коревому вирусу, его репродукция (размножение) происходит медленно, что играет важную роль в формировании персистенции этого вируса и медленном течении инфекционного процесса. Во-вторых, вирус кори, образующийся в нервных клетках, не содержит в своем составе одного из вирусных белков – так называемого белка М. Эта находка была подтверждена прямыми исследованиями ткани мозга больных ПСПЭ. Дефектность вируса кори у больных ПСПЭ была бесспорной! Но этим все не исчерпывалось.
   В результате последующей серии опытов выясняется, что добавление в питательную среду клеток, зараженных вирусом кори, противокоревых антител приводит к нарушению структуры как наружных, так и внутренних вирусных белков. Представьте, противокоревые антитела удаляют с поверхности зараженных клеток вирусные белки, и в результате такие клетки становятся недоступными для последующего иммунологического воздействия. В нормальных условиях зараженные клетки подвергаются уничтожению либо путем их растворения с помощью специальной системы совместно действующих факторов (антитела, комплемент и др.), либо благодаря убивающему действию особых иммунных клеток, которые так и называются – киллеры, т. е. убийцы. Так вот, удаление с поверхности клеток вирусных белков делает зараженные вирусом кори клетки недоступными для их последующего уничтожения ни одним механизмом иммунитета организма… Отсюда ясно, что происходит не выздоровление организма, а сохранение в нем вируса, т. е. формируется вирусная персистенция. И вот что еще. В проведенных опытах на животных – обезьянах и хомяках – выяснилось, что очень важную роль в характере и течении инфекционного процесса и судьбе самого животного играют противокоревые антитела. Так, если хомяков, родившихся от самок, в крови которых были противокоревые антитела, заражали вирусом кори, то у первых формировалась персистентная коревая инфекция. И другой пример: если вирусом ПСПЭ заражали неиммунных (т. е. не имеющих в крови противокоревых антител) обезьян, то у них развивался острый энцефалит и они быстро погибали. Если же животные имели в крови противокоревые антитела, то заражение их тем же вирусом приводило к развитию хронически протекающего процесса. Длительную персистенцию вируса кори у мышей наблюдали при предварительном введении им противокоревых антител, тогда как без введения таких антител животные погибали от быстро развивающегося поражения мозга.
   Накопленные данные позволяют понять события, которые разыгрываются в организме ребенка, приводя к развитию ПСПЭ. Попав в клетки центральной нервной системы, персистировавший до того в организме (в селезенке, лимфатических узлах) вирус начинает распространяться от одной клетки мозга к другой, медленно репродуцируясь (размножаясь) и оказывая слабое, но постоянное стимулирующее воздействие на иммунные системы, которое приводит к гиперпродукции противокоревых антител. Антитела, в свою очередь, удаляют с клеточной поверхности вирусспецифические белки, и такие клетки становятся недоступными для иммунологической атаки организма. Внутри подобных зараженных клеток беспрепятственно накапливаются вирусные частицы, функция клеток нарушается, и они погибают. Вот почему при ПСПЭ картина прогрессирующей патологии мозговой ткани развертывается на фоне огромных количеств противокоревых антител.

   Давно и хорошо известно, что мать передает плоду через плаценту антитела ко многим возбудителям инфекционных болезней, чем и объясняется относительная невосприимчивость к ним детей в возрасте от 0 до 6–12 месяцев. Эта материнская «помощь» оказывается очень кстати, памятуя о незавершенности в этом возрасте развития у новорожденных органов и тканей, ответственных за выработку собственного иммунитета. Отсюда понятно, что заражение ребенка в этот период малой дозой вируса, скорее всего, позволит материнским антителам блокировать вирусные частицы и оградить ребенка от развития заболевания. Но в случае заражения повышенной дозой вируса последний не встретит в организме энергичного отпора и вызовет лишь слабую иммунологическую реакцию самого организма ребенка, и позволит вирусу захватывать большее количество органов и тканей малыша, и в частности в мозговой ткани «разыграть» тот инфекционный процесс, о котором мы вам только что рассказали выше.

   В каждой семье хорошо знают: чем раньше переболеет ребенок корью, тем легче он ее перенесет. Действительно, корь у детей старшего возраста чревата серьезными осложнениями.
   У нас в стране в 2018 году заболеваемость корью несколько превысила таковую за предыдущий год и составила 2539 человек, из них 1413 – дети, среди которых 231 ребенок в возрасте до 1 года. А как мы теперь знаем,

   детей очень раннего возраста следует самым тщательным образом оберегать от кори. Это требует более внимательного отношения к случаям заболеваний корью в окружении ребенка. Речь не идет о полной изоляции малыша, однако, наверное, ребенку до 2–3 лет еще рано сопровождать маму на рынок, в кино, по магазинам или без особой нужды разъезжать в общественном транспорте. Это тем более важно, что заболеваемость корью в настоящее время вызывает большую тревогу в связи с необязательностью прививок.

   Одним словом, оказывается, что болеть тоже надо уметь!

История седьмая: как овца обернулась волком, или врожденная краснуха

   В 1829 году впервые была описана детская болезнь под названием краснуха. У детей краснуха протекает легко. Спустя 19 дней после заражения появляется мелкопятнистая бледно-розовая сыпь сначала на лице и голове, а вскоре, буквально через несколько часов, высыпание распространяется на шею и туловище. Для краснухи характерна обильная сыпь на спине, ягодицах и разгибательных поверхностях рук и ног. Через 2–3 дня сыпь исчезает так же внезапно, как и появляется, не оставляя после себя никаких следов. Температура при краснухе не бывает особенно высокой. Она поднимается в период высыпаний, не превышает обычно 38,5 °C, а часто даже в этот период остается нормальной. Так или иначе, самочувствие заболевших детей может быть хорошим.
   Как и многие другие детские болезни, взрослые переносят краснуху тяжелее. Более обильные высыпания сопровождаются и более высокой температурой, выражены катаральные явления (кашель, воспаление слизистых оболочек глаз, насморк, першение в горле), характерно болезненное увеличение заушных и затылочных лимфатических узлов. Краснуха у взрослых часто осложняется поражением суставов или, что значительно серьезнее, но, к счастью, достаточно редко, – энцефалитом (воспалением головного мозга).
   Итак, краснуха у детей – легкое заболевание, как правило, протекающее гладко, без каких-либо осложнений. И такое легкое, безмятежное отношение к краснухе просуществовало более столетия, до тех пор, пока в 1941 году из далекой Австралии не пришло тревожное сообщение: краснуха может вызывать врожденные уродства! Австралийский врач Н. Грегг первым обратил внимание на тяжкие последствия, к которым приводит заболевание краснухой женщин во время беременности. Уже в своих первых описаниях новорожденных, родившихся от таких матерей, Н. Грегг указал на главные поражения – катаракта, пороки сердца и глухота.
   Не надо объяснять, какой резонанс имело сообщение Н. Грегга и с каким пристальным вниманием врачи начали изучать это заболевание. И чем тщательнее велось изучение, тем более разнообразная картина поражений детского организма открывалась исследователям. Помимо поражений органов зрения, слуха и сердечно-сосудистой системы, врожденная краснуха, как оказалось, сопровождается и другими признаками аномалий развития, проявляющимися с различной частотой.
   Так, например, у ребенка с врожденной краснухой нередки анемии и резкое уменьшение количества кровяных пластинок – тромбоцитов, увеличение печени и селезенки, воспалительные процессы в печени, пневмония, менингоэнцефалит, гастроэнтерит, отставание в физическом развитии и пониженный вес. Не менее разнообразными и тяжелыми оказываются признаки поражения центральной нервной системы: сонливость или, наоборот, повышенная возбудимость, судороги, параличи, снижение интеллекта иногда до полной идиотии. Новорожденные дети с типичной картиной врожденной краснухи проигрывают в размерах здоровым новорожденным, что обусловлено задержкой клеточного деления в процессе их внутриутробного развития. У таких детей, как правило, отмечают незаращение родничка и поражение трубчатых костей, выражающееся в чередовании участков уплотнения и разрежения костной ткани.
   Даже далеко не полное рассмотрение симптомов и нарушений при врожденной краснухе демонстрирует небывалый размах патологических изменений, и это очень характерно. Дело в том, что данную болезнь не характеризует ни один из перечисленных симптомов сам по себе, а только их комплекс. Не правда ли, странно, что при врожденной краснухе, как ни при каком другом заболевании, страдает каждый орган, каждая ткань? Для того чтобы понять причину этого всеобъемлющего поражения, давайте проследим судьбу вируса, вызывающего заболевание.
   Начнем с того, что зараженная вирусом краснухи мать передает вирус плоду. Вирус проникает в плод через кровеносные сосуды плаценты в период вирусемии (присутствия вирусов в кровяном русле), который у заразившейся матери продолжается примерно в течение недели до появления сыпи и нескольких дней после периода высыпания. Непреложность этого факта убедительно доказана выделением вируса краснухи из крови, мочи, конъюнктивальной жидкости, кала, костного мозга и носоглотки у 80–90 % (!) новорожденных детей, матери которых в период беременности перенесли заболевание. При исследовании органов погибших детей вирус был обнаружен в сердце, мозге, почках, печени, легких, щитовидной железе, вилочковой железе и в селезенке. Следовательно, в результате внутриутробного заражения вирус краснухи присутствует всюду и сохраняется в органах и после рождения ребенка. Но персистенция вируса в организме новорожденного может различаться. Продолжительность ее зависит от того, в какой период беременности произошло заражение.
   Весь период беременности принято делить на три равные части, называемые триместрами (по три месяца каждый). Если внутриутробное заражение плода произошло в первом триместре, то персистенция вируса в организме ребенка продолжается на протяжении нескольких месяцев и даже лет после рождения. При заражении во втором или третьем триместре беременности персистенция вируса в организме плода прекращается до окончания беременности. Таким образом, вирус присутствует практически во всех органах и тканях плода, а в случае раннего заражения – и в организме новорожденного.
   Чтобы выяснить, что может означать присутствие вируса краснухи в клетках различных тканей, провели специальные исследования клеточных культур, полученных из тканей погибших детей. Были установлены два очень важных факта. Во-первых, вирус краснухи снижает скорость размножения зараженных клеток; во-вторых, – сроки выживания таких клеток оказываются меньшими по сравнению со сроками выживания незараженных клеток.
   После этих исследований многое прояснилось. Например, почему максимальное число аномалий и пороков развития обычно наблюдают у грудных детей, зараженных в первые два месяца их внутриутробной жизни, в то время как при более позднем заражении частота и тяжесть таких нарушений заметно снижаются. Дело в том, что в развитии каждого органа существует свой так называемый критический период, т. е. период закладки этого органа. Для глаз и сердца периоды закладки соответствуют 4–7-й неделе, для мозга – 3–11-й, а для органа слуха – 7–12-й неделе. Заметьте, что все эти сроки не выходят за пределы первого триместра. Положение усугубляется пониженным кровоснабжением тканей плода из-за поражения вирусом сосудов плаценты.
   Очень полезными для изучения врожденной краснухи оказались опыты на животных. В итоге анализ обширных исследований и наблюдений врожденной краснухи позволил ученым составить следующую схему развития этого заболевания:

   Насколько грозными могут быть встречи с данным заболеванием, можно судить по следующим данным. Во время эпидемии 1964–1965 гг. в США 50 тысяч беременных женщин переболели краснухой, в результате чего родились 20 тысяч детей с врожденными уродствами. Об этой трагедии так писала американская исследовательница Д. Хорстман: «Многие из этих детей умерли, а многие остались слабоумными; затраты на их лечение и содержание оцениваются во много миллиардов долларов; но как оценить горе и страдание их родителей и семей».
   Американские эпидемиологи указывают, что в среднем в течение 10 лет примерно 100 тысяч беременностей осложняются краснухой. Эпидемии краснухи регистрировались не только в США, но и в других странах мира. Так, например, Р. А. Канторович из Института эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи отмечал, что у нас в стране показатели частоты врожденных уродств на тысячу доношенных новорожденных возрастали с 5,38 в 1960 году до 10,4 в 1971-м.
   В настоящее время трудно говорить об уровне этих показателей в связи с явными недоработками в организации их учета. Вместе с тем заболеваемость краснухой за 2018 год оказалась самой минимальной за весь период учета – 5 случаев. Вместе с тем случаев синдрома врожденной краснухи за этот же период не зарегистрировано. Этот результат безусловно является следствием улучшения и усиления санитарно-эпидемиологических мероприятий и более активной разъяснительной работы среди населения о необходимости регулярных прививок.
   В связи с весьма разнообразным характером врожденных уродств при врожденной краснухе их регистрация за последние годы стала проводиться представителями различных специальностей, что и создает трудности в общей оценке показателя собственно врожденных уродств при врожденной краснухе. Тем не менее можно утверждать, что показатель врожденных уродств снижается, т. к. активное внедрение за последние 15 лет календаря прививок явно способствует заметному снижению заболеваемости краснухой по стране, о чем уже говорилось выше.
   Эпидемиологи внимательно изучили источники поступления вируса и пути его передачи. Особенно опасным источником рассеивания вируса краснухи в окружающей среде оказывается ребенок с врожденной краснушной инфекцией. Установлено, что в течение первого месяца жизни вирус краснухи выделяется у 84 % таких новорожденных, с первого по четвертый месяцы – у 62, через 5–8 месяцев – у 33, через 9–12 месяцев – у 11 и спустя 13–20 месяцев после рождения – у 3 % детей. Описан случай выделения вируса краснухи из хрусталика трехлетнего ребенка и даже из мочи 29-летней женщины, у которой при рождении были зарегистрированы признаки врожденной краснухи, хотя в последующие годы повторного заражения не отмечалось.
   Эти данные позволяют понять причины не раз описанных случаев заболевания краснухой среди больничного персонала и вспышки краснухи в хирургических отделениях больниц, где лежали дети с врожденными уродствами.
   Вирус краснухи нередко «посещает» те места, где его, казалось бы, ждать не приходится. Американские исследователи наблюдали вспышки заболевания в военных казармах. Так, на военной базе в Форт Дик за два месяца переболели все 100 % лиц. Вспышки краснухи наблюдали среди военных контингентов, в профессионально-технических училищах, в студенческих и рабочих общежитиях. У нас в стране в основном болеют краснухой непривитые дети дошкольного возраста в организованных коллективах. Но так как для самих детей и взрослых краснуха не представляет сколько-нибудь серьезной опасности, главное внимание медицинской службы, безусловно, сосредоточено на разработке мер защиты от вируса беременных женщин.
   В этой связи долгое время обсуждался вопрос о создании и использовании вакцины против краснухи. Однако здесь, как легко понять, возникает веьма серьезная проблема безопасности. В самом деле, вакцинальный вирус должен прежде всего (даже в малой степени!) не создавать тех угроз, которые связаны с проникновением вируса краснухи в организм плода и, вместе с тем, вызывать формирование иммунитета в организме женщины. И, несмотря на ведущиеся в отдельных институтах разработки, пока у нас в стране такой вакцины нет и мы вынуждены закупать вакцину за рубежом для проведения прививок новорожденным и девушкам детородного возраста.
   Вместе с тем для защиты беременной женщины уже давно разработан конкретный перечень защитных мер. Такие меры хорошо известны, и о них полезно знать каждой семье.
   Еще отечественные вирусологи О. Г. Анджапаридзе и Г. И. Червонский рекомендовали изолировать больного ребенка из коллектива на срок не менее двух недель после появления сыпи, ибо заболевший ребенок распространяет вирус довольно продолжительное время. При этом строго рекомендуется ни в коем случае не допускать контакта беременных женщин с больными детьми и даже с детьми, которые контактировали с больным ребенком. Последнее соображение связано с тем, что у таких контактных детей может развиться латентная краснушная инфекция, которая, как мы теперь понимаем, самим детям не повредит, но может вызвать заражение беременной женщины.
   Ну а если беременная женщина все же заразилась? Прежде всего следует немедленно обратиться к врачу! Если болезнь проявилась в первый триместр беременности и факт заболевания подтверждается тщательными клиническим, эпидемиологическим и лабораторным обследованиями, то это будет служить абсолютным показанием для искусственного прерывания беременности.
   А что делать, если стал известен факт контакта беременной женщины с больным краснухой? В данном случае также следует срочно обратиться к врачу. Это связано с необходимостью обнаружения в организме женщины появления и определения нарастания в титрах противокраснушных антител. Если даже при обследовании женщины таких антител к вирусу краснухи обнаружено не будет, беременная должна оставаться под пристальным клиническим наблюдением. Через 10–20 дней у нее вновь возьмут кровь для определения противокраснушных антител, которые могут появиться и при бессимптомной (латентной) форме инфекционного процесса.
   Так что, будущие матери, остерегайтесь волка в овечьей шкуре!

История восьмая: зло рождает зло, или прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

   История открытия медленной вирусной инфекции человека, о которой я сейчас расскажу, словно в миниатюре повторяет путь Б. Сигурдсона к открытию медленных вирусных инфекций среди овец более 60 лет назад. И хотя здесь не было многочисленных разъездов из одного конца страны в другой, не было многолетнего изучения десятков и сотен случаев массовых заболеваний, и все же…
   Швед Карл-Эрик Эстрем и два американца – Эллиот Мэнкол и Эдвард Ричардсон – опубликовали в 1958 г. в английском журнале «Мозг» результаты своей совместной работы, которую они несколько лет проводили в больницах г. Бостона (США). Исследователи детально описали развитие заболеваний и смерти трех людей разных профессий и возрастов. Да и болезни-то у них были неодинаковые, но тем не менее…
   Случай первый. У швеи 71 года, 19 лет страдавшей хронической лейкемией, неожиданно развились признаки быстро прогрессирующего неврологического заболевания. Через 4 месяца после появления этих симптомов наступила смерть. При патологоанатомическом исследовании органов и тканей обнаружены широко распространенные очаги поражения в белом веществе мозговых полушарий.
   Случай второй. Женщина 73 лет, бухгалтер, пять лет страдала хронической лейкемией. Обнаружены признаки быстро прогрессирующего неврологического заболевания, и смерть наступила спустя 4 месяца после их появления. На вскрытии: широко распространенный процесс распада белого вещества головного мозга.
   Случай третий. 42-летний мужчина, администратор, на протяжении нескольких лет страдал болезнью Ходжкина (лимфогрануломатоз). Обнаружены быстро прогрессирующие признаки развития неврологического заболевания. Смерть наступила через 2,5 месяца после их первого появления. На вскрытии: многочисленные очаги распада белого вещества в обоих полушариях головного мозга.
   Итак, у мужчины и женщин разного возраста и разных профессий, страдающих различными болезнями, неожиданно обнаруживают сходные признаки развития какого-то нового заболевания, которое очень быстро приводит больных к смерти.
   Эстрем, Мэнкол и Ричардсон вспомнили, что такой же комплекс симптомов описывали другие исследователи при иных тяжелых болезнях – туберкулезе, саркоидозе и др. Вновь описанное страдание назвали «прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия», отразив в нем прогрессирующий характер развития, а также многоочаговость поражения белого вещества головного мозга (от греческого слова leukos, что означает «белый»).
   В других странах мира ученые также обнаруживали случаи этого редкого заболевания. Наиболее частым его признаком оказывается появление слабости или ограничения в движениях конечностей с какой-либо одной стороны – правой руки и правой ноги или левой руки и левой ноги. Очень характерно поражение зрения, которое первоначально выражается в общем его снижении, а затем в выпадении одной половины поля зрения или даже в полной слепоте. Односторонний характер поражений влечет за собой и одностороннее нарушение чувствительности. К этому могут присоединиться головокружения, иногда столь выраженные, что больной может падать. Расстраивается глотание, нарушается речь. В конечной стадии заболевания лицо больного становится асимметричным, развиваются признаки нарушения ориентировки, появляются беспричинный смех, плач. Больной впадает в прострацию.
   Все эти признаки нового заболевания развиваются в связи с быстро прогрессирующим разрушением белого вещества головного мозга. Малые очаги разрушения быстро увеличиваются и сливаются между собой. Одновременно образуются новые очаги. Тщательный клинико-анатомический анализ – сопоставление развития симптомов с изменениями в больном органе – свидетельствует: смерть лиц, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, наступает в связи с разрушительным действием на мозговую ткань очагов поражения, специфических именно для прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, хотя те заболевания, которые осложняются прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, и сами по себе являются смертельными.
   Получается так, словно приговоренный к смерти больной приговаривается к ней еще раз – на фоне одной смертельной болезни развивается вторая. Причем если течение первой тяжелой хронической болезни может, как мы видели выше, растягиваться на годы, то симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии нарастают стремительно, и уже через 3–4 месяца человек погибает.
   К числу таких злостных заболеваний, которые порождают другое зло, теперь относят болезнь Ходжкина (лимфогрануломатоз), различные виды лейкемий, системную красную волчанку, лимфосаркому, миллиарный туберкулез, раковую болезнь. Но ведь при всех этих заболеваниях – это установлено – происходит выраженное угнетение иммунологической реактивности организма, и он уже не может оказывать стойкого сопротивления инфекционным агентам.
   Нет ли здесь связи с развитием прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии? Это предположение вскоре получило свое зловещее подтверждение – прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия развилась у пациента, которому пересадили… почку (?!).
   Картина начинала проясняться. При пересадках любых органов и тканей пациентам (их называют реципиентами) проводят специальный курс иммунодепрессивной терапии. Цель этого курса – резко ослабить иммунологическую реакцию организма, стремящегося отторгнуть пересаженную ткань (или орган). Иммунитет подавляется либо рентгеновским облучением, либо специальными химическими веществами – иммунодепрессантами.
   Однако подавление иммунитета могло быть всего лишь условием развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. А в чем же истинная причина болезни?
   Собирание улик продолжалось. Еще в 1967 г. обнаружили, что у реципиентов с пересаженными почками (они все проходили курс иммунодепрессивной терапии) вдруг развивались вирусные болезни, вызванные вирусами герпеса или цитомегаловирусом. Но ведь эти вирусы хорошо известны способностью поддерживать в организме человека скрытую форму инфекции.
   Оказалось, что у пациентов с пересаженными почками спустя год или даже более после операции во множестве развиваются бородавки. А ведь бородавки вызывает вирус!
   Надежда найти разгадку появилась, когда в мозговых клетках погибших от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии обнаружили тельца включений. Клетки с такими включениями были нарезаны на ультрамикротоме (прибор, с помощью которого, например, один эритроцит можно нарезать на 500 кусков), и полученные сверхтонкие срезы поместили в электронный микроскоп. Тельца включений содержали вирусные частицы! Они были невелики, около 40 нм. Но их нельзя было назвать незнакомцами – вирусные частицы очень походили на представителей уже давно известного вирусного семейства, называемого «папова»! Это столь неожиданно, почти по-русски звучащее наименование, образовано из первых слогов названий вирусов ПАпилломы, ПОлиомы и ВАкуолизирующего вируса.
   Вирусы семейства папова содержат ДНК, довольно устойчивы к нагреванию (выдерживают получасовое нагревание при 60 °C); вызывают образование опухолей в организме некоторых животных и бородавок у человека.
   На представителей этих вирусов и оказались похожими частицы, увиденные при электронной микроскопии срезов мозговых клеток людей, погибших от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. Как видим, история розысков виновника прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии во многом начала повторять и события, связанные с установлением возбудителя подострого склерозирующего панэнцефалита. Забегая вперед, заметим, что она и закончилась столь же успешно.
   В апреле 1970 г. в госпиталь для ветеранов штата Висконсин (США) поступил 38-летний мужчина, в течение 8 лет страдавший болезнью Ходжкина. Госпитализация была вызвана прогрессирующим развитием левосторонних параличей. Исследование маленького кусочка мозга, взятого у больного при биопсии, позволило установить диагноз: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Через три месяца больной умер.
   Спустя 10 с половиной часов из мозговой ткани, как раз там, где располагались типичные поражения, были приготовлены экстракты. Ими заразили культуру мозговых клеток эмбриона человека. Через 12 дней в зараженных культурах развилась картина клеточной деструкции, а в питательной среде (да и внутри пораженных клеток) под электронным микроскопом увидели вирусные частицы.
   Вирус можно было размножать, заражая все новые и новые клеточные культуры. Показательно, что в исходной мозговой ткани человека, умершего от прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, вирус содержался в концентрации более чем 1 000 000 инфекционных единиц в 1 г ткани!
   По инициалам того самого 38-летнего мужчины выделенный вирус – возбудитель прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии – назвали «вирус JC». Между прочим, вирус JC, как оказалось, обладает выраженной онкогенной способностью – при введении его в мозг или под кожу новорожденным хомякам у них развиваются опухоли.
   Однако вирус JC оказался не единственным возбудителем прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии человека.
   И 1972 г. другая группа американских исследователей, на этот раз из штата Мэриленд, из мозговой ткани двух больных, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, выделила два вируса при совместном культивировании мозговых клеток из очагов поражения с клетками зеленой африканской мартышки. Эти два вируса, отличаясь по некоторым свойствам от вируса JC, оказались очень близкими уже известному вирусу из семейства папова – обезьяньему вакуолизирующему вирусу, о котором мы уже упоминали (ОВ -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

).
   Итак, три вируса, но для полноты картины надо сказать и о четвертом. Он был выделен из мочи молодого суданца, подвергавшегося на протяжении 4 месяцев иммунодепрессивной терапии после операции пересадки почки. И этот вирус, названный по инициалам больного «вирус ВК», оказался типичным представителем семейства паповавирусов.
   Несмотря на то, что вирус ВК был выделен не от больного прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, его нельзя исключить из списка по крайней мере возможных возбудителей этой медленной вирусной инфекции человека. И вот почему. Сыворотки крови больных прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, как выяснилось, содержат очень высокие концентрации антител к вирусу ВК. Кроме того, еще в 1971 г. был описан случай развития прогрессирующей многоочаговой энцефалопатии у человека после проведения ему курса иммунодепрессивной терапии как раз в связи с пересадкой почки!
   В последние годы вирус ВК изолировали из мочи еще пяти пациентов с пересаженными почками, а вирус JC обнаружили в мозговой ткани еще 11 человек, страдавших прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией.
   Таким образом, вирусы семейства папова в случаях угнетения иммунологической реактивности организма могут вызывать развитие в нем этой медленной инфекции. Отсюда понятен крайне большой интерес к распространению этих вирусов среди людей. И для того, чтобы иметь об этом представление, были предприняты широкие серологические исследования – поиски антител к различным представителям семейства паповавирусов – в сыворотках крови населения. И вот результаты.
   Антитела к вирусу JC обнаружены у 58 % обследованных, к вирусу ВК – у 69 % и к вирусу ОВ -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

– у 5 % обследованных лиц. Интересно отметить, что процесс накопления этих антител, особенно к вирусам JC и ВК, наиболее интенсивен у людей на протяжении первых 14 лет жизни.
   Данные серологической разведки свидетельствуют о широком распространении вирусов папова, персистирующих в организме людей с раннего детства.
   Не кажется ли вам, что по своей бесцеремонности эти вирусы напоминают вирус герпеса?
   Накопленная информация о прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии приводит исследователей к выводу, что это заболевание развивается в результате активации вируса из семейства папова, длительно (может быть, всю жизнь?) поддерживающего латентную форму инфекции в организме человека. В качестве активирующего фактора бесспорно выступает заболевание, снижающее иммунологическую реактивность организма-вирусоносителя, в результате чего персистирующий вирус папова либо проникает в мозговую ткань, либо (если он до этого уже персистировал в мозге) начинает интенсивно размножаться. И в том и в другом случае вирус вызывает развитие мозговых поражений, характер которых, кстати сказать, хорошо подтверждают опыты в клеточных культурах.
   Казалось бы, все здесь достаточно ясно?
   Не совсем!
   Мы с вами уже говорили вначале, что прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия по условиям своего развития представляет собой как бы второй смертный приговор. А не пахнет ли здесь и третьим? (Пришла беда – отворяй ворота!).
   Уже давно установлено, что вирусы семейства папова обладают способностью вызывать опухоли у животных, а в клеточных культурах способны вызывать так называемую злокачественную трансформацию клеток. И в этой связи интересно было бы узнать намерения (или возможности) наших новых знакомых – вируса ВК и ОВ -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

-подобных.
   В 1979 г. в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи В. Я. Шевлягин и А. В. Кленова были заняты поисками опухолевых вирусов, которые, возможно, находятся в первичных опухолях человека. Ученые кропотливо анализировали клеточные культуры, полученные более чем из 20 опухолей. В одной из них – злокачественной параганглиоме бедра – нашли, наконец, вирус, который, как оказалось, был способен вызывать опухоли у хомяков. Вирус подвергли разностороннему пристрастному исследованию. Оказалось, что он по своим свойствам близок вирусу… ВК, хотя и отличается от него. Выделенный вирус содержал 25 % генетического материала, сходного с таковым у вируса ВК; он охотнее размножался в клетках легкого, тогда как вирус ВК предпочитал клетки почки человека; и последнее, – выделенный вирус вызывал у мышей поражение центральной нервной системы, в то время как вирус ВК этим свойством не обладал.
   Итак, новоявленный вирус выделен из опухоли человека. Можно ли считать, что он способен вызывать такие опухоли? Нет, так считать пока нельзя. Ясно другое – существует намного большее число вирусов папова, нежели то, которое нам пока известно, способных, видимо, в случаях иммунодепрессии вызывать развитие прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.
   В заключение обратим внимание на ту тесную связь, которая существует между латентной инфекцией, вызванной паповавирусами, и медленной инфекцией, развивающейся под влиянием этих вирусов в организме одного и того же хозяина – человека. Пример прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии еще раз ярко иллюстрирует представление о взаимозависимости различных форм инфекционного процесса при вирусной персистенции, когда одна форма вирусной персистенции может переходить в другую. Подобные изменения вовсе не ограничиваются переходом латентной вирусной инфекции в медленную вирусную инфекцию, а нередко носят разнообразный характер. Так, латентная аденовирусная инфекция, особенно осенью и весной, часто переходит в хроническую, отличающуюся длительно протекающим периодом недомогания с головными болями, слабостью и невысокой температурой. А, скажем, латентная герпетическая инфекция может нередко переходить в острую форму инфекционного процесса, порой с тяжело протекающим герпетическим энцефалитом.
   Каковы же причины всех этих возможных переходов? Чем больше мы изучаем этот вопрос, тем больше убеждаемся в огромной роли иммунологических механизмов в поддержании вирусной персистенции. Отсюда вполне правомочное заключение: окончательная расшифровка именно иммунологических механизмов вирусной персистенции позволит в конечном счете подойти к управлению этим процессом.
   Открытие вирусов, вызывающих, например, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, – еще один пример успешного поиска и успешного результата. Но такие награды исследователям за их упорный труд отнюдь не всегда венчают дело. Ниже я специально познакомлю вас, дорогой читатель, с двумя примерами весьма нелегких трудов больших коллективов, устроивших буквально многолетние «погони» за вирусами, чтобы расшифровать причины двух медленных инфекций. И пусть эти две истории дадут ясно понять, сколь длительным может быть путь накопления фактов, сколь обманчивыми могут быть, казалось бы, достигнутые результаты.

История девятая: трудное знакомство, или боковой амиотрофический склероз

   В 1874 г. известный французский невропатолог Жан Мартен Шарко дал классическое описание заболевания центральной нервной системы, которое он назвал «боковой амиотрофический склероз». Болезнь начинается с появления слабости в кистях рук. Затем развивается медленно прогрессирующая атрофия мелких мышц кисти, ладонь становится сглаженной, межкостные промежутки обозначаются все более выраженно, и постепенно кисть приобретает форму так называемой «когтистой лапы». Со временем атрофия захватывает мышцы предплечья, плеча и туловища. Для мышц ног характерны параличи при одновременном повышении мышечного тонуса (спастические параличи). Отсюда нарушенная походка, а в поздних стадиях больной совсем уже не может двигаться. Голос становится сиплым или теряется вовсе, жевание и глотание затруднены. Атрофируются мышцы языка, губ, глотки. Эти последние симптомы болезни служат грозными предвестниками надвигающегося смертельного исхода.
   Причины развития столь тяжелых явлений при боковом амиотрофическом склерозе кроются в поражении и гибели нервных клеток передних и боковых участков спинного мозга. Именно с этим и связано наименование страдания, включающего в себя поражение боковых участков спинного мозга (отсюда – боковой) и мышечную атрофию (отсюда – амиотрофический).
   Боковым амиотрофическим склерозом заболевают в основном люди в возрасте от 55 до 75 лет. Средний возраст заболевших соответствует 52–53 годам. Женщины болеют вдвое чаще мужчин. Заболеваемость не зависит от времени года, недуг в равной степени поражает людей умственного и физического труда, и показатели смертности от бокового амиотрофического склероза в различных странах Европы, Америки и Австралии существенно не различаются между собой. Относительно высокая заболеваемость отмечена в Финляндии, Шотландии и в ряде провинций Канады – более 2 случаев на 100 000 населения. Низкая заболеваемость в Италии и Мексике – менее 0,25 случая на 100 000 населения. В нашей стране боковой амиотрофический склероз регистрируется во всех климатических зонах в среднем по 1,2 случая на 100 000 населения, колеблясь в отдельных районах от 0,5 до 2,5 на 100 000 населения.
   Еще отечественные невропатологи О. А. Хондкариан и Г. А. Максудов много лет тому назад проанализировали распределение заболеваемости боковым амиотрофическим склерозом по возрастным группам в 52 городах СССР и получили следующую картину:

   В мире боковым амиотрофическим склерозом ежегодно заболевают более 20 000 человек. На фоне повсеместного относительно равномерного его распределения в акватории Тихого океана обнаружены три очага, отличающиеся необычно высокими уровнями заболеваемости. Один из них находится на полуострове Кии, расположенном в южной части японского острова Хонсю. Здесь в гористом районе есть несколько деревень, где смертность среди жителей от бокового амиотрофического склероза в середине ХХ века варьировала от 14,4 до 55 случаев на 100 000 человек населения, что в 23,8 раза превосходит средние показатели для Японии. Средний возраст начала заболевания соответствует 53,5±5,7 года с диапазоном от 39 до 68 лет. Болезнь, как правило, тянется от 1 года до 7 лет. Японские ученые провели тщательное обследование заболевших, подробно анализировали истории болезни умерших, долгое время изучали особенности быта жителей. Но так и не сумели обнаружить ничего такого, что можно было бы хоть подозревать в качестве причины столь необычно частой заболеваемости.
   Другой очаг бокового амиотрофического склероза располагается в районе Марианских островов и особенно на острове Гуам. В 1952 г. было начато изучение неврологических заболеваний среди жителей островов Марианского архипелага, и вскоре обнаружили, что боковой амиотрофический склероз у туземцев племени чаморро встречается в 50 (!) раз чаще, чем в других частях света. Чрезвычайно интересен и факт, добытый в 1956 г.: заболеваемость среди чаморро, родившихся на Марианских островах, но живущих в Калифорнии (США), встречается столь же часто, как и среди представителей этого племени, продолжающих жить на островах.
   Естественно, эти находки породили много споров, и, казалось, наиболее веским выглядело мнение о генетической природе бокового амиотрофического склероза. Но мнение – не факт. И тут как нельзя кстати представился случай эту точку зрения проверить.
   На севере Марианского архипелага среди жителей острова Сайпан с населением 7000 человек, кроме чаморро, проживают каролинцы, эмигрировавшие несколько столетий назад с Каролинских островов. Они живут обособленно и практически не смешиваются с чаморро, что было подтверждено опросом пожилых людей и изучением сведений из церковных книг. Таким образом, в условиях острова Сайпан можно было проводить сравнительные исследования на чаморро и каролинцах, сосуществующих вблизи друг друга, но отличающихся в культурном и генетическом отношениях.
   Анализ полученных данных подтвердил высокую заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом среди чаморро (около 7 случаев на 1000 человек) и одновременно выявил высокую же заболеваемость среди… каролинцев, соответствующую 5 случаям на 985 жителей острова. Это сходство в частоте заболеваемости ясно указывало на значение какого-то внешнего фактора в возникновении бокового амиотрофического склероза на островах Марианского архипелага. Предпринятые поиски привели к совершенно неожиданным результатам. Оказалось, что такая высокая заболеваемость, по-видимому, каким-то образом связана с попаданием в организм жителей ряда нейротоксинов, содержащихся в саговой пальме, из которой строили дома, а полученные из нее продукты употребляли в пищу и использовали для лечения ран. Отказ от использования в пище продуктов из саговой пальмы привел к заметному снижению заболеваемости, однако… более активное использование в пищу птиц, как оказалось, склевывающих плоды саговой пальмы, вновь способствовало повышению частоты возникновения бокового амиотрофического склероза в этом регионе.
   Наконец, третий очаг бокового амиотрофического склероза был впервые описан в 1963 г. Он расположен в западной части острова Новая Гвинея и включает жителей деревень языковых групп ауйи и джакай. Частота заболеваний боковым амиотрофическим склерозом в этом очаге почти втрое (!) превосходила таковую и на острове Гуам, и на полуострове Кии. Естественно, что столь высокая заболеваемость не могла не привлечь внимания исследователей. Однако спустя несколько десятилетий заболеваемость в этом регионе пошла на убыль. Изучение домашних животных, окружающего растительного мира, особенностей питания, быта и рода занятий не позволило выделить фактора, который можно было бы связать с причиной столь высокой заболеваемости среди населения указанного района.
   Наиболее ранним предположением о причинах возникновения бокового амиотрофического склероза следует, наверное, назвать токсическое воздействие, связанное с попаданием в организм тяжелых металлов (свинец, ртуть), хотя попытки лечения заболевания с помощью соединений, связывающих тяжелые металлы, не принесли положительного результата. Вместе с тем, «металлическая», а именно алюминиевая гипотеза долгое время оставалась предметом повышенного внимания специалистов в связи с тем, что в упомянутых выше трех эндемичных районах была действительно повышена концентрация алюминия в воде. Более того, у больных людей в этих регионах был даже повышен уровень алюминия в нервных клетках.
   Токсическая гипотеза, как бы «умерев» на несколько десятилетий, вновь возродилась довольно неожиданным образом, когда результаты эпидемиологических исследований показали, что заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом оказалась в два раза выше у ветеранов Второй мировой войны, что наводило на мысль об ответственности в возникновении этого заболевания неких фосфорорганических и других отравляющих веществ. Сходная закономерность наблюдалась среди американских солдат, воевавших во Вьетнаме, Корее и Ираке. По-видимому, эти данные так или иначе свидетельствуют о способности радиоактивных и химических веществ вызывать если не само заболевание, то, во всяком случае, гибель нейронов в организме человека.
   По мнению ряда исследователей, трудность определения какого-то внешнего фактора, способного вызвать развитие заболевания, обусловлена длительным инкубационным периодом между воздействием внешнего агента и началом развития заболевания. К примеру, как раз используя обнаружение нейротоксического фактора из саговой пальмы на острове Гуам, американец Д. Рид и его коллеги предположительно рассчитали инкубационный период при боковом амиотрофическом склерозе равным 30 годам.
   Уже давно характер поражений спинного мозга и особенности течения заболевания будили в умах исследователей предположение о его вирусной природе. В 1952 г. известный отечественный невропатолог Н. В. Коновалов выступил горячим сторонником целесообразности поисков вируса – возбудителя бокового амиотрофического склероза. Вскоре такие поиски были начаты Л. А. Зильбером в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР совместно с сотрудниками Института неврологии АМН СССР и Институтом экспериментальной патологии и терапии АМН СССР.
   Мы с вами помним, что, начиная поисковые исследования подобного рода, ученые прежде всего вводят пораженную ткань каким-либо животным с тем, чтобы постараться вызвать у них развитие признаков патологического процесса, который затем можно было бы последовательно передавать от животного к животному. Л. А. Зильбер и его помощники попытались перенести заболевание на морских свинок – в их мозг вводили предварительно разрушенную мозговую ткань людей, погибших от бокового амиотрофического склероза. Животные не заболевали. Тогда ученые решили продолжить опыты на мышах, руководствуясь тем, что эти животные все же очень восприимчивы ко многим вирусам, поражающим нервную систему.
   Солевые экстракты спинного и головного мозга умерших, а также и спинномозговую жидкость вводили в мозг мышам. Мыши не болели. Тогда через несколько дней у таких животных, в свою очередь, брали мозговую ткань, приготавливали из нее экстракт, который вводили в мозг здоровым животным (помните, метод так называемых «слепых» пассажей?). Но и эти мыши оставались здоровыми. У них тоже брали мозговую ткань…
   И так до 10 «слепых» пассажей. У одной мыши на 6-м пассаже появились признаки паралича задних конечностей – из мозга животного немедленно был приготовлен экстракт и введен здоровым животным.
   Заболевания нет.
   Вновь сделан пассаж. Тот же результат. Среди взятых в опыт мышей не всех использовали для проведения очередного пассажа – часть наблюдали после заражения на протяжении 6 месяцев, но… Несмотря на введение мышам мозговых экстрактов, полученных из мозговой ткани 6 людей, погибших от бокового амиотрофического склероза, и проведения многих перевивок, воспроизвести заболевание на этих животных ученым так и не удалось. В чем дело?
   Может быть, вируса в мозговой ткани больных людей очень мало для того, чтобы вызвать заболевание у нового хозяина – мыши? Тогда ученые используют высокоскоростные центрифуги, чтобы в них осадить и сконцентрировать предполагаемый в мозговых экстрактах вирус: экстракты мозга людей, погибших от бокового амиотрофического склероза, вращают в центрифуге, где ускорение силы тяжести превышает силу земного притяжения в 60 000 раз; осадок вводят в мозг мышам. Заболевания нет.
   Наконец, мышей перед заражением обрабатывают иммунодепрессантами (препаратами, снижающими иммунитет) – может быть, таким образом можно повысить их чувствительность? Никакого эффекта! Та же участь постигла и опыты на куриных эмбрионах и в клеточных культурах. Но и это не обескуражило исследователей.
   11 мая 1956 г. экстракты мозга умершей от бокового амиотрофического склероза больной Ж. вводят в мозг обезьянам породы макака резус под кличками Мышь и Соболь. Потянулись томительные месяцы ожидания. Через год у самки Мыши были отмечены незначительные изменения, которым поначалу не придали особого значения. Но еще через полтора года у нее обнаружились уже явные нарушения двигательной функции конечностей, постепенно прогрессировавшие в последующие месяцы. В мае 1959 г. обезьяна была выведена из опыта, и экстракт ее спинного мозга был введен в мозг двум самцам – Пеану и Пинцету. Спустя много месяцев и у этих животных развиваются признаки заболевания, но если у Пинцета они впервые проявились через 8,5 месяца, то у Пеана – почти через 5 лет. Мозговые экстракты и от этих обезьян вновь вводят в мозг здоровым животным. На этот раз из 7 зараженных макак только у трех через 1, 1,5 и 3,5 года развились легкие неврологические изменения.
   А что же стало с обезьяной по кличке Соболь? Ведь этому самцу вводили тот же самый мозговой экстракт, что и самке Мыши.
   Соболь в течение нескольких лет оставался здоровым. Но прошли 3 года, и у обезьяны появились нарушения движения одного пальца передней лапы. Казалось, пустяк; однако к концу 5-го года обезьяна начала терять в весе, у нее уменьшился объем некоторых мышц задних лап, появились двигательные нарушения. Большую часть дня Соболь предпочитал лежать на полу. А дальше?
   Почти через 6 лет после заражения мозговой экстракт Соболя ввели в мозг 6 макакам, и у двух из них затем наблюдались признаки легких неврологических нарушений.
   Описанные выше опыты не были единственными: ученые предпринимали попытки найти вирус в мозговых экстрактах, приготовленных из мозговой ткани 22 больных людей, погибших от бокового амиотрофического склероза. В опытах в общей сложности использовали 36 обезьян, среди которых были не только макаки, но и павианы, и зеленые африканские мартышки. И вот, что еще очень важно: у 17 из 36 зараженных обезьян развились или легкие неврологические расстройства, или характерные двигательные нарушения, но и в тех, и в других случаях ученые находили качественно сходные изменения в центральной нервной системе, напоминающие по своему характеру и расположению картину поражения мозговой ткани людей, погибших от бокового амиотрофического склероза.
   Казалось, многолетние усилия ученых начинают давать плоды, и приближается время, когда можно будет близко познакомиться с возбудителем и этой медленной инфекции человека. Но, к сожалению, знакомство откладывалось…
   В 1962 г. Л. А. Зильбер привез в лабораторию К. Гайдушека мозговую ткань обезьян второго пассажа. Советский и американский исследователи вместе заразили 10 обезьян, но, взяв у них кусочки мозговой ткани (биопсия) спустя 3, 8, 30 и 48 месяцев, не обнаружили в них никаких патологических изменений. Позднее американские вирусологи К. Гайдушек и Дж. Джиббс предприняли попытку воспроизвести боковой амиотрофический склероз на обезьянах после заражения их растертыми сгустками крови или растертой мозговой тканью, полученными от больных, погибших в США. Безуспешно!
   Американские вирусологи заразили обезьян суспензиями мозговой ткани, полученной от погибших от бокового амиотрофического склероза людей племени чаморро. Опять безуспешно.
   А между тем мировую известность приобрели результаты, полученные сотрудницей Института неврологии АМН СССР Т. Л. Буниной, которая в том же 1962 г. опубликовала сообщение об обнаружении ею содержащих РНК включений в цитоплазме двигательных клеток передних рогов спинного мозга и в ядрах черепно-мозговых нервов людей, погибших от бокового амиотрофического склероза. Эти данные, которые, по мнению исследовательницы, могли быть обусловлены присутствием в этих клетках нейротропного вируса, прочно вошли в неврологическую литературу и получили мировое признание.
   Поиски продолжались.
   Позднее немецкие ученые В. Мюллер и Ф. Хильгеншток описали необычный случай бокового амиотрофического склероза, при котором им удалось выделить вирус из спинномозговой жидкости больного.
   …Мужчина, проживающий в сельской местности, почувствовал первые признаки заболевания в возрасте 30 лет, после чего болезнь медленно прогрессировала. При клиническом обследовании у больного обнаружили странный, не характерный для бокового амиотрофического склероза признак – увеличение количества клеточных элементов в спинномозговой жидкости, что ученые объяснили ранним началом (30 лет!) заболевания и длительным его течением. Через 5 лет после появления первых признаков болезни у больного взяли немного спинномозговой жидкости и ввели ее в мозг мышам-сосункам. Мышата оставались здоровыми. Их мозговую ткань растерли и ввели новой партии сосунков. Опять никакого результата. Но, начиная с 4-го пассажа, мышата вдруг начали проявлять признаки заболевания, а после 6-го пассажа заражение мышат вызывало их гибель. Кто виноват?
   После 12-го пассажа мозговую ткань таких зараженных мышей ввели кроликам с тем, чтобы вызвать в их организме образование антител на вирус, который послужил причиной гибели мышат-сосунков (если, конечно, такой вирус там был).
   Прошли две недели. У кроликов взяли кровь, отделили от сгустка сыворотку и стали смотреть, какой же вирус из целого набора можно нейтрализовать полученной кроличьей сывороткой. И, представьте, такой вирус обнаружили – сыворотка четко нейтрализовала активность… арбовирусов (мы с вами о них уже говорили!).
   Значит, арбовирусы могут вызывать у человека боковой амиотрофический склероз? Нет, об этом говорить еще рано, хотя при обследовании больных боковым амиотрофическим склерозом в больнице Вюрцбургского университета (ФРГ) антитела к арбовирусам обнаруживали значительно чаще, чем у лиц, страдающих другими заболеваниями. Почему же тогда рано? Самое главное, мы пока не знаем характера поражений, которые вызывает выделенный немецкими учеными вирус, названный ими «вирус ШУ» (SCHU). Кроме того, выделение из организма какого-либо вируса еще вовсе не означает, что именно он служит причиной развития заболевания.
   Разве можно исключить, скажем, латентную инфекцию в организме больного боковым амиотрофическим склерозом, которую могут поддерживать различные вирусы, в том числе и какие-либо из группы арбовирусов? Нет, пока такой возможности исключить нельзя. И наконец, остается пока без ответа еще один вопрос. Если антитела к вирусу ШУ (условно примем вариант, что именно он – возбудитель бокового амиотрофического склероза) так широко распространены и так легко могут определяться, то почему ни много лет назад Л. А. Зильбер, ни после его смерти его сотрудники, проводившие разносторонние обследования больных боковым амиотрофическим склерозом, ни разу не обнаружили у них в крови или в спинномозговой жидкости специфических для этого заболевания антител? А ведь эти ученые потратили на подобные поиски более 10 лет.
   Шли годы, прямо скажем, скупые на новые сообщения об удачах (и даже о неудачах) в данной области. Но вот в самое последнее время, как будто бы оправившись от разочарований, набравшись новых сил (а они ой как нужны для изучения медленных вирусных инфекций!), ученые вновь повели наступление на боковой амиотрофический склероз. И повели его с разных сторон.
   Первое сообщение пришло из Института неврологии АМН СССР, того самого, где почти 70 лет назад тогдашний директор Н. В. Коновалов первым ратовал за необходимость развертывания вирусологических исследований причин бокового амиотрофического склероза. Две исследовательницы – Л. М. Попова и А. В. Сахарова – на этот раз тщательно изучили в электронном микроскопе срезы мозговой ткани мужчины, чья трагическая судьба на многие годы оказалась связанной с этим институтом.
   Мужчина П. заболел в 18-летнем возрасте. На протяжении 6 лет болезни вел активный образ жизни, но позднее заболевание стало быстро прогрессировать. На 8-м году болезни появились признаки расстройства дыхания, нарушилось глотание, стали возникать мучительные приступы удушья, в связи с чем больному начали искусственно вентилировать легкие. Этим способом в Институте неврологии АМН СССР 14 лет (!) искусственно продлевали жизнь больному боковым амиотрофическим склерозом. Причем в первые 7 лет этого периода у больного прекратились все движения, кроме движения глаз и мигания век.
   Итак, 14 лет героические усилия сотрудников Института неврологии АМН СССР сохраняли жизнь молодому мужчине, страдавшему боковым амиотрофическим склерозом. В 40 лет больной умер при явлениях внезапного понижения температуры тела. Вскрытие полностью подтвердило диагноз, и спустя 2 часа после смерти различные участки мозга были взяты для исследования: кусочки мозговой ткани прежде всего были зафиксированы в специальных растворах для того, чтобы предотвратить развитие в клетках посмертных изменений, затем обезвожены в спиртах и ацетоне и после этого залиты в прозрачную смолу, быстро застывающую и придающую в конце концов ткани особую твердость. Вот такие-то «отвердевшие» тканевые кусочки и можно резать на ультрамикротомах для получения сверхтонких срезов, которые потом можно изучать в электронном микроскопе.
   Именно так и поступили Л. М. Попова и А. В. Сахарова, которые, однако, не пошли традиционным путем. Они тщательно изучали не наиболее пораженные участки мозга, а сохранившиеся нервные клетки, в особенности в лобной доле коры головного мозга. Вот здесь-то терпение исследовательниц и было вознаграждено – ими были обнаружены вирусоподобные тельца включений, что еще раз, но на другом методическом уровне, подтвердило четкость результатов Т. Л. Буниной, до сих пор имеющих большой мировой резонанс.
   Естественно, от указанной находки еще очень далеко до окончательной расшифровки вирусной природы бокового амиотрофического склероза. Однако согласитесь, что при тех огромных усилиях, которые были затрачены учеными разных стран на поиски вируса-возбудителя, и тех мизерных результатах (если их вообще можно называть результатами) этих усилий полученные в Институте неврологии РАМН данные, не уточняя, все же подкрепляют предположения о вирусной природе происхождения бокового амиотрофического склероза.
   Теперь о другом сообщении. Его опубликовала группа ученых, возглавляемая Е. А. Ткаченко – руководителем лаборатории аренавирусов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН.
   Но прежде – небольшое разъяснение: типичным представителем аренавирусов является вирус лимфоцитарного хориоменингита (нам предстоит специальная встреча с ним в истории «Призрачное благополучие»). Несколько необычное название семейства аренавирусов происходит от латинского areneceus – «песчаный», «песочный». Вирионы аренавирусов содержат внутри гранулы (песчинки), хорошо видные на сверхтонких срезах клеток, зараженных этими вирусами.
   Е. А. Ткаченко и его коллеги хорошо знали, что вирус лимфоцитарного хориоменингита вызывает у человека острое поражение нервной системы, течение которого напоминает менингит и в подавляющем большинстве случаев заканчивается выздоровлением. Но эти же исследователи хорошо помнили и те немногие описанные в литературе случаи, когда вирус лимфоцитарного хориоменингита вызывал развитие тяжелых хронических поражений центральной нервной системы типа энцефаломиелита. Именно это последнее обстоятельство и послужило поводом для исследования роли вируса лимфоцитарного хориоменингита в развитии различных заболеваний центральной нервной системы у людей.
   Обследованию было подвергнуто 12 больных с диагнозом бокового амиотрофического склероза. Увы! Традиционные методы исследования, обычно применяемые в вирусологических лабораториях, не дали результатов. Тогда ученые применили два метода, с помощью которых можно обнаруживать очень небольшие количества вирусных белков, – так называемые иммуноферментный и радиоиммунный анализы.
   И вот тут-то уместно вспомнить вещие слова академика И. П. Павлова: «Метод держит в руках судьбу исследования».
   Действительно, использование двух этих методов позволило обнаружить присутствие белков (антигенов) вируса лимфоцитарного хориоменингита в сыворотках крови двух больных и в мозге, печени и почках больного, погибшего от бокового амиотрофического склероза. Мало этого, в сыворотках крови трех других больных боковым амиотрофическим склерозом ученые обнаружили антитела к вирусу лимфоцитарного хориоменингита.
   Успех удвоил силы. Сыворотки, где были найдены антиген и антитела, подвергли вирусологическому исследованию – по 0,03 см  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

каждой сыворотки вводили в мозг новорожденным белым мышам; спустя несколько дней у них извлекали мозговую ткань и вводили тем же способом новой партии животных. Это повторяли три раза. Вирус лимфоцитарного хориоменингита удалось выделить из сыворотки только одного больного, но это событие требует особого изложения.
   В выписке из истории болезни сказано, что у больного К., 54 лет, научного работника, в мае 1979 г. появилось поперхивание при еде, к которому вскоре присоединилась слабость в левой руке. В сентябре окружающие заметили нарушения речи, развилась слабость в ногах, появились признаки нарушения походки. В январе 1980 г. при осмотре больного в историю болезни записываются отмеченные врачом расстройства речи, нарушение глотания, усиление слюноотделения, атрофия и мелкие подергивания мышц языка, ослабление двигательной активности верхних и нижних конечностей и их атрофия. В состоянии больного отмечено прогрессирующее ухудшение: речь стала беззвучной, больной не может глотать (кормление через зонд), развиваются параличи конечностей. Через 2 года от начала заболевания наступает смерть.
   Из крови этого больного и был выделен вирус лимфоцитарного хориоменингита. И есть все основания думать, что выделение это не было случайным. Выделенный штамм исследователи назвали «Канта-220». Число «220» соответствует порядковому номеру регистрации сыворотки в журнале. А что такое «Канта»? Это сокращение фамилии больного – Канторович. Да, да, того самого Р. А. Канторовича из Института эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР, который, как вы помните, в молодые годы много времени провел в тундре, изучая «дикование» животных Крайнего Севера, результатом чего явилось открытие скрытой инфекции у песцов, поддерживаемой вирусом бешенства, и установление ведущей роли этих животных в сохранении вируса бешенства на территории Заполярья. Позднее, уже в зрелые годы, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории эпидемиологии медленных (!) инфекций Роберт Анатольевич Канторович внес большой вклад в изучение ряда медленных вирусных инфекций. В частности, он впервые показал, что у нас в стране частота врожденных уродств за 11 лет (с 1960 по 1971 г.) возросла почти вдвое. И именно поэтому Р. А. Канторович много сил и знаний отдал изучению врожденной краснухи, обернувшейся неисчислимыми бедствиями для многих стран мира.
   Справедливость требует подчеркнуть: Р. А. Канторович был крупный ученый-эпидемиолог и как истинный эпидемиолог всегда предпочитал кипение жизни кабинетной тиши. Он был постоянно занят работой, его время было расписано по минутам, наполненным живым общением с практическим здравоохранением – отделами здравоохранения, роддомами, санитарно-эпидемиологическими станциями, инфекционными больницами. И это не только в Москве, но и во многих городах нашей страны. Огромные и систематизированные знания, громадный опыт работы, умение видеть в проблеме главное, незаурядные организаторские способности выдвинули Р. А. Канторовича, эксперта Всемирной организации здравоохранения, в ряд крупных отечественных ученых, чей научный и нравственный облик может служить примером для многих поколений молодых исследователей.
   …Когда в мае 1979 г. появилось неприятное першение в горле, он не придал этому особого значения, решив, что оно связано с какими-то нарушениями голосовых связок, а может, и просто с простудой. Обнаружившееся в начале осени нарушение речи не остановило ученого: он едет в Хабаровск на 14-й Международный Тихоокеанский конгресс, где делает доклад об эпидемиологии врожденных пороков развития в ряде районов СССР.
   Появляются признаки нарушения походки, изменился голос, но Р. А. Канторович едет в Вильнюс, чтобы принять участие в симпозиуме по краснухе, изучению которой он отдал столько времени и сил.
   Болезнь неумолимо прогрессирует, но дух ученого не сломлен. Даже совершенно перестав двигаться, писать и говорить, он морганием глазами диктовал по азбуке своей сотруднице статьи, а автору этих строк в своей записке однажды написал:
   «Я начинаю каждый свой день словами Гете: «Лишь тот достоин жизни и свободы, кто каждый день идет за них на бой»… И он «шел на бой»…
   А конец приближался. И он об этом знал!
   Находясь в клинике, где Е. А. Ткаченко и его сотрудники брали кровь для исследования, Р. А. Канторович проявлял большой интерес к результатам анализов.
   – Мне все равно уже ничего не поможет. Поэтому берите, берите у меня кровь чаще…
   Из всех 12 обследованных именно у больного К-ча., как говорят лаконичные строки научной статьи в журнале «Вопросы вирусологии», «кровь была взята трижды – через 8, 11 и 13 месяцев от начала заболевания. И все три пробы пошли на определения антител и поиски вируса. Но вирус лимфоцитарного хориоменингита был выделен и сфотографирован в электронном микроскопе только из крови второй пробы». Можно это объяснить? Можно.
   Говорят авторы статьи: «Кровь, из которой был выделен вирус, в отличие от других исследуемых материалов, была использована для заражения новорожденных белых мышей в очень короткие сроки (1,5–2 часа) с момента взятия ее у больного».
   Итак, из 12 обследованных больных боковым амиотрофическим склерозом у 3 выявлены антигены вируса лимфоцитарного хориоменингита, у 3 других – противовирусные антитела (к этому вирусу!) и, наконец, у одного из 12 выделен инфекционный вирус лимфоцитарного хориоменингита.
   От прямого вопроса теперь не уйти! Зададим его: можно ли считать, что возбудителем амиотрофического бокового склероза является вирус лимфоцитарного хориоменингита?
   Давайте будем справедливы, – пока нет! Однако вирусная гипотеза продолжает свое существование и уже в последнее десятилетие ряды ее героев пополнились и энтеровирусами, и ретровирусами, и даже представителями инфекционного прионного белка, о чем недвусмысленно писал его первооткрыватель – сам Стенли Прузинер. Все эти сообщения пока не получили подтверждений.
   Конечно, неизмеримо легче задавать вопросы, высказывать недоверие, еще лучше просто молча отрицательно качать головой, нежели добывать результаты. Труднее искать! И любой полученный при этом результат важен, если он будит мысль, пусть даже вызывает острейшую дискуссию и, тем самым, способствует проведению новых поисков, а значит – движению вперед.
   И никакие разочарования прошлых лет пусть не охладят исследовательского пыла этих ученых. Медленные вирусные инфекции не раскрывают своих тайн сразу – для этого требуется большое упорство! Самое важное, что поиски продолжаются. Их не оставляют ни в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова, ни в Институте неврологии, ни, естественно, за рубежом. И надо верить, что дальнейшие усилия ученых, уже к тому же определивших направление своего поиска, позволят им преодолеть трудности и знакомство состоится.

История десятая: кто виноват, или рассеянный склероз

   В 1835 году французский патолог Д. Крювелье, составляя свой атлас патологической анатомии различных страданий человека, включил в него и описание впервые обнаруженных им изменений в нервной системе, которые он назвал пятнистым, или островковым, склерозом. Прошло 33 года, прежде чем соотечественник Крювелье известный невропатолог Ж. М. Шарко дал подробное клиническое описание недуга и выделил его как самостоятельную болезнь, как теперь установлено, – наиболее распространенную медленную инфекцию, поражающую центральную нервную систему человека, дав ей название рассеянный склероз.
   Во всем мире сегодня предполагается более 500 тысяч больных рассеянным склерозом. Распределение этих больных по странам и континентам отличается большим своеобразием. Изучение этого вопроса проходило в два этапа, которые дали различные результаты. На основании проведенных первых систематизированных исследований (в 1950–1980-х годах) были сформулированы так называемые классические представления о распространенности рассеянного склероза в мире. Тогда данные свидетельствовали о том, что болезнь, вовсе неизвестная на экваторе, в северных широтах поражает до 70 человек и более на 100 тысяч населения, причем численность заболевших сильно различается в различных странах.
   Так, в США – от 30 до 64, Канаде – от 32 до 40, Швеции – 51, Великобритании – 50, Северной Швейцарии – около 70, а в Северной Ирландии – даже 79 случаев заболевания на 100 тысяч населения. На территории бывшего СССР с ее огромной протяженностью с запада на восток и с севера на юг показатели заболеваемости также колебались, заметно снижаясь в южных и восточных районах. Так, в Белоруссии на 100 тысяч населения регистрировали 25 больных, в Литве – 32,3, в Москве – 82,6, в Латвии – 37, в Эстонии – 39. В северных и западных районах Украины заболеваемость была в 1,5–3 раза выше, чем в южных и восточных. В Армении, Таджикистане регистрировались единичные случаи заболевания. Особо важными представлялись результаты эпидемиологических наблюдений в Сибири и на Дальнем Востоке, где обнаруживали существенный рост заболеваемости, хотя еще совсем недавно рассеянный склероз в этих регионах регистрировался крайне редко.
   Нечасто эта болезнь встречалась в Японии, Индии, Китае, КНДР, Южной Корее, Турции, Иране, Ираке, Южной и Центральной Америке, Африке. А, скажем, жители Монголии, Эфиопии, аборигены Австралии и представители южноафриканского племени банту, как считалось, рассеянным склерозом вообще не болеют. Характерно, что в Израиле заболеваемость среди иммигрантов из стран Северной и Центральной Европы оказалась значительно выше по сравнению с заболеваемостью среди иммигрантов из стран Южной Европы, Азии и Африки.
   При этом у большинства больных (до 60 %) рассеянный склероз развивается в возрасте от 20 до 60 лет и женщины заболевают несколько чаще, чем мужчины, хотя у последних выше вероятность неблагоприятного течения болезни. Однако начиная с 1990-х годов начали накапливаться данные, свидетельствующие о весьма существенных изменениях в характере распространения рассеянного склероза на нашей планете. А именно: стираются четкие различия в распространенности рассеянного склероза в северных и южных широтах; начали выявляться случаи рассеянного склероза среди этнических групп, которые ранее считались свободными от этого заболевания; увеличились показатели заболевания во многих регионах, в том числе в так называемых нетипичных возрастных группах, т. е. в возрасте моложе 16 и старше 45 лет.
   Конкретные цифры таковы: для Шотландии коэффициент распространенности рассеянного склероза колебался от 145 до 193 на 100 тысяч населения и оказался самым высоким в мире; в Англии и Уэльсе он соответствовал 74–112, в Северной Ирландии – 168, в Швеции – 90–100, в Дании – 110–115, в Финляндии – 90–100, в Исландии – 90, в Германии – 85–108, в Австрии – 22–44, в Швейцарии – 110, в Нидерландах и Бельгии – 70–75, в Испании и Португалии – 35–65, в США – 46, в Бразилии – 5–14, в Мексике – 5, в зоне Карибского бассейна – 5–15, в Уругвае – 30, в Индии – 1, в Китае – 1–2, в Японии – 1–4, среди арабского населения Среднего Востока – 4–8, в Австралии 11–69. Но вот что касается коренного (чернокожего) африканского населения, то во второй период исследований установлена, хотя и редкая, заболеваемость рассеянным склерозом в популяциях Сенегала, Кении, Центрально-Африканской и Южно-Африканской Республиках.
   Все эти изменения были связаны с более пристальным и безусловно с более масштабным охватом исследований столь широко распространенного смертельного заболевания и привели к убеждению о существовании генетической предрасположенности.
   Клиническая картина рассеянного склероза отличается медленным развитием симптомов. Нередко болезни предшествует стадия предвестников: утомляемость ног, нарушения чувствительности, боли, быстро проходящие нарушения функции глазодвигательных мышц, кратковременные расстройства зрения. Эти симптомы могут появиться за много лет до развития ясной картины болезни. Они держатся непродолжительное время и порой исчезают до того, как больной успевает обратиться к врачу.
   Симптомы собственно рассеянного склероза отличаются большим разнообразием. Больные жалуются на головокружения, тошноту. У них могут случайно обнаруживаться патологические рефлексы – клонусы, – когда резкое смещение, например, коленной чашечки или стопы кверху, приводит к их ритмичным толчкообразным подергиваниям. У больных быстро устают ноги, развиваются толчкообразные подергивания глазных яблок, нарушается координация движений рук. (Последний симптом легко выявляется так называемой пальценосовой пробой: больного просят вытянуть руку, а затем, закрыв глаза, указательным пальцем быстро дотронуться до кончика собственного носа.) Сильное дрожание рук делает невозможным письмо и затрудняет всякие целенаправленные движения. Больные не в состоянии самостоятельно есть, расплескивают пищу, не успевая донести ложку до рта. Часто в состоянии покоя можно наблюдать дрожание головы, выражающееся в колебательных движениях вперед или в стороны. Двигательные расстройства захватывают и группы мышц, участвующих в акте речи: развивается скандированная речь, т. е. больные начинают говорить по слогам. Меняется походка, поскольку нарушается координация движений при ходьбе: больного бросает в стороны, как пьяного. Очень характерны расстройства чувствительности, выражающиеся в ощущении онемения или ползания мурашек по краю предплечья и кисти. Повышенная утомляемость и некоторая тугоподвижность ног служат первыми признаками будущих параличей, однако полный паралич ног наступает только в тяжелых, далеко зашедших случаях. К этому времени обнаруживаются и расстройства психики: ослабевает способность к самокритике, больные эйфоричны, нередки приступы непроизвольного смеха или плача. Иногда развивается апатия, появляются мысли о самоубийстве. Прогрессирование заболевания сопровождается развитием признаков слабоумия.
   Рассеянный склероз отличается длительностью течения (иногда более 20 лет), для которого характерны ремиссии (периоды временного улучшения). Они особенно выражены на начальных стадиях заболевания, продолжаются иногда неделями, месяцами и даже годами (до 10 лет). Но затем старые симптомы возвращаются, а также развиваются новые, обычно более тяжелые. С каждым годом ремиссии все менее продолжительны и менее выраженны. Постепенно больной становится инвалидом, прикованным к постели. При этом, конечно, резко снижается сопротивляемость организма, и смерть может наступить от совершенно иных заболеваний или осложнений, таких как уросепсис, воспаление легких, туберкулез, пролежни.
   В самом названии – рассеянный, или множественный, склероз – точно выражена самая суть происходящего при заболевании процесса. В различных участках головного и спинного мозга обнаруживаются розовато-серые пятна разных размеров и очертаний. Эти участки по своей консистенции заметно плотнее нормальной мозговой ткани. Множественные, рассеянные по всей мозговой ткани склерозированные очаги получили название склеротических бляшек. Они имеют размеры от микроскопических зерен до занимающих весь поперечник спинного мозга, или даже до гигантских, захватывающих почти целое полушарие головного мозга. Количество бляшек варьирует от единичных до десятков или даже сотен.
   Бляшка образуется в результате очагового распада миелиновой оболочки (мягкой наружной оболочки, состоящей из жировых соединений, одевающей нервное волокно) и последующего разрастания на месте образовавшегося дефекта рубцовой ткани. Отсюда и более плотная консистенция подобной склеротической бляшки. Уже давно подмечено, что место расположения бляшек и их величина точно определяют особенности клинических проявлений болезни.
   Итак, рассеянный склероз как самостоятельное заболевание известен 185 лет. За это время его клиника была подвергнута самому тщательному и разностороннему анализу, различные ее вариации описаны в многочисленных статьях, обзорах и руководствах. Тем не менее причина заболевания до сих пор остается неизвестной. Почти 160 лет назад известные французские невропатологи Ж. М. Шарко и П. Мари уже предполагали инфекционную природу рассеянного склероза. Эта идея получила мощный стимул в «эру великих микробиологических открытий», и за последние 90–100 лет самые различные микроорганизмы подозревались в качестве возбудителей рассеянного склероза.
   Помимо инфекционной теории, причину рассеянного склероза пытались объяснить ролью наследственных факторов, интоксикацией, травмой, авитаминозами, недостатком микроэлементов, аллергией и др. Шли годы, надежды сменялись разочарованиями, но накопленный врачами более чем полуторавековой опыт клинико-анатомического изучения рассеянного склероза все более склонял исследователей к поиску именно инфекционного агента. В какой-то период казалось, что разгадка уже близка, инфекционный агент найден, и это – вирус из семейства так называемых парамиксовирусов, к которому принадлежит и уже знакомый нам вирус кори. Затем в этой роли побывал особый парагриппозный вирус.
   Поиски продолжаются, и их цель остается прежней – обнаружение персистирующего вируса, виновника заболевания. Вот несколько сообщений с «поля битвы».
   Группа вирусологов из Нью-Йоркского государственного университета выделила коревой вирус из… тонкого кишечника больных рассеянным склерозом. Другая группа исследователей сообщает о выделении парамиксовируса из костного мозга больного рассеянным склерозом, но при этом ученые проявляют большую осторожность в оценке собственных результатов.
   Известный американский вирусолог Джозеф Мельник из медицинского колледжа штата Техас и его коллеги выделили из спинномозговой жидкости трех пациентов с рассеянным склерозом вирусный агент, заражая культуры клеток человеческих фибробластов. Продолжительность болезни у больных рассеянным склерозом, от которых выделены вирусные агенты, варьировала от 2 месяцев до 13 лет. Вирус накапливался до высоких концентраций, превышающих 1 000 000 единиц в 1 см  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

мозговой ткани. По предварительным данным, вирус проходил через бактериальные фильтры с порами диаметром 100 нм, но задерживался на фильтрах с порами диаметром 50 нм. Он осаждался в сверхскоростных центрифугах в течение двух часов, оказался чувствительным к обработке эфиром и к температуре 50 °C. Все попытки ученых рассмотреть вирус в электронном микроскопе пока что окончились неудачей. К чести исследователей следует заметить, что они проявляют разумную осторожность в отношении выделенного ими вируса.
   Интерес к возбудителю рассеянного склероза настолько велик, что на страницах специальных журналов приводятся не только данные экспериментов, но и зачастую высказываются абсолютно умозрительные гипотезы. Но как знать, может быть, на определенном этапе исследований они помогут сделать шаг в нужном направлении.
   По мнению известного отечественного невропатолога И. А. Завалишина из Научного центра неврологии РАН, активно разрабатывавшего и внедрявшего методы иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза, в пользу вирусной этиологии заболевания свидетельствуют имевшие место вспышки этой болезни, а также то, что начало развития рассеянного склероза или обострение его течения достаточно часто связаны с перенесенной вирусной инфекцией. К этому следует добавить сравнительно недавние сообщения двух групп исследователей, руководимых П. Обермейер-Штраубом и Х. Перроном, выделивших из мозга и из В-лимфоцитов больных рассеянным склерозом персистирующий вирус, принадлежащий к группе онкогенных вирусов и не обнаруживаемый ни в организме здоровых людей, ни в организме больных другими неврологическими заболеваниями.
   Пожалуй, главным итогом последнего десятилетия в этом направлении можно считать все более распространяющуюся убежденность исследователей в вирусной природе рассеянного склероза. Свой вклад в укрепление такого представления вносят эпидемиологические наблюдения. В самом начале этой истории я уже отмечал весьма своеобразное распространение заболевания по миру. Добавлю к этому: лица, эмигрировавшие из широт с высокой заболеваемостью, сохраняют высокую степень риска заболеть, но… не всегда. Как оказалось, если миграция людей из зоны с высокой частотой заболеваемости в зону с низкой частотой заболеваемости произошла до достижения ими 15-летнего возраста, то риск развития рассеянного склероза у них меньше, чем в месте прежнего их жительства. Если же переселение произошло в возрасте старше 15 лет, то люди болеют так же часто, как и проживая на старом месте.
   А если переезд осуществляется в обратном направлении? Что тогда? Перемещение из зон с низкой частотой рассеянного склероза в зоны с высокой частотой детей до 15 лет приведет к повышению их риска заболеть по сравнению с переселяющимися взрослыми людьми.
   Учитывая, что рассеянный склероз особенно часто поражает людей в возрасте от 20 до 30 лет, можно предположить, что контакт с возбудителем наступает до возраста полового созревания и что латентный период заболевания продолжается от 3 до 23 лет. Пути передачи возбудителя остаются неизвестными, так же как и неизвестен пока источник заражения. Ясно одно – им едва ли является больной человек, ведь никогда не отмечалось повышенной заболеваемости среди медицинского персонала неврологических отделений больниц или людей, ухаживающих за больными.
   Конечно же, наиболее важная проблема в исследовании рассеянного склероза – точное выяснение природы его возбудителя. Работы в этом направлении продолжаются, привлекая все новых исследователей. Однако при всем уважении к охотникам за вирусами было бы несправедливым не напомнить, что не только вирусологи и эпидемиологи, но и невропатологи продолжают вести постоянный поиск новых диагностических методов, новых патогетических особенностей, новых лечебных средств, новых иммунологических и генетических характеристик рассеянного склероза.
   Именно поэтому два известных отечественных клинициста-невропатолога проф. И. А. Завалишин и М. Н. Захарова в монографии «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания», подытоживая современное положение дел, высказали уверенность в том, что в причинах и в развитии рассеянного склероза все-таки важную роль играют вирусная инфекция и наследственная предрасположенность организма. Надо искать!

История одиннадцатая: персистенция верхом, или инфекционная анемия лошадей

   Много тысячелетий сопровождает лошадь человека по тернистым дорогам истории. С древнейших времен участвуя в нелегком труде хлебопашца, она помогала расчищать леса под пашни, сеять хлеб, собирать урожай. Лошади были впряжены в тяжелые колесницы фараонов; от их стремительного бега дрожала земля Куликова поля; не иначе как верхом мы представляем себе бойцов Первой конной… По каменистым горным тропам и бесконечным лентам степных дорог везли лошади все, что нагружали на них люди: от воды и хлеба до золотых слитков и драгоценных камней, в двуколках, телегах, розвальнях, тарантасах, кибитках, пролетках, фургонах, каретах, почтовых дилижансах, фаэтонах…
   С раннего детства запали нам в душу и «лошадка, везущая хворосту воз», и «птица-тройка». Благодарное человечество воспело это благородное, умное и красивое животное не только в стихах и прозе, но и в камне – сегодня трудно представить себе Москву без конной статуи Юрия Долгорукого, Киев – без Богдана Хмельницкого на коне, а Санкт-Петербург – без знаменитых клодтовских коней и, уж конечно, без легендарного Медного всадника.
   Однако эта книга о другом. Лошади, к сожалению, также подвержены многим болезням. И среди различных недугов, которыми страдают эти верные помощники человека, почти 180 лет назад в Европе была описана болезнь, получившая вначале название болотная лихорадка. Такое название было связано с летне-осенними вспышками заболевания, возникающими в лесисто-болотистых местностях. При этом смертность среди заболевших лошадей достигала порой 80 %.
   Первое документальное упоминание о болезни мы находим во Франции в отчетах Альфортской ветеринарной школы за 1841 год. Здесь же, во Франции, в 1869 году была доказана заразительность этого заболевания, а в 1904-м французы Карре и Балле установили его вирусную природу.
   В связи с тем, что болезнь всегда сопровождается резко выраженной анемией (малокровием), она получила новое название – инфекционная анемия лошадей. Заболевание распространено во многих странах мира: в США, Австралии, Японии, Индии, в странах Северной и Южной Африки, Европы. В нашей стране инфекционная анемия лошадей встречалась до 40-х гг. прошлого столетия; в настоящее время болезнь регистрируется довольно редко, что обусловлено прежде всего резким сокращением поголовья лошадей, а также проведением эффективных профилактических мероприятий и отсутствием массовых перемещений лошадей из одних областей страны в другие.
   Болезнь отличается большим разнообразием проявлений, что позволяет исследователям проследить, как один и тот же вирус в организме одного хозяина (лошади) в зависимости от ряда условий вызывает различные формы инфекционного процесса.
   Сверхострое течение характеризуется быстрым подъемом температуры, развитием геморрагического гастроэнтерита, сердечной слабостью и нарастающими признаками удушья. Больное животное с трудом передвигается, наступает паралич задних конечностей, и в течение нескольких часов животное умирает. При острой форме заболевания температура также быстро поднимается до 41–42 °C. Животное угнетено, неподвижно, слизистые глаз отечны, с кровоизлияниями. Сердце буквально колотится. Появляются отеки живота. Лошадь худеет на глазах. При движении сразу появляется сильная одышка, походка шаткая. Через две недели наступает смерть. Медленная форма инфекционной анемии лошадей отличается чередованием лихорадочных периодов, длящихся 2–3 дня, и периодов внешнего благополучия (ремиссии), продолжающихся иногда до нескольких месяцев. Во время приступов развиваются те же симптомы, что и при острой форме заболевания. В периоды ремиссий они постепенно исчезают. Тем не менее даже в это время отмечают прогрессирующее исхудание животного, и в конце концов заболевание заканчивается гибелью больной лошади.
   Наибольшую опасность для окружающих представляют лошади с латентной формой инфекционной анемии, когда скрытое течение инфекционного процесса распознают лишь по редко наступающим подъемам температуры тела. Персистенция вируса в организме таких внешне здоровых лошадей может продолжаться на протяжении 18 лет!
   Для всех форм инфекционной анемии характерно повсеместное распространение вируса в организме. Он буквально наполняет органы и ткани лошади (достигая в крови концентрации 1 миллион инфекционных доз в 1 кубическом сантиметре) и легко определяется различными диагностическими методами. Но вот что примечательно: в периоды внешнего благополучия, когда у лошади не проявляются признаки заболевания (ремиссия), вирус также можно обнаружить в тканях, органах и крови, но только с помощью одного-единственного способа – заражения здоровых лошадей.
   Вне зависимости от течения заболевания его самый характерный симптом – анемия. Она, конечно же, наиболее выражена при острой форме инфекции, когда количество эритроцитов у больной лошади падает в 8 раз. Анемия сопровождается разжижением крови, ухудшением ее свертываемости и резким падением уровня гемоглобина. Анемия в организме больного животного формируется двумя механизмами. Первый из них связан с угнетением деятельности костного мозга, где как раз и образуются эритроциты. Костный мозг вырабатывает тем меньше новых эритроцитов, чем выше концентрация вируса в организме животного. Но главный механизм развития анемии связан, как это ни покажется парадоксальным, с образованием противовирусных антител. Оказалось, что антитела, синтезирующиеся в организме в ответ на введение вируса инфекционной анемии лошадей, покрывают (!) эритроциты животного. Такие покрытые антителами эритроциты становятся очень хрупкими и потому быстро и в больших количествах разрушаются. Кроме того, подобные эритроциты становятся легкой добычей для лейкоцитов (фагоцитов) – «санитаров» любого организма, в том числе и лошади.
   По-видимому, такие «одевающие» эритроциты антитела вызывают какие-то серьезные изменения на поверхности эритроцитов, да и сами изменяются при этом. Действительно, когда удалось снять с поверхности «одетых» эритроцитов противовирусные антитела, то они при смешивании с эритроцитами здоровой лошади уже не сумели «одеть» эти здоровые эритроциты.
   Итак, антитела работают против организма, зараженного вирусом? Ситуация оказалась куда сложнее, чем можно было подозревать. Так, группа японских ученых под руководством Р. Коно провела специальные исследования действия иммунодепрессантов на организм лошадей, зараженных вирусом инфекционной анемии. Для опытов отбирали лошадей, которые, казалось бы, давно выздоровели (после последнего приступа прошло от нескольких месяцев до нескольких лет) и в организме которых к началу работы с ними вирус не обнаруживался.
   Но вот лошадям ежедневно в течение 5 дней вводят иммунодепрессанты. Спустя несколько суток у животных резко поднимается температура тела. Приступ! А что же происходит в организме таких лошадей? Прежде всего через 5–7 дней после введения иммунодепрессантов начинается усиленное размножение вируса, и он в высоких концентрациях появляется в крови. Вместе с тем использованные иммунодепрессанты не снизили (?) титров противовирусных антител в крови, но зато резко уменьшили количество лимфоцитов. Вывод напрашивается сам собой: снижение числа лимфоцитов провоцирует репродукцию вируса, а потому – и приступ заболевания. Следовательно, иммунитет (ведь лошади внешне выглядели здоровыми) при инфекционной анемии обусловлен именно функцией лимфоцитов.
   А как же антитела? При инфекционной анемии лошадей антитела не способны нейтрализовывать активность вируса, они играют при этой медленной вирусной инфекции явно отрицательную роль – «одевают» эритроциты и тем способствуют их быстрому разрушению. Мало того, оказалось, что 99 % находящегося в крови вируса связано с антителами, т. е. формируется определенный инфекционный комплекс «вирус – антитело», но такая связь нисколько не вредит вирусу.
   Как бы там ни было, но антитела к вирусу инфекционной анемии лошадей в организме зараженного животного все же вырабатываются. И вот здесь-то японские ученые обнаружили очень интересный факт. Они провели еще одно, на первый взгляд довольно простое исследование: сравнили два вируса. Первым из них был тот, которым заразили лошадей много месяцев или лет назад, а вторым – вирус, который выделили из организма тех же лошадей после провокации приступа (введением иммунодепрессантов). У этих вирусов определяли способность соединяться с антителами в сыворотке крови зараженных лошадей. Оказалось, что второй вирус по своим антигенным свойствам значительно отличается от первого, хотя совершенно очевидно, что этот, так называемый второй вирус никто в организм лошадей извне не вводил.

   В итоге авторы сделали очень важное заключение об изменении свойств вируса инфекционной анемии лошадей в процессе его длительной персистенции в организме зараженных животных. Заметьте, подобный антигенный дрейф возбудителя во время инфекционного процесса в одном организме встречается нередко и, по-видимому, является определенной закономерностью.

   Конечно, целый ряд особенностей инфекционной анемии лошадей еще ждет своего изучения, но вместе с тем сегодня мы уже достаточно ясно представляем себе эту весьма своеобразную медленную вирусную инфекций. Как и большинство других медленных вирусных инфекций, инфекционная анемия лошадей подкрадывается незаметно. Источником заражения служит больное или внешне здоровое, но зараженное животное. При этом особенно опасны лошади в острой стадии заболевания или во время приступов обострения – именно в это время вирус в организме, в частности в крови, находится в наивысшей концентрации.
   Хотя у таких животных инфекционный вирус и выделяется с молоком, мочой, пометом, все же основной путь передачи вируса – жалящими насекомыми: слепнями, мухами-жигалками, комарами. Болезнь развивается после внесения под кожу даже ничтожных доз вируса. Недаром много лет назад заболевание называли болотной лихорадкой: летне-осенние вспышки были связаны с массовым лётом жалящих насекомых в болотистых местах, особенно в годы, когда лето бывало жарким и сухим.

История двенадцатая: трагедия пушистых красавиц, или алеутская болезнь норок

   В 1941 г. на одной из звероводческих ферм штата Орегон (США) была выведена новая разновидность норок с красивой серо-голубой окраской меха. Породу назвали «алеутской» в связи с большим сходством цвета меха с окраской голубых алеутских лисиц. Но не прошло и нескольких лет, как среди красавиц вновь полученной породы начали замечать признаки заболевания, всегда заканчивавшегося гибелью зверьков.
   Исключительно красивая окраска меха, конечно же, способствовала быстрому распространению алеутской породы норок во многих норководческих хозяйствах сначала США, а затем и других стран мира. Но вместе с алеутскими норками на фермы прибыла и их болезнь. Такое совпадение не осталось незамеченным, и в первой же работе американских исследователей Г. Хатсау и Дж. Горэма, опубликованной в 1956 г., болезнь получает название «алеутской». Казалось, над новой породой животных тяготел злой рок.
   Болезнь в течение длительного времени протекает скрытно – у животных на протяжении года или более трудно обнаружить ее признаки (если по каким-нибудь другим причинам не произойдет резкого ослабления организма). В этот скрытый период от одного или нескольких зверьков, как правило, успевает заразиться все поголовье.
   Когда болезнь становится явной, она протекает как типичная медленная вирусная инфекция с постепенным нарастанием симптомов и смертельным исходом. Животные становятся вялыми, угнетенными, у них развивается шаткая походка. Норки не выходят из своих домиков, их мучает сильная жажда (что обусловлено поражением почек): животные много и подолгу пьют, а зимой во время заморозков долго лижут лед в поилках. Отмечается сонливость, глаза западают, мех становится тусклым, задерживается линька. Появляются кровотечения изо рта и носа, а в результате внутренних кровотечений кал приобретает черный цвет. За несколько дней до гибели норки теряют аппетит, у них развиваются конвульсии, судороги и параличи задних конечностей. Прогноз при алеутской болезни всегда неблагоприятный. Гибель животных происходит на фоне развивающегося общего истощения.
   При вскрытии погибших животных обнаруживаются увеличенная печень, имеющая цвет красного дерева, резко (в 2–5 раз) увеличенная селезенка и поражения почек. Причина всех этих изменений кроется в развитии самого характерного для алеутской болезни норок признака – плазмоцитоза.
   Плазмоциты – крупные одноядерные клетки белой крови – образуются в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах. Главной функцией плазматических клеток являются синтез и выделение гамма-глобулина крови, в том числе и антител. При алеутской болезни норок в костном мозге число плазмоцитов резко увеличено, эти клетки наводняют ткань печени, селезенки, лимфатических узлов, образуют скопления вокруг мелких сосудов. Обилие плазматических клеток делает понятным и резкое повышение в крови больных животных гамма-глобулина (гипергамма-глобулинемия): если у незараженных норок его уровень составляет 0,74 г на 100 см  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

сыворотки, то у зараженных он иногда достигает 11 г на 100 см  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

сыворотки. Такое увеличение выработки гамма-глобулина влечет за собой нарушения в общем балансе белкового синтеза в организме.
   В связи с распространением заболевания среди алеутских норок долгое время предполагали, что причина болезни связана с генетическими особенностями этой чудесной породы. Но вот из органов погибших животных приготовили суспензии, пропустили их через бактериальные фильтры и фильтраты ввели здоровым животным как алеутской породы, так и норкам с иной окраской меха. Животные заболели. Полученный результат наводил на мысль о вирусной природе алеутской болезни. И действительно, вскоре был выделен вирус алеутской болезни норок, частицы которого имеют форму икосаэдра (т. е. двадцатигранника) диаметром 23 нм. Вирус, относящийся к семейству парвовирусов, оказался устойчивым к действию эфира, фторуглерода и некоторых ферментов. Характерна повышенная устойчивость вируса и к нагреванию, правда, в меньшей степени, чем у инфекционного прионного белка – возбудителя скрепи. Так, например, после 30-минутного прогрева при 56 °C вирус не снижает своей активности, при 60 °C снижает лишь частично, а для полной инактивации вируса требуется прогревание при 80 °C.
   Выделение вируса алеутской болезни сразу же открыло и новые возможности в изучении этого заболевания. И первый вопрос, который был поставлен исследователями в связи с изобилием гамма-глобулина в крови зараженных норок, состоял в следующем: где же противовирусные антитела?
   Ответ был получен и вызвал немалое удивление: антитела при алеутской болезни норок накапливаются в крови в количествах, которые далеко превосходят титры антител при всех (!) других вирусных заболеваниях. И, надо заметить, точность такого утверждения не вызывает ни малейшего сомнения, потому что титры антител при алеутской болезни многократно определяли с помощью разнообразных диагностических методов, всегда подтверждавших предыдущий результат.
   Так, например, при использовании иммунофлуоресцентного метода активность противовирусных антител обнаруживалась в сыворотке даже после разведения ее в 100 000 раз, а применение другой реакции – реакции связывания комплемента – давало еще более высокий результат: активность антител сохранялась при разведении сыворотки крови до 260 000 (!) раз.
   Мы с вами уже говорили о необычайно высоких титрах противокоревых антител при подостром склерозирующем панэнцефалите (до 1: 16 000). Но то, что обнаружено при алеутской болезни норок, как мы видим, далеко перекрывает все «рекорды». Поэтому иммунологические особенности данной медленной вирусной инфекции стали предметом особо пристального изучения.
   Прежде всего оказалось, что столь резко выраженная иммунная реакция на вирус алеутской болезни почти не изменяет характера иммунологического ответа организма больных животных на другие антигены. Но самое важное заключалось в том, что противовирусные антитела, соединяясь даже в очень высокой концентрации с вирусом алеутской болезни, не приводят к его нейтрализации, а образуют… так называемый инфекционный комплекс «вирус – антитело».
   Сохранение инфекционной способности вируса в таких комплексах просто и убедительно доказывается возможностью выделения вируса с помощью различных методических приемов вплоть до простого добавления избытка сыворотки. Оказалось, что не сам по себе вирус, а именно комплекс «вирус – антитело» вызывает развитие поражений в органах. Постепенно концентрация инфекционных комплексов достигает таких величин, что они физически забивают канальцы почечных клубочков. Именно поэтому особенно тяжелые поражения обнаруживались в почках. Кстати сказать, смерть норок при алеутской болезни наступает обычно как раз от развития почечной недостаточности. Метод флуоресцирующих антител позволяет обнаруживать в срезах почечной ткани картину, при которой (на фоне резко выраженного воспалительного процесса) вдоль стенок капилляров почечных клубочков располагаются противовирусные антитела и сам вирусный антиген, хорошо выявляемый после несложной предварительной обработки препарата.
   «Невиновность» самого вируса в развитии как характерных для алеутской болезни поражений, так и клинических признаков заболевания была ярко продемонстрирована в опытах с иммунодепрессантом – циклофосфамидом. После заражения норок в их организме начинается размножение вируса, которое наиболее интенсивно происходит в селезенке, печени и лимфатических узлах. На 10-й день концентрация вируса в 1 г этих органов достигает огромных величин – 1 000 000 000 инфекционных доз. Но если при этом норкам вводят циклофосфамид, резко подавляющий образование антител, то животные и внешне остаются вполне здоровыми, и в их внутренних органах не развиваются поражения, характерные для алеутской болезни.
   Напротив, если же в организм зараженных животных вводить сыворотку крови, содержащую антитела к вирусу алеутской болезни, то это повлечет за собой более быстрое, чем обычно, развитие характерных поражений и клинических проявлений болезни.
   Результаты изучения иммунологических особенностей алеутской болезни норок позволили ясно представить и патогенез этой медленной вирусной инфекции, в котором теперь четко разграничивают две фазы: инфекционную и аутоиммунную. Первая включает в себя размножение вируса, образование вслед за этим противовирусных антител и последующее формирование комплексов «вирус – антитело». Вторая фаза характеризуется повреждающим действием такого инфекционного комплекса на клетки тканей, «вскрытие» которых сопровождается выделением в кровяное русло внутренних, до того скрытых белков; естественно, что такие «обнажившиеся» белки вызывают в организме выработку антител «на себя». Именно накопление больших количеств антител к собственным белкам клеток организма (аутоантител) приводит к прогрессирующему развитию патологических процессов, обусловленных уже поражением клеток антиклеточными антителами, и заканчивается гибелью животных.
   Благодаря особенностям иммунологических событий алеутская болезнь норок отнесена к группе заболеваний, которая так и называется – «болезни иммунных комплексов». Этим названием как бы стремятся подчеркнуть главный механизм патогенеза – повреждающее действие на клетки комплекса «вирус – антитело». В этой группе заболеваний такое повреждающее действие именно при алеутской болезни выражено наиболее ярко.
   Выделение вируса алеутской болезни открыло широкие возможности для выяснения восприимчивости к нему и других пород норок. Оказалось, что болезнь поражает все породы норок, но все же алеутские и сапфировые норки отличаются развитием более тяжелых поражений и гибелью, наступающей в более ранние сроки.
   Норки относятся к семейству куньих, в которое, кроме того, входят также ласки, скунсы, выдры, хорьки, куницы, барсуки, росомаха и соболи. Тем не менее после заражения вирусом только у хорьков и иногда соболей обнаруживали противовирусные антитела и развитие характерных поражений органов, а у скунсов, лисиц, песцов и… кроликов – только образование противовирусных антител. Лабораторные линии мышей, морских свинок, хомяков, крыс оказались нечувствительными к вирусу – животные не реагировали на его введение ни повышением уровня гамма-глобулина, ни развитием характерных поражений.
   Алеутская болезнь норок в настоящее время встречается в США, Канаде, Англии, Норвегии, Швеции, Финляндии, Польше, Дании, Голландии, Германии, России и других странах, где развито норководство. Ее распространению в немалой степени способствовали разведение цветных пород норок и интенсивный межгосударственный обмен племенными животными. Еще в СССР алеутская болезнь норок была установлена В. А. Панковым в 1965 г.; в последующие годы заболевание регистрировалось в различных норководческих хозяйствах центральных, западных и восточных областей.
   Вирус, персистирующий в организме норок, выделяется с мочой, слюной и калом и передается здоровым животным путем непосредственного контакта, либо через вдыхаемый воздух. Позднее был показан еще один путь передачи – через комаров. Выяснено, что вирус алеутской болезни сохраняется в организме комара до 35 дней и при этом размножается. Эта находка значительно усложняет существующее представление о путях передачи инфекционного агента. Наконец, твердо установлена и вертикальная (от беременной самки плоду) передача вируса.
   Норки спариваются один раз в год ранней весной и спустя 50 дней приносят, как правило, четырех щенков, которые к 7 месяцам достигают размеров взрослой особи. На звероводческих фермах норок забивают в ноябре-декабре, вскоре после появления у них зимнего меха. Вирус, персистирующий в организме беременной самки, проникает в плаценту, а оттуда – в плод. Щенята, родившиеся от зараженных самок, нередко сами оказываются скрытыми вирусоносителями. Уже говорилось, что скрытая форма инфекции для вируса алеутской болезни норок очень характерна. При этом в крови определяется умеренная гамма-глобулинемия, титры антител также не достигают астрономических величин, а характерные для заболевания поражения внутренних органов иногда и вовсе отсутствуют. Но, что важно, несмотря на внешнее благополучие, в крови, лимфатических узлах, кишечнике, почках, печени и селезенке определяется инфекционный вирус.
   Скрыто инфицированные норки, как подчеркивали отечественные исследователи И. И. Дукур, В. А. Чижов и В. II. Акулова, особенно чувствительны к любым неблагоприятным воздействиям внешних условий. Стоит появиться в хозяйстве какой-либо острой инфекции, и в первую очередь гибнут норки – скрытые носители вируса алеутской болезни. С наступлением заморозков вода в поилках замерзает, и страдающие жаждой животные (из-за поражении почек) вновь оказываются под угрозой гибели. На этом основании уже давно были разработаны специальные правила содержания норок и ухода за ними на фермах, неблагополучных по алеутской болезни.
   Чтобы выявить животных с гипергамма-глобулинемией, долгие годы применяли обследование поголовья с помощью реакции со специальным йодным реактивом. Таких норок, естественно, не оставляли на племя, а лишь доводили до периода снятия шкурки, при этом предварительно изолировав от основного поголовья. Однако эти меры имели лишь частное значение, и алеутская болезнь продолжала оставаться бичом норководства как у нас в стране, так и за рубежом.
   Так что же делать?
   …Еще 35 лет назад, солнечным майским днем мы шагали по территории подмосковного зверосовхоза «Пушкинский». Мы – это главный ветеринарный врач зверосовхоза В. С. Слугин и автор этих строк. Владимир Степанович каждый свой утренний обход ферм начинает с кухни. С этого началось и наше с ним сегодняшнее путешествие по совхозу-гиганту.
   Прежде всего меня знакомят с морозильными «ангарами», где при температуре минус 18–20 °C хранятся различные субпродукты (которые, кстати сказать, не пригодны для человека), заготовленные впрок. Такая запасливость не случайна. Ведь, в самом деле, и забой скота, и лов рыбы имеют свой сезонный ритм, а пушистые красавицы хотят есть каждый день. Да и рацион их не отличается скромностью – ферме требуется 50 тонн пищи в день! Справиться ежедневно с таким тоннажем под силу лишь кухне, оборудованной по последнему слову техники. Кухонную «утварь» здесь составляют гигантские мясорубки, бункеры которых объемом с небольшую комнату; многометровые шнеки подачи массы в смесители, большие паровые котлы, не уступающие по размерам паровозным; костеизмельчительные машины. Разумное использование всего этого создает в огромном цехе обстановку малолюдности, деловитости и чистоты. Никаких мух; сразу же после очередной операции водой смываются все остатки, и тележки, столы и пол влажно поблескивают, словно минуту назад здесь и не разделывались тонны продукции. Словом, научная организация труда в действии!
   Ферм в совхозе много, и они разные, но больше всего, конечно, норковых. Зверьки сидят в клетках, к которым примыкают деревянные домики (для молодняка). Клетки установлены в два ряда и сверху накрыты двускатной крышей. Такие сооружения называются «шеды» (от английского shed, что означает «навес», «сарай»). Шеды тянутся на много сотен метров, внутри них (между рядами клеток) на специальном рельсе передвигается подвесная емкость для раздачи пищи. Норки поражают своей окраской: черные, алеутские, янтарные, сапфировые, пастельные и даже… лавандовые.
   А здесь разводят соболя. При первом взгляде на этого зверька сразу вспоминается выражение «соболиная бровь». Небольших размеров изящный зверек с густым черным и в то же время блестящим шелковистым мехом очень подвижен, очень опасен. Даже звероводы испытывают неприятное чувство от одной мысли о возможном укусе соболя.
   Из клеток глядят серебристо-черные красавицы лисицы; а вот огневка – героиня наших сказок – рыжая лиса-патрикеевна. Оттенок шерсти действительно огненный, особенно за ушами. Прелесть маленьких лисят нельзя передать словами, их надо видеть. В еще одной клетке лиса совершенно экзотической – платиновой окраски.
   Важно прохаживается по своей территории голубой песец, как бы демонстрируя нам свой действительно голубой и очень густой мех.
   В другом конце гигантской территории Владимир Степанович обращает мое внимание на два шеда.
   – Здесь разводим еще одного зверька. Узнаете?
   Мы подходим к клеткам, Владимир Степанович открывает верхнюю крышку деревянного домика. В нем, вольготно развалясь, лежит… ну, конечно же, хорек!
   – Да, – говорит В. С. Слугин, – это хорек. Удивительный зверь, – и нежно гладит самку хорька по спине, шее.
   Я с ужасом жду естественных по моим представлениям неприятностей. Но Владимир Степанович еще раз погладил зверька и добавил:
   – Удивительный зверь, ласковый. Ведь уйдем – скучать будет!
   После многочасовой экскурсии мы сидели в кабинете главного ветврача и долго разговаривали. А поговорить было о чем.
   В конце 60-х гг. В. С. Слугин приступает к планомерным исследованиям алеутской болезни норок, имея намерение внедрить в практику упомянутый выше тест со специальным йодным реактивом. Он ставит своей целью выявить все формы и ликвидировать алеутскую болезнь в зверосовхозе «Пушкинский». Однако по мере изучения всех сторон проблемы ученый обнаруживает, что единственный и широко применяющийся во всем мире диагностический тест является недостаточно чувствительным (а ведь было исследовано ни много ни мало полмиллиона норок!). Он разрабатывает новый, более чувствительный диагностический метод – реакцию иммуноэлектроосмофореза, который оказывается очень эффективным и удобным для массовых обследований.
   Мало того, В. С. Слугин открывает неизвестную ранее так называемую недиагностируемую стадию алеутской болезни, развивающуюся в результате передачи с молоком новорожденным норкам противовирусных антител от зараженных самок одновременно с возбудителем или после его попадания в организм молодняка. Отсюда ясно, какое важное значение имеет время обследования животных.
   Наконец, исследователем были обоснованы и организационные меры ликвидации алеутской болезни в связи с установленным риском заражения норок этим недугом от лисиц, песцов, соболей, хорьков и кроликов, которые могут служить резервуаром вируса алеутской болезни и, тем самым, представлять опасность для норок. И самое главное – применение нового диагностического приема в комплексе с другими, в том числе и организационными мероприятиями, позволило доказать возможность ликвидации алеутской болезни норок в крупных звероводческих хозяйствах нашей страны. Это было практически осуществлено в пяти хозяйствах, насчитывающих в общей сложности 300 тысяч норок. В частности, в самом крупном в стране и в мире племенном зверосовхозе «Пушкинский», в шедах которого тогда содержались 170 тысяч животных. Совхоз имел годовой оборот 10 миллионов рублей и приносил государству 4 миллиона рублей чистой прибыли. И это, заметьте, до перестройки!
   В постперестроечный период зверосовхоз «Пушкинский» испытывал большие трудности. А сегодня – это Федеральное Государственное Унитарное Предприятие (ФГУП) успешно работает и носит замечательное романтическое название – «Русский соболь».
   В заключение давайте рассмотрим еще одну и немаловажную проблему – опасен ли вирус алеутской болезни норок для людей?
   Крупные американские специалисты по алеутской болезни Д. Портер и О. Ларсен сочли два описанных ранее случая алеутской болезни у людей ошибочными и в этой связи провели специальные сравнительные обследования двух групп людей на присутствие у них в крови противовирусных антител. Для анализа использовали сыворотки 23 людей, подвергавшихся повторному риску заражения вирусом алеутской болезни норок (работники ферм, ветеринарные врачи), и 23 людей, никогда не видевших в глаза живых норок или хорьков. Результаты показали практическое отсутствие противовирусных антител в сыворотках лиц как в одной, так и в другой группе обследованных.
   Отсюда вытекает совершенно конкретная практическая рекомендация любительницам норковых манто: если есть большое желание и хотя бы минимальная финансовая возможность – не мешкайте и немедленно покупайте! Безопасно и красиво!

История тринадцатая: призрачное благополучие, или лимфоцитарный хориоменингит

   А эту историю я расскажу вам для того, чтобы показать, как порой ловко маскируются медленные вирусные инфекции и как далеко не сразу ученым удается распознать их там, где, казалось бы, и подозревать-то их нет никаких оснований.
   В 1933 году американские исследователи С. Армстронг и Р. Д. Лилли проводили опыты, как они предполагали, с вирусом энцефалита Сент-Луис. Материалом, полученным от погибшего во время эпидемии этого заболевания человека, заразили обезьяну. Затем у заболевшего животного взяли пробы тканей органов и их экстракты ввели здоровой обезьяне. После этого сделали следующий пассаж, еще один… Ученые были в полной уверенности, что в организме обезьян они размножают и накапливают вирус энцефалита Сент-Луис…
   Однако пятая обезьяна оказалась иммунной, т. е. устойчивой к заражению вирусом энцефалита Сент-Луис, а между тем из ее организма был выделен вирус… лимфоцитарного хориоменингита.
   Так (по ошибке) и был открыт собственно вирус лимфоцитарного хориоменингита. Два года спустя вирус лимфоцитарного хориоменингита был успешно выделен из организма мышей и… из крови работника вивария, который ухаживал за зараженными мышами.
   Название вируса отражает основные поражения, которые он вызывает, – воспаление сосудистых сплетений (хориона) и воспаление оболочек мозга (менингит), сопровождающиеся резко выраженной инфильтрацией (процессом проникновения в них) лимфоцитов (лимфоцитарный).
   При лимфоцитарном хориоменингите мыши служат главным хозяином и наиболее частым источником заражения людей. Заболевание встречается во многих странах мира – в США, Англии, Франции, Германии, Нидерландах, Канаде, Японии, Китае, Чехии, Словакии, Белоруссии, на Украине и др. В нашей стране болезнь обнаружена в Москве, Санкт-Петербурге, Ачинске, Томске, на Северном Кавказе. Многочисленные доказательства зараженности вирусом мышей, крыс, хомяков, морских свинок и обезьян свидетельствуют о его широком распространении в окружающей нас среде. Вместе с тем уже давно установлена тесная связь между инфекцией у мышей и случаями заболевания среди людей, что на протяжении многих лет постоянно подтверждается результатами эпидемиологических обследований. Так, например, в северных областях Германии, где довольно высока зараженность мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита, антитела к этому вирусу выявлены у 9,1 % обследованных людей, тогда как на юге страны, с низкой зараженностью мышей вирусом, лишь у 1,2 % обследованных людей в крови присутствуют противовирусные антитела. Итак, домовые мыши несут в себе прямую опасность заражения людей. Именно это обстоятельство и определило повышенный интерес вирусологов к лимфоцитарному хориоменингиту мышей.
   Многолетнее и разностороннее изучение этого заболевания позволило сделать ряд важных открытий, имеющих первостепенное значение для сохранения здоровья и жизни человека, а также для лучшего понимания сложных процессов, сопровождающих развитие медленных вирусных инфекций. Ради этого я и веду свой рассказ.
   Как же сами мыши болеют лимфоцитарным хориоменингитом? Оказывается, по-разному. Если заразить взрослую мышь достаточно высокой дозой вируса, то спустя 5 дней животное начинает горбиться, шерсть его становится дыбом, развивается воспаление и отек мордочки. Эти симптомы достигают наивысшего развития к 7-му дню, когда появляются приступообразные судороги: хвост и задние лапки вытягиваются назад, уши прижимаются к голове, позвоночник, сведенный судорогой, образует характерный угол. С начала заболевания у животных бывает от 3 до 5 подобных приступов продолжительностью 1–2 минуты каждый. Во время очередного такого приступа наступает смерть, и поэтому поза погибшего животного сходна с позой, характерной для приступа. Все это сопровождается бурным размножением в мозговой ткани вируса, концентрация которого уже к 4-му дню достигает 10 миллионов инфекционных доз на 1 грамм ткани. За двое суток до гибели в сосудистых сплетениях и мягкой мозговой оболочке нарастает количество лимфоцитов, ткани воспаляются.
   Лимфоцитарный хориоменингит у взрослых мышей представлялся ясным и понятным: короткий инкубационный период, острая форма инфекционного процесса с активной вирусной репродукцией и связанной с этим картиной поражения тканей, характерной для данного вируса.
   Но совсем другие события разворачиваются перед глазами исследователей, приступивших к изучению инфекции у новорожденных мышей. Прежде всего оказалось, что мышата, не в пример своим старшим братьям и сестрам, не погибают от вируса лимфоцитарного хориоменингита. И чем животные моложе, тем их устойчивость выше (?). Это явление не могло не заинтересовать вирусологов хотя бы уже потому, что находилось в глубоком противоречии с известными фактами: размножение многих вирусов часто проходит значительно успешнее в организме мышат, нежели в организме взрослых животных. А некоторые вирусы вообще размножаются только в организме мышат-сосунков (как, например, вирусы Коксаки, некоторых энцефалитов и др.).
   Столь неожиданные результаты вызвали необходимость проведения специальных исследований. И вот что получилось:

   Как видите, здесь все наоборот! Но от этого только нетерпеливее звучал вопрос: что же представляют собой такие выжившие мышата?
   Почти 90 лет назад Е. Трауб установил, что оставшиеся в живых после заражения мышата становятся вирусоносителями. И на протяжении почти трех десятилетий считалось, что персистенция вируса лимфоцитарного хориоменингита в организме таких мышей протекает благоприятно и не наносит ущерба организму-вирусоносителю в силу сложившегося в этом случае «совершенного паразитизма». То есть и животное не страдает, и вирус, так сказать, «доволен» своим местоположением.
   Однако это благополучие оказалось призрачным! В 1962 году впервые джентльменский характер такого «соглашения» был взят под сомнение. Более пристальные наблюдения показали: у таких скрыто инфицированных мышей обычно не ранее 6-месячного возраста вдруг начинают проявляться признаки заболевания, характеризующегося сгорбленностью, взъерошенностью шерсти, воспалением век. Болезнь приводила животных к гибели.
   При исследовании внутренних органов погибших мышей неожиданно обнаружили картину хронического воспаления в почечных клубочках, в тех самых клубочках, в которых осуществляется сложнейший процесс фильтрации – выведения шлаков из крови и образуется моча. Кроме того, отметили очаговые некротические поражения в почках, печени и легких с инфильтрацией их лимфоцитами. Но при всем этом именно воспаление почечных клубочков (гломерулонефрит) и приводит таких скрыто инфицированных животных к неминуемой гибели.
   Чтобы понять, что же происходит в организме мышей-вирусоносителей и почему у них развивается медленная форма инфекции в отличие от животных, зараженных во взрослом периоде жизни, вновь вернемся к взрослым мышам и шаг за шагом проследим все те события, которые развертываются после их заражения.
   Вспомним, что в результате заражения взрослых мышей у них развивается смертельное заболевание. К моменту гибели в организме животных сначала не могли обнаружить противовирусных антител. Но такое иммунологическое безразличие к вирусу лимфоцитарного хориоменингита на самом деле оказалось лишь кажущимся. Иммунную реакцию зараженных мышей пробовали подавлять разными способами: удалением зобной железы (тимуса), рентгеновским облучением, введением антилимфоцитарной сыворотки, химическими иммунодепрессантами. И что же?
   Представьте, все эти воздействия спасали зараженных мышей от неминуемой гибели! Вот один из красноречивых примеров. Взрослых мышей заражали в мозг высокой дозой вируса лимфоцитарного хориоменингита. Через три дня животным вводили циклофосфамид, и такое однократное применение иммунодепрессанта защищало от гибели 90 % зараженных мышей. Важно отметить, что циклофосфамид ни в малейшей мере не снижал концентрации вируса в организме животных. Следовательно, защитное действие иммунодепрессанта не было связано с изменением вирусной репродукции, а определялось лишь подавлением иммунной реакции! (Между прочим, такие выжившие мыши становились вирусоносителями: в течение всей последующей жизни у них в крови и во внутренних органах постоянно сохранялось до тысячи инфекционных доз в одном кубическом сантиметре.)
   Но попробуйте помочь таким вирусоносителям – введите им в брюшную полость 100 миллионов селезеночных клеток, взятых от мышей, иммунных к вирусу лимфоцитарного хориоменингита. Вы окажете животным «медвежью» услугу: через 6 дней после такой процедуры мыши погибнут при развитии всех клинических признаков острого лимфоцитарного хориоменингита. Заметьте, трагические для мышей последствия наступят только в том случае, если им ввести селезеночные клетки от иммунного животного. Клетки селезенки неиммунной мыши даже в количестве 100 миллионов нисколько не повредят мышам-вирусоносителям – они останутся внешне совершенно здоровыми.

   Итак, мы снова сталкиваемся с тем случаем, когда иммунная реакция организма, призванная бороться с инфекционным процессом, на деле оборачивается против собственного организма, нанося ему непоправимый вред [8 - Тех, кто захочет подробнее познакомиться с причинами такого парадокса, мы адресуем к книгам А. А. Ярилина «Иммунология». 2010, и Л. В. Ковальчука «Клиническая иммунология и аллергология». 2011.].

   И вот теперь настало время разобраться в событиях, происходящих в организме мышей, зараженных в первые дни (или часы) после рождения. Как уже отмечалось, впечатление полного благополучия в их состоянии на деле оказывается обманчивым: развитие медленной инфекции в конце концов приводит животных к гибели. Попав в организм новорожденного, вирус лимфоцитарного хориоменингита начинает беспрепятственно размножаться. Такая «безнаказанность» обусловлена тем, что организм новорожденного мышонка (впрочем, так же, как и организм новорожденного ребенка) в иммунологическом отношении еще далек от совершенства: формирование его иммунитета продолжается еще некоторое время после рождения. Иными словами, система иммунитета новорожденных не полностью подготовлена к защите. Это, в частности, проявляется и в неспособности в первые дни после рождения вырабатывать собственными силами антитела. При этом интенсивное размножение вируса внешне ничем не проявляется – отсутствие антител делает организм как бы нечувствительным к вирусу (помните роль антител в опытах с иммунодепрессантами?).
   Проходит время. Начинается сначала медленная, но все более и более убыстряющаяся выработка противовирусных антител. В конце концов антител накапливается достаточно много, и в таком наводненном вирусом организме начинают образовываться иммунные комплексы «вирус – антитело». Их количество становится столь велико, что они буквально «забивают» миниатюрные канальцы в почечных клубочках, откладываясь по их ходу. Развивается хроническое воспаление почечных клубочков – тот самый хронический гломерулонефрит, признаки которого обнаруживаются только через 6 месяцев после заражения и знаменуют собой разгар медленной инфекции у мышей – носителей вируса лимфоцитарного хориоменингита.

   Подробное изучение медленной инфекции у мышей позволило установить в качестве ранних признаков заболевания значительное отставание в росте и нередко нарушение волосистого покрова (запомните, пожалуйста, оба эти признака!).

   Еще один путь формирования мышей-вирусоносителей, путь, который имеет, скорее, даже большее значение в естественном распространении и поддержании вируса лимфоцитарного хориоменингита в колониях лабораторных и домовых мышей, – вертикальная передача, т. е. внутриутробное заражение плода. Мыши с врожденной инфекцией также отличаются отставанием в росте и погибают значительно раньше здоровых животных Вирус у больных животных обнаруживается в носовом секрете, моче, кале и семенной жидкости. Таким образом, существуют широкие возможности заражения предметов окружающей среды и попадания вируса лимфоцитарного хориоменингита в организм человека и животных. Добавим к этому и возможность передачи вируса от грызуна к грызуну и от грызуна человеку через переносчиков, которыми могут служить клещи, москиты, комары, навозные мухи, постельные клопы, вши.
   И все же главным механизмом, формирующим и поддерживающим очаг лимфоцитарного хориоменингита среди мышей (а именно эти животные представляют главную опасность для человека), служит вертикальная передача вируса и заражение новорожденных. Именно данный механизм определяет масштабность и устойчивость очага инфекции.
   Интересные исследования в таком очаге были проведены у нас в стране М. И. Леви, определившим длительность вирусоносительства от момента отлова животного до последнего обнаружения вируса в его выделениях. Оказалось, что вирусоносительство у мышей может достигать 291 дня. Исследователь пришел к выводу, что большая устойчивость очагов лимфоцитарного хориоменингита во времени обусловлена ограниченным процессом миграции мышей и, наоборот, частая смена мышиного населения способствует кратковременности существования таких очагов. Поэтому ни в коем случае нельзя мириться с появлением в доме мышей и, если это произошло, следует немедленно обратиться на дезинфекционную станцию своего города или района.
   У человека лимфоцитарный хориоменингит может протекать с различной степенью тяжести, варьируя от бессимптомной формы инфекционного процесса до редких случаев системного заболевания, заканчивающегося смертельным исходом.
   Острая форма начинается внезапно, среди полного здоровья: появляется озноб, развивается головная боль, температура поднимается до 38–39 °С. Характерные симптомы: тошнота, рвота, учащенный пульс, напряженность затылочных мышц, больной не может разогнуть ногу в коленном суставе, когда она согнута в тазобедренном. Если же сделать попытку согнуть ногу в тазобедренном суставе при разогнутом коленном, то больной рефлекторно сгибает ногу в коленном суставе. В тяжелых случаях затемнено сознание, ночью развивается бред, и, не приходя в сознание, больной погибает. Иногда вслед за развитием острой стадии может наступить видимое улучшение; при этом состояние характеризуется все более усиливающейся слабостью, головокружением, быстрым утомлением, головной болью, ослаблением памяти, угнетением психики, изменением характера. Такая хроническая форма болезни длится иногда несколько лет, она сопровождается развитием параличей конечностей и тоже заканчивается смертью.
   В легких случаях, когда развивается так называемая гриппоподобная форма лимфоцитарного хориоменингита, болезнь также отличается острым началом: повышением температуры, ознобом и болями в пояснице, кашлем с мокротой. Однако через несколько дней больной выздоравливает.
   К нашим знаниям о роли вируса лимфоцитарного хориоменингита в человеческой патологии было сделано принципиальное добавление. Еще в 1974 году на X Всесоюзном съезде детских врачей вирусолог из Вильнюса М. М. Шейнбергас и его коллеги сообщили о весьма тревожных фактах, обнаруженных ими при обследовании детей с врожденной гидроцефалией (патологическое состояние, связанное с увеличением количества спинномозговой жидкости в полости черепа из-за ее чрезмерной продукции или затрудненного оттока, что приводит к увеличению размеров черепа, задержке развития ребенка, головным болям и т. д.). Ученые обнаружили у таких детей антитела к вирусу лимфоцитарного хориоменингита. Такие же антитела были обнаружены и в сыворотке крови их матерей.

   Вскоре литовские исследователи установили особую опасность вируса лимфоцитарного хориоменингита для беременных женщин. Попав в их организм, данный вирус способен проникнуть через плаценту в тело плода и, размножаясь там, вызывать развитие патологии, выражающейся, как правило, в формировании у ребенка гидроцефалии и так называемого хориоретинита – нарушения структуры сосудистой оболочки глаза, влекущей за собой нарушение зрения.

   Не правда ли, уместно сопоставить описанные здесь события с врожденной краснухой, уже знакомой читателю? Обратите внимание на главное сходство – в обоих случаях опасно заражение плода! Безусловно, характер поражений при врожденной краснушной инфекции и при врожденной инфекции вирусом лимфоцитарного хориоменингита различен.

   Еще более уместно остановиться на практических рекомендациях, которые дают специалисты. Прежде всего следует принимать все меры, направленные на строгое ограждение беременной женщины от возможного заражения вирусом лимфоцитарного хориоменингита от мышей или хомяков. Уничтожайте мышей! В доме, где есть беременная женщина, не следует заводить хомяков! Но этого мало – не следует также принимать приглашения гостеприимных друзей, в доме которых (хотя бы предположительно) могут быть эти животные.

История четырнадцатая: чума двадцатого века, или синдром приобретенного иммунодефицита

   Летом 1981 года Центр по контролю за заболеваниями в г. Атланта (США) официально сообщил о появлении нового заболевания человека, обозначенного как Acquired Immune Dificiency Syndrome, сокращенно AIDS, по-русски – синдром приобретенного иммунодефицита, соответственно, с аббревиатурой СПИД.
   А вся эта история началась с сообщений двух групп врачей – из Нью-Йорка и Лос-Анджелеса – о странной клинической картине заболеваний у имеющих связь молодых мужчин-гомосексуалистов. В июне 1981 года два коллектива врачей, возглавляемые докторами М. Готлибом и Х. Мазуром, столкнулись с, казалось бы, простым заболеванием, которое, однако, не могло не вызывать удивления. У молодых людей была обнаружена пневмония. Да, всего-навсего пневмония, но вызванная особым микроорганизмом, который называется пневмоциста каринии (Pneumocystis carinii). Этот микроорганизм распространен по всему земному шару среди людей и животных, но… не вызывает заболевания у людей с нормальным уровнем иммунитета. Мало того, у первых описанных американскими врачами пациентов было обнаружено еще одно нехарактерное для обычных людей заболевание – кандидоз, вызванное микроскопическим грибком. Исследование иммунного статуса пациентов обнаружило резкое снижение показателей клеточного иммунитета, что наводило врачей на мысль о возможной общей причине развития столь выраженного иммунодефицита.
   Два месяца спустя в Центр по контролю за заболеваниями в Атланте поступила информация уже о 111 случаях подобного заболевания. И у пациентов, помимо пневмонии, вызванной пневмоцистой, и кандидоза, очень часто обнаруживали развитие еще одного редкого заболевания – саркомы Капоши. Это было более чем удивительно, ибо саркома Капоши ранее встречалась довольно редко, да и то только у пожилых людей. Данное обстоятельство еще раз указывало на какой-то дефект иммунитета у молодых людей.
   Все эти редкие инфекционные заболевания принято называть оппортунистическими (от латинского слова opportunus – «приспособленный», «удобный»), т. е. упомянутые выше условнопатогенные возбудители действительно приспосабливаются к организму, когда в нем нарушен иммунитет, и им становится «удобно» размножаться и вызывать инфекционный процесс.
   Так что же все-таки представлял собой СПИД – это достаточно новое необычное заболевание? Прежде всего обращает на себя внимание весьма пестрый характер клинической картины при СПИДе, да и начало заболевания отличается большим разнообразием. Так, у большинства больных клиника острого начала СПИДа напоминает грипп: поднимается температура выше 38,5 °С, развивается воспаление подмышечных, затылочных, шейных, заушных. паховых лимфатических узлов (лимфаденопатия), а также стойкая диарея, сыпь, воспалительные процессы в глотке или в гортани, кандидозы полости рта, пищевода, трахеи, бронхов, легких, пневмоцистная пневмония, саркома Капоши, первичная лимфома мозга, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, токсоплазмоз мозга, увеличивается селезенка (спленомегалия), возможны и другие проявления.
   Уже перечисленных клинических признаков было достаточно, чтобы понять, что подобный «букет» страданий явно расцветает на благоприятной почве резко сниженного иммунитета. И такому, прямо скажем, небывало резкому снижению иммунитета должна быть достаточно веская причина. Руководитель лаборатории клеточной биологии опухолей Национального института рака в Бетезде (США) Роберт Галло высказал предположение, что такой причиной должен быть вирус. И эту причину удалось найти. В январе 1983 года в Париже, в Институте Пастера, в лаборатории профессора вирусологии Люка Монтанье из лейкоцитов крови парижского официанта-гомосексуалиста, страдавшего стойкой лимфаденопатией, был выделен вирус, который так и назвали – вирус, ассоциированный с лимфаденопатией (сокращенно в английской транскрипции – LAV). А в конце того же года в лаборатории Роберта Галло выделили вирусы уже от 48 больных СПИДом. На один из них получили антитела и показали, что все 48 изолятов являются тождественными. Авторы назвали выделенный вирус HTLV–III (вирус человеческой Т-клеточной лимфомы третьего типа).
   Вскоре было установлено, что вирусы LAV и HTLV–III – это один и тот же вирус, и первооткрыватели вирусов Р. Галло и Л. Монтанье (после непродолжительных споров) согласились с мнением Международной комиссии по таксономии вирусов назвать вирус, вызывающий СПИД, Human Immunedeficiency Virus, HIV, что на русском языке принято называть как вирус иммунодефицита человека (сокращенно – ВИЧ).
   В настоящее время выделяют два типа вирусов – ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые различаются по структурным и антигенным свойствам, что обусловливает и некоторые различия в течении инфекционного процесса. Так, например, ВИЧ-2 вызывает более продолжительное течение болезни. Генетический материал (геном) этих вирусов представлен двумя молекулами РНК, однако, как и в случае уже описанных мною ранее опухолевых вирусов, в составе вирусной частицы (вириона) ВИЧ имеется фермент ревертаза, обусловливающая синтез ДНК на матрице вирусной РНК с последующим встраиванием вновь синтезированной двуцепочечной ДНК в генетический материал (хромосому) клетки хозяина, что и способствует длительной персистенции в организме вирусного материала, к тому же хорошо и надежно «спрятанного» от действия иммунных механизмов зараженного организма.
   Нельзя не отметить еще одно весьма «неудобное» свойство самого вируса – отсутствие специальных механизмов коррекции генетических ошибок, из-за чего ВИЧ имеет большую склонность к мутациям. Все это объясняет выраженную изменчивость ВИЧ, превосходящую даже хорошо известную высокую изменчивость вирусов гриппа, что, как вы понимаете, позволяет вирусу «ускользать» от раз и навсегда разработанных методов лечения и создавать большие трудности для создания эффективной вакцины.

   Вирус иммунодефицита человека передается только через четыре жидкости организма: кровь, сперму, влагалищные выделения и грудное молоко. Поэтому заражение этими вирусами может происходить следующими путями:
    в 70–80 % случаев – через все виды сексуальных контактов (вагинальный, оральный, анальный);
    в 5–10 % случаев – при использовании общего загрязненного инструмента у наркоманов;
    в 5–10 % случаев – от беременной плоду или от кормящей матери ребенку;
    в 3–5 % случаев – при переливании зараженной крови;
    в менее чем 0,01 % случаев – при ранении медицинского персонала загрязненным инструментом.

   Вирус проник в организм – что дальше? Дальше вирус «выбирает» для себя подходящее местоположение, т. е. те клетки, на которых имеются специальные рецепторы – молекулы, обеспечивающие прикрепление вируса к клеточной поверхности. И в качестве таких привлекательных молекул оказались рецепторы CD4, которые обнаруживаются на поверхности многих клеток крови (Т4-лимфоциты, Т8 и Т4-периферические лимфоциты, клетки Лангерганса, моноциты/макрофаги, эозинофилы и др.), и клетки ткани мозга (нейроны и клетки микроглии). Однако наибольшее значение в формировании собственно иммунодефицита всего организма имеют Т4– и Т8-лимфоциты и макрофаги, поражение которых вирусом и приводит к резкому снижению способности противостоять инфекциям.
   Давайте вспомним о том, что заразиться – не значит обязательно заболеть. И в случае с ВИЧ подобная ситуация оказывается особенно частой. Ну, во-первых, при ВИЧ-инфекции, как и при всякой другой, конечно, существует инкубационный период, т. е. период между временем заражения и началом проявления первых клинических признаков заболевания. Так вот, при ВИЧ-инфекции этот период может быть весьма различным по своей продолжительности. Так, например, описан случай, когда клинически развернутый СПИД развился уже через 2 месяца после документально зарегистрированного заражения. Однако более часто спустя 2–4 недели могут проявиться симптомы так называемой стадии первичных проявлений, главными признаками которой являются лимфаденопатия, сопровождающаяся лихорадкой, и увеличение селезенки. Спустя месяц или более эти симптомы исчезают или сохраняются некоторые из них (чаще всего лимфаденопатия), и инфекция переходит в латентную фазу развития, которая может продолжаться неопределенно долгое время.

   Наиболее распространенной формой течения ВИЧ-инфекции является латентная форма инфекционного процесса, при которой первичные проявления заболевания могут вовсе отсутствовать, проявляться в стертой форме или просто остаться незамеченными в связи с их «гриппоподобным» характером. Так или иначе, но любая особенность протекания ВИЧ-инфекции неминуемо заканчивается смертью.

   Пожалуй, в этом-то и главное коварство ВИЧ-инфекции – многолетнее носительство вируса без развития каких-либо симптомов, неизбежно заканчивающееся смертью иногда через 10–12 и более лет. Именно благодаря двум особенностям ВИЧ-инфекции – высокой заразительности и длительному скрытому периоду – эта вирусная инфекция вызвала столь быстро разрастающуюся эпидемию в мире, что обоснованно получило название «чума ХХ века». Справедливости ради, следует добавить, что и XXI века тоже! Действительно, прошло чуть более 30 лет, а уже более 30 миллионов человек погибли от СПИДа, а более 100 миллионов заражены этим вирусом.
   Эпидемия СПИДа охватила практически все страны мира, однако степень поражения населения в разных странах неодинакова. Так, более 70 % зараженного населения Земли живет в Африке, хотя население этого континента составляет всего 12,5 % от населения планеты. Вместе с тем есть страны, где четверть населения являются носителями ВИЧ, а в Ботсване и в Свазиленде доля инфицированных достигает и вовсе 35 %! В России с 2001 года число ВИЧ-инфицированных удвоилось и уже достигло (только по официальным данным!) величины более одного миллиона человек. По неофициальным – их около 2 миллионов. По темпам заболеваемости наша страна занимает 3-е место после Южно-Африканской Республики и Нигерии. Основным способом передачи вируса сейчас является половой, и поэтому болезнь быстро распространяется среди обычных граждан. По данным Роспотребнадзора, около 25 % россиян даже не знают о том, что они зараженны ВИЧ.
   Итак, мы познакомились еще с одним заболеванием, характеризующимся необычно продолжительным инкубационным периодом, медленно прогрессирующим характером развития процесса, необычностью поражения органов и тканей и неизбежным смертельным исходом. Поэтому уже пора ставить диагноз:

   СПИД – новая медленная вирусная инфекция!

   В различных лабораториях мира уже несколько лет разрабатываются средства против этого заболевания. Сегодня насчитывается примерно 30 противовирусных препаратов, направленных на блокирование различных этапов репродукции ВИЧ. В связи с быстро развивающейся устойчивостью вируса принято менять лекарственные препараты, и такое попеременное их применение способно снизить уровень вируса иммунодефицита в зараженном организме. Но, увы, ни один из лекарственных препаратов, ни их комбинация на сегодняшний день не освобождают зараженный организм от возбудителя. Напомним, в истории есть два сообщения о полном излечении от ВИЧ в результате пересадки костного мозга. Правда, при этом отмечается, что у обоих пациентов был рак крови. Сегодня в различных лабораториях мира проводится работа по созданию вакцин против СПИДа. В нашей стране наиболее интенсивные исследовниям в этом направлении ведутся в Центре «Вектор».
   Естественный вопрос – как уберечь себя от ВИЧ-инфекции?

   Во-первых, надо помнить, что существуют так называемые группы риска, в которые входят лица, употребляющие инъекционные наркотики, проститутки обоих полов, гомосексуалисты, а также люди, ведущие беспорядочную половую жизнь. А значит, не следует попадать в группу риска!
   Во-вторых, этот вирус очень неустойчив к пребыванию во внешней среде. Он не передается через одежду, постельное белье, предметы туалета, гигиены, а также через рукопожатия, объятия, поцелуи или через укусы насекомых. Не надо бояться заражения в бане, сауне, в бассейне.
   В-третьих, в определенных ситуациях следует обязательно пользоваться презервативами.

История пятнадцатая: дурное предзнаменование, или медленная гриппозная инфекция

   Мы с вами входим в лабораторию микробиологии латентных инфекций Института эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи. Уже само название лаборатории говорит о том, что усилия ее сотрудников направлены на изучение скрытых форм инфекционного процесса. Здесь много лет назад, по предложению заведующего отделом медицинской микробиологии академика В. Д. Тимакова, было начато исследование самой возможности формирования скрытой (латентной) гриппозной инфекции. И на протяжении нескольких лет изучалась возможность формирования и поддержания скрытой персистенции вируса гриппа в различных биологических системах.
   Но почему именно гриппозной? Выбор этот, безусловно, не случаен. Вирус гриппа человека, открытый в 1933 году, до сих пор вызывает сезонные эпидемические вспышки, а иногда и пандемии, периодически носящие характер мировых эпидемических катастроф.

   Ежегодная заболеваемость гриппом превышает заболеваемость, вызываемую всеми (!) инфекционными агентами, вместе взятыми.

   Со времени открытия в 1933 году англичанами Смитом, Эндрюсом и Лейдлоу вируса гриппа и до начала 70-х годов прошлого века он рассматривался лишь как возбудитель острого инфекционного заболевания, признаки которого, к сожалению, известны почти каждому жителю нашей планеты. Да и механизм распространения вируса гриппа, казалось, не представляет большого секрета. Размножаясь в клетках верхних дыхательных путей, вирус при кашле, чихании и даже разговоре разбрызгивается с капельками слюны и слизи в окружающей среде. Вдыхание находящимся поблизости здоровым человеком зараженного воздуха и таит в себе прямую угрозу распространения заболевания. Такой воздушно-капельный путь передачи вируса хорошо объясняет быстрое распространение гриппа во время эпидемий и резкое усиление заболеваемости в холодное время года в связи с повышенной скученностью людей, особенно в крупных городах.
   В течение долгого времени подобное объяснение основных закономерностей гриппозных эпидемий казалось вполне достаточным. Но в этой стройной системе оставалось одно «белое пятно» – не было конкретного ответа на вопрос: куда девается и где сохраняется вирус гриппа в период между эпидемиями? Ведь грипп – заболевание сезонное!
   Число необъяснимых явлений увеличивалось. Так, накапливалось все больше сведений о вспышках гриппа среди людей, долгое время находящихся в изолированных коллективах: чабаны, зимовщики, участники экспедиций, геологи, новобранцы военных лагерей. Изолированность подобных групп людей исключала возможность контактов с больным человеком. К тому же вспышки в таких изолированных коллективах нередко наблюдались в периоды между эпидемиями в данной стране или области.
   А вот еще один интересный пример. Английские исследователи Д. Миллер и Дж. Ли подметили, что крупнейшей эпидемии гриппа в Англии в 1967–1968 гг. предшествовали небольшие вспышки этой болезни на северо-западе страны, за которыми последовала длительная пауза. Но последующее развитие эпидемии характеризовалось одномоментностью охвата заболеванием сразу большого числа людей на обширных территориях. По мнению исследователей, в период эпидемической «паузы» вирус гриппа продолжал рассеиваться и формировал латентную инфекцию у множества людей. Вот почему после изменения метеорологических условий сформировалась благоприятная среда для перехода скрытой инфекции в клинически выраженную (помните активацию вирусов?) сразу у большого количества людей. Этим и объяснялся «взрывоподобный» характер эпидемии, в которую тогда были вовлечены два миллиона жителей Британских островов.
   Развивая эту гипотезу, Р. Хоуп-Симпсон и П. Хиггенс пошли дальше своих соотечественников. Они предположили, что после каждой эпидемии гриппа остаются мощные резервуары латентной гриппозной инфекции среди населения. Постепенно это приводит к возникновению всемирного «пула» скрытой гриппозной инфекции, что в свою очередь создает благоприятную обстановку для новых эпидемий в результате активации данного вируса под влиянием изменившихся погодных условий (похолодание, высокая влажность). Справедливости ради, напомню, что известный английский вирусолог К. Эндрюс, один из тех, кто причастен к открытию вируса гриппа человека (в 1933 году), еще в 1942 году также высказывал предположение о возможности формирования латентной гриппозной инфекции в межэпидемический период.
   Итак, накапливались факты, не укладывавшиеся в существовавшие представления о путях передачи вируса гриппа. А между тем понятие «латентная гриппозная инфекция» продолжало оставаться гипотетическим. С какого же конца подойти к распутыванию этого клубка?
   Мне казалось, что работу надо начинать с выяснения вопроса, представлявшегося главным: обладает ли вирус гриппа в принципе (!) способностью формировать латентную инфекцию? Практическое решение этой задачи я и мои сотрудники начали с помощью клеточных культур, являющих собой, как известно, максимально упрощенную двухкомпонентную биологическую систему «клетки – среда». Каждая из составляющих такой биологической системы может быть легко подвергнута строгому количественному учету.
   Поздней осенью 1968 года вирусом гриппа мы заразили первые культуры клеток, которые, как говорится, «были под рукой». По счастливой случайности, это были клетки, считавшиеся не чувствительными к вирусу гриппа, т. е. обычными для таких случаев методами в них нельзя было обнаружить вирусного размножения, и вирус, соответственно, не вызывал разрушения таких культур.
   Действительно, зараженные клетки «хранили гордое молчание» – размножались в матрасах и не обнаруживали ни малейших признаков дегенерации. Мы продолжали пассировать клетки, перевивая один раз в неделю на новые матрасы. Казалось бы, такая работа не сулила ничего нового. Но вот после трех пассажей в поведении клеток была подмечена неожиданная странность: пересевы уже недостаточно было делать один раз в неделю – за этот срок клеток стало нарастать так много, что они образовывали не однослойный «ковер», а многослойный «пирог». К таким когда-то зараженным клеткам присмотрелись внимательнее и обнаружили, что они отличаются от контрольных (никогда не заражавшихся) явно чуть-чуть более крупными размерами (рис. 13). Специально проведенные опыты установили заметное повышение скорости размножения зараженных клеток и, действительно, увеличение в 1,5 раза их размеров. Такие клетки уже не стоило выбрасывать – в них явно что-то происходило. Поэтому был сделан следующий шаг: клетки исследовали с помощью метода флуоресцирующих антител. После обработки противогриппозными антителами в них наблюдалось свечение (рис. 14), а это означало, что в клетках находится белок (антиген) вируса гриппа. А ведь эти клетки уже полгода размножаются в лаборатории после их первоначального заражения вирусом…

Рис. 13. Латентная гриппозная инфекция в культуре клеток.
А – культура незараженных клеток; Б – культура клеток, поддерживающая скрытую гриппозную инфекцию, содержат несколько большее количество крупных клеток?

   Рис. 14. Свечение клеток, латентно инфицированных вирусом гриппа, обработанных противогриппозной флуоресцирующей сывороткой.

   Памятуя, что единственным прямым доказательством вирусной персистенции в любой биологической системе служит выделение самого персистирующего вируса, мы приступили к поискам. Последовала полоса сплошных неудач. Шли месяцы. Казалось, жар-птица лишь оставила в клетке свое флуоресцирующее перо, а сама…
   Спустя еще полгода вирус гриппа был, наконец, выделен из таких внешне нормальных здоровых клеток. Для этого, правда, пришлось перепробовать много различных методов, и только один из них – многократные «слепые» пассажи питательной среды от зараженных клеток в культуре других высокочувствительных к вирусу гриппа клеток – клеток куриного эмбриона (куриных фибробластов) – позволил добиться желаемых результатов.
   Если попросту подвести итог этим результатам, то все это выглядит не так уж и безобидно. Ну, в самом деле: зараженные вирусом гриппа клетки благополучно себе поддерживали размножение вируса гриппа, который молча выделялся в окружающую среду, и внешне это привычно никак не проявлялось, то есть не было признаков инфекции – гибели клеток. Конечно культура клеток это не организм, и пока нечего паниковать, но все-таки это биологическая система. А если из другой биологической счистемы – организма – тоже будет молча выделяться инфекционный вирус, то это событие должно будет оцениваться уже по-другому.
   Итак, возможность выделения инфекционного вируса гриппа из культур клеток, зараженных год и даже два года назад, доказывала способность этого вируса формировать латентную инфекцию. И хотя культура клеток – это далеко не организм (и даже совсем не организм!), вирус гриппа все же «продемонстрировал» свою принципиальную способность поддерживать латентную форму инфекционного процесса пусть в простейшей, но все-таки биологической системе.
   Культуры различных клеток сыграли (и продолжают играть) выдающуюся роль в развитии вирусологии. С их помощью накоплено огромное количество информации об интимных механизмах взаимодействия вируса с клеткой, обнаружены и выделены различные персистирующие в организме вирусы (вспомните хотя бы историю открытия аденовирусов!); метод клеточных культур давно и прочно вошел в повседневную практику лабораторной диагностики разнообразных вирусных заболеваний, наконец, клеточные культуры широко используются для скрининга веществ и соединений при поисках лекарственных препаратов.
   Вместе с тем при изучении взаимодействия вируса с организмом клеточные культуры вынуждены отступить на задний план – в культуре клеток отсутствуют нервная и гормональная системы, органы и ткани, ответственные за выработку иммунитета, и присущая лишь целостному организму вся та тонкая и очень сложная сеть биохимических регулировок, которая поддерживает постоянство его внутренней среды. Необходимо было начать изучение всех этих процессов в условиях живого организма. Какого?
   Грипп давно перестал быть только болезнью человека. От этого недуга страдают свиньи, коровы, лошади, собаки, индейки, куры, утки. А несколько лет назад, как уже упоминалось нами ранее, вирус гриппа был даже выделен из организма кита (правда, осталось неизвестным самочувствие гиганта, а потому до сих пор неясно, был ли он больным или латентно инфицированным).

   В настоящее время факты указывают на возможность широкого обмена штаммами вируса гриппа между человеком и животными, и это обстоятельство значительно осложнило и без того запутанную эпидемиологию гриппа.

   Таким образом, приступая к изучению возможности существования латентной гриппозной инфекции в организме, мы располагали значительным выбором объектов исследования. Остановились на мышах – дешевых и легкодоступных лабораторных животных. Эти мелкие млекопитающие высокочувствительны ко многим штаммам вируса гриппа, и уже на протяжении 85 лет успешно используются в лабораторной практике для экспериментального изучения гриппозной инфекции.
   Работа на мышах имела свои неоспоримые преимущества. Как это ни покажется неожиданным, но картина гриппа у людей и у мышей весьма схожа: у тех и у других заражение происходит через верхние дыхательные пути; инкубационный период (в зависимости от заражающей дозы) составляет от нескольких часов до трех дней; неосложненный грипп протекает в течение семи дней; при высокой дозе заражения развивается гриппозная пневмония, при которой вирус в очень высокой концентрации накапливается в ткани легких и которая часто заканчивается летально. Более того, было известно, что у выживших после заражения мышей вирус из организма можно выделять максимум до 12-го дня от момента его введения, не позднее. Следовательно, если у выживших после заражения животных формируется латентная гриппозная инфекция, то для ее доказательства необходимо суметь выделить вирус гриппа после 12-го дня. Как же практически это сделать?
   Первая мысль, которая пришла в голову, состояла в следующем: конечно же, персистирующий вирус не может находиться в организме в концентрациях столь высоких, как это имеет место при острой инфекции. Поэтому, чтобы извлечь его из клеток легочной ткани (а там его концентрация оказывается наивысшей), ее разрушение должно быть по возможности более полным. Обычно вирус из легких (да и любых других органов) зараженных мышей извлекают растиранием этих органов со стеклянным порошком или кварцевым песком. Теперь это начали делать с электрокорундом – специальным абразивным материалом, уступающим по твердости лишь алмазу. Эффективность разрушения клеток легких с помощью электрокорунда действительно оказалась в 100 раз выше, но персистирующий вирус тем не менее обнаружить не удалось.
   Тогда подозрение пало на противогриппозные антитела. Через 12 дней после заражения они накапливаются в крови в значительных количествах. А раз так, то, возможно, при разрушении богато снабжаемой кровью легочной ткани присутствующая в них кровь, насыщенная антителами, нейтрализует выходящий из разрушающихся клеток вирус, и потому не удается его обнаружить. Поэтому перед разрушением легкие предварительно освободили от крови, промывая через сосуды солевым раствором. Но, увы, и эта процедура не помогла.
   На этом этапе, находясь на грани отчаяния, вспомнили о клетках, вырабатывающих в каждом организме антитела. Такие антителообразующие клетки могут находиться не только в крови, но и в различных органах, особенно там, где перед этим развивался воспалительный процесс. Конечно же, у выживших мышей, перенесших несмертельную пневмонию, воспалительный процесс имел место в легких. Воспаление прошло, а клетки могли остаться. И если в процессе разрушения легочной ткани разрушить и такие клетки, то из них выйдут противогриппозные антитела, которые также нейтрализуют персистирующий вирус, и вновь ничего не будет обнаружено. Снова опыты. Но на этот раз легкие выживших мышей спустя два месяца после заражения тщательно отмывают от крови, а в фарфоровые ступки перед растиранием легких с электрокорундом добавляют антитела против… мышиных антител. Теперь легочную ткань можно разрушать. Полученный экстракт вводят куриным эмбрионам. А через 48 часов инкубации таких эмбрионов при 37 °C в них обнаруживают… инфекционный вирус гриппа!!!
   Итак, из организма выживших после заражения внешне совершенно здоровых мышей через два месяца был выделен инфекционный вирус гриппа. Следовательно, у мышей формируется латентная гриппозная инфекция после перенесенного заболевания и в организме у них персистирует инфекционный вирус гриппа.
   Решив вопрос принципиально, стали выяснять, как долго может персистировать вирус гриппа в организме таких выживших после заражения животных. Оказалось, около трех месяцев. Много это или мало – решайте сами. Напомню лишь, что продолжительность жизни мышей составляет около 24 месяцев.

   Но в природе, напомню, латентные вирусные инфекции формируются не только после перенесенного заболевания. Скрытая форма инфекционного процесса может развиваться в результате иммунизации организма живым вирусом или путем вертикальной (от матери плоду) передачи вируса.

   Попробуем смоделировать и эти пути. Мышей проиммунизировали вирусом гриппа в дозе, которая не вызывает гибели животных. Концентрация вируса в этом случае была в 100 тысяч раз меньшей, чем та, которую использовали в предыдущих опытах. Все мыши выглядели здоровыми. Спустя четыре недели у них в легких с помощью вышеописанного метода начали искать вирус гриппа. И нашли! Но в этом случае персистенция вируса оказалась куда короче – не более полутора месяцев.
   И наконец, последний этап этих исследований – вертикальная передача вируса – от самки-вирусоносителя плоду. Этим исследованием мы занялись несколько лет назад с сотрудницей лаборатории Еленой Мирчинк. Она помещала в одну клетку самцов и самок мышей, выживших после заражения большой дозой вируса гриппа. Персистенция вируса у таких выживших мышей специально проверялась в предварительных опытах. Позднее беременных самок отсаживали, а у родившихся мышат в двухнедельном возрасте исследовали кровь и внутренние органы в надежде обнаружить там вирус гриппа. Я не случайно употребил выражение «в надежде», потому что надежда действительно казалась минимальной: во-первых, у самих родителей персистирующий вирус определялся в очень низких концентрациях, а, во-вторых, родившиеся мышата выглядели внешне совершенно здоровыми. Но у некоторых из них, как оказалось, в организме присутствовал инфекционный вирус гриппа. Где? В крови, легких, печени, селезенке, почках и даже в головном мозге (!).
   Для того чтобы оценить в полной мере всю неожиданность находки, напоминаю: в организме взрослых мышей-вирусоносителей (а стало быть, и их родителей) персистирующий вирус обнаруживался только в легких, притом в очень низких концентрациях, и никогда не обнаруживался в крови или других органах. Мышата, которых получила в своих опытах Е. П. Мирчинк, казалось, были «нафаршированы» вирусом гриппа. Так, например, количество вируса в легких у них в тысячу раз превышало его концентрацию у родителей! Естественно, возникал вопрос: может быть, вирус попадал в организм мышат при кормлении их молоком матери?
   Для проверки этого предположения поставили специальный опыт «перекрестной подсадки»: от самки-вирусоносителя мышат сразу после рождения пересаживали к нормальной, здоровой (контрольной) самке, и, наоборот, нормальных мышат (родившихся от контрольной самки) пересаживали к самке-вирусоносителю. Вне зависимости от кормящей матери вирус обнаруживали только в организме мышат, родившихся от самки-вирусоносителя. Следовательно, вертикальная передача вируса гриппа состоялась! Мало того, сотрудники нашей лаборатории М. С. Гордеева и Н. Б. Нефедова установили, что меченный радиоактивной меткой вирус проходит через плаценту в организм плода буквально «как горячий нож сквозь талое сливочное масло».
   Но самая главная находка ждала нас впереди. Обнаружение у мышат, родившихся от самок-вирусоносителей, повышенных концентраций инфекционного вируса, да еще абсолютно во всех органах, конечно же, обескураживало. Что касается Е. П. Мирчинк, то ее удивление граничило с возмущением (как будто вирус просто не имел права на персистенцию в столь высоких титрах, да еще в столь широких масштабах). Не буду скрывать, полученные результаты смутили и автора этих строк.
   Во всем этом разобраться нам очень помогли факты, связанные с историей изучения вируса лимфоцитарного хориоменингита, с которым мы с вами недавно познакомились (помните «призрачное благополучие»?). Наши мышата после рождения тоже выглядели внешне здоровыми и подвижными. Это благополучие настораживало (не было ли и оно призрачным?). Именно поэтому я попросил Е. П. Мирчинк отсадить таких мышат и понаблюдать за ними подольше.
   Отсаженные зверьки долгое время не вызывали сомнений. Но вот миновали три недели, и у некоторых из них начали появляться признаки… отставания в росте и массе тела, становившиеся все заметнее. Так, их братья и сестры (они называются сибсы) спустя два месяца весили по 15–16 граммов, а отстающие в росте едва тянули на 5. К признакам отставания в массе тела и росте присоединялись симптомы нарушения координации движений, походки. Появлялись признаки так называемой «утиной» походки. Такие животные отличались выраженным истощением, и между вторым и третьим месяцами жизни погибали (рис. 15).

Рис. 15. Шестинедельные мыши, родившиеся от самки-вирусоносителя (порода SHK). Стрелкой отмечен «карлик», втрое отстающий в росте (по весу) от сибсов.

Опыты по вертикальной передаче персистирующего вируса гриппа повторили на мышах другой породы – с черной окраской шерсти (так называемые блэки – C57Black/6). Были получены аналогичные результаты, эти мыши также не доживали до 3-месячного возраста (рис. 16). При этом иногда мышата, рожденные от черных самок-вирусоносителей, отличались неожиданным дефектом – кожа шеи, спины и верхней части лапок была лишена волосяного покрова. Таких мышат условно называли «голые». Условно потому, что вскоре некоторые из таких мышат начинали зарастать шерстью, и в последующем их уже нельзя было отличить от обычных животных. Те же из «голых» мышат, которые обнаруживали признаки отставания в массе тела и росте, нарушения походки и координации движений, шерстью не зарастали и погибали, не дожив до трех месяцев.

   Рис. 16. Четырехнедельные мышата, родившиеся от зараженной самки породы C57BL/6 (справа). «Карлики» (показаны стрелками) в два с половиной раза отстают в росте (по весу) от сибсов.

   Естественно, возникал вопрос: если вертикальная передача вируса гриппа легко осуществляется от самок-вирусоносителей, и в результате этого у их потомства может развиваться медленно прогрессирующее заболевание со смертельным исходом, то возможно ли развитие такого же заболевания у мышат, родившихся от самок, заражаемых вирусом гриппа во время беременности? Нам всем необходимо было получить ответ на этот вопрос еще и потому, что все сотрудники нашей лаборатории, да и визитеры из других дивились картине, которую может вызывать вирус гриппа в организме мышей, зараженных в утробе матери-вирусоносительницы: то рождаются «карлики» (так Е. П. Мирчинк окрестила отстающих в росте мышат), то «голые». Уж больно хороши были результаты, чтобы в них сразу поверить.
   Заражаем несколько белых и черных самок мышей вирусом гриппа во время беременности. Ждем… Родилось потомство. Посмотрите на него сами (рис. 17, 18)!

Рис. 17. Восьминедельные мышата («карлики»), родившиеся от самки породы C57BL/6, на третьем триместре зараженной вирусом гриппа.

   Рис. 18. Трехнедельные мышата породы C57Bl/6, родившиеся от самки (черная), на первом триместре беременности зараженной вирусом гриппа.

   Итак, теперь можно немного успокоиться – все-таки и «голые» и «карлики» рождаются под воздействием вируса гриппа. А почему они становятся такими? Что происходит у них в организме?
   На этот вопрос дала ответ А. М. Харитонова – опытный патоморфолог нашей лаборатории. И этот ответ поражал потому, что у мышат в организме происходили поистине удивительные вещи. Прежде всего было неожиданным, что в зараженном (хотя и внутриутробно, но все же зараженном!) вирусом гриппа организме «карликов» полностью отсутствовали признаки воспаления (а ведь где вирус гриппа – там всегда воспаление!). Зато были ярко выражены признаки дегенерации. Они наблюдались всюду – в иммунных органах, в половых железах, в эндокринной системе, а самое главное – в центральной нервной системе, где, в результате гибели нервных клеток, А. М. Харитонова обнаружила и признаки спонгиоза (рис. 19). Конечно, это был не тот яркий спонгиоз, когда мозговое вещество напоминает губку, формирующийся при куру, болезни Крейтцфельда-Якоба, скрепи, трансмиссивной энцефалопатии норок, трансмиссивной энцефалопатии крупного рогатого скота и всех, всех прионных болезней человека и животных, но, тем не менее, на рис. 19 видны вакуоли, образующиеся на местах гибели нейронов.

   Рис. 19. Губкообразные изменения (спонгиоз) в мозге мышат, родившихся от зараженной самки породы C57BL/6. Видны пустоты в мозговом веществе.

   Так вот, спонгиоз как результат гибели нейронов, у наших «карликов» также обнаруживался в коре и в белом веществе головного мозга, что, к нашей великой радости, было подтверждено ведущим патоморфологом нашей страны, директором Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН академиком A. П. Авцыным.
   Мы обратились с просьбой принять нас на консультацию не более чем на 15 минут и получили согласие академика. Мы знали, что морфологи не признают фотографий и им можно показывать только препараты органов и тканей, то есть предметные стекла с тонко нарезанными на микротоме кусочками органов и тканей, предварительно обработанными спиртами, окрашенными специальными красителями и залитыми в парафин. С таким деревянным «противнем», на котором располагалось 40 таких стекол, мы и приехали в институт морфологии человека на консультацию. Академик А. П. Авцын взял наши препараты, сел к микроскопу (как мы просились, только на 15 минут) и прильнул к окулярам. Мы с Александрой Марковной замерли в ожидании результата…
   Прошел, час, другой… наступил третий…
   Через три с половиной часа академик Александр Павлович Авцын, директор института морфологии человека, медленно поднимает голову над микроскопом, медленно, не торопясь поворачивается к нам лицом и так же медленно произносит: «Ну а теперь приговор… Поздравляю вас, друзья, вы открыли новую болезнь!»
   Итак, круг замкнулся: в результате внутриутробного заражения мышат вирусом гриппа у них в организме может развиваться медленно прогрессирующее тяжелое заболевание, характеризующееся отставанием в массе тела и в росте, нарушением координации движений, походки, развитием кахексии (состояния общего истощения организма); заболевание всегда заканчивается смертью животных. Поражения внутренних органов носят первично-дегенеративный характер и выражаются патологическими изменениями ответственных за иммунитет органов, эндокринной системы и особенно центральной нервной системы с признаками дегенерации нервных клеток и развитием спонгиоза в коре и в белом мозговом веществе.
   Теперь подытожим полученные результаты:
   • необычно продолжительный инкубационный период заболевания – 3 недели;
   • длительное клиническое течение – 3 месяца;
   • необычность повреждения органов и тканей – первично-дегенеративный процесс без воспаления;
   • неизбежный смертельный исход.

   Как вы помните, это и есть четыре характерные признака медленных инфекций. Отсюда вывод – вирус гриппа в результате внутриутробного заражения плода может вызвать в организме потомства мышей развитие типичной медленной инфекции.

   За открытие свойства вируса гриппа вызывать у потомства млекопитающих медленную инфекцию автор этих строк, Е. П. Мирчинк и А. М. Харитонова получили диплом на открытие (№ 383), свидетельствующий о том, что «экспериментально установлено неизвестное ранее свойство вируса гриппа вызывать у потомства млекопитающих медленную инфекцию в результате внутриутробного заражения плода беременных самок (на примере мышей)».

   Результатами этих работ заинтересовались иммунологи Института эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН и в ходе совместных исследований, в которых принимали активное участие А. В. Пронин, А. В. Санин, А. В. Деева, И. Ю. Черняховская и Н. В. Кобец, было установлено, что после вирусного заражения в организме плода развивается резко выраженная иммунодепрессия, и в результате органы и ткани плода становятся толерантными (не реагирующими) к вирусу гриппа. При этом нарушается синтез интерлейкина-1 в макрофагах, что и позволяет вирусу успешно размножаться и персистировать в столь значительных концентрациях, т. к. интерлейкин-1 вызывает активацию В-лимфоцитов, синтезирующих специфические, в данном случае, противовирусные антитела.
   В самом деле, в организме развивающегося плода в отсутствие сформировавшейся иммунной системы присутствует к тому же и вирус гриппа – выраженный иммунодепрессант. В результате этот организм оказывается иммунологически полностью беззащитен (тот редкий случай, когда минус на минус не дает плюса).
   Ну а сам персистирующий вирус гриппа, как он «чувствует себя» в таких, скажем прямо, вольготных условиях? Чтобы это выяснить, мы с Е. П. Мирчинк выделили из крови (К), легких (Л), мозга (М), печени (П) и селезенки (С) «карликов» 10 изолятов (вируссодержащих материалов) и совместно с сотрудниками Института вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН – С. С. Ямниковой и Г. К. Воркуновой – испытали на мышах только одно их свойство – степень патогенности, т. е. способности вызывать заболевание животных по сравнению с такой же способностью исходного вируса гриппа, которым были ранее заражены самки.
   Как оказалось, в подобных условиях персистирующий вирус тоже «времени зря не теряет»: все 10 изолятов отличались повышенной патогенностью для мышей, но… далеко не в одинаковой мере. Посмотрите внимательно на приведенные ниже цифры.

   Как вы видите, в пяти случаях у выделенных изолятов регистрировалось весьма незначительное, по большому счету статистически недостоверное увеличение степени патогенности – от 1,2– до 4-кратного ее повышения (но заметьте, какова тенденция!). Вместе с тем пять других изолятов отличались весьма заметным повышением степени патогенности для животных – она увеличивалась в 8–25 раз по сравнению с патогенностью исходного вируса. Надеюсь, вы обратили внимание, что в одном случае степень патогенности увеличилась более чем в 500 раз?! Вот что значит для вируса размножаться в благоприятных условиях резко сниженного иммунитета!
   Нами был выяснен и молекулярный механизм повреждающего действия вируса гриппа на клетки тканей зараженного плода. Как оказалось, он был обусловлен воздействием на клеточную поверхность фермента – вирусной нейраминидазы, молекулы которой расположены на внешней оболочке вирусной частицы. С ее помощью происходит разрушение нейронов и формирование собственно губкообразного состояния мозговой ткани, т. е. развитие у «карликов» спонгиоза.
   Теперь подведем первые итоги.
   Хотя в этой истории речь идет еще об одной медленной вирусной инфекции мышей, но вызывает-то ее вирус гриппа! Тот самый вирус гриппа, которому доступны практически все уголки земного шара (и даже его водная часть – вспомним кита). К этому надо добавить, что несколько лет назад в Институте эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Р. А. Канторовичем в результате эпидемиологических исследований была выявлена возможность нарушений развития у детей, родившихся от матерей, болевших в период беременности гриппом. Наконец, как вы помните, даже в этой небольшой книге мы уже дважды сталкивались с медленной вирусной инфекцией у детей, развивающейся в результате внутриутробного заражения плода. А в последнем из этих примеров (имеется в виду вирус лимфоцитарного хориоменингита) открытию медленной инфекции у детей способствовали экспериментальные исследования на мышах.

   Пора задавать главный вопрос: что знаменуют собой опыты по воспроизведению медленной гриппозной инфекции у мышей и какое значение это имеет для людей?

   Говорят, браки заключаются на небесах. Я думаю, что там же создаются и коллективы ученых-единомышленников. Судите сами. В Москве громадное количество детских инфекционных больниц, инфекционных отделений. Но все, о чем я хочу рассказать, произошло не в Москве.
   …В Минске в конференц-зале Белорусского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии шла научная конференция, посвященная латентным, хроническим и медленным вирусным инфекциям. С докладом о медленной гриппозной инфекции у мышей выступил и автор этих строк. По его окончании, еще до того, как председательствующий встал и произнес традиционное: «Какие будут вопросы?», из двенадцатого ряда поднялась молодая дама и громким голосом, полным не то удивления, не то негодования, а не то и радости, на весь зал заявила: «Так у меня такие же дети, как у него мышата?» Зал ахнул.
   Молодая дама оказалась непростой, Она оказалась детским невропатологом, которая учит детских невропатологов. Алиса Марковна Шевченко – доцент кафедры детской невропатологии Белорусского института усовершенствования врачей – на долгое время стала нашим надежным соратником в научных исследованиях. С этого эпизода в конференц-зале началась комплексная работа нашей лаборатории с клиникой детской неврологии Минска.
   По наблюдениям А. М. Шевченко, у некоторых детей, родившихся от матерей, перенесших грипп во время беременности, спустя различные промежутки времени развивалась патология, ничего общего не имеющая с признаками острой гриппозной инфекции… В клинике А. М. Шевченко было обследовано 30 детей раннего возраста, матери которых перенесли грипп или грипподобные заболевания в различные сроки беременности. При этом клиницисты изучали особенности поражения нервной системы, динамику изменения массы тела и роста, иммунологические показатели и, что очень важно, отдаленные результаты (катамнез).
   При комплексном исследовании неврологического статуса с применением так называемых параклиничских методов (диафаноскопия, электроэнцефалография, эхоэлектроэнцефалография и др.) были выявлены следующие наиболее характерные симптомы: задержка психомоторного развития, нарушение координации движений, головные боли, головокружения, тошнота, рвота, парезы и параличи конечностей. Кроме неврологических нарушений, часто отмечали отставание в массе тела и в росте, а также в сроках прорезывания зубов. Было также отмечено, что заболевание матерей гриппом в первом триместре беременности приводило к появлению множественных пороков развития (вспомните врожденную краснуху!). В крови больных детей отмечено снижение количества Т-лимфоцитов, повышение содержания М-иммуноглобулинов (что свидетельствует об активном инфекционном процессе) и наличие антител к вирусу гриппа А. Анализ отдаленных результатов свидетельствовал о возможности летальных исходов.
   И, наконец, еще одна неожиданная находка ждала нас с А. М. Шевченко впереди: в результате наших совместных исследований с сотрудниками НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского Ю. А. Тенцовым, А. Г. Букринской и А. А. Ржаниновой в сыворотках крови таких детей был обнаружен вирус грипппа, персистирующий в организме в дефектной (!) форме. Напомню, раньше, когда мы с вами обсуждали формирование в зараженных клетках дефектных вирусных частиц, то подчеркивали, что дефектные вирусные частицы часто вызывают в организме особенно тяжелый нехарактерный для стандартного вируса патологический процесс. Надеюсь, вы поняли. что здесь мы столкнулись именно с таким феноменом?
   А теперь давайте вернемся к названию этой главы. Почему, собственно, она предупреждает о чем-то дурном? И предупреждает ли?
   К сожалению, да!
   …Каждый день, а теперь даже и дважды в день, т. е. в утренней передаче и вечером, где-то после вечерних новостей, по телевизоору к нам обращается ведущий с очередным рассказом о драматической судьбе мальчика Пети или девочки Кати. И здесь повествование начинается по одному из двух сценариев – либо ребенок рождается уже с признаками патологии, либо у него в первые месяцы или даже годы не наблюдалось никаких отклонений, и только на втором или третьем году жизни начинают обнаруживаться признаки нарушения иммунитета или какие-либо неврологические признаки нездоровья.
   Естественно, ничего не говорится о состоянии здоровья родителей, да они и так выглядят совершенно здоровыми, и речь заходит только о необходимости проведения какого-то сложного и дорогостоящего врачебного вмешательства или о приобретении особо редкого и дорогостоящего лекарства или оборудования.
   Конечно, в подобных случаях само по себе обращение к телезрителям совершенно оправдано, и, как мы знаем, благородная реакция телезрителей не раз решала эти болезненные вопросы и спасала жизнь детей.
   Но я хотел бы здесь заострить внимание на другом вопросе – Не слишком ли часты стали у нас случаи подобного рода, иными словами, не растет ли у нас в стране врожденная патология неясной этиологии?
   А, между тем, явное увеличение частоты урожденной патологии у детей, наблюдаемое в последние годы, обосновывает необходимость определения причин этого явления. Конечно, при этом не следует не учитывать ряд внешних факторов, связанных с ухудшением экологии, однако разнообразный характер врожденных заболеваний и широкое их географическое распространение наводят на мысль об участии какого-то определенного (наиболее вероятно, инфекционного) этиологического фактора, также отличающегося широким распространением в природе и, с одной стороны, способного формировать развитие инфекционного процесса на фоне острой иммуносупрессии, а с другой – известного способностью вызывать врожденную патологию в эксперименте у млекопитающих и в последние годы достаточно широко известного в клинике способностью вызывать разнообразную врожденную патологию у детей. В этой связи наиболее вероятной причиной развития врожденной патологии у детей представляется именно гриппозная инфекция у беременных. Именно вирус гриппа до сих пор регулярно вызывает сезонные эпидемические вспышки, а иногда и пандемии, периодически носящие характер мировых эпидемических катастроф. К тому же, как мы помним, заболеваемость гриппом превышает заболеваемость, вызываемую всеми известными инфекционными агентами, вместе взятыми.
   Давайте вспомним результаты экспериментальных исследований: заражение беременных самок млекопитающих (мышей) вирусом гриппа приводит к формированию у части потомства (до 16 %) медленной гриппозной инфекции – своеобразного инфекционного процесса, точно отвечающего всем четырем признакам медленной инфекции: продолжительный инкубационный период – 3 недели; медленно прогрессирующий характер течения – нарастание симптомов болезни на протяжении 2,5–3 месяцев; необычность поражения органов и тканей – первично-дегенеративный характер поражения при отсутствии признаков воспаления; неизбежность смертельного исхода – до 3-месячного возраста. К тому же развитие медленной гриппозной инфекции наблюдается у потомства, рожденного также и от внешне здоровых самок-вирусоносителей.
   А результаты клинических наблюдений обнаруживают: задержку психомоторного развития, пирамидную недостаточность различной степени выраженности, стволово-мозжечковые нарушения, гипертензивно-гидроцефальный симптомокомплекс; часто отставание в массе тела и росте, в сроках прорезывания зубов, множественные пороки развития и, наконец, возможности самых различных последствий заболевания, начиная от значительного восстановления нарушенных функций и кончая летальным исходом.
   В связи с тем, что приведенные выше экспериментальные и клинические данные четко подтверждаются множественными более поздними отечественными и зарубежными публикациями, связывающими с гриппозной инфекцией плода также изменения в раннем детском возрасте поведенческих реакций, аутизм, а в более позднем – даже болезнь Паркинсона, представляется обоснованным развернуть комплексное исследование врожденной патологии:
   1. Взять на учет детей с врожденной патологией с одновременным опросом матерей на предмет возможных заболеваний в период беременности.
   2. В случае выявления в анамнезе беременности гриппа или гриппоподобных заболеваний у матери и у ребенка взять пробы крови для определения персистирующих вирусов гриппа и специфических антител.
   3. Подтверждение персистенции вирусов гриппа в организме детей с врожденными пороками послужит основанием для разработки законодательных документов обязательной профилактики гриппа у беременных.

   А теперь – практические советы. Будущие мамы, во время сезонных гриппозных вспышек не ходите в гости, в театры и кино, реже старайтесь посещать магазины и рынки, а также не увлекайтесь приемами гостей у себя дома, заменив их добросердечными разговорами по телефону. Пожалуйста!

Глава четвертая
О вирусах – хорошо и интересно

Все течет, все изменяется

   Прошло 66 лет с того памятного мартовского утра, когда Бьерн Сигурдсон с кафедры Лондонского университета повел свой первый рассказ о медленных инфекциях у овец. С тех пор накоплен огромный фактический материал, обогативший теоретическую и практическую медицину, теоретическую ветеринарию и ветеринарную практику.
   Конечно, пятнадцать рассказанных историй далеко не исчерпывают сведений обо всех известных в настоящее время медленных инфекциях. Тем не менее уже эти пятнадцать могут дать хотя бы общее представление о путешествии человеческой мысли по тернистым дорогам инфекционной патологии, не скрывая трудностей, находок, открытий, неудач и разочарований. В этом путешествии мы стремились проследить историю развития только одной идеи – идеи существования медленной формы инфекционного процесса, вызываемого вирусами… и не только.
   За этот более чем полувековой период медленные инфекции превратились в самостоятельную проблему и стали предметом широких исследований вирусологов, иммунологов, молекулярных биологов, биохимиков, эпидемиологов, генетиков, инфекционистов, невропатологов и педиатров различных стран мира. Теперь мы точно знаем, что медленные инфекции встречаются не только среди животных, как это представлялось в первые годы после их открытия, но и среди людей. Их вызывают вирусы, принадлежащие к различным семействам, в том числе те, которые десятилетиями рассматривались только как возбудители острых лихорадочных заболеваний (например, вирусы краснухи, кори, лимфоцитарного хориоменингита, герпеса, гриппа). Напротив, вирусы, впервые обнаруженные как возбудители медленных инфекций (такие как вирусы висны, JC, ВИЧ и др.), оказались по своему строению и свойствам сходными с уже известными представителями вирусного царства.
   Постепенно расширялись взгляды на возможных возбудителей медленных инфекций, и во второй половине ХХ века оказалось, что ими могут быть не только вирусы, но и инфекционный прионный белок, встреча с которым, кстати сказать, произошла на «дорогах» поиска вирусов и во многом была успешной именно благодаря использованию вирусологических методов исследования.
   Основоположник учения о медленных инфекциях Б. Сигурдсон, как вы помните, в качестве одного из их главных признаков называл ограниченность инфекционного процесса узким кругом хозяев, т. е. считал наиболее вероятным развитие медленной инфекции в организме одного какого-нибудь вида животного. Правда, со свойственной ему прозорливостью Б. Сигурдсон тогда еще сделал весьма существенную оговорку, предположив, что по мере накопления новых знаний некоторые из сформулированных им характеристик медленных инфекций могут быть изменены.
   Действительно, этих изменений не пришлось долго ждать. И наиболее убедительный пример в этом отношении мы находим при знакомстве с историей изучения скрепи. Первоначально скрепи была установлена у овец и коз, а затем и у норок. Позднее это заболевание в лабораторных условиях удалось воспроизвести на мышах, крысах, хорьках, полевках, хомяках, обезьянах. Именно возбудитель скрепи оказался причиной эпизоотии среди крупного рогатого скота в Великобритании с позднейшим вовлечением в круг зараженных и заболевших представителей семейства кошачьих и копытных. И, наконец, по трагической случайности именно инфекционный прионный белок, вызвавший эпизоотию в Великобритании, был обнаружен в мозговой ткани молодых людей, погибших от нового варианта болезни Крейтцфельда-Якоба. Все эти многочисленные примеры прямо свидетельствуют о возможности вовлечения в эпидемический (да и в эпизоотический) процесс весьма широкого круга хозяев.
   Но вот иная, весьма необычная ситуация. Возбудитель скрепи, выделяемый от овец, коз или мышей, вызывает заболевание у обезьян, а один из штаммов такого возбудителя, пройдя несколько пассажей через организм приматов, изменяет диапазон своего действия и уже не вызывает развития скрепи ни у овец, ни у коз, ни у мышей. То же самое происходит при заражении возбудителем скрепи хорьков или норок: выделенным от этих погибших животных возбудителем уже не удается заразить мышей. Инфекционный прионный белок как бы «попадает в тупик», из которого «не может найти выхода»!
   Порой «не может найти выхода» и вирус гриппа! Если эпидемический штамм, выделенный от человека, ввести в куриный эмбрион, то после одного-двух пассажей через этот благодатный объект вирус уже не способен вызывать заболевание у человека. Это обстоятельство, кстати сказать, широко используется в практике приготовления противогриппозных вакцин. А вот при медленной гриппозной инфекции, как вы помните, ситуация обратная – вирус, выделенный из организма мышат с признаками медленной формы инфекционного процесса, оказывается значительно более патогенным, нежели тот, который использовали для первоначального заражения самок.
   Но различия в поведении одного и того же возбудителя в организме разных хозяев могут носить и куда более разнообразный характер. Например, возбудители куру или болезни Крейтцфельда-Якоба при заражении белкообразных обезьян вызывают у них после двухлетнего инкубационного периода развитие острого заболевания, которое через несколько дней приводит животных к гибели. Но те же штаммы этих возбудителей спустя два года после введения их в организм паукообразным обезьянам вызывают развитие инфекционного процесса, очень сходного по своему длительному течению и клиническим проявлениям с тем, который наблюдают у зараженных людей: болезнь медленно прогрессирует и только через год приводит животных к смерти.

   Обширные данные подтверждают необходимость учитывать возможность широкой изменчивости возбудителей медленных инфекций в зависимости от хозяина, в организме которого такая инфекция формируется.

   Современная классификация прионных болезней человека и животных

   А теперь, дорогой читатель, давайте перевернем эти страницы, которые в самом начале мы обозначали то как «Грозные встречи», а то и вовсе как «Смертельные встречи». И все они, конечно же, подпадали под понятие «зло». Теперь пора остановиться, немного встряхнуться от этих ужасов и вспомнить, что мы уже неоднократно подчеркивали, что добро и зло не приходят одни. Они всегда вместе. А раз так, то, наверное, пора быть справедливыми, и от вирусов мы должны ждать не только бед, но и чего-то такого, что могло бы выглядеть более привлекательно, чем болезни, эпидемии и пандемии. Будем же справедливыми и признаемся, что если оглянуться назад, то в истороии знакомства с вирусами действительно были, если хотите, и «Полезные встречи», и даже, вы не поверите, казусы, некоторые из которых случились довольно давно. А события последнего десятилетия говорят о том, что эти неожиданные встречи не прекращаются и поныне и даже, более того, могут иметь совершенно неожиданные результаты…
   Давно и хорошо известно, что такая страна, как Голландия, славится не только своими сырами, но и своими знаменитыми тюльпанами. Действительно, с давних времен в этой стране выращивали тюльпаны самых разных сортов и самых разных расцветок и с большим успехом и за большие деньги продавали их в разные страны. Не удивляйтесь, прекрасные голландские тюльпаны вы можете купить и сегодня, например, в Москве, так как на эти замечательные цветы до сих пор сохраняется мировой спрос… В далеких XV–XVI веках, когда выращивание тюльпанов только начиналось и богатые люди считали исключительно престижным купить голландские тюльпаны для своего поместья, за луковицы этих цветов платили большие деньги. А когда голландские цветоводы смогли предложить на рынок новый удивительно красивый сорт – так называемых пестролепестных тюльпанов – эта новость вызвала вообще небывалый ажиотаж у покупателей. Появление таких тюльпанов впервые описал еще в 1576 году французский врач и натуралист Карл Клаузис. За луковицу готовы были платить просто огромные деньги. Расцветка этих тюльпанов и вправду поражала своей необычностью: лепестки разных окрасов отличались пестротой (вкраплениями в форме штрихов или пятен), откуда и появилось наименование пестролепестные. Причину появления нового сорта этих цветов не могли объяснить даже сами голландские цветоводы… И только в 1928 году ученые пришли к заключению о том, что своей необычной окраске тюльпаны обязаны… вирусу. А теперь перенесемся мысленно в совершенно другую часть земного шара – на далекий от нас континент Австралию…В 1788 году на австралийскую землю впервые ступает нога первых поселенцев, прибывших из Европы. Эти люди предвидели неизбежные трудности и по возможности постарались заранее запастись всем необходимым. В числе прочего переселенцы привезли с собой и… кроликов. Их выращивали в клетках на фермах, и кроличье мясо было прекрасным подспорьем особенно в годы кризисов. Не без пользы оказывались и кроличьи шкурки. Но вот в 1859 году один из достаточно зажиточных уже австралийцев, в прошлом заядлый охотник, – Том Остин – для возобновления своей прежней привычки выпустил в дикую природу несколько домашних и диких кроликов… Мягкий австралийский климат, широкие просторы покрытых зеленью равнин, отсутствие хищников создавали благоприятные условия бурному размножению этих милых животных. Количество их с каждым годом увеличивалось, что сопровождалось целым рядом неожидаемых явлений. Кролики поедали растительность, в том читсле саженцы, рыли огромное количество нор, обгрызали кору фруктовых деревьев на фермах и деревьев в лесах – все это приводило к эрозии почв, гибели некоторых видов животных, создавало угрозу овцеводству в стране. Австралийские фермеры начали терпеть убытки. Надо было что-то делать?! Первоначально казалось, что проблему решит просто организованный отстрел животных. И действительно, каждый год отстреливали до 2 миллионов зверьков, но это оказалось даже… незаметно на фоне общего количества кроликов. Не помогли ни капканы, ни разрушение кроличьих нор, ни специально построенные заборы, ни специально завезенные лисицы, которые начали охоту на других представителей животного мира Австралии, ни специально для этого выпущенные домашние хорьки. Положение было настолько серьезным, что в 1901 году этой проблемой занималась специально созданная королевская (не забудьте, Австралия издавна была колонией Великобритании) комиссия, рекомендовавшая разные методы сокращения кроличьей популяции, не имевшие однако большого успеха. И неизвестно, чем бы закончилась эта нарастающая катастрофа, если бы в решение этой проблемы не вмешался члене Лондонского королевского общества, иностранный член Национальной академии наук США, профессор Австралийского национального университета в Канберре вирусолог Фрэнк Феннер, который после специально проведенного исследования ситуации распространил в кроличьей популяции вирус миксомы, привезенный из Южной Америки. И уже через год среди зараженных кроликов смертность составляла 99,8 %!!! Но… на следующий год она снизилась до 90 % и вскоре установилась на уровне 25 % и не более. Это было связано с тем, что в ходе естественного отбора степень патогенности (болезнетворности) вируса заметно ослабевала. В ответ на это государственное объединение научных и прикладных исследований использовало новый возбудитель – кальцивирус, вызывающий геморрагическую лихорадку кроликов. Так с помощью вирусов австралийские вирусологи спасали экологию континента и восстанавливали благополучие фермерских хозяйств.
   И, конечно, близкими по духу следует назвать биологические методы борьбы и с вредителями растений. Многие из нас были живыми свидетелями интенсивного применения химических средств борьбы с вредителями посевов, деревьев и кустарников. Широкое и многолетнее применение пестицидов, как правило, распылямых на больших территориях с помощью сельскохозяйственной авиации, привело к тому, что теперь присутствие ядохимикатов надолго закрепилось в почве, водоемах, в растениях и животных. Более того, сейчас мы не раз слышали о случаях обнаружении следов пестицидов даже в некоторых пробах молока и других продуктов. Наш соотечественник И. И. Мечников, вероятно, был первым, кто предложил обратиться к биологическим методам борьбы с вредителями растений. Постепенно эта идея приобретала все больше сторонников, чему способствовали неудачи использования химических средств, приводящие к нарушениям экологического равновесия в природе. Наиболее убедительным примером такого вреда служит недавняя гибель пчел из-за применения пестицидов на полях. Поэтому неудивительно, что особый интерес исследователи нашей страны, Франции и Канады проявили к возможной роли вирусов, как наиболее перспективных средств в этой области. Среди ряда преимуществ именно вирусов важным была их высокая специфичность, то есть вирус поражал только вредное насекомое, сохраняя полезные их виды. Сегодня примерами таких полезных вирусов могут служить хорошо известные вирусы ядерного полиэдроза. Название связано со способностью этих вирусов формировать в зараженных клетках многогранники (полиэдры), вызывая в организме насекомого острую инфекцию и гибель. Большое практическое значение этих вирусов обусловлено их способностью вызывать буквально эпидемии среди насекомых, которые сами характеризуются массовым размножением. Так, например, вирусы ядерного полиэдроза успешно применяются в отношении таких насекомых, как сибирский, непарный и кольчатый шелкопряды, шелкопряд-монашенка, американская белая бабочка, капустная, сосновая и хлопковая совки, пилильщики и пяденицы, а также гусеницы, вредящие хлопчатнику, пилильщики сосны, пилильщики ели, сосновый шелкопряд и другие.
   Во второй главе, где мы с вами обсуждали «Тайные встречи», мы говорили о бактериофагах, как о вирусах, в свое время блестяще продемонстрировавших способность формировать латентную инфекцию, и даже подробно рассматривали механизм такого формирования (я надеюсь, что вы помните термин лизогения?). Так вот, теперь мы еще раз поговорим о бактериофагах, но рассмотрим их с несколько другой стороны. Сначала это будет интересная история, которая развивалась медленно, но неуклонно и она ведет свое начало с обнаружения и описания неожиданных фактов, но… не более того… В далеком 1896 году английский бактериолог Эрнест Ханкин зачерпывал пробы мутной воды из «святой реки» Ганг и добавлял ее к культуре холерного вибриона. К его удивлению нередко бактерии холеры быстро погибали. Два года спустя российский ученый Николай Федорович Гамалея такой же бактерицидный эффект наблюдал в культуре бактерий сибирской язвы. Но вот в 1915 году английский военный бактериолог Туорт описывает острую инфекционную болезнь стафилококков. Да, да, не удивляйтесь! В культуре стафилококков вдруг начиналась гибель бактерий. Более того, Туорт обнаружил в ней инфекционный агент, который проходил сквозь бактериальные фильтры, и таким фильтратом можно было вновь заразить культуру стафилококков. Туорт высказывал несколько предположений о природе этого возбудителя, в том числе и не исключал, что это может быть и «фильтрующийся вирус». Однако дальше этих предположений дело не пошло, не позволяли армейские будни. А в это время в парижском институте Пастера работает канадский бактериолог Феликс д’Эрелль. Каждый день он отправляется в госпиталь парижских казарм, где немало военных страдали от дизентерии. Д’Эрелль берет пробы фекалий у больных, выделяет из них бактерии дизентерии и однажды вдруг обнаруживает процесс растворения бактерий в таких культурах. Значит, в бактериальных культурах появляется какой-то «литический агент». Именно так сначала его и называли. Д’Эрелль независимо ни от кого публикует в 1917 году результаты своих наблюдений. Он понимает, что во всем виноваты вирусы, размножающиеся в бактериях, и предложил термин «бактериофаги» (от греческого слова «фагос» – пожирать), то есть дословно «пожиратель бактерий». Открытие бактериофагов сыграло большую роль в дальнейшем развитии науки о вирусах. Это объясняется просто. Бактерии быстро размножаются на достаточно простых и потому недорогих питательных средах. Ну, действительно, если питательные среды для вирусов млекопитающих состоят примерно из 60 ингредиентов, да плюс еще так называемая эмбриональная сыворотка (очень дорогой компонент!), то бактериальные клетки довольствуются мясным бульоном, в который (если нужно приготовить не жидкую, а плотную среду) добавляют недорогое вещество агар-агар – заменитель желатина. Либо в бульоне, либо на таких плотных желеобразных средах выращивают бактериальные клетки. Добавьте к этому, что бактерии быстро размножаются, и вы поймете, почему именно бактериофаги использовали для выяснения тонких механизмов взаимодействия вируса с клеткой, с которым мы познакомилисаь в главе «Тайные встречи». Добавим, что так называемая проблема «вирус-клетка» возникла не на пустом месте. Почти каждый год открывает нам новые вирусы. Исследования проводятся по всем направлениям – морфология вирусов, структура их генома, особенности внутриклеточной репродукции и т. д. А эффективных средств борьбы с вирусными заболеваниями как не было, так и нет. Да разве только это? Исследования на бактериофагах оказались удобными для изучения тонкой структуры гена, молекулярных процессов, лежащих в основе мутационных изменений. Мало этого, с помощью бактериофагов проведены классические работы по расшифровке генетического кода, инфекционности нуклеиновых кислот, широкие радиобиологические исследования, и они оказались удобным объектом даже для первичного отбора противоопухолевых препаратов, в генной инженерии – в качестве векторов, которые переносят участкти ДНК и, наконец, именно бактериофаги и с большим успехом использовали для биологических исследований… космического пространства.
   А сейчас мне придется вас немного удивить и не только новыми фактами но и… цифрами. До недавнего времени мы с вами никогда и ничего не говорили о вирусах в океане, Да, мы просто об этом ничего и не знали. А вот несколько лет назад профессор морской среды и вирусологии Кертис Сатлл из Канады живо заинтересовался этим. Он набрал 200 литров океанской воды, упарил ее и затем уменьшенный объем этой воды пропустил через бактериальный фильтр, который, естественно, задерживает бактерии и гигантские вирусы. Ну а как же все-таки определять вирусы в этой воде? Оказывается, это можно сделать с помощью так называемой «эпифлуоресцентной микроскопии», используя специальный краситель, и тогда окрашенные светящейся меткой вирусы на снимках напоминают звездное небо.
   Для того, чтобы сразу не оглушить вас количеством вирусов в океанской воде, добавлю кое-что из истории. А впервые их количеством в 2007 году заинтересовалась целая команда исследователей под руководством Крейга Вентера, которые, собирая образцы воды, прошли путь из Северной Атлантики через Панамский канал в южную часть Тихого океана. Позднее, экспедиция Европейской молекулярно-биологичской лаборатории три года (2009–2012) забирала образцы воды, пройдя все океаны Земли. Так вот, в результате всех этих исследований сегодня установлено громадное количество вирусов в воде Мирового океана, равное 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

, что больше, чем звезд на небе, которых только 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

. При этом оказалось, что океанские вирусы по большей части представляют собой не что иное, как бактериофаги, то есть их размножение в воде обусловлено присутствием в воде большого количества бактерий, которые и служат их хозяевам. Вы помните, наверное, наш рассказ о том, что бактериофаги могут вызывать острую инфекцию и лизировать зараженную бактерию, а могут встраивать свой генетическуий материал в хромосому бактерии и формировать таким образом состояние, которое мы с вами помним под названием лизогения. Так, именно лизогения характерна для океанских бактерий в осенний и зимний периоды времени. Неожиданно оказалось, что вирусы в океане, помимо растворения клеток-хозяев, стимулируют рост фитопланктона, состоящего из сине-зеленых водорослей, мало того, вирусы способствуют выделению кислорода за счет очищения светящихся водорослей в океане. И, наконец, последнее, в одном глотке воды, например, из Балтийского моря содержатся 10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

–10 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

бактериофагов, которые, к счастью, не являются болезнетворными!
   Это была интресная история, а теперь – нечто важное: сегодня, когда использование антибиотиков сталкивается с большими трудностями, связанными с быстрым развитием устойчивости к ним бактерий, бактериофаги испытывают как бы второе рождение. Ведь как все начиналось. Изобретение пенициллина началось с триумфа, когда фотография лондонского полицейского, с помощью пенициллина спасенного от перитонита, обошла газеты всего мира. И это имело для бактериофагов свои печальные последствия: в 40-е годы во всех странах, кроме СССР, исследования бактериофагов перестали считаться перспективными. Шли годы, десятилетия, и к 80-м годам прошлого столетия стало очевидным снижение эффективности лечения антибиотиками. А что мы наблюдаем теперь? Не успели ученые создать новый антибиотик, как к нему уже развивается устойчивость. Конечно, существует устойчивость и к бактериофагам, но она несопоставимо реже, нежели к антибиотикам. Вот почему вновь возобновляется интерес к бактериофагам, к их изучению и к их практическому использованию. В последние годы исследования в области бактериофагии ведутся не только в России, но и в Германии, Франции, Польше, Грузии, США, Канаде, Индии, Израиле, Австралии, Финляндии и Мексике.
   Ну, и, наконец, о самом главном – приготовлении вирусных вакцин. Наверное, из всех полезных дел, которые могли быть связаны с царством вирусов, вакцины – самый дорогой подарок и вовсе не судьбы или чего-то другого абстрактного и трудно объяснимого. Нет! Этот подарок человечество получило от исследователей, имена которых остались бессмертными навеки. В первой части книги мы с вами подробно обсуждали и результаты наблюдений и опытов Эдварда Дженнера, и чудесные находки и исследования Луи Пастера. Изготовление вирусных вакцин и результаты их применения оказывались и оказываются столь значительными, что в современном мире можно совершенно уверенно утверждать:

   «Вакцинация – наиболее эффективное средство борьбы с вирусными инфекциями и наиболее эффективное средство профилактики вирусных инфекций!»

   Подобное заявление в утвердительной и даже категоричной форме может произноситься отнюдь не случайно. Ибо сама жизнь подтверждает жестокую неоходимость дальнейших усилий по совершенствованию существующих и разработке новых вирусных вакцин. Надо заметить, что эти подтверждения носят порой достаточно драматический характер, когда отмена вакцинации или ее нерегулярное применение приводит к резкому увеличению вирусных заболеваний в обществе, как это случилось, например, с корью или с коклюшем. Да посмотрите сами на официальные данные Минздрава России за 2017 и 2018 годы. Так, если в 2017 году корью заболело 725 человек, то в 2018-м их было уже 2538. И заболеваемость коклюшем ничуть не лучше: в 2017 году – 5415, а в 2018 году – 10 421 случай. И все это следствие свободного решения родителями вопроса – прививать или не прививать своих детей. При этом не могу удержаться, чтобы не привести в пример заболеваемости гриппом за те же годы.
   Вы помните, с какой настойчивостью по радио и телевидению в предэпидемические периоды нам разъясняли необходимость и целесообразность прививок против гриппа. Прививочные пункты, кроме поликлиник, располагались чуть ли не у каждой станции метро. И, представьте себе, все эти призывы и разъяснения принесли свои плоды: заболеваемость гриппом в 2017 году – 51 143 случая, а в 2018 году – 38 838 случаев. Не может не радовать и снижение показателей заболеваемости в нашей стране ВИЧ-инфекцией. По данным Минздрава России, по темпам роста ВИЧ Россия занимает 4-е место в мире после ЮАР, Нигерии и Мозамбика и 1-е место в Европе. Вместе с тем и в отношении этой тяжелейшей инфекции достаточно интенсивная разъяснительная работа санитарно-эпидемиологических служб по радио и телевидению, организация передвижных диагностичесих лабораторий, наконец, широкая рекламная кампания средств и методов профилактики – все это привело к тому, что если в 2018 году показатель заболеваемости составлял 69,0 случая на 100 тысяч населения, то в 2019 году – уже 32,7 случая на 100 тысяч населения. Все эти примеры приведены лишь для того, чтобы еще и еще раз привлечь внимение к необходимости активного использования конкретных профилактических мер и, в первую очередь, вакцинации, чтобы защитить себя и своих близких, особенно детей, от того ущерба здоровью, который наносят инфекции и их осложнения. А теперь давайте более пристально приглядимся к группе прионных болезней, многолетнее изучение которых привело к еще одному, весьма неожиданному аспекту исследований (и об этом в следующем разделе).

Глава пятая
От прионных болезней к проблеме долголетия

Пусть вас не удивляет название этой части повествования. Не забывая о главных героях этой книги, – о медленных вирусных инфекциях, – мы попробуем проследить как развивалось учение о них, с какими событиями и находками эти инфекции сталкивались, и на каких перекрестках науки они подчас оказывались, и к чему это иногда могло приводить.

Инфекционная прелюдия

   Помните, в 1961 году англичанин Р. Чандлер сумел успешно передать скрепи мышам и получить у них картину развития этой медленной инфекции? С тех пор мыши широко вошли в практику лабораторных исследований скрепи. Вспомним и то, что при скрепи у мышей, равно как и при куру и при болезни Крейтцфельда-Якоба у людей, а также при всех прионных болезнях животных, в мозговой ткани происходит гибель нервных клеток, размножение клеток соединительной (опорной) ткани (глии) мозга и формированиея бляшек, содержащих особое вещество – амилоид. И это все при инфекциях со 100 %-ной смертностью. Так вот, в 1970 году калифорнийский профессор Ноам Собель впервые описал изменения в мозговой ткани у внешне здоровых стареющих мышей, у которых, так же как и в мозговой ткани мышей, зараженных возбудителем скрепи, обнаруживались… гибель нервных клеток, размножение клеток соединительной ткани (глии) и формирование амилоидных бляшек. Прошло немного времени, и те же изменения были найдены в мозговой ткани внешне здоровых старых собак, затем и в мозговой ткани внешне здоровых старых обезьян, и…
   Законный вопрос: «А что же у людей?»
   Изменения в мозговой ткани, напоминающие основные признаки изменений при куру и болезни Крейтцфельда-Якоба, были выявлены и в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, старческим слабоумием и даже… у внешне здоровых старых людей! Конечно, у последних эти изменения не носили столь ярко выраженного характера, как при прионных болезнях, однако гибель нейронов и размножение клеток глии в мозговой ткани стариков явно имели место. Кроме того, электронная микроскопия и биохимический анализ амилоидных бляшек при куру и при нормально стареющем организме человека подтвердили их сходство. Эти неожиданные находки, естественно, порождали массу вопросов и догадок. Тем не менее надо признать: уже сама постановка данного вопроса свидетельствует о том, что медленные инфекции человека и животных, особенно вызываемые инфекционным прионным белком, казавшиеся вначале далекой экзотикой, сегодня встали в ряд главнейших современных проблем не только медицины, но и биологии. Все это привлекало к проблеме медленных инфекций более пристальное внимание специалистов. На страницах зарубежных научных журналов появляются статьи крупных вирусологов с заголовками, говорящими сами за себя:
   «Медленная вирусная инфекция и активация латентных инфекций при старении» (К. Гайдушек, 1992), «Медленные и латентные вирусы и старение нервной системы» (К. Гайдушек, 1994), «Старение и хронические вирусные инфекции и их взаимосвязь» (М. Б. Олдстон и Ф. Диксон,1974), «Медленные вирусные инфекции и старение» (К. Гайдушек и С. Гиббс, 1982), «Изоляция, характеристика и хромосомная локализация клона мозговой ДНК человека, кодирующего предшественника мозгового амилоида болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и старения» (Д. Гольдгабер, М. Леман, В. МакБридж, У. Саффиотти и К. Гайдушек, 1987), «Нейрональное старение и связанные со старением нарушения нервной системы человека» (М. Стронг и Р. Гарруто), «Трансмиссивные и нетрансмиссивные деменции: различия между первичной причиной и патогенетическими механизмами болезни Альцгеймера и старения» (К. Гайдушек, 1988), «Пролог: старение человека – парадигма междисциплинарного исследования» (Д. Кревс и Р. Гарруто, 1994).
   А ведь некоторые из этих авторов – лауреаты Нобелевской премии и к ним следовало прислушаться.

   Главный вопрос, который в них обсуждался: не является ли старение организма медленным инфекционным процессом? Сегодня на этот вопрос можно дать совершенно конкретный и ясный ответ: НЕТ!

   Конечно, нет, так как если бы первопричиной процесса старения и являлся какой-либо специальный инфекционный агент, реализующий свои патогенные свойства в условиях иммунодефицита, то молодые люди, у которых по тем или иным причинам развился иммунодефицит (юноши, подростки, а иногда и дети), должны бы были демонстрировать процесс активного и обязательно распространенного старения в молодом возрасте. И, хотя сегодня иммунодефицитные состояния довольно широко распространены среди населения, массового старения молодых, к счастью, никто никогда не наблюдал! А случаи раннего постарения молодых – так называемая прогерия – настолько редки, что, к примеру, у нас в стране был описан всего один случай, да и тот оказался результатом усиленного применения гормонов в молодом возрасте.

   И, тем не менее, большое сходство между патоморфологическими изменениями головного мозга при прионных болезнях и возрастными изменениями в мозговой ткани существует, и это – твердо установленный факт, который может служить основанием для рассмотрения проблемы медленных инфекций в качестве отправной точки для предположений о возможных причинах процесса старения.

Точка притяжения

   На протяжении тысячелетий человечество стремится проникнуть в тайны старения и смерти. И все эти долгие века в его естественном стремлении просматривается удивительное однообразие в подходах, а именно – желание связать механизм старения с ухудшением функционирования тех или иных органов или систем (в зависимости от представлений о данном органе или системе органов в конкретный исторический период времени). Именно поэтому в разные времена причиной старения считались болезни печени, сердца, легких, почек, ослабление деятельности желез внутренней секреции или системы иммунитета и т. д. Последнее десятилетие характеризуется небывалым интересом к проблеме старения и смерти, что обусловлено заметным увеличением доли пожилых людей, особенно в экономически развитых странах. Увы, мир стареет!
   Но унывать не стоит. А лучше давайте-ка мы с вами рассмотрим проблему старения с общебиологических позиций.
   Давно и хорошо известно, что существует так называемая видовая продолжительность жизни. Вот несколько примеров ее весьма выраженного разнообразия:

   Мышь живет в среднем до 2,5 года
   Собака ………………….до 8
   Кошка ………………….до 20
   Лев……………………… до 30
   Корова………………….до 30
   Шимпанзе……………… до 45
   Слон…………………….до 70
   Попугай………………… до 70
   Осётр…………………… до 100
   Крокодил……………… до 150
   Человек………………… до 75 (это – в мировом масштабе)

   Уже то, что видовая продолжительность жизни существует, позволяет прежде всего предполагать работу какого-то механизма ее ограничения, время работы которого должно быть характерно для каждого вида. Жаль, но мы можем с вами поклясться, что никто из нас не доживет, скажем, до 350 лет? Конечно! Вместе с тем, учитывая определенное постоянство величины видовой продолжительности жизни (есть, конечно, небольшие колебания), можно высказать второе предположение – о безусловной надежности такого механизма ограничения жизни для каждого вида (этот механизм никогда не ошибается, и можно быть уверенным, что, увы! – не ошибется и впредь!).
   Наконец, третье предположение, основанное на двух предыдущих: высшая степень надежности механизма ограничения жизни позволяет предполагать его определенную «простоту». Ну, мы ведь и в самом деле хорошо знаем, что чем проще механизм устроен, тем он надежнее работает. Телега исключительно надежна (только не забывай смазывать оси колеса дегтем, и все будет в порядке). Велосипед уже с проблемами: то колесо «спустило», то спица вылетела, то то, то другое. Конечно, не будем забывать, что речь идет о биологическом (физиологическом) процессе, при котором простота процесса подразумевает его немногоступенчатость.
   Итак, надежность и простота – качества, которые характеризуют этот поистине уникальный механизм. Вы скажете, что он не уникальный потому, что не единственный, т. к. есть еще один очень надежный механизм – генетический. И этот механизм действительно отличает удивительная точность, то есть можно гарантировать, что от собаки никогда не родится слон или попугай и – наоборот. Вы правы – никогда, но сколько в нем ошибок? Вспомните рождение то шестипалых младенцев, то с заячьей губой, то с волчьей пастью, а эти знаменитые сиамские близнецы, которые срослись то грудками, то спинками, то попками… А почему? Да потому, что генетический механизм многоступенчатый. Вот познакомьтесь вкратце. Весь процесс происходит в 2 этапа. Первый этап называется транскрипцией. Он заключается в том, что специальный фермент – РНК-полимераза – расплетает молекулу ДНК на две нити и на одной из них достраивает комплементарную копию в виде молекулы информационной РНК. Этот отпечаток гена участвует во втором этапе синтеза белка. Этот процесс называется трансляцией. Он является определяющим, так как именно на этом этапе решающую роль начинает играть генетический код. Сам процесс трансляции чрезвычайно сложен. В нем принимает участие очень много составляющих. Главными из них являются рибосомы, представляющие собой очень сложный агрегат, по существу это фабрики белка, куда информационную РНК подводит транспортная РНК. Рибосому можно сравнить с компьютером, только не с простым, а молекулярным. В его задачу входит перекодировка нуклеотидного языка ДНК и РНК на аминокислотный язык белков. А программа у этого своеобразного компьютера только одна – генетический код.

   И здесь нельзя не вспомнить слова знаменитого американского физика-теоретика, одного из основателей термодинамики Джозаий Уилларда Гиббса: «Одна из главных целей теоретического исследования в любой области знаний состоит в том, чтобы найти такую точку зрения, с которой предмет выглядит в его наибольшей простоте».

   А теперь давайте вновь вернемся к внутримозговым изменениям при прионных болезнях. Их, как мы помним, отличают два главных события – гибель нейронов и размножение (пролиферация) клеток глии (глиоз), что приводит к формированию губкообразного состояния мозговой ткани и образованию амилоидных бляшек. При этом казалось само собой разумеющимся, что под действием инфекционного агента (инфекционный прионный белок) гибнут нейроны, а глиоз – не что иное как репаративная (восстановительная) реакция соединительной ткани мозга (свято место пусто не бывает…). То есть клетки глии «изо всех сил стараются» закрыть мозговой дефект, что может им удаваться или не удаваться в зависимости от величины дефекта. Ну, наподобие того, как если бы вы иголкой слегка расцарапали себе руку и на месте этого дефекта через несколько дней клетки эпителия закрыли бы этот дефект. А если бы вы провели гвоздем по руке, то через некоторое время у вас образуется рубец из соединительной ткани, так как клеткам эпителия «не хватает сил» и на помощь приходят клетки соединительной ткани.
   То есть логика рассуждений была такова:

   И такое представление о развитии морфологических повреждений мозговой ткани при прионных болезнях держалось многие годы.
   Однако эпизоотия среди крупного рогатого скота в Великобритании и особенно факт передачи возбудителя болезни коров молодым людям резко усилили интерес к проблеме прионных заболеваний. И, начиная с конца 80-х годов прошлого столетия, в результате многочисленных исследований было показано, что пролиферация клеток глии при прионных болезнях не только сопровождает гибель нейронов, но даже предшествует (!) этому процессу. А это здорово меняет ситуацию!
   Напомню, и при прионных болезнях, и при старении гибнут нейроны и размножаются клетки глии. И если даже при прионных болезнях этот процесс начинается с пролиферации клеток глии, то в процессе старения вероятность такого начала возрастает в тысячу раз. Почему? Да потому, что при старении нет инфекционного агента, а гибель нейронов все-таки происходит. И тут возникает следующий вопрос: «Не может ли первичное размножение клеток глии стать причиной гибели нейронов?»
   Вопрос не праздный, и обоснованность его связана с особенностями кровоснабжения мозговых клеток. Посмотрите на рис. 20.

   Рис. 20. Схема связи нейрона с капилляром головного мозга.

   В отличие от всех остальных клеток организма млекопитающих, которые снабжаются питательными, строительными веществами, кислородом через плотно прилегающую стенку мельчайших кровеносных сосудов – капилляров, нервные клетки (нейроны) не прилегают к стенкам мозговых капилляров, а отстоят от них на расстоянии и получают все необходимое через посредника, каковым является одна из клеток глии – астроцит (звездчатая клетка). Мало того, известно, что эта связь астроцита с капилляром и астроцита с нейроном очень непрочная.
   А теперь представьте себе, что клетки глии (а это разные виды клеток, среди которых помимо клеток астроглии есть клетки микроглии, олигодендроглии и др.) начинают размножаться. Все это происходит в замкнутом пространстве (в ткани мозга), и в результате связь астроцита с капилляром, с одной стороны, и астроцита с нейроном – с другой, может быть легко нарушена, что по понятным причинам приведет к гибели нейрона… от «голодной смерти».
   Не сомневаюсь, что читатель, прочитав эти строки, невольно подумает: «Как хороши были бы все эти рассуждения, если бы они еще объясняли, почему в стареющем мозге клетки глии вдруг должны начать размножаться?»
   Законный вопрос. И потому впервые еще 20 лет назад, т. е. в 2000 году, в статье, опубликованной у нас в стране и за рубежом, мы предположили, что в стареющей мозговой ткани со временем накапливается некое вещество (некий фактор?), которое и осуществляет запуск пролиферации глиальных клеток мозга. А год спустя в журнале «Вестник Российской академии медицинских наук» была напечатана моя статья, которая так и называлась «От прионных болезней к проблеме старения и смерти».
   Замечу, что статья «пробивалась» на страницы журнала с большим трудом: ее рецензент (а им оказался не кто иной, как заместитель главного редактора журнала, академик, генерал-лейтенант) был почти возмущен, что я сопоставляю два различных процесса: «прионные болезни – это патологический процесс, а старение – процесс физиологический». (Это были первые слова недоверия с противодействием, но не последние…) И только приведенные мною в качестве аргументов сопоставления этих двух процессов в восьми публикациях зарубежных авторов (см. выше), среди которых были и лауреаты Нобелевской премии, сумели как-то успокоить рецензента. Воистину, нет пророка в своем отечестве!
   Итак, есть предположение о возможном существовании некоего фактора, способствующего размножению клеток глии. Но как его обнаружить. Всегда, как мы помним, наиболее убедительны простые рассуждения и простые, доступные для понимания факты.
   Честно признаюсь, что я никогда не имел дела с мозговой тканью и культурой мозговых клеток. Поэтому, ненадолго думая, звоню своему приятелю – профессору Института мозга, Илье Васильевичу Викторову.

   В.З.: Илюша! Что будет, если мы трипсинизируем мозг 2-месячного мышонка?
   И.В.: Ну, что будет? Нейроны у вас погибнут.
   В.З.: А что останется?
   И.В.: Останутся только клетки глии.
   В.З.: Замечательно!!! Это же нам и надо!

   Поэтому, начиная поиск такого фактора, мы прежде всего из мозга молодых мышат получили культуру первично-трипсинизированных глиальных клеток (со способом получения клеточных культур мы знакомились с вами в части II, в разделе «Лед сломан»). Через 12 дней размножившиеся глиальные клетки разделили на три партии пробирок:
   • к клеткам в первой партии пробирок ничего кроме питательной среды не добавляли (контроль);
   • к клеткам во второй партии пробирок добавили экстракт мозга молодых, одномесячных мышат;
   • к клеткам третьей партии пробирок добавили экстракт мозга старых, полуторагодовалых мышей.

   Все пробирки поместили в термостат. Периодически часть пробирок извлекали и в них подсчитывали количество выросших клеток.
   Как выяснилось, экстракты мозга молодых мышат оказывают слабое, менее чем двукратное стимулирующее действие на размножение глиальных клеток, обнаруживаемое лишь к 14-му дню наблюдения. В то же время под действием экстрактов мозга старых мышей уже к 8-му дню количество глиальных клеток удваивалось, а к 11-му – учетверялось. Согласитесь, это уже кое-что!
   К сожалению, опыты на первично-трипсинизированных клетках отличались большой продолжительностью во времени, так как обычно такие свежеполученные клетки размножаются очень медленно. Следующие опыты проводили с использованием перевиваемых клеточных культур, о которых я также рассказывал ранее в истории шестой «Неожиданное – рядом».
   В данной серии опытов использовали две линии клеток глиального происхождения. И вновь экстракты мозга молодых мышей практически не оказывали стимулирующего действия на пролиферацию клеток в культурах, в то время как экстракты мозга старых мышей вызывали выраженный стимулирующий эффект на клеточную пролиферацию уже начиная с 3-го дня их инкубации, увеличивая количество клеток по сравнению с контролем в 3–5 раз. Здесь было над чем задуматься!
   Как-то однажды после моей лекции о прионах в Институте мозга ко мне подошла молодая женщина и, сказав, что знает о наших опытах с мозговыми экстрактами, любезно предложила исследовать их с помощью электрофореза. Это была профессор Татьяна Павловна Клюшник – прекрасный специалист-нейробиохимик из Центра псхического здоровья, который, кстати сказать, она теперь и возглавляет.
   Татьяна Павловна сравнила электрофоретическую подвижность в полиакриламидном геле мозговых экстрактов старых и молодых мышей и… не обнаружила разницы между образцами. Однако она на этом не успокоилась и провела сравнение обоих экстрактов в условиях так называемого изоэлектрофокусирования и… выявила различия.
   Теперь давайте разберемся, что это за исследования и о чем могут говорить их результаты. Напомню, что электрофорез в геле есть не что иное, как движение в гелиевой среде молекул вещества в электрическом поле от отрицательного полюса к положительному. Понятно, что более крупные молекулы будут двигаться медленнее, нежели более мелкие. Таким образом при электрофорезе определяют возможные различия в массе молекул двух или более сравниваемых веществ. В то же время при изоэлектрофокусировании движение молекул не зависит от массы, а только от величины их электрического заряда. Таким образом, полученные результаты также говорили, по крайней мере, о существовании различий между экстрактами мозга молодых и старых мышей.
   Совершенно очевидно, что в экстрактах мозга старых мышей, в отличие от таковых у молодых животных, содержался какой-то фактор, стимулирующий клеточную пролиферацию. Но оставалось неясным, является ли данный фактор причиной процесса старения или его следствием (действительно, чего только не накапливается в голове с возрастом!).
   Это решено было проверить в опытах по искусственному старению молодых мышей.
   Использовали четыре группы мышей линии С57Вlack/6 (генетическая линия мышей с черным волосяным покровом):
   • в первую группу входили естественно постаревшие двухгодовалые мыши;
   • во вторую – молодые двухмесячные мыши, которым ежедневно в течение 10 дней вводили очищенные мозговые экстракты таких же молодых двухмесячных мышей;
   • в третью – молодые двухмесячные мыши, которым по той же схеме вводили очищенные мозговые экстракты старых двухгодовалых мышей;
   • в четвертую – молодые двухмесячные мыши, которым по той же схеме вводили сыворотку крови старых двухгодовалых мышей.

   Потянулись долгие дни, недели, месяцы ожидания… Спустя четыре месяца, т. е. когда молодым мышам исполнилось шесть месяцев, у животных третьей группы обнаружились внешние признаки старения: вялость движений, вялая реакция на пищу, тусклость волосяного покрова, менее плотного, с признаками поседения кончиков волос.
   Но этого было мало. В дальнейшем мышей вывели из опыта, и известный московский патологоанатом, крупнейший специалист именно по количественной характеристике патологических процессов в органах и тканях профессор Г. Г. Автандилов провел морфометрический анализ головного мозга мышей всех групп, т. е. точно подсчитал количество нейронов в одинаковых участках коры головного мозга. И вот что оказалось.

   Результаты сравнительного исследования доли нейронов и глии в коре головного мозга молодых, старых и искусственно состаренных мышей

   Как видно из таблицы, площадь нейронов у молодых мышей, которым вводили экстракты мозга молодых же мышей (вторая группа), была наивысшей (10,6), что сочеталось с наименьшей площадью, занимаемой клетками глии. Вы спросите, зачем молодым мышам вводили мозговые экстракты также молодых? Отвечаю – чтобы исключить вероятность развития неспецифической энцефалопатии, т. е. неспецифических (может быть, и аллергических) мозговых нарушений из-за введения мозговой ткани.
   Как и следовало ожидать, у естественно постаревших двухгодовалых мышей (первая группа) площадь нейронов была заметно меньше (8,4), а площадь глии заметно больше, чем у молодых мышей второй группы (10,6). Но самое интересное было в другом: у молодых мышей третьей группы, которым вводили экстракты мозга старых мышей и у которых проявились внешние признаки старения, площадь нейронов оказалась более чем в два раза меньше (4,6), а площадь глии – достоверно больше, чем у молодых мышей второй группы (10,6). Мало того, в коре головного мозга мышей третьей группы площадь нейронов оказалась почти в два раза меньше (4,6), а площадь глии – достоверно больше, чем в коре головного мозга естественно постаревших двухгодовалых мышей первой группы (8,4). Наконец, заметное снижение количества нейронов и существенное увеличение количества глии наблюдали у молодых мышей, которым вводили сыворотку крови (6,3) старых животных. Эти изменения были не столь ярко выражены, как у молодых мышей, которым вводили мозговые экстракты старых мышей, однако заметно более выражены, чем в мозговой коре естественно постаревших двухгодовалых мышей (8,4).

   Все эти данные позволили расценивать обнаруживаемый в мозговых экстрактах и в сыворотке крови фактор, стимулирующий пролиферацию клеток глии, не как следствие, а как причину старения, что явилось основанием для его обозначения как фактор старения.

   Таким образом, события, происходящие в головном мозге в процессе старения, схематически можно представить следующим образом:

Для того чтобы выяснить, когда появляется и как накапливается в мозговой ткани фактор старения, были испытаны мозговые экстракты мышей разного возраста. Оказалось, что накопление данного фактора начинается примерно с 8–10-го месяца их жизни, т. е. в конце первой трети средней продолжительности мышиной жизни (запомните, пожалуйста, этот срок!), постепенно увеличиваясь с возрастом (рис. 21). Полученные результаты прямо свидетельствовали о накоплении в мозговой ткани мышей фактора, вызывающего активную гибель нейронов. Данный фактор обнаруживался и в сыворотке крови мышей также начиная с 8–10-месячного возраста.

Рис. 21. Накопление фактора старения в мозговых экстрактах мышей разного возраста.

Конечно же, обнаружив фактор старения в крови стареющих мышей, мы с помощью запатентованного нами метода предприняли первые обследования людей разного возраста. Предварительные результаты показали, что фактор старения в сыворотке крови людей можно обнаруживать, начиная с их 25-летнего возраста с последующим увеличением его активности (рис. 22).

   Рис. 22. Накопление фактора старения в сыворотках крови людей разного возраста.

   Вы удивлены, что старение начинается после 25 лет? Действительно! Почему именно после 25, а не после 35, а еще лучше бы – после 65? Вспомните, пожалуйста, сроки появления фактора старения в организме мышей – в конце первой трети средней продолжительности мышиной жизни. У человека 25 лет также знаменуют завершение первой трети средней продолжительности жизни. Объясняется это все очень просто – у нас с вами к 25 годам заканчивается программа роста, т. е. попросту мы перестаем расти. Так вот, выключение программы роста включает программу старения…

   Недавно были опубликованы результаты 7-летних наблюдений американских ученых, которые показали, что человеческий мозг достигает пика своих возможностей к 22 годам, а в 27 лет начинается необратимый процесс старения. При этом у большинства людей признаки ухудшения памяти были зарегистрированы уже в возрасте 37 лет.

   Следует добавить к этому, что фактор старения был обнаружен впоследствии также в лимфоидных клетках селезенки (в результате совместной работы с известным иммунологом профессором А. Г. Бабаевой – сотрудницей Института морфологии человека РАМН).
   Возникает законный вопрос: «Что представляет собой данный фактор старения?»
   Прежде всего хотелось узнать его размеры. Для этих целей мы использовали так называемые диализационные мешки с различным размером пор, способных пропускать вещества соответствующего размера: массой 50, 25, 15 или 5 кД. Оказалось, что фактор старения свободно проходит через мешки с порами 50, 25 и 15 кД и не проходит через мешок с порами 5 кД. Следовательно, можно было предположить, что молекулярная масса нашего фактора старения соответствует величине порядка 10 кД, что позднее было уточнено Е. Н. Николаевым и В. С. Куровой в Институте биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН с помощью времяпролетного масс-спектрометра, а именно – 10 кД.
   Фактор старения оказался устойчивым к воздействию ультрафиолетовых и рентгеновских лучей, а также к переваривающему действию трипсина и к повышенной температуре, но чувствителен к протеазе К. Кроме того, фактор обладает видовой специфичностью действия, т. е. его активность реализуется только в культуре клеток того организма, из которого он был получен. Поэтому фактор старения в экстрактах мозга и в сыворотке крови мышей испытывали на клетках мышиного (ЭПНТ-5 или L -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

) или крысиного (НГУК-2) происхождения, а фактор старения в сыворотке крови людей определяли на клетках человеческого происхожденеия (L-41 или U-373).
   На основании полученных данных можно заключить, что фактор старения млекопитающих представляет собой небольшой белок, по молекулярной массе (10 кД) и чувствительности к переваривающему действию протеазы К принципиально отличающийся от инфекционного прионного белка, который, как мы помним, имеет более крупные размеры (27–30 кД) и высокоустойчив именно к переваривающему действию протеазы К.
   Надеюсь, вы обратили внимание на поразительное сходство динамики накопления фактора старения в организме мышей и людей? Это сходство позволяет предполагать определенную универсальность процесса старения у всех млекопитающих. Конечно, это явление, ввиду его огромной значимости, требует дальнейшего изучения, однако уже сегодня можно высказать некоторые соображения по этому поводу.

   Обнаружение фактора старения не только в ткани мозга, но и в сыворотке крови, а также его резко выраженное повреждающее действие на клетки мозга в организме искусственно состаренных молодых мышей может свидетельствовать о том, что процесс старения млекопитающих не является простым «увяданием» организма, а, по всей видимости, представляет собой биологически активный процесс, в котором фактор старения играет весьма агрессивную роль.

   Каков же итог? Есть гипотеза, есть экспериментальный материал, полученный как в системе in vitro (на клеточных культурах), так и в системе in vivo (на лабораторных животных), подтверждающий обоснованность гипотезы. Наконец, закономерности, установленные в результате обследования с помощью нашего метода людей, совпали с данными экспериментальных исследований лабораторных животных. Таким образом, в 2003 году нами была представлена система доказательств пусковой роли глиоза в развитии процесса старения и гибели мозга млекопитающих.
   На основании совокупности полученных результатов по представлениям президента Геронтологического общества РАН, члена-корреспондента РАН, проф. В. Н. Анисимова и ученого секретаря Московского отделения геронтологического общества РАН А. В. Халявкина нами (В. А. Зуев, Г. Г. Автандилов, Н. Г. Игнатова) был получен диплом на открытие «Явление накопления в организме млекопитающих фактора старения», зарегистрированный 28.04.2005 г. с датой приоритета 12.01.2000 г.
   Казалось бы, все на своих местах. Однако открытие фактора старения не всеми было воспринято благожелательно. К сожалению, даже некоторые руководители геронтологических учреждений, например, в Москве, как мне кажется, были больше огорчены, если не сказать напуганы, этим обстоятельством. По-видимому, появление надежного маркера старения мешало тем, кто опасался объективной оценки эффективности средств и методов омоложения, столь модных и широко распространенных ныне, а главное – приносящих немалые доходы. Но если бы негативное отношение к открытию ограничивалось этим. Увы! Не все наши крупные ученые «повернулись лицом» к открытию, фактически не дав ему тогда дорогу.
   Однако в сентябре 2011 года произошло событие, круто изменившее ситуацию. В сентябрьском номере журнала «Nature» была опубликована статья большой (23 человека) группы авторов, главным образом из Стэнфордского университета США, в которой сообщалось об обнаружении в крови старых мышей веществ, под действием которых в мозге молодых мышей снижается нейрогенез – формирование новых нейронов из стволовых клеток мозга. Количество этих веществ с возрастом увеличивается, что сопровождается снижением памяти и способности к усвоению новой информации. Авторы выявили шесть белков крови, концентрация которых повышалась в процессе старения, и первым из них оказался небольшой белок, известный как эотаксин. Увеличение эотаксина было обнаружено также в крови и в спинномозговой жидкости людей в процессе их старения.
   В ответ на эту публикацию президент Геронтологического общества РАН, давно и хорошо знакомый с результатами наших исследований, член-корреспондент РАН, проф. В. Н. Анисимов в «Вестнике геронтологического общества РАН» (№ 7–8, 2011 г.) так откомментировал работу американцев: «…К сожалению, в этой интересной работе совершенно не нашли отражения опубликованные на английском языке исследования, выполненные в этом же направлении в нашей стране. А между тем более 10 лет тому назад группа под руководством проф. В. А. Зуева начала публикацию (в том числе и на английском языке) целой серии работ, результаты которых прямо свидетельствовали об обнаружении исследователями фактора старения в организме млекопитающих, включая и человека… Более того, в 2005 г. авторами был получен патент на прижизненное определение этого фактора в организме человека».
   (Естественно, столь благородное заявление не может не вызвать у автора этих строк чувства глубокой благодарности Владимиру Николаевичу Анисимову).
   Публикация в журнале «Nature» и данные комментарии резко изменили отношение к фактору старения и автору этих строк. На сегодняшний день просто неприлично высказывать какие-либо сомнения на этот счет. Ведь сами американцы (!) подтвердили существование фактора старения… Отсюда и поступающие мне многочисленные предложения участвовать в различного рода проектах. Более того, после публикации в швейцарском журнале «Frontirers in Genetics» нашей статьи.
   Еще раз вспомним, нет пророка в своем отечестве!
   И, наконец, последнее.

   В связи с обнаружением фактора старения часто приходится слышать один и тот же вопрос: «Сколько лет может прожить человек?» Честный ответ на него: «Неизвестно».

   Правда, есть «знатоки» библейских историй, которые вспоминают, например, что Мафусаил прожил 969 лет. Да, так написано в, Библии. Но давайте вспомним о нем подробнее. Мафусаил был одним из «семи великих пастырей», он успешно сражался со злыми духами, его молитва отгоняла смерть и т. д. В библейских текстах упоминаются и другие долгожители древности, как например, Сиф, проживший 912 лет, да и возраст самого Адама определялся в 930 лет…
   Когда мы знакомимся с подобными историями, то не должны забывать, что Древние тексты разных народов принесли нам немало удивительно красивых мифов. Вспомните хотя бы мифы древней Греции, которые с таким увлечением мы читали в средней школе. Но мы воспринимали в них все сведения как мифы. Так почему же мы не воспринимаем так же и мифы древних евреев?
   Ну хорошо, если уж обращатьься к Библии и если вопрошающий будет проявлять излишнюю настойчивость, то следует познакомить его с источником, уже не одно тысячелетие точно отвечающим на этот сакраментальный вопрос и вполне конкретно:

   «И сказал Господь: не вечно Духу Моему быть пренебрегаемым человеками; потому что они плоть; пусть будут дни их сто двадцать лет».
Библия, Книга Бытия, 6-я глава, стих 3-й.

   Давайте поразмышляем над числом «120». Как к нему относиться? С доверием или нет? Я думаю, что в первую очередь с удивлением! Потому, не забудьте, что Библия была написана много веков назад, а на протяжении всех времен средняя продолжительность жизни человека менялась весьма существенно. И эти изменения, как вы увидите из приведенных ниже данных, были направлены только в сторону ее увеличения:

   Палеолит, неолит…………………….18 лет
   Древняя Греция……………………….20 лет
   Древний Рим……………………………22 года
   Средние века…………………………..35 лет
   Середина XIX века………………….40 лет
   Середина ХХ века……………………70 лет
   Конец ХХ века………………………….75 лет

   Можно ли назвать эти цифры необоснованными? Конечно, нет! Эпохи палеолита, неолита, Древней Греции и даже Древного Рима характеризовались малой средней продолжительностью жизни человека по ряду причин, и главные из них – тяжелая, чаще смертельная борьба за выживание и отсутствие сколько-нибудь эффективного санитарного и медицинского обеспечения. Любое более или менее серьезное ранение было абсолютно смертельным. Эпидемиям чумы, оспы, холеры и другим массовым инфекционным заболеваниям противопоставить было нечего. Мало того, история Древнего мира – это история постоянных войн, сначала между племенами, а потом и между государствами.
   В Средние века появляются ростки цивилизации: развиваются мореплавание (вспомните эру Великих географических открытий), астрономия, медицина. В связи с этим средняя продолжительность жизни человека заметно увеличивается – на 13–17 лет, но это немного, если учесть, что рассматриваемый исторический период исчисляется примерно 15 веками.
   Еще менее заметным кажется увеличение рассматриваемого показателя за период от Средневековья до середины XIX века – всего 5 лет, хотя, конечно, этот период имеет значительно меньшую временную протяженность, составляющую, примерно 4–5 веков. Но зато за последующие 100 лет – от середины XIX до середины ХХ века – произошел очень большой скачок показателей средней продолжительности жизни человека – 30 лет, что обусловлено не только заметным улучшением социально-бытовых условий, но, главным образом, поистине революционными событиями в области борьбы с инфекционными заболеваниями (вспомните эру великих микробиологических открытий): обнаружение возбудителей инфекционных заболеваний, разработка учения о предохранительных прививках (вакцинация), применение методов антисептики, а затем и асептики при проведении хирургических вмешательств, открытие антибиотиков, наконец, несомненный прогресс в разработке санитарно-гигиенических норм.
   А вот за последние 50 лет увеличение продолжительности жизни человека хоть и продолжалось, однако оно невелико и насчитывает всего 5 лет. Много это или мало? Давайте посмотрим: по сравнению с тем веком, который исчисляется с середины XIX до середины ХХ столетия, это, конечно, немного, но если сравнивать с увеличением на 13–17 лет за 15 веков, то понимаешь, что это – немалое достижение; к такому же выводу приводит сравнение с периодом от Средних веков до середины XIX века, т. е. за 500 лет.

   Во всяком случае, радует одно – средняя продолжительность жизни человека неуклонно увеличивается!

   А что же сейчас, в наше время, должно послужить увеличению средней продолжительности жизни? Что же еще должно быть открытым, или, наконец, что же еще такое можно улучшить, чтобы мы стали жить еще дольше? Давайте признаемся себе честно – едва ли мы сумеем сразу открыть новые антибиотики, вместе с этим что-то придумать в области хирургии, да еще принципиально улучшить санитарно-гигиенические условия. Ну, куда там? Когда к прививкам у многих отношение критическое.
   Так что же, выхода нет? Я думаю – есть!
   Если определен фактор старения, то есть вещество, от которого, собственно, и зависит начало гибели нервных клеток головного мозга (нейронов), иными словами – старение организма, то, может быть, следовало бы попытаться продлить жизнь организма млекопитающего двумя путями – либо снизить скорость накопления этого фактора старения в организме, либо снизить его активность. Для этого, естественно, следовало бы подобрать такие соединения, которые были бы способны делать или одно или другое. Пятнадцать лет тому назад автор этих строк и приступил к поискам…

Давайте жить долго и счастливо!!!

   Стоит ли удивляться, что вернуть молодость люди пытались во все времена и разными способами. И это стремление до сих пор усиливается в связи с постоянным увеличением продолжительности жизни, особенно в экономически развитых странах и в развивающихся странах, в которых доля пожилых людей увеличилась особенно заметно за последние четверть века. Вот такие демографические изменения очень хорошо и объясняют резко увеличивающийся спрос в наше время на продукцию и услуги, способные продлевать активную фазу жизни, то есть на так называемую anti-age-продукцию.
   Вот лишь некоторые средства, используемые в настоящее время в противовозрастных программах.
//-- 1. Антиоксиданты (АО) --//
   Согласно одной из теорий, главная причина старения заключается в развитии окислительных процессов в клетках, т. е. в разрушении их свободными радикалами. На этом основании метод борьбы со старостью – употребление АО, которые, собственно, и ведут борьбу со свободными радикалами. АО эти относительно дешевы. Самые распространенные из них – витамины А, Е и С. Еще одним весьма модным АО стал коэнзим Q10.
   Анализ накопленных результатов изучения АО позволяет сделать вывод о том, что с помощью АО не представляется возможным достигнуть существенного замедления процесса старения и увеличения максимальной продолжительности жизни.
   Между тем, некоторые из АО эффективны при многих заболеваниях и способствуют укреплению здоровья.
//-- 2. Адаптогены (АД) --//
   Это – тонизирующие средства, повышающие адаптационные возможности и сопротивляемость организма к различным неблагоприятным факторам. Для этих целей чаще используют настойки и экстракты растений: женьшеня, радиолы, элеутерококка, заманихи, левзеи, аралии, а также пантокрин.
   Однако применение их ограничено, т. к. большинство адаптогенов противопоказаны при гипертонии и других заболеваниях пожилых. Преувеличенное внимание к этим растениям объясняется чаще косметическим эффектом или стимулирующим влиянием на отдельные процессы в организме.
//-- 3. Биостимуляторы, препараты клеточной и тканевой терапии --//
   Биостимуляторы образуются в определенных условиях в изолированных тканях животного или растительного происхождения. В гериатрической практике успешно используются препараты: экстракт алоэ, взвесь и экстракт плаценты, пирогенал и др.
   Эти средства оказывают стимулирующее действие на обменные процессы, регуляторное влияние на функции центральной нервной системы, активизируют восстановительные и регенерационные процессы, замедляют развитие атеросклероза и артритов.
   Большой активностью обладают препараты клеточной терапии, полученные из свежих эмбриональных тканей и плаценты. Механизм действия эмбриональных препаратов изучен недостаточно. Выяснено, что препараты, полученные из эмбриональных тканей различных органов, действуют избирательно на эти органы и не специфически – на весь организм.
   Следует отметить, что наряду с улучшением общего состояния у пожилых применение указанных препаратов иногда вызывает тяжелые осложнения. Поэтому, например, Американская ассоциация врачей признала метод клеточной терапии опасным.
//-- 4. Иммунотропные средства --//
   На основе иммунологических теорий старения представляется, что именно снижение с возрастом уровня иммунитета повышает восприимчивость организма к инфекционным и онкологическим заболеваниям и, тем самым, приводит к преждевременному старению организма и к преждевременной смерти.
   Однако опыты на мышах, у которых либо удаляли тимус, либо наоборот – вводили препараты тимуса, дали противоречивые результаты. По мнению самих исследователей, проблема для своего разрешения нуждается в дальнейшем изучении.
//-- 5. Гормон роста --//
   В целях омоложения предлагалось введение гормона роста человека. Этот метод оказался весьма дорогим, хотя и вызвал большой ажиотаж. Однако клинические исследования показали, что эффект его применения является сугубо косметическим. Пациенты действительно выглядели моложе, однако в реальности их выносливость и сила не увеличивались. Более того, данный препарат стимулирует рост и размножение любых клеток, поэтому вероятность возникновения быстро протекающего и стопроцентно смертельного рака весьма высока. К тому же среди побочных эффектов наблюдали развитие диабета и задержку жидкости в теле.
//-- 6. Средства воздействия на генетический аппарат --//
   Использование некоторых соединений, известных как ингибиторы ДНК, например, 5-фторурацила, хотя и снижало частоту спонтанных опухолей у крыс, однако не влияло на продолжительность жизни животных.
   При этом нередко и приводило к первоначальному замедлению некоторых старческих проявлений, однако сопровождалось возрастанием смертности в зрелом возрасте и ускоренным развитием рака и амилоидоза. Заметим, что эти исследования носят пока чисто экспериментальный характер.
//-- 7. Стволовые клетки --//
   Сейчас одним из безусловных лидеров на рынке anti-age является метод лечения и омоложения с помощью стволовых клеток. Эффект от этой процедуры длится один-два года, так что ее необходимо повторять.
   Мнение научной общественности по поводу использования стволовых клеток в целях омоложения далеко не однозначное, часто настороженное. Это объясняется случаями неудач и отсутствием сведений об отдаленных результатах их применения.
//-- 8. Витамины и микроэлементы --//
   Установлено, что у лиц пожилого возраста под влиянием поливитаминных комплексов уменьшалась общая слабость, головная боль, улучшалась память, повышалась функциональная активность головного мозга, снижалось артериальное давление, происходила нормализация окислительно-восстановительных процессов, активизировались защитные иммунные механизмы.
   Таким образом указанные препараты замедляют течение возрастных изменений, однако не оказывают заметного влияния на продолжительность жизни.
//-- 9. Ограничение питания --//
   Этот способ продления жизни в настоящее время считается одним из перспективных. В опытах на крысах удавалось достигнуть увеличения продолжительности жизни на 40–100 %.
   Продление продолжительности жизни человека с помощью ограничения питания может быть достигнуто только при использовании этого способа во второй половине жизни, ибо ограничение питания до полового созревания может привести даже к сокращению продолжительности последующей жизни.
   Однако ограничение приема калорий делает людей менее энергичными, у некоторых наступает депрессия. У пожилых людей недостаточное питание зимой способствует развитию гипотермии и увеличению травм. Наконец, ограничение питания оказывает негативный эффект на сексуальную жизнь и репродуктивную функцию. То есть метод безусловно омолаживает, но заметно ухудшает качество жизни.
//-- 10. Энтеросорбция --//
   Одна из гипотез о причинах старения утверждает, что атеросклероз – одно из главных возрастных заболеваний – связан с повышением уровня холестерина в крови. Поэтому для замедления процесса старения и продления жизни был предложен метод энтеросорбции – удаления токсинов. Метод заключается в добавлении в пищу поглотителей (сорбентов) для очищения желудочно-кишечных соков от токсинов и других вредных веществ.
   Метод энтеросорбции показал себя действенным для профилактики атеросклероза сосудов сердца и мозга, диабета и аутоинтоксикации организма человека. Поэтому этот метод можно использовать и для профилактики старения.
//-- 11. Физическая нагрузка --//
   Пожалуй, одним из самых древних, распространенных и безусловно доступных методов поддержания здоровья всегда служили общефизические упражнения. Однако сами по себе физические нагрузки, способствуя хорошему самочувствию, не могут рассматриваться как единственный путь к замедлению процесса старения.
   Оценивая роль физической культуры, надо признать ее безусловно положительное влияние на качество жизни, но не на ее продолжительность.

   В последние годы еще более заметно увеличилось количество сообщений, посвященных борьбе со старением. Различные научные коллективы, используя разные подходы, в экспериментах на животных добиваются увеличения продолжительности их жизни. Например, ограничивая потребление калорий, либо ингибируя клеточные сигнальные пути рапамицином, либо применяя никотинамид и другие антиоксиданты, либо пересаживая половые железы молодых особей старым, либо с помощью фармакологических препаратов, «очищая» организм от старых клеток, либо перепрограммируя зрелые клетки в стволовые, либо с помощью блокирования работы гипоталамуса или других мер.
   Используя разные и, главным образом, молекулярно-биологические подходы, в экспериментах на животных добиваются определенных успехов, когда средняя продолжительность жизни действительно увеличивается на 10–15 %. Все эти исследования, как правило, проводятся на различных биологических объектах, каковыми являются различные одноклеточные, черви, мухи дрозофилы, мыши различных линий, крысы, хомяки. Конечно, наиболее интересны для нас с вами, дорогой читатель, опыты на млекопитающих, которые среди всего обилия биологических объектов наиболее близки человеку. Именно поэтому наиболее часто поиски ведутся на мышах. Эта модель отвечает многим требованиям, предъявляемым к объектам подобного рода. Мышь не долго живет (2–3 года), сравнительно недорога, удобна в проведении экспериментов, удобна и неприхотлива в содержании, наконец, к настоящему времени выведено несколько хорошо зарекомендовавших себя в лабораторной практике генетических линий мышей, что, при проведении статистического анализа результатов, позволяет не использовать в опытах большое количество животных.
   …В 1984 году в Центральном аэрогидродинамическом институте (ЦАГИ) им. И. В. Жуковского Сергеем Евгеньевичем Постновым были обнаружены необычные свойства воды пограничного слоя. Автор нашел, что при движении спецобъектов под водой с большой скоростью в тонком слое воды, непосредственно примыкающем к поверхности тела (пограничном слое), вода приобретает ряд физических свойств, кардинально отличающих ее от окружающей воды. Более того, оказалось, что свойства такой воды характерны для воды в живом организме. Значительно позднее эти наблюдения были подтверждены рядом американских исследователей.
   Наиболее интересным для биологов, микробиологов, вирусологов и врачей оказалось сходство пограничной воды со свойствами воды, циркулирующей в организме млекопитающих. Именно эти свойства позволили провести ряд исследований в отношении различных микроорганизмов в условиях in vitro (т. е. в пробирке) и в организме животных. Так, например, оказалось, что пограничная вода обладает выраженной антивирусной активностью в отношении вирусов гриппа и герпеса человека, а также вируса энцефаломиокардита мышей. Более того, эта вода стимулирует выработку цитокинов – регуляторов иммунитета, к которым, кстати сказать, относятся и уже знакомые нам интерфероны. Наконец, у трех типов раковых.,.клеток, (а вы помните, в культурах клетки активно размножаются), под действием пограничной воды резко замедлялось клеточное размножение, а затем и наступала их полная дегенерация. Полученные положительные результаты и отсутствие побочных явлений позволили зарегистрировать как пищевую добавку этот препарат под названием «АкваБонус», который вы можете приобрести в фирме «Аврора».

   А теперь давайте посмотрим, как повлияет эта пограничная вода на жизнь млекопитающих, которые будут ее просто пить. И здесь мы приведем результаты исследования сравнительной эффективности влияния препарата «Пограничная вода» на выживаемость, во-первых, внешне здоровых мышей одной линии. Это будут все мыши так называемой генетической линии C57Black/6 с черным окрасом шерсти, но отличающиеся различной продолжительностью жизни. Во-вторых, будет небезынтересно узнать, как повлияет та же пограничная вода на животных, страдающих тяжелой патологией с летальным исходом. Эта последняя модель воспроизводит характерные признаки стадийности развития сахарного диабета 2-го типа. У них на ранних сроках (1–2 месяца) развивается резистентность тканей к инсулину, которая компенсируется гипертрофией островковых клеток; на сроке 3–4 месяца развивается стадия истинной инсулиновой недостаточности; на сроке 5–6 месяцев развивается терминальная стадия сахарного диабета, которая приводит к нарушению метаболизма, кахексии и гибели животных. Итак, в работе использовали мышей трех групп.
   Животные первой группы – внешне здоровые 6-месячные мыши линии C57Black/6, – были поделены на 3 подгруппы по 10 особей в каждой. Животные 1-й подгруппы получали ежедневно по 1 капле (25 мкл) пограничной воды в рот в течение 2,5 месяца. Животные 2-й подгруппы тем же способом получали Пограничную воду ежедневно в течение всего срока наблюдения. Десять мышей служили контролем, т. е. не получали пограничную воду. При этом надо помнить, что в каждой клетке с животными всегда находится поилка с обычной водопроводной водой.
   В каждой подгруппе животных присутствовали самцы и самки: в 1-й подгруппе – 8 самок и 2 самца, во 2-й – 8 самок и 2 самца и в контрольной подгруппе – 7 самок и 3 самца.
   У мышей 1-й и 2-й подгрупп уже на втором году жизни обнаружилось некоторое снижение уровней фактора старения в сыворотках крови по сравнению с контролем (рис. 23).

Рис. 23. Уровень фактора старения в сыворотках крови мышей 1-й группы.

Это давало основание надеяться на различные сроки выживания животных в контрольной и в опытных подгруппах. И, действительно, начиная с 513-го дня жизни животных, регистрировали начало их гибели вначале в контрольной подгруппе, а вскоре и в 1-й опытной подгруппе (рис. 24). В дальнейшем скорость гибели мышей в 1-й опытной подгруппе несколько замедлилась по сравнению со скоростью гибели животных в контрольной подгруппе. Это, в конечном счете, отразилось на показателях и средней, и максимальной продолжительности жизни животных в этой подгруппе.

   Рис. 24. Динамика гибели мышей в подгруппах 1-й группы и рождение потомства на поздних сроках.

   Особый характер скорости гибели наблюдали у животных во 2-й подгруппе, где начало гибели зарегистрировали, когда животные достигли возраста более 3,7 года. Кривая гибели мышей в этой подгруппе носила менее «растянутый» характер по сравнению с кривой гибели животных в 1-й опытной подгруппе. Данные по выживаемости каждой особи в контрольной и в обеих опытных подгруппах позволили определить среднюю и максимальную продолжительности жизни животных в этих подгруппах (табл. 1).

   Таблица 1. Средняя и максимальная продолжительность жизни мышей в каждой подгруппе 1-ой группы животных

   Как видно из данных табл. 1, средняя продолжительность жизни животных, получавших пограничную воду всего лишь в течение 2,5 месяца, все равно оказалась на 28 % больше по сравнению с контролем. В то время как длительное введение пограничной воды животным 2-й подгруппы позволило увеличить среднюю продолжительность жизни более чем вдвое (на 130 %).
   Чтобы было понятным, средняя продолжительность жизни в днях рассчитывается следующим образом: складывается количество дней, прожитых всеми животными в группе, и полученная сумма делится на количество животных. Максимальная продолжительность жизни в днях определяется еще проще – на основе количества дней, прожитых самой долгоживущей мышью. Вот для чего в тексте, помимо рисунков гибели животных, приведены и таблицы, из которых становится ясно, как мы рассчитывали показатели продолжительности жизни животных.
   В начале исследования мы не ставили своей целью определять плодовитость (фертильность) животных. Однако появление потомства у животных в 1-й и во 2-й подгруппах на поздних сроках жизни, когда мыши достигли почти 3-летнего возраста, заставило нас сосредоточить на этом особое внимание. К концу наблюдения, когда все мыши контрольной группы уже ушли из жизни, нам удалось зафиксировать рождение потомства один раз у животных в 1-й подгруппе и двенадцать раз у животных во 2-й подгруппе (рис. 24). Суммарное количество родившихся мышат в 1-й опытной подгруппе составляло 7 особей, а во 2-й опытной подгруппе – 96 особей. Давайте уточним, звездочки на кривой рис. 2 означают не количество новорожденных мышей, а количество пометов.
   Группа так называемых «слабых» мышей линии C57Black/6 с меньшей продолжительностью жизни состояла из двух подгрупп – контрольной и опытной по 13 голов в каждой. Контрольные животные получали обычную водопроводную воду и стандартный гранулированный корм. Мыши опытной группы, кроме того, ежедневно получали по 1 капле (25 мкл) в рот препарата («Пограничной воды»).
   В отличие от предыдущих наблюдений, в этой группе контрольные мыши не доживали до конца первого года их жизни (рис. 25).

Рис. 25. Выживаемость диабетных мышей.

Таблица 2. Средняя и максимальная продолжительность жизни ослабленных мышей в каждой подгруппе

   В контрольной подгруппе мыши начали гибнуть на 2-м месяце жизни, а в опытной подгруппе – на пятом. Проходило это с большими интервалами времени (рис. 3). Полученные данные позволили и здесь определить среднюю и максимальную продолжительность жизни животных (табл. 2). Средняя и максимальная продолжительность жизни ослабленных мышей, получавших препарат «Пограничная вода», оказалась выше, чем у контрольных мышей на 67,3 % и 100,6 %, соответственно.
   И, наконец, последняя группа, короткоживущие, так называемые «диабетные», мыши были получены в возрасте 3 месяцев и поделены на опытных и контрольных по 16 особей в каждой подгруппе. В клетке каждой подгруппы постоянно находились поилка с обычной водопроводной водой и стандартный гранулированный корм. Мыши опытной подгруппы получали ежедневно по 1 капле (25 мкл) в рот «Пограничной воды». Кроме того, учитывая тяжесть их патологии, в конце рабочего дня в клетку с опытными животными помещали дополнительный, второй флакон объемом 250 мл с обычной водопроводной водой, в которую предварительно впрыскивали 2,5 мл препарата «Пограничная вода».
   Гибель мышей в контроле (рис 26), как и предполагали, начиналась с 4-го месяца их жизни и отличалась достаточной скоротечностью. Как и ожидалось, все контрольные мыши погибли до их 6-месячного возраста. В то же время гибель мышей, получавших препарат «Пограничная вода», так же характеризовалась достаточно «крутой» динамикой. Однако время начала их гибели наступало немного позднее. Процесс постепенной гибели продолжался заметно дольше по сравнению с контролем. Эти различия выражаются и в значениях средней и максимальной продолжительности жизни животных (табл. 3).

Рис. 26. Выживаемость диабетных мышей.

Таблица 3. Средняя и максимальная продолжительность жизни диабетных мышей в каждой подгруппе

   Так, благодаря применению препарата «Пограничная вода» средняя и максимальная продолжительность жизни диабетных мышей увеличивалась, соответственно, на 31,5 % и 95,7 % по сравнению с контролем.
   В итоге мы видим, что благодаря препарату «Пограничная вода» была заметно увеличена продолжительность жизни всех животных, в том числе и смертельно больных животных. Вместе с тем, анализируя кривые выживаемости «ослабленных» и диабетных мышей, получавших «Пограничную воду», можно отметить определенные особенности: в обоих случаях наблюдается характерный «излом» с выходом кривой на «плато», когда остается по 4 мыши. Можно предположить, что это вызвано определенным кумулятивным (накопительным) эффектом препарата «Пограничная вода», который может реализовывать свое положительное влияние по мере его накопления в организме.
   И, наконец, еще одним аргументом, свидетельствующим в пользу положительного влияния «Пограничной воды» на изменения общих показателей жизни мышей, следует признать весьма неожиданную для нас плодовитость получавших препарат «Пограничная вода» мышей первой группы на поздних сроках их жизни. Можно полагать, что этот результат свидетельствует о способности препарата «Пограничная вода» в определенной мере сохранять качества жизни молодого организма даже в зрелом его возрасте.
   Ну что, дорогой, читатель, вы удивлены? Действительно, ведь удивляться есть чему потому, что увеличение и средней продолжительности жизни, и максимальной продолжительности жизни, и, наконец, и плодовитости млекопитающих под влиянием «Пограничной воды» – все это прямо свидетельствует о значительном увеличении продолжительности именно активной фазы жизни млекопитающих под влиянием средства «Пограничная вода». И, как вы понимаете, здесь ключевым словом является «активной», ибо мало радости увеличить продолжительность тяжелой жизни, полной болячек и страданий. Ведь это – всего лишь дополнительные мучения и самому больному, и его окружению.
   Принимая во внимание недавно появившееся утверждение о том, что «Продолжительность жизни и сексуальная зрелость больше зависят от вашего мозга, нежели от вашего тела», мы позволим себе высказать предположение, что действие «Пограничной воды», с одной стороны, направлено на нормализацию гомеостаза – способности организма поддерживать относительное постоянство внутренней среды, а с другой, – на препятствование свертыванию (фолдингу) белков головного мозга (вспомните механизм старения), что, как нам кажется, хорошо подтверждается результатами экспериментов с каждой из трех групп животных, возможно, оказывая положительное влияние на мозг млекопитающих, и, вероятно, человек, здесь также не будет исключением.
   У читателя, естественно, может возникнуть вопрос: А что же собой представляет этот препарат «Пограничная вода»? Охотно отвечу. «Пограничная вода» (Патенты № 2479318 и 2615154) представляет собой с точки зрения химии раствор бикарбоната калия, бикарбоната натрия и других веществ, обычно содержащихся в артезианской воде, полученной из скважины глубиной более 200 м. Артезианская вода проходит стандартную водоподготовку: фильтр грубой очистки, фильтр тонкой очистки и обеззараживание ультрафиолетом. Отличительной особенностью воды из этой скважины является ее водородный показатель pH. Обычно в артезианской воде pH равняется 7,0–8,2, а у этой воды pH = 9,6. Далее, из подготовленной таким образом артезианской воды на поверхностях из вещества с регулярной структурой выращивается пограничный слой (boundary layer). Он затем изымается с поверхностей и после процедуры, которая в настоящий момент является ноу-хау (know-how) фирмы – разработчика препарата, разливается во флаконы.
   В соответствии с нормативными документами, принятыми в пищевой промышленности РФ, срок годности негазированной питьевой воды составляет 6 месяцев, у газированной – 12 месяцев. Для увеличения срока годности негазированной питьевой воды допускается добавление в нее «легких» пищевых консервантов: аскорбиновой, лимонной, янтарной кислот. Газировать пограничную воду нельзя, она сразу потеряет свои свойства. Поэтому для регистрации пограничной воды со сроком годности 12 месяцев и более, в соответствии с вышесказанным, в ее рецептуру введены пищевые консерванты: аскорбиновая и/или лимонная, и/или янтарная кислоты. Пограничная вода при ее хранении в холодильнике сохраняет свои уникальные биологические свойства до 18 месяцев, независимо от того, добавлены или нет в нее консерванты. Более того, она очень чувствительна к изменению ее первоначального, естественного химического состава. Любые добавки в нее только сокращают срок ее биологического действия. И в заключение напомню, что выделяется пограничная вода из пограничного слоя, который изучается одним из фундаментальных разделов «Механики жидкости и газов» – «Теории пограничного слоя». Специалистам давно известно, что физические параметры пограничного слоя кардинально отличаются от тех же параметров объемной воды. На этом, например, основаны методики визуализации пограничного слоя в гидролотке или аэродинамической трубе, что является неотъемлемой частью при экспериментальном исследовании пограничного слоя.
   Теперь, прежде чем спокойно воспринять эти действительно замечательные результаты влияния пограничной воды и чтобы не впадать в мистику, давайте хоть немного поговорим о воде вообще. Что это? Чудо?
   Ну, если сказать по правде, то да. Вода – это чудо. И чтобы убедить вас, дорогой читатель, напомню, что открытие пограничной воды, по существу, продолжает собой процесс обнаружения новых качеств у воды и, для убедительности, что пограничной водой эта череда открытий не заканчивается, – еще несколько слов о возможности выявления новых качеств у воды.
   А сначала вспомните…

   «Вода! У тебя нет ни вкуса, ни цвета, ни запаха, тебя не опишешь, тобою наслаждаешься, не понимая, что ты такое. Ты не просто необходима для жизни, ты и есть жизнь. С тобой во всем существе разливается блаженство, которое не объяснить только нашими пятью чувствами. Ты возвращаешь нам силы и свойства, на которых мы уже поставили было крест. Твоим милосердием снова отворяются иссякшие родники сердца».
Антуан де Сент-Экзюпери, пер. Норы Галь

   …С раннего детства мы знакомимся с водой и, еще не умея ходить и говорить, каждое утро слышим, как мама, взяв полотенце, повторяет: «Надо, надо умываться по утрам и вечерам, а нечистым трубочистам стыд и срам, стыд и срам». Вспомнили? Да, и так на протяжении всей последующей жизни мы с водой, что называется, «не-разлей-вода» (извините за каламбур).
   В течение всей своей жизни мы мало думаем о воде и спохватываемся лишь тогда, когда нас начинает мучить жажда или пересыхает вода в колодце, в кране, в пруду, в реке… Не говоря уже о том, что мы даже не задумываемся о том, что же представляет собой вода и каковы ее свойства. А, между тем, именнно вода оказывается важнейшим для нас веществом со свойствами, полными неожиданностей и противоречий. Она – единственное соединение на нашей планете, которое существует в трех агрегатных состояниях – жидком, твердом и газообразном. Водою заполнены океаны, моря, реки и озера. Она пропитывает почву, формирует подпочвенные воды (вспомните, как успешно вы копали колодцы), составляет гигантские ледяные пустыни Арктики и Антарктики. Наконец, сама жизнь вышла из океанских глубин. А вы забыли, как в третьем классе средней школы мы проходили предмет «естествознание» и школьный учитель объяснял нам, что мы сами на 75 % состоим… из воды.
   Эту огромность распространения и эту необычность свойств не могли не заметить древние. Они ведь были очень внимательными наблюдателями, и потому еще во времена Платона вода считалась одним из четырех элементов, составляющих все сущее на свете. И лишь французский физик Антуан Лавуазье определил, что вода не элемент, а соединение из водорода и кислорода. С тех пор воду начали непрерывно изучать и постепенно накапливались сведения о весьма необычных свойствах этого, казалось бы, такого простого вещества.
   Выяснилась необычно высокая теплоемкость воды; ее вязкость при изменении температуры от 0  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

С до 100  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

С уменьшается в 7 раз, тогда как у большинства жидкостей только в 2 раза; в диапазоне температур от 0  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

С до 4  -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

С увеличивает свою плотность; при замерзании расширяется, что нередко приводит к большим неприятностям в быту. Вода – выраженный диэлектрик, она обладает памятью, что недавно доказано изотопным анализом слоев льда в огромном керне. Уже давно обнаружены новые полезные свойства так называемой «омагниченной» воды, а недавно получена так называемая «сухая вода» (?), да, да именно сухая вода, похожая на дым в воздухе, получаемый после добавления к обычной воде небольших количеств кремниевой кислоты, и, наконец, могу вас, дорогой читатель, обрадовать получением и «сверхтекучей» или «резиновой» воды, получаемой после добавки к обычной воде окиси этилена.
   А напоследок, если вы не устали, то могу сообщить вам совсем свежие новости по той же теме.
   Так, в 2016 году в журнале «Physical Review Letters», в недавно опубликованной статье под названием «Quantum Tunneling of Water in Beryl: A new State of the water Molecule» (Квант туннельной воды в берилле: новое состояние молекулы воды), авторы описали новое, «туннельное» состояние, которое принимали молекулы воды, будучи заключенными в гексагональные ультрамаленькие каналы минерала берилла поперечником 5 ангстрем. В том же году обнаружено положительное влияние тяжелой воды (D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|
-------

O) на продолжительность жизни организмов. В 2017 году описана вода в аморфных ледяных формах с высокой и низкой плотностью. К этому следует добавить недавнее сообщение в 2018 году об обнаружении у воды аномального свойства, которое выражается в том, что, оказывается, одни ее молекулы (пара-изомеры) вступают в химическую реакцию лучше, чем другие (ортоизомеры).
   Все эти открытия вновь обосновывают новое фундаментальное понимание структуры и поведения воды и водных путей использования ее энергии и еще раз свидетельствуют о далеко еще не распознанных свойствах самой воды.

Сегодняшние события

Хотелось бы думать, что последний перекресток изучения медленных инфекций еще не пройден, ведь накопление новых фактов продолжается. И хотя на сегодня одних только вирусных медленных инфекций уже известно три десятка (см. таблицу), главное наступление на них ведется в двух направлениях.

Медленные вирусные инфекции

   На первом направлении продолжается поиск возбудителей медленных инфекций неустановленной природы. В чем, например, причина Вилюйского энцефаломиелита, распространенного у нас в стране только в одном (Вилюйском) районе Якутии? Не «замешан» ли вирус гриппа в болезни Паркинсона? Не прекращаются усилия по поиску вирусов (или прионов) у больных рассеянным склерозом, где, как можно думать, успех наиболее близок. Второе направление поиска – активное выявление у различных хорошо известных вирусов или прионов способности вызывать развитие медленной формы инфекционного процесса. Удачные тому примеры – обнаружение роли инфекционного прионного белка в развитии амиотрофического лейкоспонгиоза, роли вируса простого герпеса в развитии хронического герпетического энцефалита.
   Однако какое бы направление дальнейших исследований медленных инфекций мы ни рассматривали, всегда приходится иметь дело с одним, главным процессом – персистенцией возбудителей в организме. Поэтому еще несколько слов о персистенции.

   Сегодня принято говорить об убиквитарности, т. е. о вездесущности, вирусов. Вирусы населяют организмы человека, животных, растений, насекомых, бактерий. В свое время открытие вирусов, поражающих бактерии, казалось бы, свидетельствовало о достижении последнего рубежа. Но и он был преодолен, когда удалось обнаружить вирусы, поражающие микоплазмы – мельчайшие свободноживущие микроорганизмы (размером 150 нм), содержащие в своем составе одновременно и РНК, и ДНК.

   Захватив все известные на нашей планете рубежи живого, вирусы должны были «научиться» их удерживать. Вирус не может только убивать. Чтобы выжить и сохраниться как вид, он должен уметь скрытно персистировать, тем самым поддерживая в организме латентную инфекцию (заключать и соблюдать «джентльменское соглашение» с организмом). Помните, сколь долгим был путь к признанию у вирусов такой способности? Трудно было согласиться, что вирусы – возбудители тяжелых, нередко смертельных заболеваний – могут быть мирными партнерами организма. Ведь вирус – внутриклеточный паразит, и, попав в организм хозяина, он обязательно проникает в клетки, обязательно в них размножается.
   Почему же он не всегда вызывает заболевание? Длительному непониманию этого, как казалось, парадокса способствовала и не совсем удачная терминология. Старое понятие «здоровое носительство» скорее будило обиходные представления, напоминающие «носительство носового платка в кармане», отсутствие которого вызывает лишь мелкие неприятности, да и то лишь в холодную погоду.

   Теперь мы твердо знаем: вирусоносительство – это не взаимное безразличие, а процесс взаимодействия вируса с организмом хозяина, и потому даже при отсутствии симптомов этот процесс называют латентной, или бессимптомной, но ИНФЕКЦИЕЙ. Проявления этого процесса зачастую попросту скрыты от наших глаз и не всегда доступны общепринятым методам наблюдения и обследования.

   Нередко с персистенцией вирусов сталкиваются там, где ее совсем не ждешь. В ХХ веке в течение многих лет для изучения механизмов и форм взаимодействия инфекционных агентов с организмом, особенно для исследования нормальной микрофлоры организмов, широко использовались животные-гнотобиоты (от греческих слов gnotos – «известный» и bios – «жизнь»). Такие животные рождались в специально созданных стерильных условиях, в таких же условиях они содержались, их кормили стерильной пищей. В организме гнотобиотов не было бактерий и других микроорганизмов, но они оказались… вполне «обеспеченными» вирусоносителями.
   Такая постановка вопроса сразу же выдвигает ряд проблем, связанных опять-таки с персистенцией возбудителей в организме. Могут ли вирусы и инфекционный прионный белок, которые известны пока только как возбудители медленных инфекций, поддерживать латентную форму инфекционного процесса, характеризующуюся, как вы помните, длительным присутствием возбудителя в организме в отсутствие клинических проявлений признаков заболевания? Вопрос далеко не праздный, и легко понять его практическую значимость в связи с возможной опасностью скрытых носителей таких возбудителей для окружающих.

   А теперь о главном: персистенция вирусов и прионов является основой развития медленных инфекций. Напомню, что инкубационный период такой формы инфекционного процесса есть не что иное, как многомесячное или многолетнее размножение персистирующего возбудителя в организме, до поры до времени не вызывающее признаков проявления заболевания.

   Еще в 1973 году болгарские исследователи X. Хараламбиев, И. Иванова, А. Веселинова и К. Мермерски заподозрили существование у экспериментально зараженных овец латентной формы скрепи. Хотя в мозге овцы, зараженной 27 месяцев назад, и обнаруживались типичные поражения, животное не проявляло никаких признаков заболевания. Американские же вирусологи Дж. Хотчин и Р. Бакли так и озаглавили свою статью: «Латентная форма скрепи». Известно, что у мышей при скрепи длительность инкубационного периода не превышает 6 месяцев. Когда же заразили возбудителем скрепи новорожденных животных, то и спустя 1,5 года они выглядели здоровыми, хотя и в мозге, и в селезенке обнаруживали возбудителя в довольно высокой концентрации.
   Способность возбудителей медленных инфекций, и в особенности таких, как возбудитель скрепи, т. е. инфекционный прион, формировать латентную инфекцию, еще раз подтверждает справедливость догадки Б. Сигурдсона, 66 лет назад заметившего, что «медленная вирусная инфекция не является медленным кинофильмом острой инфекции», т. е. это особая форма именно взаимодействия возбудителя и организма. Потому-то процесс персистенции, (и особенно скрытой персистенции!) давно уже стал предметом широких и интенсивных исследований, а в тех случаях, где персистенцию еще не удалось обнаружить, – и предметом настойчивых поисков, организация и активность которых порой приобретали характер военных операций.
   Осенью 1972 года в восточной провинции Республики Сьерра-Леоне вспыхнула большая эпидемия лихорадки Ласса – тяжелого, часто смертельного заболевания людей. Экспедиционный отряд Всемирной организации здравоохранения окружил очаг эпидемии – деревни Тонго и Пангума. Связь деревень с внешним миром была прервана. В домах начался отлов грызунов, в округе отстреливали птиц. Летучих мышей ловили нейлоновыми сетями. Местным охотникам платили за принесенных птиц и зверей. В органах животных искали вирус. Операция закончилась полной победой – вирус лихорадки Ласса был выделен из организма внешне здоровых многососковых крыс, населяющих саванну. В организме этих животных вирус поддерживал латентную инфекцию. Кстати, заметим, что пять лет спустя этот вид многососковых крыс вновь напомнил о себе. В 1977 году в Тюбингене (ФРГ) У. Шооп выделила от того же вида животных вирус бешенства, поддерживавший у них в мозге латентную форму инфекционного процесса.

Заключение

   Наше повествование подошло к концу. Конечно, в науке о возбудителях инфекционных заболеваний еще много белых пятен, и в этой книге была сделана попытка показать лишь некоторые из тернистых дорог инфектологии, по которым уже удалось пройти ученым. На этих дорогах жажда познания встречает на своем пути надежды и разочарования, великие открытия и великие неудачи, а уверенность в своей правоте дается ценой огромных сомнений – с ними ученый поздним вечером покидает лабораторию и с ними же утром возвращается к лабораторному столу.
   Мы с вами уже заканчиваем второе десятилетие XXI века, и представьте, что в его первом десятилетии была обнаружена новая медленная инфекция. В конце 2008 года были получены данные, свидетельствующие о том, что печально знаменитая болезнь Альцгеймера представляет собой медленную вирусную инфекцию. Как сообщил международный журнал «Journal of Pathology», группа ученых из Манчестерского университета (Великобритания), работавшая под руководством Рут Ицхаки, получила новые доказательства о роли вируса простого герпеса в развитии болезни Альцгеймера. И весьма важно, что доказательства эти носят достаточно убедительный характер.
   Прежде всего ученые обнаружили ДНК вируса простого герпеса в составе большинства амилоидных бляшек головного мозга у людей с этим заболеванием. Но этого мало – группа исследователей доказала, что вирус простого герпеса присутствует в мозге почти 70 процентов пациентов с болезнью Альцгеймера. Самое же главное – ученые подтвердили, что при заражении вирусом простого герпеса культуры клеток мозга в них значительно увеличивается количество так называемого бета-амилоида, из которого как раз и формируются в мозговой ткани характерные для болезни Альцгеймера бляшки. И, наконец, доказано, что 90 процентов мозговых бляшек при болезни Альцгеймера содержат вирус простого герпеса 1-го типа.
   Основываясь на этих результатах, британские ученые предложили новую теорию болезни Альцгеймера, согласно которой вирус герпеса, которым, как вы помните, люди в большинстве своем заражаются в молодые годы, попадая в мозг, поддерживает там латентную форму инфекции. У пожилых людей при ослаблении иммунитета, при стрессе, дальнейшем снижении иммунитета, на фоне каких-либо других инфекций происходит реактивация вируса, которая сопровождается повреждением и разрушением нервных клеток. При этом высвобождаются белки, в том числе бета-амилоид, из которого и формируются амилоидные бляшки; скопление подобных бляшек в мозговой ткани и считается главным признаком и вероятной причиной развития болезни Альцгеймера.
   А вот еще один пример неожиданного, может, даже правильнее «нетипичного», поведения возбудителя при формировании процесса персистенции в организме.
   Недавно опубликованы в журнале «Nature» результаты исследований Винсента Берингу, определявшего способность инфекционного прионного белка, полученного от одного вида животных, заражать животных другого вида. Предполагалось, что подобная передача от одного вида животных другому виду будет затруднена. И в подтверждение этому в экспериментах В. Берингу инфекционные прионы гетерологичного происхождения (т. е. от животных других видов) обнаруживались в мозгу только 3 мышей из 43 зараженных. Однако вскоре оказалось, что при этом у 26 грызунов инфекционный прионный белок обнаруживался в… селезенке. Автор подчеркивает, что при этом не наблюдалось никаких признаков развития заболевания. Таким образом в результате передачи инфекционных прионов от одного вида животных другому у последних формировалась типичная латентная форма прионной инфекции.
   А ведь инфекционные прионы являются возбудителями трансмиссивной губкообразной энцефалопатии, а у 26 мышей мозг оказался не затронутым. В этой связи нельзя не прислушаться к замечанию эксперта Пьерлуиджи Гамбетти из города Кливленда, заметившего на страницах журнала «Science News», что «Направляя фокус исследований прионных заболеваний на головной мозг, мы, возможно, недооцениваем их угрозу». Его коллега Х. Лауде добавляет: «новые исследования могут показать, что риск возникновения новых вспышек прионных болезней значительно выше, чем считалось прежде».
   Сказать по правде, приходится только удивляться прозорливости этих авторов. Ведь все эти работы по пересадке инфекционного прионного белка в организм различных хозяев не следует представлять как продиктованные лишь праздным любопытством исследователей. И если сейчас мы только что обсудили, что же нового происходило в первом десятилетии XXI века, то, справедливости ради, пора бы обсудить и возможные находки второго десятилетия, т. е. практически – в наши дни, а их немало.
   В последние годы все чаще оказывается, что инфекционные прионы могут встречаться там, где их меньше всего ждали. Так, например, еще в 1980 году Е. Виллиамс и С. Ионг сообщили о прионной болезни оленей и лосей в штате Колорадо (США), известной под названием «хроническая изнуряющая болезнь». Вскоре эта болезнь была обнаружена в Канаде и позднее еще в 22 штатах США. Но вот совсем недавно хроническая изнуряющая болезнь зарегистрирована среди диких оленей в Норвегии. Иными словами, американская болезнь перекинулась в Европу. Как это произошло, до сих пор никто объяснить не может.
   Другой пример – 61-летний охотник из Нью-Йорка заразился болезнью Крейтцфельда-Якоба после употребления в пищу мозга… белки. Ученые подтвердили существование инфекционных прионов в организме алжирских верблюдов, популяция которых насчитывает 10 миллионов особей по всему миру. Между тем жителями Африки и Ближнего Востока верблюды используются не только как транспортное средство, но и как источник мяса и молока. Наконец, Энн Хохшильд и ее коллега Энди Юань из Гарвардского университета (США), изучая геномы возбудителя ботулизма, установили, что инфекционные прионы могут размножаться даже… в бактериях.
   И вы, дорогой читатель, думаете, наверное, что это – все. Ничего подобного.
   Анника Келлер и Адриано Агуцци из университетского госпиталя в Цюрихе (Швейцария) недавно обнаружили, что инфекционные прионы попадают в мозг зараженных людей не через гематоэнцефалический барьер, а подобно вирусам (например, как вирус бешенства), продвигаясь вдоль нервов. По данным исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Диего (США), размножившиеся в головном мозге инфекционные прионы способны по зрительнрому нерву проникнуть в глаза и накапливаться там. В этой связи исследователи заняты разроботкой метода определения инфекционного прионного белка в слезах.
   И, наконец, важная новость: именно в течение последнего десятилетия двенадцать ученых из университета Кейс Вестерн резерв (США) впервые синтезировали сначала искусственный инфекционный прион грызунов, а затем и искусственный инфекционный прион человека. Искусственный прион создали из генетически модифицированного белка PrP, его ДНК внедрили в кишечную палочку (бактерию Escherichia coli) для накопления такого искусственного прионного белка. Разработка синтетических прионов позволит в будущем не только лучше понять механизм взаимодействия инфекционного приона с нервными клетками мозга, но и подобраться к способу создания антиприонов для эффективного лечения этих смертельных заболеваний, каковыми являются все прионные болезни человека и животных.
   А теперь давайте на минуту оглянемся назад. Конечно, способность вирусов вызывать инфекционные заболевания не могла не настораживать, и именно поэтому первый же раздел этой книги получил название «Грозные встречи». Действительно, в те далекие времена, когда вирусные эпидемии охватывали большие территории, даже храбрые воины римских легионов могли рассматривать причину таких заболеваний не иначе как яд.
   А что сегодня? А сегодня, когда мы с вами вступили в 20-й год XXI века, вирусы опять стараются продемонстрировать нам свой грозный лик… Город Ухань в восточной части Китая объят паникой: население 11-миллионного города запасается продуктами, жители запираются в своих домах, улицы пустеют. Прекращается движение городского транспорта, замирает работа аэропорта, перестают отправляться поезда, затихает работа многочисленных автовокзалов. Жителям запрещено покидать город. В многомиллионном городе объявлен карантин, и постепенно этот карантин распространяется на другие города Китая…
   Все началось 31 декабря 2019 года, когда китайское отделение ВОЗ сообщило о возникновении в городе нескольких случаев пневмонии неизвестного происхождения. Через два дня было уже 44 больных, из которых 11 в крайне тяжелом состоянии, и 11 января власти официально сообщили об одном погибшем. Причиной бедствия оказался новый коронавирус, обозначенный как 2019-nCoV. Вскоре погибли еще 18 человек и более 600 оказались инфицированными. Зараженные коронавирусом зарегистрированы во всех густонаселенных районах Китая, а также за его пределами. Болезнь уже обнаружена в Гонконге, Таиланде, Малайзии, Сингапуре, Японии, Макао, Вьетнаме, Филиппинах, Непале, Саудовской Аравии, Тайване, США, Южной Корее, Франции, Германии. Примерно 15–20 % случаев заболеваний характеризуются тяжелым течением с возможным летальным исходом. Со временем болезнь охватывала все новые контингенты людей и все новые страны. А спустя месяц в Китае – уже более 10 000 инфицированных и более 200 человек погибших.
   И, как вы помните, эта книга началась с описания «грозного лика» и волнений в одном городе, так пусть вам не покажется странным, что сегодня признаки того же лика связаны с волнением, заметным уже во всем мире. Эта разница в масштабах реагирования на инфекционную болезнь объясняется высоким уровнем санитарно-эпидемиологической культуры нашей цивилизации, оперативностью работы Всемирной организации здравоохранения, ясно отдающей себе отчет в роли современных коммуникаций в скорости распространения инфекционных агентов по всему миру, у каждого из которых, как и предрекали древние этруски, могут быть не два, а четыре лика.
   Так, медленное, но неуклонное накопление знаний о возбудителях, опыта в борьбе с эпидемиями и пандемиями позволяло постепенно одерживать верх в этом вечном состязании за наше здоровье, что в большой степени способствовало общему оздоровлению человечества и резкому увеличению продолжительности нашей жизни. В то же время надо твердо помнить, что никакое сверхновое средство, будь то таблетка, микстура и даже наша пограничная вода, не окажет своего благотворного действия, если при этом вы не будете соблюдать хотя бы элементарные правила здорового образа жизни, т. е. не будете сами помогать себе. И по мнению исследователей из США, Испаниии и Норвегии, проанализировавших за 30 лет состояние здоровья жителей 195 стран и территорий, это – физическая активность, отказ от курения и регулярный контакт с медицинским учреждением. И тогда вы сумеете растянуть хорошее время жизни в полном соответствии со стихотворением С. Я. Маршака:

     Мы знаем: время растяжимо.
     Оно зависит от того,
     Какого рода содержимым
     Вы наполняете его.

   Но не надо забывать, что процесс познания поистине бесконечен, и можно не сомневаться, что будущее преподнесет нам еще немало сюрпризов.
   А потому живите долго и счастливо и, еще раз прошу, не складывайте оружие, охотники за вирусами!

Виктор Зуев Многоликий вирус