-------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  Аурика Луковкина
|
|  Фармакология. Конспект лекций для вузов
 -------

   Аурика Луковкина
   Фармакология
   Конспект лекций для ВУЗов


   Лекция 1. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 1)


   Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.


   1. Основные положения фармакокинетики

   I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).
   II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).
   Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).
   Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.
   III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов).
   IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.


   2. Основные положения фармакодинамики

   I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.
   II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).
   III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные.
   IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).



   Лекция 2. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 2)


   1. Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ

   I. Химическое строение, физико-химические, физические свойства. Свойства лекарственных веществ зависят от их химического строения, наличия активных группировок, формы и размера молекулы. Для взаимодействия вещества с рецептором важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность (что подтверждается различиями в активности стереоизомеров, например, 1– и d-адреналина). Многие количественные и качественные характеристики вещества зависят от их липофильности или гидрофильности, а также степени диссоциации.
   II. Действие лекарственного вещества в зависимости от дозы (количество вещества на один прием) или концентрации влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и длительность, а иногда и характер; кроме разовой, используют среднюю, высшую, терапевтическую, суточную и курсовую дозы. Доза может оказаться токсической и летальной; широта терапевтического действия определяется разницей между минимально активной (пороговой) и минимально токсической дозой.
   III. Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией.
   IV. Для развития фармакологического действия имеют значение пол и возраст, а также генетические факторы.
   V. Понятие о хронофармакологии: степень активности лекарственных веществ нередко зависит от времени их применения в течение суток (хронофармакология лекарств).
   VI. Виды взаимодействия лекарственных веществ при их комбинированном применении: фармацевтическое (в составе лекарственной формы), фармакокинетическое (изменение всасывания, транспорта, депонирования, биотрансформации и введение лекарственных веществ при сочетанном применении) и фармакодинамическое (синергизм и антагонизм; их разновидности и значение).


   2. Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

   I. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.
   II. Органотоксичность лекарственных веществ.
   III. Понятие о тератогенности лекарственных воздействий и эмбриотоксичности.
   IV. Значение генетических факторов в развитии нежелательных эффектов лекарственной терапии, понятие об идиосинкразии.



   Лекция 3. Основные вопросы фармакокинетики (часть 1)


   Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарственных веществ.


   1. Пути введения лекарственных веществ

   Существующие пути введения подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относится введение в рот, под язык, трансбуккально, через двенадцатиперстную и прямую кишку.
   Всасывание подавляющего количества веществ происходит в тонком кишечнике, чему благоприятствуют большая площадь всасывающей поверхности кишечника и его интенсивное кровоснабжение.


   2. Всасывание


   Механизмы всасывания

   1. Пассивная диффузия через мембрану клеток, определяющаяся градиентом концентрации. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.
   2. Фильтрация через поры мембран. Таким образом всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
   3. Активный транспорт с участием транспортных систем клеточных мембран характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента, концентрации и затратой энергии. Таким образом происходит всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.
   4. Пиноцитоз осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли, в которой находится жидкость с захваченными крупными молекулами вещества (так всасывается витамин В12 с внутренним фактором Касла).
   В тонком кишечнике лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Всасывание происходит довольно медленно и зависит от функционального состояния слизистой кишечника, его моторики, рН среды, количественной и качественной характеристик содержимого кишечника.
   Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специальных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в кишечнике.
   Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется или экскретируется с желчью, а лишь затем поступает в общий кровоток. В связи с тем что системное действие вещества развивается только после попадания его в кровоток, откуда оно проникает в ткани, предложен термин «биодоступность». Он отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении биодоступность определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.
   При введении вещества под язык (сублингвально) – в таблетках, гранулах, каплях – всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью, доза которых невелика (нитроглицерин, гормоны).
   Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат как желчегонный препарат), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.
   При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (приблизительно 50 %) поступает в кровоток минуя печень. Вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ.
   Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества назначают в суппозиториях или лекарственных клизмах.
   К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и др.
   Наиболее распространенные парентеральные пути введения – под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее – при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь), в масле или других основах, задерживающих всасывание вещества из места введения.
   При внутримышечном или подкожном введении веществ, обладающих выраженным раздражающим действием, возникают воспалительные реакции, инфильтраты, даже некрозы.
   Внутривенно лекарство вводят обычно медленно. Возможно однократное, дробное или капельное введение. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые масляные соединения (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (приводят к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.
   Внутриартериальное введение позволяет создать в области, кровоснабжаемой данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким образом вводят противоопухолевые вещества и рентгеноконтрастные препараты.
   Интрастернальный путь введения (в грудину) используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, стариков). Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время полостных операций). Ингаляционным путем в организм вводят газообразные летучие соединения и аэрозоли.
   Лекарственные вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субокципитально).
   Некоторые препараты (высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглицерин).




   Лекция 4. Основные вопросы фармакокинетики (часть 2)


   1. Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование

   Абсорбируясь, вещества попадают в кровь, а затем проникают в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяются неравномерно. Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры. Это стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
   Через стенку капилляров большинство лекарственных веществ проходит легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Значительно затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга: их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга почти отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проходят в ткань мозга легко. В основном вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые – за счет активного транспорта.
   Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (эпифиз, задняя доля гипофиза). При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
   Сложным биологическим барьером является и плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества через плаценту проходят плохо.
   Лекарственные вещества, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы, особенно альбумины. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения.
   Продолжительность нахождения веществ в тканевых депо варьируется в широких пределах. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.


   2. Химические превращения (биотрансформация и метаболизм) лекарственных веществ в организме

   В неизмененном виде выделяются только высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.
   В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.
   Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.
   Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро– и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.
   Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).
   В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-S-трансферазы и др.
   Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.
   При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.
   В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).



   Лекция 5. Основные вопросы фармакокинетики (часть 3)


   1. Пути выведения лекарственных веществ

   Лекарственные вещества, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с желчью и мочой. В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме и не связанные с белками, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки.
   Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные вещества реабсорбируются в основном путем простой диффузии. Это касается липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений, а при кислой – увеличивается выведение оснований. Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются в почечных канальцах. Кроме того, в реабсорбции ряда веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.
   Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция).
   Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.
   Отдельные препараты выводятся слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин), кишечника, слезными железами (рифампицин).
   Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт).
   Для количественной характеристики процесса элиминации (удаления) вещества из организма используется ряд параметров: константа скорости элиминации, период полужизни, общий клиренс.
   Клиренс отражает скорость очищения плазмы крови от вещества. Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также с секрецией препарата в желчные пути.


   2. Местное и резорбтивное действие лекарственных средств

   Действие вещества, проявляющееся на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. Однако истинно местное действие наблюдается очень редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.
   Действие вещества, развивающееся после его всасывания и поступления в общий кровоток, а затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного вещества и его способности проникать через биологические барьеры.
   При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Прямое влияние реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро– или интерорецепторы, поэтому эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (через экстерорецепторы кожи).



   Лекция 6. Основные вопросы фармакодинамики (часть 1)


   Основная задача фармакодинамики – выяснить, где и как действуют лекарственные вещества, вызывая те или иные эффекты, то есть установить мишени, с которыми взаимодействуют лекарства.


   1. Мишени лекарственных средств

   В качестве мишеней лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены. Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия вещества, называют специфическими.
   Выделяют 4 типа рецепторов:
   рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (Н– холинорецепторы, Г АМК -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


-рецепторы);
   рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки-вторичные передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М– холинорецепторы, адренорецепторы);
   рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина);
   рецепторы, осуществляющие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.
   Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество– рецептор», обозначается термином «аффинитет». Способность вещества при взаимодействии со специфическим рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.


   2. Понятие о веществах-агонистах и антагонистах

   Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.
   Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.
   Если вещество действует как агонист на один подтип рецепторов и как антагонист – на другой, оно обозначается как агонист-антагонист.
   Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы, связываясь с которыми вещества не вызывают возникновения эффекта (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани); их еще называют местами неспецифического связывания веществ.
   Взаимодействие «вещество – рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из наиболее прочных видов связи – ковалентная связь. Она известна для небольшого количества препаратов (некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является более распространенная ионная связь, типичная для ганглиоблокаторов и ацетилхолина. Важную роль играют вандерваальсовы силы (основа гидрофобных взаимодействий) и водородные связи.
   В зависимости от прочности связи «вещество – рецептор» различают обратимое действие, характерное для большинства веществ, и необратимое действие (в случае ковалентной связи).
   Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору.
   Другой важной мишенью лекарственных веществ являются ионные каналы. Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


+-каналов с преимущественным влиянием на сердце и сосуды. В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К+-каналов.
   Важной мишенью многих лекарственных веществ являются ферменты. Например, механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простогландинов. Антибластомный препарат метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида-тимидилата. Ацикловир ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
   Еще одна возможная мишень лекарственных средств – транспортные системы для полярных молекул, ионов и мелких гидрофильных молекул. Одно из последних достижений в этом направлении – создание ингибиторов пропионового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол).
   Важной мишенью многих лекарственных веществ считаются гены. Исследования в области генной фармакологии получают все более широкое распространение.



   Лекция 7. Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственных средств и условий их применения


   1. Химическое строение

   I. Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.
   Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ – степень летучести и т. д.


   2. Дозы и концентрации

   II. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.
   Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.


   3. Повторное применение лекарственных средств Химическое строение

   III. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся или прочно связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторном употреблении может быть причиной развития токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
   Известны примеры функциональной кумуляции, при которой накапливается эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения ЦНС приводят к возникновению белой горячки. В данном случае вещество (этиловый спирт) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются при этом лишь нейротропные эффекты.
   Снижение эффективности веществ при их повторном применении – привыкание (толерантность) – наблюдается при использовании различных препаратов (анальгетики, гипотензивные и слабительные вещества). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением выведения, снижением чувствительности к нему рецепторов или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата надо повышать или одно вещество заменить другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами. Особым видом привыкания является тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после однократного приема препарата.
   По отношению к некоторым веществам (обычно нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препарата (кокаин, галлюциногены) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая зависимость. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными, часто тяжелыми соматическими нарушениями, связанными с расстройством функции многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции.



   Лекция 8. Взаимодействие лекарственных средств (часть 1)


   1. Основные виды взаимодействия лекарственных препаратов

   При одновременном назначении нескольких лекарственных веществ возможно их взаимодействие друг с другом, приводящее к изменению выраженности и характера основного эффекта, его продолжительности, а также к усилению или ослаблению побочных и токсических влияний. Взаимодействие лекарственных средств обычно подразделяют на фармакологическое и фармацевтическое.
   Фармакологическое взаимодействие основано на изменении фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.
   Фармацевтическое взаимодействие связано с комбинациями различных лекарственных средств, нередко используемых для усиления или сочетания эффектов, полезных в медицинской практике. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это происходит при одновременном назначении двух или более лекарственных средств (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).


   2. Фармакологическое взаимодействие

   I. Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем, белой глиной) или анионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений.
   Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия веществ на уровне их транспорта через слизистую оболочку кишечника (барбитураты уменьшают всасывание гризеофульвина.
   Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты. Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слои на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
   Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы антикоагулянты непрямого действия, что повышает концентрацию свободных антикоагулянтов и может привести к кровотечению.
   Некоторые лекарственные вещества способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Есть препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин и др.). На фоне их действия биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно.
   Это снижает выраженность и продолжительность их эффекта. Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, противоподагрический препарат аллопуринол повышает токсичность противоопухолевого препарата меркаптопурина.
   Выведение лекарственных веществ также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значения рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень ионизации вещества, тем выше его липофильность и тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используется натрия гидрокарбонат, а для подкисления – аммония хлорид.
   Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может меняться на нескольких этапах одновременно.
   II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов.
   В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании.
   Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).
   Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом он может быть прямым и косвенным.
   Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.
   III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот – протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца, железа и кальция связывают пеницилламин.



   Лекция 9. Взаимодействие лекарственных средств (часть 2)


   1. Фармацевтическое взаимодействие

   Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Несовместимость может быть обусловлена недостаточной растворимостью или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью, возможна нежелательная абсорбция активных веществ. В неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.


   2. Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств

   I. Возраст. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим в качестве самостоятельной дисциплины выделилась перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод (за 24 недели до родов и до 4 недель после рождения). Раздел фармакологии, изучающий особенности действия лекарственных препаратов на детский организм, называется педиатрической фармакологией.
   Для лекарственных веществ (кроме ядовитых и сильнодействующих) существует упрощенное правило расчета веществ для детей разного возраста, исходящее из того, что на каждый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.
   В пожилом и старческом возрасте замедляется всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, снижается скорость экскреции препаратов почками. Выяснением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.
   II. Пол. К ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские.
   III. Генетические факторы. Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6–8 ч (в нормальных условиях – 5–7 мин.).
   Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин) у лиц с генетической энзимопатией могут вызвать гемолиз. Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием: сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фуразолидон, фурадонин), ненаркотические анальгетики (аспирин, фенацетин).
   IV. Состояние организма. Жаропонижающие средства действуют только при лихорадке (при нормотермии они неэффективны), а сердечные гликозиды – только на фоне сердечной недостаточности. Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции печени и почек, изменяют биотрансформацию и экскрецию веществ. Фармакокинетика лекарственных средств также изменяется при беременности и ожирении.
   V. Значение суточных ритмов. Исследование зависимости фармакологического эффекта лекарственных препаратов от суточного периодизма является одной из основных задач хронофармакологии. В большинстве случаев наиболее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности. Так, у человека действие морфина более выражено в начале второй половины дня, чем утром или ночью.
   Фармакокинетические параметры тоже зависят от суточных ритмов. Наибольшее всасывание гризеофульвина происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток существенно меняются интенсивность метаболизма веществ, функция почек и их способность экскретировать фармакологические вещества.



   Лекция 10. Взаимодействие лекарственных средств (часть 3)


   1. Основные виды лекарственной терапии

   Профилактическое применение проводится с целью предупреждения определенных заболеваний (дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.). Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины заболевания (так антибиотики действуют на бактерии). Симптоматическая терапия устраняет нежелательные симптомы (например, боль), что оказывает существенное влияние на течение основного патологического процесса. Во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической.
   Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препараты.


   2. Основное и побочное действие лекарственных веществ. Аллергические реакции, идиосинкразия и токсические эффекты

   Лекарственные средства назначают для достижения определенного фармакотерапевтического эффекта (обезболивания, снижения АД и т. д.). Все это является проявлением основного действия препаратов. Однако наряду с желательными эффектами любые лекарственные вещества могут оказывать и неблагоприятное воздействие (побочные реакции неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты).
   К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического препарата может быть причиной сонливости.
   Побочное действие может быть первичным или вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (тошнота и рвота при раздражающем действии на слизистую оболочку желудка). Вторичное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).
   Аллергические реакции возникают независимо от дозы вводимого вещества и подразделяются на 4 типа:
   тип I (немедленная аллергия) – проявляется крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом и анафилактическим шоком. Такая реакция возможна при применении пенициллинов и сульфаниламидов;
   тип II – через систему комплемента IgG и IgM взаимодействуют с клетками крови, вызывая их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, а анальгин – агранулоцитоз;
   тип III – комплекс антиген – антитело – комплемент повреждает сосудистый эндотелий. Возникает сывороточная болезнь (крапивница, артралгия, артрит, лимфаденопатия, лихорадка). Подобную реакцию вызывают пенициллины, сульфаниламиды, йодиды;
   тип IV – возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.
   Идиосинкразия – атипичная реакция организма на лекарственное вещество. Является одним из видов неблагоприятной реакции на вещества. Токсическое действие наблюдаются при передозировке, отравлениях или накоплении токсических веществ при нарушении их метаболизма (патология печени и почек).
   Тератогенное действие – отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности – первый триместр (3—8-я недели).
   Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию). Фетотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.
   Мутагенность – способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации. Канцерогенность – способность лекарственных веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
   Лекарственная несовместимость – неблагоприятные эффекты лекарственных веществ, возникшие при их сочетанном действии.



   Лекция 11. Средства для наркоза (общие анестетики, ингаляционные анестетики)


   1. Понятие об общих анестетиках

   К общим анестетикам относят вещества, вызывающие хирургический наркоз. Наркоз – обратимое нарушение функций центральной нервной системы, характеризующееся утратой сознания, отсутствием чувствительности и рефлекторных реакций на боль, миорелаксацией. Средства для наркоза применяют для профилактики болевого шока (перед операциями, болезненными манипуляциями), для купирования сильных болей (инфаркт миокарда, боли в родах), возбуждения, судорог. Механизм действия общих анестетиков на молекулярном уровне не выяснен. На клеточном уровне наблюдается угнетение передачи возбуждения между нейронами, снижение электрической активности мозга вплоть до «электрического молчания» при передозировке.
   Общие анестетики в зависимости от путей введения делятся на ингаляционные (диэтиловый эфир, фторотан (галотан), азота закись, метоксифлуран) и неингаляционные (тиопентал натрия, кетамин, пропанидид, натрия оксибутират, пропофол).
   Ингаляционные общие антисептики представлены летучими жидкостями (эфир, фторотан, метоксифлуран) и газами (азота закись), вводятся через дыхательные пути при помощи наркозного аппарата; их концентрацией во вдыхаемой смеси легко управлять.
   Растворы неингаляционных общих анестетиков вводятся чаще внутривенно, иногда внутримышечно, не требуют применения сложной аппаратуры, их концентрацией в организме управлять трудно. Их достоинством является отсутствие в большинстве случает стадии возбуждения.
   Важной чертой общих анестетиков является широта наркотического действия – разница между концентрацией, вызывающей наркоз, и концентрацией, вызывающей паралич дыхательного центра.
   Различные отделы центральной нервной системы (кора, подкорка, спинной мозг, продолговатый мозг) неодинаково чувствительны к общим анестетикам, что определяет стадийность наркоза.


   2. Ингаляционные анестетики

   В эфирном мононаркозе различают четыре стадии. Первая стадия обеспечивает выполнение небольших операций. Вторая стадия – стадия возбуждения (делирий) – проявляется дыхательным и речевым возбуждением, расширением зрачков, тахикардией, повышением тонуса скелетных мышц. Третья стадия – стадия хирургического наркоза – делится на четыре уровня (поверхностный наркоз, легкий, глубокий, сверхглубокий). Глубина наркоза на третьем уровне достаточна для проведения операций любой сложности (полная анальгезия, сознание отсутствует, хорошая миорелаксация). На первом уровне зрачок сужен и расширяется по мере углубления наркоза. Роговичный (мигательный) рефлекс исчезает на втором уровне, реакция зрачка на свет – на третьем уровне. Миорелаксация увеличивается от первого к четвертому уровню. Четвертый уровень называется предагональным и свидетельствует о передозировке (широкий зрачок, цианоз, низкое артериальное давление, частый пульс). Четвертая стадия – агональная – требует прекращения наркоза и искусственной вентиляции легких.
   Современный наркоз при длительных операциях начинается с вводного наркоза – внутривенного введения неингаляционного общего анестетика. Это позволяет быстро ввести больного в первый уровень третьей стадии без возбуждения. Далее наркоз продолжают одним из ингаляционных общих анестетиков или их комбинацией. Комбинации общих анестетиков (например, азота закись с фторотаном или эфиром) позволяют снизить концентрацию и уменьшить токсические эффекты общих анестетиков.
   Потенцирование (усиление) главных эффектов общих анестетиков (обезболивающего, миорелаксантного) инъекциями наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, промедол) и миорелаксантов (тубокурарин, панкуроний) позволяет достичь желаемой стадии наркоза при меньших концентрациях общих анестетиков, что еще больше уменьшает их токсический эффект.
   В ходе хирургических манипуляций во время наркоза возможно возникновение нежелательных и опасных вагусных рефлексов – усиление секреции трахеобронхиальных желез, развитие бронхоспазма, рвоты и брадикардии, остановка сердца. Для их предупреждения перед наркозом делают инъекции М-холинолитиков (атропин, скополамин). В последнее время более широкое применение нашел М-холинолитик метацин – он более активен, чем атропин, более удобен, так как, обладая меньшим мидриатическим эффектом, дает возможность следить в процессе операции за изменениями диаметра зрачка. Для целей седации применяют транквилизаторы (диазепам).
   В связи с хорошими наркотизирующими свойствами и безопасностью (не воспламеняются и взрывобезопасны) фторированные углеводороды, особенно фторотан, нашли широкое применение в анестезиологической практике, вытеснив такие известные средства, как хлороформ, циклопропан и др. Хлороформ как средство для наркоза не используется, циклопропан также не находит применения.
   Средства для ингаляционного наркоза: фторотан (галотан), метоксифлуран (ингалан, пентран), энфлуран (эфран), изофлуран (форан), эфир для наркоза, трихлорэтилен (трилен), хлорэтил, азота закись (веселящий газ), циклопропан.



   Лекция 12. Неингаляционные анестетики


   1. Средства для неингаляционного наркоза

   Кроме вводного наркоза, неингаляционные общие анестетики используются самостоятельно в стоматологии и хирургии для выполнения небольших оперативных вмешательств, болезненных манипуляций с лечебными (перевязка ожоговых ран и т. п.) и диагностическими (катетеризация полостей сердца, бронхоскопия, цистоскопия у детей) целями. При внутривенном введении общих анестетиков возможна остановка дыхания (апноэ), поэтому надо быть готовым обеспечить искусственное дыхание. Пропанидид вводится внутривенно, быстро, через 30 с вызывает наркоз, длящийся 3–5 мин. (ультракороткое действие). Аналогично действует пропофол. Кетамин может вводиться внутривенно и нутримышечно. Наркоз длится 5—15 мин. (короткое действие), характеризуется хорошей анальгезией, но недостаточным угнетением сознания (диссоциативная анестезия), а при выходе из наркоза имеется возможность неприятных галлюцинаций. Тиопентал натрия (производное барбитуровой кислоты) разводится ex tempore и вводится в виде 2,5 %-ного раствора внутривенно, действует в течение 15–30 мин. (короткое действие) и может вызвать ларингоспазм. Раствор натрия оксибутирата вводится внутривенно медленно, наркоз наступает через 40–60 мин. и длится 1,5–3 ч (длительное действие). Является антигипоксантом, может вводиться перорально и в клизме (как снотворное).
   Средства для неингаляционного наркоза:
   барбитураты – гексенал, тиопентал-натрий;
   небарбитуратовые препараты: кетамина гидрохлорид (калипсол, кеталар), мидазолам, пропанидин (сомбревин), предион (виадрил), этолидат (гипокомидат).
   В последние годы для общего обезболивания широко пользуются внутривенным введением различных сочетаний нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования ингаляционных средств для наркоза. Одним из методов такого общего обезболивания является нейролептанальгезия (применение нейролептика дроперидола в сочетании с анальгетиками – фентанилом и промедолом).
   Другой многокомпонентный метод – атаранальгезия – также предусматривает использование анальгетиков (фентанил, промедол) в сочетании с транквилизаторами (диазепам, феназепам), натрия оксибутиратом, холинолитиками (атропин, метацин) и другими препаратами, причем применяют различные комбинации этих средств.


   2. Сравнительная характеристика средств для наркоза

   Таблица 1. Сравнительная характеристика неингаляционных средств для наркоза

   Таблица 2. Сравнительная характеристика средств для наркоза



   Лекция 13. Спирт этиловый


   В медицине этиловый спирт (этанол) используется в качестве антисептического и охлаждающего средства, для лечения отравлений метанолом и как пеногаситель при отеке легких. Наиболее широко применяется 70 %-ный этиловый спирт для обработки кожи и слизистых перед инъекцией, пункцией, разрезом. Экспозиция в течении 2 мин. уничтожает до 90 % кожных бактерий, что достаточно для целей антисептики. Используется спирт для стерилизации шовного материала (шелк, кетгут) и инструментов. Антисептическое действие этанола обусловлено денатурацией белков. На споры этанол не влияет. Алкогольные губки применяются для снижения высокой температуры тела, если противопоказаны антипиретики. Употребление алкогольных напитков приводит к острым отравлениям и развитию алкоголизма.


   1. Острое отравление этиловым спиртом

   Действие на центральную нервную систему в начальной стадии острого отравления проявляется психологическим и речевым растормаживанием, повышением настроения, увеличением потребности в общении, пренебрежением к социальным запретам (асоциальные поступки). Далее нарушается координация движений (дизартрия, диплопия, атаксия, потеря позы), наступают спутанность сознания и кома с нарушением дыхания. Такой общеанестетический эффект в медицине не используется из-за узкой широты наркотического действия этанола. Лечение отравления заключается в промывании желудка, проведении искусственного дыхания и гемодиализа в тяжелых случаях.
   Действие на пищеварительную систему: слабые алкогольные напитки (до 10 %) стимулируют секрецию соляной кислоты и повышают аппетит. Более крепкие напитки (свыше 20 %) угнетают секрецию соляной кислоты и активность пепсина. Высокие концентрации спирта (40 % и более) повреждают слизистую оболочку, вызывают защитную гиперсекрецию слизи и спазм привратника.
   Действие на половую активность: этанол пробуждает желание, но нарушает эрекцию у мужчин.


   2. Хроническое отравление этиловым спиртом (алкоголизм)

   Действие на центральную нервную систему. При регулярном употреблении алкоголя формируется психическая (пристрастие) и физическая (потребность снятия алкоголем неприятных симптомов похмелья) зависимость. Происходит психическая (интеллектуальная) и физическая (в виде атрофии мышц) дегенерация, что ведет к потере семьи и работы, преступлениям. При лишении алкоголя возможно развитие алкогольного психоза (делирий), в этом случает лечебный эффект оказывают транквилизаторы, ноотропы, нейролептики. Лечение пристрастия осуществляется психотерапевтами, создающими установку на трезвый образ жизни. При помощи дисульфирама можно выработать отрицательный рефлекс на алкоголь. Дисульфирам блокирует окисление этанола на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает чувство страха, боли в сердце, гипотензию, рвоту и др. Таблетки эспераля (пролонгированная форма дисульфирама) вживляются под кожу. При хроническом отравлении возможно развитие невритов и полиневритов.
   Действие на пищеварительную систему и другие органы. При регулярном употреблении спиртного могут развиваться хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца и почек.
   Действие на беременность и плод. Возможны прерывание беременности, нарушение эмбриогенеза (алкогольный синдром плода), замедление роста плода. Алкогольный синдром плода проявляется микроцефалией, умственной отсталостью, повышенной возбудимостью, снижением массы тела и роста, нарушением координации движений, уменьшением размера глазных яблок, укорочением глазной щели, дефектом носовой перегородки.



   Лекция 14. Снотворные средства


   1. Основные понятия

   4. Снотворные средства других химических групп.
   К снотворным средствам относят вещества, вызывающие и нормализующие сон. В норме сон состоит из нескольких чередований быстрой (20 мин.) и медленной (90 мин.) фаз. Обе фазы (особенно быстрая) важны для восстановления работоспособности.
   Бессонница может быть возрастной, ситуационной или возникать на почве различных заболеваний. При нарушении засыпания достаточно снотворных короткого действия; при ранних или частых пробуждениях необходимы длительно действующие препараты. Все снотворные подавляют в той или иной степени быструю фазу сна.
   «Идеальное» снотворное средство должно обладать, по крайней мере, следующими свойствами:
   – восстанавливать нормальный (физиологический) сон;
   – быть эффективным и безопасным для разных групп больных;
   – оказывать быстрый эффект;
   – обеспечивать оптимальную длительность сна;
   – не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов;
   – не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.


   2. Производные барбитуровой кислоты

   До недавнего времени широко применяли производные барбитуровой кислоты (препараты наркотического типа действия) – фенобарбитал, этаминал натрия, эстимал, барбитал-натрий, циклобарбитал. Вызываемый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна (соотношение быстрого и медленного сна). Нередко отмечаются обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут быть продолжительная сонливость, разбитость, нарушения координации движений, нистагм, отсутствие чувства бодрости. Индукция микросомальных ферментов печени – одна из причин толерантности и возникновения физической зависимости с тяжелым синдромом отмены (бессонница, чувство страха, ночные кошмары, судороги). Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза.
   На некоторых больных барбитураты оказывают парадоксальное действие – вызывают вместо успокоения и сна возбуждение. Может наблюдаться эффект отмены – полная бессонница при прекращении приема препарата. Из лекарственных средств в настоящее время исключены барбитал, барбитал-натрий, этаминал натрия, барбамил, циклобарбитал.
   Фенобарбитал действует длительно (сон до 6–8 ч). Выражена способность к кумуляции. В меньших дозах используется как седативное, гипотензивное, а в индивидуально подобранных дозах как противоэпилептическое средство.
   Ввиду активности по отношению к микросомальным ферментам печени применяется для профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных. Натрия фенобарбитал вводится внутривенно и внутримышечно для купирования судорог.
   Этаминал-натрий (пентабарбитал) – снотворные средней продолжительности действия (до 6 ч). Используется также для дачи наркоза лабораторным животным (внутрибрюшные инъекции).
   Эстимал обеспечивает снотворный эффект до 6–8 ч Циклобарбитал (фанодорм) – до 5–6 ч Явление привыкания называется фанодормизмом.


   3. Бензодиазепины

   Сейчас шире применяются производные бензодиазепина – нитразепам, флунитрозепам, триазолам, флуразепам, лоразепам, диазепам. По сравнению с барбитуратами они имеют больший терапевтический индекс (практически не бывает смертельных отравлений), в меньшей степени подавляет быструю фазу сна и активируют микросомальные ферменты печени. Все бензодиазепины обладают снотворной, седативной, анксиолитической, противосудорожной и миорелаксантной активностью. Они способны замедлять психомоторные реакции. По механизму действия снотворные бензодиазепинового ряда в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Все они связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на подгруппы Б3-1 и Б3-2. Полагают, что снотворное действие этих соединений обусловлено более сильным их связыванием с Б3-1-рецепторами. Связывание с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации ствола мозга.
   Триазолам – препарат короткого действия (2–4 ч). Показан при нарушении засыпания. Темазепам (метилоксазепам) действует 6–8 ч Кумуляция препарата незначительна. Нитразепам действует на протяжении 8 ч Сон наступает через 30–60 мин. после приема. Способен к кумуляции. Флунитразепам подобен нитразепаму. Используют его также для вводного наркоза и атарактанальгезии.


   4. Снотворные средства других химических групп

   Бромизовал (бромурал) входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов. Его также назначают при коклюше и хорее. Метакволон обладает умеренным противосудорожным и противокашлевым действием. Сон длится 6–8 ч Зониклон (гемован) обеспечивает сон на протяжении 6–8 ч.
   Геминестрин (хлорметиазол) по химической структуре является частью молекулы витамина В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


но не обладает витаминными свойствами. Оказывает седативное и противосудорожное действие. Купирует абстинентный синдром.
   Ко всем снотворным развивается толерантность и может сформироваться психическая зависимость.



   Лекция 15. Противопаркинсонические средства


   1. Механизм развития болезни Паркинсона

   Болезнь Паркинсона характеризуется признаками поражения экстрапирамидной системы мозга в виде ригидности (из-за гипертонуса мышц), тремора и гипокинезии (скованность движений). Такая же симптоматика при поражении базальных ядер мозга (черная субстанция, стриатум), инфекциях, атеросклерозе, лечении некоторыми нейролептиками носит название паркинсонизма. У больных с болезнью Паркинсона, умерших от других причин, обнаруживается низкое содержание дофамина в черной субстанции. Кроме того, у таких больных отмечаются симптомы активации холинергической системы (гиперсаливация). Было выяснено, что дофаминергические нейроны черной субстанции оказывают тормозящее влияние на холинергические нейроны стриатума, которые в свою очередь активируют мотонейроны спинного мозга. При недостатке дофамина растормаживаются (активируются) холинергические нейроны, обусловливая симптоматику заболевания. Соответственно этому лечебный эффект оказывают две группы веществ – дофаминомиметики и холиноблокаторы.


   2. Дофаминомиметики

   Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому применяют его предшественник леводопу, которая в центральной нервной системе превращается в дофамин. Часть леводопы разрушается дофодекарбоксилазой, поэтому применяют комбинацию леводопы с ингибиторами этого фермента – карбидопой (синемент, наком) или бенаразидом (мадопар). Это позволяет снизить дозу леводопы и уменьшить ее побочное действие (тошнота, ортостатическая гипотензия, аритмия).
   Усиливает выброс дофамина из терминалей аксонов амантадин (мидантан), обладающий, кроме того, противовирусными свойствами.
   Бромокриптин стимулирует дофамин-рецепторы, является производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Способен угнетать секрецию пролактина и гормона роста.
   Глудантан по механизму действия похож на амантадин, как противовирусное средство используется при аденовирусном конъюнктивите.
   Селегилин (депренил) по химической структуре близок к эфедрину и другим симпатомиметическим аминам, но по действию отличается тем, что является специфическим ингибитором моноаминоксидазы типа Б. Другие ингибиторы моноаминоксидазы, в отличие от селегилина, действуют на моноаминоксидазу типа А или оказывают смешанное действие (на моноаминоксидазу типа А и Б).
   Применение селегилина в качестве антипаркинсонического средства основано на том, что в мозге преобладает содержание моноаминоксидазы типа Б, а ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации в тканях мозга медиаторных моноаминов, в том числе содержания в полосатом теле дофамина. Особенно это выражено при одновременном применении леводопы (L-дофа). Дофаминомиметики в большей степени облегчают гипокинезию, чем ригидность и тремор.


   3. Холиноблокаторы

   Из холинолитиков в настоящее время основное применение имеют синтетические препараты. Эти препараты предупреждают тремор и судороги (М– и Н-холинолитики), в меньшей степени – ригидность и почти не влияет на гипокинезию. Из побочных эффектов отмечаются сухость во рту, тахикардия, нарушение аккомодации, запоры, затруднение мочеиспускания. Противопоказаны при глаукоме, тахиаритмиях, гипертрофии простаты. Из холинолитиков применяются циклодол, трипериден (норакин), биприден, тропацин, дидепил.
   Этпенал обладает центральным и периферическим М– и Н-холинолитическим действием и местноанестезирующей активностью. Может использоваться при язвенной болезни желудка.
   Динезин по химическому строению близок к аминазину и дипразину (обладает противогистаминной и ганглиоблокирующей активностью).
   При недостаточной активности одной группы противопаркинсонических средств дофаминомиметики назначают одновременно с холиноблокаторами.
   При лекарственном паркинсонизме, вызванном длительным применением типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны) для лечения психозов, выраженный эффект оказывают холиноблокаторы, а не дофаминомиметики, так как нейролептики блокируют дофамин-рецепторы.



   Лекция 16. Противосудорожные средства (часть 1)


   Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в центральной нервной системе, в том числе барбитураты, бромиды, транквилизаторы. Однако ряд средств выделяется своей специфической противосудорожной активностью и эффективностью при патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями (при интоксикациях, инфекционных заболеваниях, травмах центральной нервной системы и др.). Специальное значение имеют противосудорожные средства, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения и купирования судорог или соответствующих их эквивалентов при определенных формах этого заболевания.


   1. Понятие об эпилепсии и ее формы

   К эпилепсии относят несколько клинических форм, характеризующихся внезапным (приступообразным) нарушением функций центральной нервной системы, нарушением сознания и поведения, судорогами, вегетативными расстройствами.
   Частота приступов индивидуальна, заболевание имеет прогрессирующий характер. В основе приступа лежит активация нейронов эпилептогенного очага в определенном отделе центральной нервной системы, откуда электрические разряды распространяются на другие структуры мозга.
   Этот очаг может быть врожденным или сформироваться после черепно-мозговой травмы, воспалительного процесса, операции на мозге, опухоли, окклюзии сосудов.
   Противоэпилептические средства угнетают возбудимость нейронов эпилептогенного очага, затрудняют проведение от него разрядов на здоровую ткань мозга, повышая порог возбудимости, снижая лабильность или активируя тормозные процессы.
   Различают следующие основные клинические формы эпилепсии.
   А. Генерализованные формы.

   I. Большие судорожные припадки (grand mal) – потеря сознания и позы, тонико-клонические судороги. Затянувшийся припадок или частые приступы без восстановления сознания называют эпилептическим статусом.
   II. Малые припадки (petit mal) – кратковременная потеря сознания (абсанс) с клоническими судорогами различной степени выраженности.
   III. Миоклонус-эпилепсия – локальные клонические судороги без потери сознания.

   Б. Парциальные формы: фокальная эпилепсия (психомоторные эквиваленты и др.).


   2. Механизм действия противоэпилептических препаратов

   Механизм действия противоэпилептических препаратов изучен недостаточно. Отмечают возможность снижения под влиянием этих препаратов возбудимости нейронов эпилептического очага. В последнее время много внимания уделяется изучению роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или снижение тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств.
   Специальное внимание уделяется при этом гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в центральной нервной системе.
   Основным современным противоэпилептическим препаратом, действие которого в значительной мере связано с повышением концентрации ГАМК, является вальпроевая кислота (см. Ацедипрол).
   Изучается роль другого тормозного аминокислотного медиатора – глицина (см. Фелбамат).
   С другой стороны, в последнее время стали появляться высокоэффективные противосудорожные препараты, действие которых связано с уменьшением активности центральных стимулирующих нейромедиаторов-аминокислот, главным образом глутамата (см. Ламопериджин).
   Большое значение в механизме действия ряда противосудорожных средств (дифенин, карбамазепин) стали придавать их влиянию на мембранные нейрональные №+-каналы.
   Особым механизмом действия обладает диуретическое средство диакарб, который является ингибитором фермента карбоангидразы. Его применяют преимущественно при малых формах эпилепсии. Имеются указания на противосудорожное действие аллопуринола.
   Применяют противосудорожные препараты длительно и непрерывно. Основные побочные действия – аллергические реакции, токсические (психопатологические, неврологические, гематологические симптомы), метаболические (эндокринные расстройства, анемия) эффекты.



   Лекция 17. Противосудорожные средства (часть 2)


   1. Классификация противосудорожных препаратов

   I. Противосудорожные барбитураты: фенобарбитал (люминал), бензонал, бензобамил, гексамидин (примидон).
   II. Производные гидантоина: дифенин.
   III. Производные оксазолидиндиона: триметан.
   IV. Сукциноиды. По химической структуре они являются производными янтарной кислоты и имеют элементы сходства с гидантоинами: этосуксимид, нуфемид.
   V. Иминостильбены: карбамазепин (финлепсин).
   VI. Производные бензодиазепина: клоназепам.
   VII. Вальпроаты (стимуляторы центральных ГАМК-органических процессов): ацедипрол.
   VIII. Ламопериджин (блокатор центральных возбуждающих нейромедиаторных аминокислот).
   IX. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метиндион, фелбамат, хлоралгидрат, мидокалм, баклофен, дантролен, тизанидин, миолгин.


   2. Действие на организм противосудорожных средств

   Дифенин стабилизирует мембраны, увеличивает выход натрия из клеток, угнетает посттетаническую потенциацию. Эффективен при всех формах эпилепсии, кроме абсансов. Специфически устраняет дигиталисные желудочковые экстрасистолы. В инъекционной форме применяется внутривенно при эпилептическом статусе. При регулярном применении возможные мозжечковые расстройства (атаксия, нистагм, диплопия, головокружения), гиперплазия десен, тошнота, рвота, кожные высыпания. Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, ускоряя собственный метаболизм, метаболизм других веществ – витамина D (остеомаляция), фолиевой кислоты (анемия).
   Фенобарбитал применяется в субгипнотических дозах, повышает поры возбудимости нейронов. Увеличивает время психомоторных реакций. Способен кумулироваться и вызывать зависимость. Активирует микросомальные ферменты печени. При эпилептическом статусе вводят натрия фенобарбитал внутривенно или внутримышечно.
   Натрия вальпроат – карбоксильная кислота с разветвленной цепью. Угнетает ГАМК в центральной нервной системе. Вызывает тошноту, атаксию, сонливость.
   Карбамазепин структурно сходен с имизином. Угнетает возбудимость нейронов, улучшает психическое состояние, замедляет психомоторные реакции. Активирует микросомальные ферменты печени. Иногда усугубляет течение эпилепсии у детей. Возможны диспепсия, сонливость, нарушение кроветворения, аллергия. Является препаратом выбора при некоторых невралгиях (например, при тригеминии).
   Клоназепам взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами, усиливая эффекты ГАМК. Вводят внутривенно медленно при эпилептическом статусе.
   При неправильном применении лекарств возможен рецидив приступов, которые труднее поддаются лечению, поэтому на практике выработаны определенные правила применения противоэпилептических средств:
   • индивидуальный подбор одного препарата в начале лечения;
   • скользящая замена другим препаратом при неэффективности первого;
   • комбинирование препаратов при неэффективности монотерапии;
   • длительное назначение (несколько лет) при хорошем эффекте с постепенной отменой препарата



   Лекция 18. Психотропные средства


   1. Нейролептики: механизм действия и основные эффекты

   Лекарственные средства, ослабляющие или устраняющие продуктивные симптомы психозов – бред и галлюцинации (избирательное антипсихотическое действие), задерживающие или обрывающие их дальнейшее развитие (общее антипсихотическое действие), называются нейролептиками, или антипсихотическими средствами. В спектре психотропной активности нейролептиков в той или иной степени присутствует и седативное (успокаивающее) действие.
   Считается, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой (угнетением) ими дофамин-2-рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов.
   Нейролептики классифицируются по химическому строению.
   I. Производные фенотиазина: аминазин (хлорпромазин), трифтазин, алимемазин, пропазин (промазин), левомепразин, метеразин, этаперазин, метофеназат (френолон), фторфеназин, тиопроперазин (мажептил), пинотиазин (пинортил), нерициазин, тиоридазин (сонапакс).
   II. Производные тиоксантена: хлорпротиксен (тарасан).
   Производные бутирофенона: галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол.
   III.. Производные дифенилбутилпипередина: флумпиринен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (сенап).
   IV. Производные дибензодиазепина: азалептин (клозепин).
   V. Производные индола: карбидин.
   VI. Замещенные бензамиды: сульпирид, тиапирид.
   С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антисептическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект – нейролептический синдром (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая межкортикальные области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияет аминазин, левомепразин и тиоредазин, а на дофаминергические – фторфеназин, галоперидол, сульпирид.
   Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинергическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.
   Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (клозепин, лепонекс).
   Нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают более сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов.
   Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Они также тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
   Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения. Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах. Метаболизируются в печени и выделяются с мочой, частично с калом.
   Большинство нейролептиков имеют короткий период полусуществования в организме. Созданы специальные пролонгированные препараты: фторфеназин-декноат, флутпирилен, пимозид.


   2. Краткая характеристика препаратов

   Аминазин обладает центральным и периферическим нейротропным действием, оказывает влияние на исполнительные органы и обмен веществ. Препарат обладает довольно слабым антипсихотическим и выраженным седативным действием. При длительном нарушении может вызывать экстрапирамидные нарушения. В больших дозах оказывает гипнотическое действие, способствует развитию поверхностного сна.
   Уменьшая супраспинальные (исходящие из ретикулярной формации) тонические влияния на спинальные мотонейроны, приводит к снижению двигательной активности (миорелаксирующее действие). Угнетает центр теплопродукции, способствует развитию гипотермии. Оказывает противорвотное действие, блокируя дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие веществ, угнетающих центральную нервную систему, средств для наркоза, наркотических анальгетиков, снотворных. Обладая заметным альфа– адреноблокирующими свойствами, проявляет гипотензивное действие.
   Оказывает М-холиноблокирующее действие: снижает секрецию бронхиальных и пищеварительных желез, является спазмолитиком миотропного действия, оказывает выраженное антигистаминное действие (блокада гистаминовых Н1-рецепторов).
   Аминазин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (25–30 %) т. е. характеризуется низкой биодоступностью, интенсивно метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником в виде метаболитов, часть из которых биологически активна.
   Другие нейролептики по мере возрастания антипсихотической активности распределяются следующим образом: хлорпротиксен – сульпирид – аминазин – клозепин – трифтазин – галоперидол – фторфеназин.
   Седативное действие наиболее выражено у хлорпротиксена, аминазина, лепонекса. Некоторые нейролептики наряду с элементами седативного проявляют активирующее (растормаживающее психику) действие: сульпирид, галоперидол, фторфеназин, трифтазин. Дроперидол используют в нейролептанальгезии (комбинированный препарат дроперидол + фентанил).
   У нейролептиков, обладающих высокой антипсихотической активностью, вегетотропное побочное действие проявляется в меньшей степени.
   Назначают нейролептики при психозах, в комплексе средств лечения лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту, как противорвотное и противоикотное средство, как средство премедикации.



   Лекция 19. Транквилизаторы и седативные средства


   1. Анксиолитики

   Лекарственные средства, способствующие снятию страха, тревоги, беспокойства, эмоционального напряжения, называются анксиолитиками (транквилизаторами). Кроме того, в спектре их психотропной активности может проявляться седативное или активирующее действие. Анксиолитики (транквилизаторы) способствуют наступлению сна, обладают противосудорожной и центральной миорелаксирующей активностью, потенцируют действие веществ, угнетающих центральную нервную систему (средства для наркоза, снотворные, анальгетики, этиловый спирт), на вегетативную нервную иннервацию, исполнительные органы не влияют.
   Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокоительное действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием центральной нервной системы, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными релаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха и возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих выраженным миорелаксирующим свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта).
   Следует отметить, что мощные транквилизаторы (феназепам) способны оказывать лечебное действие при психотических и психопатоподобных состояниях.
   При выборе транквилизатора для клинического применения необходимо учитывать различия в спектре их действия.
   Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (диазепам), у других выражены анксиолитические свойства. Некоторые препараты (мезапам) имеют относительно слабый миорелаксантный эффект, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами.


   2. Седативные средства

   Седативные средства (от sedatio – «успокоение») с давних пор применяют для лечения нервных болезней. По сравнению с современными транквилизаторами, особенно бензодиазепинами, седативные средства оказывают менее выраженный успокаивающий и антифобический эффект.
   Они не вызывают миорелаксации и атаксии в отличие от гипноседативных средств (сонливости, явлений психической и физиологической зависимости). Препараты этой группы могут оказывать регулирующее влияние на центральную нервную систему, усиливая процесс торможения или понижая процесс возбуждения. Как правило, они усиливают действие снотворных средств и анальгетиков. Снотворного действия не оказывают, но углубляют наступление естественного сна и усугубляют его.
   К седативным средствам относятся вещества разной природы, и прежде всего – препараты растительного происхождения и бромиды.
   А. Препараты валерианы и других лекарственных средств:

   – корневища с корнями валерианы – валериановый корень, настойка валерианы, густой экстракт валерианы;
   – комбинированные препараты – валокордин, корвалол, валосердин;
   – трава пустырника;
   – трава пассифлоры.

   Б. Бромиды: натрия бромид, калия бромид, бромкамфора.
   Препараты брома обладают способностью концентрировать и усиливать процессы торможения в коре большого мозга, могут восстанавливать равновесие между процессами возбуждения и торможения. Применяют их при неврастении, неврозах, истерии, бессоннице, раздражительности, хорее. При длительном приеме возможны побочные явления (так называемый бромизм): насморк, конъюнктивит, общая вялость, ослабление памяти, кожная сыпь. В этих случаях (при отсутствии противопоказаний) вводят большое количество натрия хлорида (20 г/сут и воды 3–5 л/сут).



   Лекция 20. Классификация и механизм действия транквилизаторов и седативных средств


   1. Классификация

   Анксиолитики классифицируются по химическому строению.
   I. Производные бензодиазепина: хлозепид (элениум), сибазон диазепам, реланиум, седуксен, феназепам, нозепам (тазепам, оксазепам), лоразепам, бромазепам, мезапам (медазепам, рудотель), гидазепам, клобазепам, альпразолам (анзолам), тетразепам.
   II. Карбаминовые эфиры замещенного пропандиола: мепротан (мепробамат).
   III. Производные дифенилметана: амизил.
   IV. Транквилизаторы разных химических групп: оксилидин, мебикар, триоксазин, тофизопам (грандоксин).


   2. Механизмы действия транквилизаторов

   Механизмы действия транквилизаторов до сих пор недостаточно ясны. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об уменьшении под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций и торможение взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. В нейрохимическом аспекте разные транквилизаторы различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергические, дофаминергические и серотонинергические системы выражено у них в относительно слабой степени. Вместе с тем бензодиазепиновые транквилизаторы активно воздействуют на ГАМК– ергические системы, потенцируя центральное ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты. В клетках центральной нервной системы обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы (и их подгруппы), для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Природа эндогенного лиганда для этих рецепторов окончательно не выяснена. Существует тесная связь между бензодиазепиновыми рецепторами и ГАМК– рецепторами.
   Производные дифенилметана (амизил) активно влияют на холинергические системы мозга, в связи с чем их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола (мепротан и др.) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.
   По мере возрастания транквилизирующего действия препараты распределяются следующим образом: триоксазин, мепротан, амизил, нитразепам, оксазепам, мезапам, хлозепид, диазепам, феназепам, лоразепам.
   Наиболее часто в медицинской практике применяются производные бензодиазепина.
   Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам, диазепам, нозепам (оксазепам), лоразепам, альпразолам.
   Седативно-гипнотическое действие выражено у нитразепама, альпразолама, флунитразепама, триазолама, поэтому они имеют основное применение в качестве снотворных средств. Мидазолам используется в качестве средства для наркоза. Снотворное действие оказывают также феназепам, сибазон, хлозепид и нозепам. Выраженное противосудорожное действие оказывает клоназепам. Миорелаксантное действие оказывают феназепам, сибазон и лоразепам. При мышечных контрактурах применяют тетразепам. «Дневной» транквилизатор – медазепам.
   Производные бензодиазепина хорошо растворимы в жирах, в связи с чем они практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяются в тканях, проходят через плацентарный барьер и в грудное молоко.
   Длительность действия многих производных бензодиазепина определяется в значительной степени их биологически активными метаболитами, время полувыведения которых из организма часто более продолжительно, чем у исходных соединений. Так, Т1/2 диазепама колеблется от 20 до 80 ч, тогда как Т1/2 главного активного метаболита диазепама – кордиазепама составляет от 80 до 200 ч, чем в значительной степени объясняется наличие у диазепама выраженного последействия после его однократного приема и сохранения терапевтического эффекта после прекращения его систематического употребления.
   Амизил относится к центральным холинолитикам, обладает спазмолитическим, противогистаминным, антисеротониновым, местноанестезирующим и противокашлевым действием.
   Оксилидин обладает неглубоким седативным эффектом, его назначают при тревожно-депрессивных состояниях, связанных с нарушением мозгового кровообращения, гипертонической болезни.
   Мебикар часто назначают при лечении от табакокурения (в комплексной терапии). Триоксазин оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активацией и некоторым повышением настроения без сонливости и заторможенности.
   Анксиолитики применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации перед проведением хирургических вмешательств, при бессоннице, эпилепсии, столбняке (как противосудорожное средство).
   При применении транквилизаторов возможны побочные эффекты: сонливость, головные боли, нарушения менструального цикла, снижение половой потенции. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической).



   Лекция 21. Антидепрессанты


   Антидепрессантами называют лекарственные средства, применяемые для лечения депрессий, при которых они способствуют нормализации тяжелых аффективных (эмоциональных) нарушений, ослабляя чувство тоски и безысходности, повышая настроение, обращая человека к реальным жизненным интересам. В дополнение к антидепрессивному эффекту многие средства этого типа (класса) проявляют психоседативное или психостимулирующее действие.


   1. Классификация

   I. Антидепрессанты – ингибиторы моноаминоксидазы:

   а) ингибиторы моноаминоксидазы необратимого действия (ниаламид);
   б) обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид).

   II. Антидепрессанты – ингибиторы нейронального захвата:

   а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, опипранол, амитриптилин, дамилен, азафен, фторацизин, мапротилин);
   б) избирательные ингибиторы нейронального захвата (тразодон, флуокситин, флувоксамин, сертралин, пароксетин).

   III. Антидепрессанты разных групп (сиднофен, цефедрин).


   2. Механизм действия и основные эффекты антидепрессантов

   Фермент моноаминоксидаза – фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина и серотонина, т. е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе. При депрессивных состояниях наблюдается изменение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи. Вызываемое ингибиторами моноаминоксидазы торможение инактивации и накопления в мозге этих нейромедиаторов рассматриваются как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.
   Ингибиторы нейронального захвата блокируют «обратный захват» нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи. Имипрамин и близкие к нему препараты называют также трициклическими антидепрессантами. Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты также называют «типичными» антидепрессантами.
   При изучении моноаминоксидазы была обнаружена ее неоднородность: оказалось, что существует два типа этого фермента – моноаминоксидаза типа А и моноаминоксидаза типа Б. Моноаминоксидаза типа А участвует в дезаминировании норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина и тирамина, а моноаминоксидаза типа Б – в дезаминировании *****. Ингибиторы моноаминоксидазы могут оказывать как смешанное, так и избирательное действие на фермент. Препараты, оказывающие неизбирательное и необратимое действие на моноаминоксидазу, приводят к тяжелым побочным эффектам, поэтому они были сняты с производства. Остался только ниаламид, который имеет ограниченное применение (для ресинтеза фермента моноаминоксидазы после ее разрушения требуется около 2 недель).
   Со временем были синтезированы препараты, избирательно ингибирующие моноаминоксидазу: так, хлоргилин блокирует тип А, а селегилин – тип Б. В дальнейшем были синтезированы препараты, оказывающие избирательное и обратимое действие на активность моноаминоксидазы: пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид.
   Трициклические антидепрессанты (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата) ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналин, дофамин, серотонин). В последнее время стали придавать значение антидепрессантам, ингибирующим преимущественно обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, флувоксамин, тразодон).
   Избирательное влияние на обратный захват норадреналина оказывает мапротилин.
   Общее свойство всех антидепрессантов – их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. У имипрамина, дезипрамина, инказана тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина, азафена, фторацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксенина выражен седативный компонент. У мапротилина еще имеется анксиолитическое и седативное действие. Пиразидол оказывает также ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции центральной нервной системы.
   Трициклические антидепрессанты оказывают периферические М-холиноблокирующее, противогистаминное, миотропное, спазмолитическое действие, что определяет спектр их побочных эффектов (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, запор, снижение артериального давления, аритмия).
   Что касается ингибиторов моноаминоксидазы, то их доминирующим психотропным эффектом является психостимулирующий эффект (по антидепрессивной активности они существенно уступают другим препаратам этой группы). Иногда они проявляют способность уменьшать болевые ощущения (стенокардия), снижают порог судорожных реакций, вызывают бессонницу, тремор, судороги, поражения печени. Совместное назначение трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано.



   Лекция 22. Ноотропные препараты и препараты лития


   1. Ноотропы

   Ноотропные средства, активируя высшие интегративные функции головного мозга, благоприятно влияют на обучение и память при их нарушении. Ноотропы при патологических состояниях оптимизируют обменные, энергетические и пластические процессы в клетках головного мозга, способствуют усилению синтеза макроэргических фосфатов, рибонуклеиновых кислот, белков, активации ряда ферментов, стабилизации нейротропных мембран, повышению устойчивости головного мозга к повреждающим факторам (гипоксии и т. д.).
   Основными препаратами этой группы являются пирацетам и ряд его аналогов: ноотропил, апирацетам, этирацетам, оксирацетам. К этой группе относится пиридол, ацефен, а также некоторые препараты, структурно связанные с гамма-аминомасляной кислотой (аминалон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон).
   По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных препаратов. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии.
   Наиболее важным проявлением их действия является активация интеллектуальных и мнестических функций. Способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дает основание называть их стимуляторами познавания. Особенно выраженным антигипоксическим свойством обладает натрия оксибутират. Ноотропы характеризуются относительно низкой токсичностью.
   Механизм их действия изучен недостаточно. Пирацетам имеет по химической структуре сходство с гамма-аминомасляной кислотой и может рассматриваться как синтетический аналог этой аминокислоты, являющейся основным нейромедиатором. Однако в организме пирацетам в гамма-аминомасляную кислоту не превращается, а содержание гамма-аминомасляной кислоты в мозге после применения пирацетама не повышается. Вместе с тем в относительно больших дозах и при повторном введении пирацетам способен усиливать ГАМК-ергические тормозные процессы. Таким образом, не исключаются элементы ГАМК-ергического действия пирацетама и значение ГАМК-ергических процессов в механизме действия ноотропных препаратов. Не исключается влияние ноотропных средств и на другие нейромедиаторные системы мозга. В последнее время большое значение стали придавать влиянию ноотропов на глутаминергические процессы. Установлено также, что пирацетам усиливает синтез дофамина и повышает уровень норадреналина в мозге. Под влиянием пирацетама и ацефена увеличивается содержание ацетилхолина на уровне синапсов и плотность холинергических рецепторов. Некоторые препараты повышают уровень серотонина.
   Пикамилон можно рассматривать как сочетание гамма-аминомасляной кислоты и никотиновой кислот; пиридитол (энцефобол) – как удвоенную молекулу витамина пиридоксина. Ацефен в организме превращается в n-хлорфеноксиуксусную кислоту и диметиламинометанол, являющийся ингибитором свободных радикалов.
   Применяются ноотропы в педиатрии, гериатрии, при умственной недостаточности с сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга, у умственно отсталых детей, алкогольном слабоумии, болезни Альцгеймера, для защиты мозга от гипоксии.
   Натрия оксибутират применяют в анестезиологии как средство однокомпонентного наркоза, обладающее противошоковым действием.
   Действие ноотропов развивается постепенно. Курс лечения продолжается несколько месяцев.


   2. Нормотимические препараты (препараты лития)

   Литий – элемент из группы щелочных металлов. Вначале препараты лития применялись для растворения почечных камней. В конце 40-х гг. ХХ столетия было установлено, что препараты лития обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы. Появились разные литийсодержащие препараты, которые со временем объединили в группу нормотимических средств – психотропных препаратов, относящихся к психорегулирующим средствам, применяемым для лечения маний. К ним относятся также другие лекарственные средства, не содержащие лития, но обладающие сходным лечебным эффектом (карбамазепин). К препаратам лития относятся лития карбонат, микалит, лития оксибутират.
   Механизм психотропного действия препаратов лития интенсивно изучается. Ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия. Под влиянием лития увеличивается внутриклеточное дезаминирование норадреналина и уменьшается количество свободного норадреналина, действующего на адренорецепторы в тканях мозга; усиливается серотонинергическая активность. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа к действию дофамина. Литий взаимодействует также с липидами, образующимися при метаболизме инозита. В терапевтических концентрациях литий блокирует активность инозил-1-фосфатазы и снижает уровень нейронального инозита, играющего роль в регуляции чувствительности нейронов.
   Соли лития быстро всасываются в организме и выводятся почками. При недостаточном введении в организм NaCl происходит реабсорбция лития в почечных канальцах, при повышенном введении NaCl экскреция лития повышается.
   Побочные действия: тремор пальцев, усталость, атаксия, сонливость, жажда, диарея и др. Препарат противопоказан беременным и кормящим грудью, а также при заболеваниях почек. Препараты лития применяются при маниакально-депрессивных психозах, для стабилизация настроения у олигофренов и алкоголиков, при маниакальных и гипоманиакальных состояниях.



   Лекция 23. Психостимуляторы и средства, тонизирующие нервную систему


   1. Психостимуляторы

   Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную реактивность. Они стимулируют интеллектуальную деятельность, ускоряя процессы мышления, что часто сопровождается устранением усталости, сонливости, угнетением чувства голода.
   По химическому строению психостимуляторы подразделяются на следующие группы.
   I. Фенилалкиламины: фенамин (амфетамин).
   II. Производные сиднонимина: сиднокарб (мезокарб), сиднофен (фепрозидсиднимин).
   III. Производные пиперидина (не применяется).
   IV. Ксантины: кофеин, кофеин-бензоат натрия, этимизол.
   V. Производные бензимидазола: бемитил.
   Механизм действия психостимуляторов, по-видимому, связан с присущим им непрямым адреномиметическим действием, в результате чего интенсифицируются возбудительные процессы в различных отделах головного мозга (ретикулярная формация ствола, гипоталамус, гиппокамп, кора мозга).
   Фенамин является сильным психостимулятором. В нейрохимическом отношении большую роль играет его способность вызывать высвобождение из гранул пресинаптических нервных окончаний норадреналина и дофамина и таким образом стимулировать рецепторы центральной нервной системы. Он оказывает также незначительное ингибирующее действие на активность моноаминоксидазы и тормозит обратный нейрональный захват дофамина и норадерналина. Обладает также периферической адренергической активностью (стимулирует альфа– и бета– адренорецепторы), вызывает сужение периферических сосудов, усиление сокращений сердца, повышение артериального давления. К нему возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. Имеет ограниченное применение.
   Сиднокарб является основным психостимулятором. Он менее токсичен и не оказывает периферического симпатомиметического действия, стимулирующее действие развивается постепенно. По нейрохимическому действию сиднокарб сильнее оказывает влияние на норадренергические структуры мозга. Вызываемая им психостимуляция воспринимается не как эйфория, а как естественное чувство бодрости, прилив энергии, повышение работоспособности.
   Назначают психостимуляторы при всех видах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, вялостью, снижением работоспособности, при нарколепсии. Иногда психостимуляторы используют для повышения работоспособности при утомлении.
   У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептические свойства. Его влияние на высшую нервную систему зависит от типа нервной системы. Так, у лиц со слабым типом нервной системы возможно развитие парадоксального эффекта – угнетающего (психоседативного). Кофеин стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, оказывает прямое кардиотоническое действие, понижает тонус гладких мышц сосудов (за исключением мозговых, которые кофеин суживает) и полых внутренних органов, стимулирует секрецию желез желудка, увеличивает диурез, усиливает гликолиз и липолиз. Применяется при утомлении, гипотонии и мигрени.
   Бемитил оказывает психостимулирующее действие, обладает антигипоксической активностью, повышает устойчивость организма к гипоксии и увеличивает работоспособность при физических нагрузках. Обладает также иммуностимулирующим действием. Применяют при астенических состояниях, неврозах, после перенесенных травм, при некоторых инфекционных заболеваниях.


   2. Аналептики

   Под аналептическими препаратами подразумевают группу лекарственных средств, воздействующих в первую очередь на центры продолговатого мозга – сосудодвигательный и дыхательный. Действуют они на них возбуждающе, а в больших дозах могут стимулировать моторные зоны головного мозга и вызывать судороги. В лечебных дозах их применяют обычно при ослаблении сосудистого тонуса, угнетении дыхания и для общего стимулирующего действия на организм при инфекционных заболеваниях, в послеоперационном периоде и т. д.
   К аналептическим средствам относят камфору и препараты камфоры – масло камфорное, мазь камфорную, спирт камфорный, камфоцин, капли «Дента»; сульфокамфокаин, кордиамин, коразол, бемегрид, лобелин, цитизин (цититон), анабазин.
   Лобелин и цитизин относят к дыхательным аналептикам, оказывающим рефлекторное стимулирующее действие на дыхательный центр; в настоящее время они имеют ограниченное применение.
   Камфора является основным аналептическим средством. Она стимулирует сосудодвигательный и дыхательный центры, усиливает обменные процессы в миокарде, суживает периферические сосуды, способствует отделению мокроты.
   Применяют препараты камфоры при острой и хронической сердечной недостаточности, коллапсе, пневмонии, местно – при мышечных болях, ревматизме, артритах.
   Сульфокамфокаин близок по действию к камфоре, но в связи с хорошей растворимостью препарата в воде можно вводить его подкожно, внутримышечно и внутривенно.
   Кордиамин возбуждает центральную нервную систему, стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, не оказывает прямого сосудосуживающего и стимулирующего действия на сердце.
   Бемегрид является антагонистом барбитуратов: уменьшает их токсичность, снижает угнетение дыхания и кровообращения. Применяют при острых отравлениях барбитуратами, эфиром, фторотаном. Вводят препарат внутривенно медленно.
   Анабазин облегчает отвыкание от табакокурения и входит в состав препарата «Гемибазин».


   3. Препараты, тонизирующие нервную систему

   В эту группу включены разные лекарственные средства природного происхождения, нашедшие применение в качестве тонизирующих средств. Несмотря на то что механизмы действия этих средств и их влияние на физиологические и нейрохимические процессы недостаточно изучены, не вызывает сомнений наличие у них фармакологических свойств, обеспечивающих их стимулирующее (тонизирующее) действие на центральную нервную систему и функции организма в целом. Об этом свидетельствуют длительный опыт их применения в медицине. Препараты этой группы не оказывают резко выраженного влияния, они наиболее эффективны при пограничных расстройствах, в качестве средств поддерживающей терапии, при общем ослаблении функций организма, при перенапряжении и перенесенных заболеваниях. Повышают выносливость при физических и психических нагрузках.
   Они мало токсичны, хорошо переносятся больными, в том числе лицами пожилого возраста. Их не следует принимать в вечерние часы во избежание нарушения сна.
   К препаратам этой группы относятся корень женьшеня, настойка «Биоженьшень», экстракты элеутерококка и родиолы, настойки лимонника, заманихи, аралии, стеркулии, левзеи, сапарала – все это растительные препараты.
   Препараты животного происхождения, тонизирующие нервную систему, – это пантокрин и раптарин.



   Лекция 24. Анальгетики (часть 1)


   1. Определение

   Анальгетики – препараты, избирательно подавляющие чувство боли без выключения сознания и угнетения других видов чувствительности. Их принято разделять на 2 большие группы.
   I. Анальгетики центрального действия – наркотические (опиоидные) анальгетики и неопиоидные вещества с анальгетической активностью.
   II. Анальгетики преимущественно периферического действия – ненаркотические анальгетики.
   Анальгезирующее (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам.
   Так, анальгезирующим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза; некоторые из них в соответствующих дозах применяются специально для анальгезии (трихлорэтилен, азота закись). Местные анестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетиками. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказывать спазмолитические и холинолитические средства.


   2. Наркотические анальгетики

   Для наркотических анальгетиков характерны следующие основные особенности.
   I. Сильная анальгезирующая активность, что дает возможность использовать их в разных областях медицины (оперативные вмешательства, травмы, болевые синдромы, инфаркт миокарда, злокачественные новообразования).
   II. Особое влияние на центральную нервную систему проявляется развитием эйфории и появления при повторном применении синдрома психической и физической зависимости (наркомания).
   III. Возникновение абстинентного синдрома (синдрома отмены) у лиц с развившимся синдромом физической зависимости.
   IV. Снятие вызываемых ими острых токсических проявлений, а также анальгетического эффекта специфическими антидотами (налаксон).
   Наркотические анальгетики подавляют восприятие боли на всех этапах передачи болевого сигнала (спинной мозг, супраспинальное ядро, таламо-кортикальные пути) за счет взаимодействия с опиатными рецепторами и имитации эффектов эндогенных опиатов (эндорфинов и энкефалинов). Опиатные рецепторы неоднородны: мю-опиатные рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию и депрессию дыхания; каппа-опиатные рецепторы – спинальную анальгезию и седацию; сигма-опиатные рецепторы вызывают дисфорию.
   Наркотические анальгетики имеют различия в сродстве и характере взаимодействия с опиатными рецепторами указанных типов, что объясняет и различия в их эффектах.
   Помимо анальгезии, эйфории и седации (особенно выраженных у морфина), наркотические анальгетики могут вызывать угнетение дыхательного и кашлевого центров, спазм гладких мышц внутренних органов и миоз (последнее присуще фенантреновым производным).
   Кроме того, наркотические анальгетики, угнетая дыхание, вызывают гиперкапнию и расширение сосудов головного мозга (что повышает внутричерепное давление) и легких (опасность кровотечений при травмах грудной клетки).


   3. Классификация наркотических анальгетиков

   Классифицируют наркотические анальгетики по характеру взаимодействия с опиатными рецепторами и по химическому строению (в большинстве случаев это синтетические препараты).
   А. Агонисты.

   I. Производные фенантрена: морфин, кодеин, этилморфин (полусинтетический препарат), морфилонг, омнопон (пантопон).
   II. Производные пипередина: менеридин, промедол, фентанил, дипидолор, просидол, лоперамид, пиритрамид.

   Б. Агонисты-антагонисты разного химического строения: пентазоцин (лексир, форнерал), пальбуфин (кубаин), буторфанол (бефорал, морадол), бупрекорфин (корфин), трамадол (трамал), тилидин (валоран)).
   В. Антагонисты опиатов: налаксон, налтрексон.



   Лекция 25. Анальгетики (часть 2)


   1. Эффекты наркотических анальгетиков

   Эталоном группы является морфин. Помимо перечисленных выше эффектов, он может активировать вагус и усиливать выброс гистамина. Морфин проникает через гистогематические барьеры, частично выделяется с желчью и секретом желудка (возможность энтерогепатической циркуляции). Его главным недостатком являются депрессия дыхания, спазмогенное и гистаминлиберирующее действие, а при повторном и систематическом назначении – наркогенность и способность вызывать привыкание.
   Критериями выбора препаратов в различных клинических ситуациях являются особенности их фармакокинетики и выраженность побочных эффектов.
   Так, в педиатрии чаще используют промедол, менее значительно, чем морфин, угнетающий дыхание, а также препараты с быстрым и коротким действием (фентанил). При обезболивании родов предпочтение отдают препаратам с минимальным спазмолитическим действием и мало угнетающим дыхание (трамадол, промедол). При инфаркте миокарда и отеке легких желательны средства, снижающие пред– и постнагрузку на сердце, давление в малом круге кровообращения, незначительно влияющие на сердечный ритм и обладающие седативным действием (морфин, дипидолор). При травмах нижней челюсти (особенно в верхней трети восходящей ветви) нежелателен миоз, так как это может маскировать симптомы повреждения мозга (морфин не назначать!). При хроническом болевом синдроме главным критерием выбора препарата являются низкая наркогенность и скорость развития толерантности, высокая биодоступность при пероральном применении (пентазоцин, трамадол).
   Промедол оказывает на гладкую мускулатуру спазмолитическое действие. Морфилонг – пролонгированный препарат морфина. Кодеин обладает сильно выраженной противокашлевой активностью и слабым болеутоляющим эффектом. Этилморфин по действию на организм сходен с кодеином. Пентазоцин и нальбуфин дают сильный обезболивающий эффект и меньше побочных явлений по сравнению с морфином. Пентазоцин при внутривенном введении повышает артериальное и внутричерепное давление. Нальбуфин не влияет на сердечно-сосудистую систему. Буторфанол по силе равен морфину, но обладает низкой наркогенностью. Повышает артериальное давление и вызывает тахикардию. Лоперамид не оказывает анальгезирующего эффекта, но активно тормозит кишечную перистальтику (противопоносное действие).


   2. Противопоказания для назначения наркотических анальгетиков

   Противопоказания для назначения наркотических анальгетиков можно разделить на абсолютные и относительные.
   К абсолютным противопоказаниям относятся дыхательная недостаточность, черепно-мозговые травмы, «острый живот» до установления точного диагноза, возраст до 1 года. Относительные противопоказания (рассматриваются в основном при необходимости повторного назначения наркотических анальгетиков) включают в себя печеночную и почечную недостаточность (требуется выбор анальгетика с учетом пути его выведения, снижения дозы и т. п.), кахексию, старческий возраст (первую дозу уменьшают до 1/3 от среднетерапевтической), компенсированные нарушения дыхания при эмфиземе, кифосколиозе, легочном сердце и высокой степени тучности (риск развития декомпенсации), кормление грудью (при необходимости применения анальгетиков применяется временный перевод на донорское или искусственное вскармливание), беременность (длительное применение наркотических анальгетиков может вызвать лекарственную зависимость у плода с синдромом абстиненции у новорожденного).
   По силе анальгетического действия наркотические анальгетики можно расположить следующим образом (по мере убывания): фентанил, бупринарфин, бутерфанол, морфин, омнопон, трамадол, промедол, пентозацин, кодеин.
   Малая широта терапевтического действия наркотических анальгетиков является причиной острых отравлений при передозировке (чаще имеет место у наркоманов). Отмечается нарастающая сонливость, переходящая в кому, при этом характерны миоз, гипотермия, диспноэ, цианоз, спазм сфинктеров. Возможны судороги и коллапс. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.
   Специфическими антагонистами наркотических анальгетиков являются антагонисты опиатных рецепторов – налаксон (полный) и налорфин (агонист-антагонист). При внутривенном введении этих препаратов быстро нормализуются дыхание и ряд других функций.
   Налорфин эффективен только при отравлениях наркотическими анальгетиками-антагонистами, налоксон – любыми наркотическими анальгетиками. Другие мероприятия включают очищение желудочно-кишечного тракта, форсированный диурез, симптоматические средства (атропин), при судорогах – диазепам, кислород, согревание.
   Неопиоидные препараты с анальгетической активностью представляют интерес в связи с отсутствием у них наркогенности: клонидин (альфа-адреномиметик), амитриптилин, имизин (антидепрессанты), кетамин (средство для наркоза), карбамазепин (противоэпилептическое средство), оксибутират натрия, антигистаминные препараты.



   Лекция 26. Анальгетики (часть 3)


   1. Ненаркотические анальгетики

   Ненаркотические анальгетики – средства, снижающие восприятие боли без заметного нарушения других функций центральной нервной системы и лишенные (в отличие от наркотических анальгетиков) психотропного действия (а значит, и наркогенности), угнетающего влияния на нервные центры, что позволяет их применять более широко и длительно. Однако их обезболивающее действие существенно слабее, а при болях травматического и висцерального характера они практически неэффективны.
   Помимо анальгетического эффекта, препараты этой группы обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием, многие в терапевтических дозах снижают агрегацию тромбоцитов и взаимодействие иммунокомпетентных клеток. Механизм действия ненаркотических анальгетиков до конца не ясен, но предполагают, что в основе их эффекта лежит угнетение синтеза простагландинов в различных тканях. В механизме действия ненаркотических анальгетиков определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов в коре мозга. По характеру центрального действия эти анальгетики отличаются от наркотических рядом особенностей (не влияют на способность центральной нервной системы к суммации подкорковых импульсов).
   В механизме действия салицилатов важную роль играет ингибирование биосинтеза простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембраны лизосом и, как следствие, торможение клеточной реакции на **** раздражение, комплекс антитело – антиген и высвобождение протеаз (салицилаты, индометацин, бутадион). Эти препараты предотвращают денатурацию белка и обладают антикомплементарной активностью. Ингибирование биосинтеза простагландинов ведет не только к уменьшению воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина. Ненаркотические анальгетики также стимулируют «ось» гипофиз – надпочечники, способствуя тем самым высвобождению кортикоидов.
   Так как способность проникать в ткани неодинакова у разных препаратов, выраженность вышеперечисленных эффектов у них сильно разнится. На этом основании их подразделяют на анальгетики-антипиретики (простые анальгетики) и анальгетики-антифлогистики, или нестероидные противовоспалительные средства. Большинство препаратов представляют собой слабые кислоты, поэтому они хорошо проникают в зону воспаления, где могут концентрироваться. Элиминируются они в основном в виде неактивных метаболитов (биотрансформация в печени) с мочой, в меньшей степени – с желчью.
   Анальгетический и жаропонижающий эффекты развиваются быстро; противовоспалительное и десенсибилизирующее действие – медленнее; оно требует больших доз. При этом возрастает риск развития осложнений, связанных с ингибированием синтеза простагландинов (задержка натрия, отеки, язвообразование, кровоточивость и др.), с прямым токсическим действием некоторых химических групп на ткани (угнетение кроветворения, метгемоглобинемия и др.), аллергическими и парааллергическими («аспириновая астма», «аспириновая триада») реакциями. Во время беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут угнетать и задерживать родовую деятельность, способствовать преждевременному закрытию артериального протока. В I триместре их обычно не назначают в связи с опасностью патогенного действия (хотя для большинства препаратов доказано на животных отсутствие тератогенности). В последние годы появляются препараты, угнетающие и циклооксигеназу (синтез простагландинов, тромбоксана, простациклина), и липооксигенез (синтез лейкотриенов), что увеличивает противовоспалительную активность, одновременно устраняя возможность параллергических реакций (вазомоторный ринит, сыпи, бронхиальная астма, «аспириновая триада»).
   Перспективным направлением является создание новых препаратов с относительной избирательностью в отношении различных циклооксигеназ (ингибитор тромбоксан-синтетазы ибутрин (ибуфен); ингибитор синтетазы ПГ F2-альфа тиапрофен, реже вызывающий бронхоспазм, язвы желудка и отеки, связанные с недостаточностью ПГ F2; ингибиторы ЦОГ-2 найз (нимесулид).
   Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) применяют при болях и воспалении суставов и мышц, невралгиях, головных болях. Как жаропонижающие их назначают при лихорадке (температура тела выше 39 °C), для усиления антипиретического действия сочетают с сосудорасширяющими, нейролептиками и антигистаминными препаратами. Салицилаты провоцируют синдром Рея при вирусных заболеваниях у детей до 12 лет, амидопирин и индометацин могут вызывать судороги, поэтому антипиретиком выбора является парацетамол.
   Высокой противовоспалительной и десенсибилизирующей активностью обладают, помимо салицилатов, препараты 4—8-й групп (см. классификацию). Производные анилина лишены противовоспалительной активности, пиразолон как НПВС применяют редко, так как они угнетает кроветворение и обладает малой широтой терапевтического действия.
   Противопоказаниями к применению НПВС являются аллергические и парааллергические реакции на них, язвенная болезнь желудка, заболевания кроветворной системы, I триместр беременности.


   Классификация ненаркотических анальгетиков

   I. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилсалицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью (ЛД-50 ацетилсалициловой кислоты равняется 120 г), но заметным раздражающим действием (опасность язвообразования и кровотечений). Препараты данной группы противопоказаны детям до 12 лет.
   II. Производные пиразолона: анальгин (метамезол), амидопирин (аминофеназон), бутадион (фенилбутазон), антипирин (феназон). Препараты имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому не назначаются длительно. Анальгин ввиду хорошей водорастворимости применяется внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии, амидопирин повышает судорожную готовность у детей младшего возраста и уменьшает диурез.
   III. Производные пара-аминофенола: фенацетин и парацетамол. Представители этой группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия. Практически не вызывают язвообразования, не угнетают функцию почек, не повышают судорожную активность мозга. Парацетамол является средством выбора при лечении гипертермии, особенно у детей. Фенацетин при длительном применении вызывает нефрит.
   IV. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, селективный ингибитор ЦОГ-2 – стодолак. Индометацин является эталоном по части противовоспалительной активности (максимальная), но вмешивается в обмен медиаторов мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в организме больного, имеет более длительное и замедленное действие.
   V. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообразование и применяется главным образом как противовоспалительное и противоревматическое средство.
   VI. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен с диклофенаком; напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект; тиапрофен проявляет большую избирательность в подавлении синтеза ПГ F2-альфа (реже оказывает побочное действие на бронхи, желудочно-кишечный тракт и матку).
   VII. Производные фенамовой (антраниловой) кислоты: мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота. Мефенамовая кислота применяется главным образом как обезболивающее и жаропонижающее средство; флуфенамовая – как противовоспалительное средство (слабый анальгетик).
   VIII. Оксикамы: пироксикам, лороксикам (ксефокам), теноксикам, селективный ингибитор ЦОГ– 2 мелоксикам. Препараты отличаются длительностью (12–24 ч) действия и способностью хорошо проникать в воспаленные ткани.
   IX. Разные препараты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 – набулитон, нимесулид (найз), кислота нифлумовая – по своим свойствам близки к мефенамовой кислоте; высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (целебрекс), виокс (дифиунизал – производное салициловой кислоты) – оказывают пролонгированное противовоспалительное и анальгезирующее действие.
   Производное пирролизинкарбоксиловой кислоты – кеторолак (кеторол) – обладает выраженным анальгезирующим эффектом.
   X. Разные средства, оказывающие противовоспалительное действие: димексид, мефенамина натриевая соль, желчь медицинская, битофит. Эти препараты применяются местно при болевых синдромах в ревматологии и при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.
   Чистыми антипиретиками являются производные пара-аминофенола и салициловой кислоты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 применяют в качестве НПВС при наличии противопоказаний к применению обычных НПВС.



   Лекция 27. Лекарственные средства, влияющие на афферентную иннервацию


   К лекарственным средствам, влияющим на афферентную иннервацию, относятся:
   • вещества угнетающего типа действия (снижающие чувствительность или предохраняющие окончания афферентных нервов от воздействия раздражающих агентов);
   • вещества стимулирующего типа действия (избирательно возбуждающие окончания чувствительных нервов).
   К веществам I группы относятся анестезирующие средства (местные анестетики), вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства.


   1. Анестетики

   Местноанестезирующие средства влияют на все нервные ткани и предупреждают как возникновение импульса, так и его распространение. Эти эффекты обусловлены в основном блокадой потока ионов натрия. Снижаются и выключаются последовательно болевая, температурная и тактильная чувствительность.
   С точки зрения практического применения анестетики подразделяются на следующие группы:
   • средства, применяемые для поверхностной анестезии: кокаин, дикаин (тетракаин), анестезин (бензокаин), пиромекаин (бумекаин);
   • средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии: новокаин (прокаин), тримекаин, бупекаин (маркаин), бензофурокаин, артикаин;
   • средства, применяемые для спинно-мозговой анестезии: совкаин, артикаин (ультракаин);
   • средства, применяемые для всех видов анестезии (лидокаин).
   По химическому строению местные анестетики подразделяют следующим образом:
   • сложные эфиры аминоспиртов и ароматических кислот: новокаин, анестезин, дикаин (производные парааминобензойной кислоты); кокаин (производное бензойной кислоты);
   • замещенные амиды кислот: ксикаин, тримекаин (производные ксилидина); совкаин (производное холинкарбоновой кислоты).
   Кокаин и дикаин из-за высокой токсичности применяют только для терминальной анестезии в отоларингологической практике и в офтальмологии, однако они хорошо всасываются с места нанесения, что может привести к интоксикации.
   Анестезин плохо растворим в воде, что определяет его наружное применение в виде присыпок, мазей и паст, а также пероральный (для анестезии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и ректальный (при заболеваниях прямой кишки) пути введения.
   Новокаин обладает достаточной анестезирующей активностью (но уступает другим препаратам) и незначительным сосудорасширяющим действием. Малотоксичен, однако при резорбтивном действии оказывает угнетающее влияние на ЦНС, в больших дозах вызывает судороги, может нарушить нервно-мышечную передачу; влияние на сердечно-сосудистую систему проявляется гипотензией и изменением ритма сердечных сокращений (противоаритмическая активность).
   Тримекаин активнее новокаина и действует более продолжительно. Обладает седативным, снотворным, противосудорожным и противоаритмическим действием. При интоксикации возможны клонические судороги.
   Лидокаин превосходит новокаин по активности и продолжительности действия и незначительно – по токсичности. Применяется для всех видов анестезии. Самостоятельный интерес представляют противоаритмические свойства лидокаина. При интоксикации отмечаются сонливость, нарушение зрения, тремор, судороги, в тяжелых случаях – расстройства сердечно-сосудистой деятельности и угнетение дыхания.
   Бупикаин (маркаин) по химической структуре близок к лидокаину. Один из наиболее активных и длительно действующих анестетиков. Бензофурокаин, кроме местноанестезирующих свойств, обладает центральной анальгезирующей активностью. Применяется в стоматологии, для обезболивания при остром панкреатите и перитоните.
   Артикаин (ультракаин) оказывает быстрое и длительное действие, выпускается в готовом виде вместе с раствором адреналина для усиления эффекта.
   Продолжительность действия местных анестетиков и развитие побочных эффектов зависят от скорости всасывания с места аппликации. Пролонгирование специфических и предупреждение отрицательных эффектов анестетиков обеспечивается их комбинацией с адреналина гидрохлоридом.


   2. Вяжущие и обволакивающие средства

   Вяжущие средства – это вещества, вызывающие местное снижение чувствительности и противовоспалительное действие. К ним относятся:
   • средства органического происхождения: танин, отвар коры дуба, таналобин, трава зверобоя и ромашки, ротокан, корневище кровохлебки и змеевика, листья шалфея;
   • неорганические средства: свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, окись и сульфат цинка, меди сульфат, серебра нитрат, алцид, ксероформ, дерматол.
   Действие вяжущих средств заключается во взаимодействии с белками тканей, с образованием альбуминатов, подобно защитной пленке предохраняющих чувствительные нервные окончания от раздражения, а также в сужении сосудов и уменьшении их проницаемости (уменьшается экссудация) и ингибировании ферментов; взаимодействие с белками микроорганизмов угнетает их жизнедеятельность.
   Органические вещества оказывают вяжущее или дубящее действие. Неорганические средства, в зависимости от концентрации, сочетания анионов и катионов, оказывают вяжущее, дубящее и прижигающее действие.
   Назначают вяжущие средства наружно при воспалении кожи и слизистых оболочек. Препараты висмута (де-нол, «Викаир», «Викалин») и танина могут назначаться внутрь при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Танин используется также при отравлениях солями тяжелых металлов и алкалоидами для предотвращения их всасывания из желудочно-кишечного тракта (образует нерастворимые соединения).
   Обволакивающие средства (слизи из крахмала, семян льна, камедей) механически препятствуют раздражению чувствительных нервных окончаний. Применяют их при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также в целях маскировки раздражающего свойства лекарственных веществ.
   Адсорбирующие вещества (тальк, уголь активированный) – это тонкие порошкообразные инертные вещества с большой адсорбционной поверхностью, не растворимые в воде и не раздражающие ткани. При нанесении на кожу и слизистые оболочки адсорбируют на своей поверхности химические соединения, препятствуя таким образом их взаимодействию с тканями и устраняя раздражение последних.
   Тальк применяют для присыпок (адсорбирует выделения желез, подсушивает кожу, предохраняет от механических раздражителей). Уголь активированный назначают внутрь при отравлении химическими соединениями (замедляет или прекращает их всасывание), а также при диарее и метеоризме.


   3. Препараты, оказывающие возбуждающее действие на окончания чувствительных нервов

   Препараты II группы оказывают избирательное возбуждающее влияние на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек (без повреждения окружающих тканей). К ним относятся собственно раздражающие средства, горечи, а также стимуляторы дыхания, отхаркивающие, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия (см. соответствующие разделы).
   Из собственно раздражающих средств чаще всего используют горчичную бумагу, масло терпинтинное очищенное, ментол, раствор аммиака. Применяют также листья мяты перечной, листья эвкалипта, плоды перца стручкового, спирт муравьиный, мазь «Финалгон», «Антипсориатикум», «Випрасол», «Алпизатрон» и др.
   Горчичная бумага (горчичник) покрыта тонким слоем обезжиренной горчицы. При смачивании горчичника теплой водой (40 °C) происходит ферментативное расщепление содержащегося в горчице синигрина с образованием эфирного масла, проявляющего раздражающее действие. Применяется при заболеваниях органов дыхания, невралгиях, миалгиях, стенокардии.
   Действующим началом масла терпентинного очищенного является высоколипофильный альфа– нинен, хорошо проникающий через кожу и оказывающий раздражающее действие. Применяется при невралгиях, миалгиях, суставных болях.
   Названные препараты назначаются с двумя целями: для подавления болевых ощущений в области пораженного органа или ткани (отвлекающее действие), а также для улучшения трофики внутренних органов (тканей), вовлеченных в патологический процесс.
   Ментол оказывает избирательное действие на холодовые рецепторы. Их возбуждение рефлекторно изменяет тонус сосудов (поверхностных и сосудов внутренних органов). Применяется при воспалении верхних дыхательных путей, стенокардии, невралгиях, миалгиях, артралгиях, мигрени.
   Раствор аммиака применяется ингаляционно при обмороках (вдыхание его паров приводит к рефлекторной стимуляции центра дыхания), а также при опьянении («пробуждающее» и рвотное действие) и в качестве дезинфицирующего средства (растворяет липиды мембран микроорганизмов).



   Лекция 28. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию. Холинотропные средства (часть 1)


   1. Холинопозитивные средства

   К лекарственным средствам, усиливающим передачу возбуждения в холинергических синапсах, относят холиномиметики, стимулирующие холинорецепторы, и ингибиторы ацетилхолинэстеразы – антихолинэстеразные средства.
   Классификация холиномиметиков основана на их способности возбуждать мускариновые (М) и никотиновые (Н) холинорецепторы. При этом ацетилхолин и карбохолин являются М-и Н– холиномиметиками. В группу М-холиномиметиков входят пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин, цисаприд, аминопиридин. В группу Н-холиномиметиков – лобелина гидрохлорид и цититон.
   Антихолинэстеразные средства подразделяются на группы обратимого (фазостигмина салицилат, галантамина гидрохлорид, прозерин (неостигмин), пиридостигмина бромид (калимин), оксазил, хинотилин, дистигмина бромид, аминостигмин, амиридин, такрин) и необратимого (армин) действия. Ранее выпускавшиеся препараты – фосфатол, хлорофтальм, пирофос, хлоросфол – исключены из списка лекарственных средств.
   Реактиваторы холинэстеразы: дипироксим, аллоксим, изонитрозин, диэпиксим.
   Пилокарпин применяется местно в виде глазных капель при глаукоме. В связи с высокой токсичностью для резорбтивного действия не используется. Ацеклидин применяется для лечения глаукомы, при атонии мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта и матки; сужает зрачок и снижает внутриглазное давление. Цисаприд используется при атонии кишечника. Аминопиридин применяют в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов в целях устранения остаточного мышечного паралича.
   Лобелин и цититон, стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, рефлекторно активируют дыхательный центр продолговатого мозга и повышают АД за счет возбуждения симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Применяются внутривенно для стимуляции дыхания (при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра); их действие кратковременно. Используются редко. Относительно редко в медицине применяется карбохолин (стойкий аналог ацетилхолина). В спектре его фармакологической активности преобладают М-холиномиметические эффекты.
   Фармакологические вещества, способные инактивировать холинэстеразу, приводит к накоплению ацетилхолина, выделяющегося в окончаниях холинергических нервов, и усиливают его действие на органы и ткани.
   Антихолинэстеразные средства используются для лечения глаукомы, при атонии кишечника и мочевыводящих путей, миастении, в качестве антагониста курареподобных веществ антидеполяризующего действия, для лечения остаточных явлений центральных параличей. Для резорбтивного действия применяют малотоксичные средства – прорезин и галантамин (последний препарат лучше проникает через гематоэнцефалический барьер).
   Побочные эффекты: гиперсаливация, миоз, тошнота, понос, частое мочеиспускание, брадикардия, бронхоспазм, рвота, головокружение, атаксия.
   Реактиваторы холинэстеразы применяют при отравлении фосфорорганическими средствами (хлорофос, тиофос). При отравлении фосфорорганическими средствами наблюдаются сужение зрачков, гиперсаливация, бронхорея, потливость, понос, снижение АД, судороги, т. е. все эффекты связаны с возбуждением холинорецепторов.
   Кроме реактиваторов холинэстеразы, применяются и холинолитики (атропин, тропацин, апрофен).


   2. Холинонегативные средства (холинолитики, холиноблокаторы)

   Лекарственные средства, угнетающие передачу возбуждения в холинергических синапсах, называются холиноблокаторами. Они классифицируются по способности блокировать М– и Н– холинорецепторы. Так, циклодол (тригексифенидил) является избирательным блокатором М– и Н-холинорецепторов (холинолитик центрального действия, применяющийся для лечения паркинсонизма).
   К группе М-холиноблокаторов (антихолинергических атропиноподобных средств) относятся как препараты группы атропина и платифиллина (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, платифиллина гидротартрат), так и синтетические холинолитики (спазмолитин, апрофен, арпенал, метацин, ипратропиум бромид (атровент), тровентол, гастроцепин).
   Блокаторы Н-холинорецепторов подразделяют на две группы: средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы) – бензогексоний, пентамин, димеколин, имехин, гигроний, кватерон, камфоний, пахикарпин, пирилен, темегин; и средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные вещества, периферически действующие миорелаксанты).
   Курареподобные вещества делятся в свою очередь на недеполяризующие – тубокурарина хлорид, диплацин, пиркуроний, квалидил, диоксоний, ардуан (нипекуроний бромид), норкурон, мелликтин, атракуриум; и деполяризующие – дитилин (листенон, суксаметоний).



   Лекция 29. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию. Холинотропные средства (часть 2)


   1. Блокаторы М-холинорецепторов

   Блокаторы М-холинорецепторов (локализованные на эффекторных клетках) препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина, приводя к снижению интенсивности холинергической передачи в постганглионарных синапсах эффекторного звена парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. При этом снижается тонус гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов и мочевого пузыря.
   Снижение тонуса круговой мышцы радужной оболочки проявляется расширением зрачка (мидриаз), повышением внутриглазного давления, нарушением аккомодации (установка глаза на дальнюю точку видения).
   Ослабление парасимпатического влияния на сердце приводит к тахикардии, улучшению атриовентрикулярной проводимости. Снижается секреция эндокринных желез (половых, слюнных, пищеварительных, фарингеальных, бронхиальных).
   В последние годы в связи с идентификацией подтипов М-холинорецепторов (М1, М2, М3) стали появляться вещества, избирательно воздействующие на эти подтипы рецепторов. На М1– холинорецепторы воздействует, например, гастроцепин.
   Атропин применяется при спазмах (коликах) гладкомышечных органов (желудочно-кишечный тракт, желчевыводящие пути, бронхи), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в целях премедикации, при атриовентрикулярной блокаде. В глазной практике атропин используется для исследования сетчатки, подбора очков. Противопоказания – глаукома и тахикардия.
   Является антидотом при отравлении холиномиметическими средствами, антихолинестеразными препаратами, в том числе ФОС (см. «Реактиваторы холинэстеразы»). Входит в состав комбинированных препаратов в виде препаратов красавки: капли Зеленина, таблетки «Бекарбон», «Бесалол», «Беллалгин», «Беллатаминал», «Белластезин», «Солутан», свечи «Анизол» и «Бептол» и др.
   Скополамин отличается от атропина заметным влиянием на ЦНС (седативный эффект), позволяющим использовать препарат в составе таблеток «Аэрон» для профилактики морской и воздушной болезни; в остальном он применяется по типичным для М-холиноблокаторов показаниям.
   Платифиллин в дополнение к М-холиноблокирующему эффекту (который у него выражен в меньшей степени, чем у атропина) обладает умеренным ганглиоблокирующим и прямым миотропным спазмолитическим действием. Используется в качестве спазмолитика при спастических состояниях полых внутренних органов и для снятия повышенного тонуса мозговых сосудов.
   Метацин, в отличие от атропина и скополамина, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не проявляет центрального действия; наиболее активный в группе бронхолитик, но уступает атропину по влиянию на глаз. Применяется для премедикации, лечения язвенной болезни желудка, купирования почечной и печеночной колики.
   Ипратропиум бромид (атровент) и тровентол применяются преимущественно как бронхолитики при хронических бронхитах, бронхоспазмах, бронхиальной астме. Гастроцепин используется для лечения острых и хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритов.


   2. Блокаторы Н-холинорецепторов

   Ганглиоблокирующие вещества обладают способностью блокировать Н-холинорецепторы вегетативных нервных узлов и в связи с этим тормозить передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов. Вегетативные нервные узлы становятся также малочувствительны к возбуждающему действию различных холинергических раздражителей (ацетилхолин, никотин, лобелин, цититон и др.). Происходит фармакологическая денервация внутренних органов.
   Ганглиоблокаторы оказывают также угнетающее влияние на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников. Происходит расширение периферических сосудов, артериол и венул, снижение АД, уменьшение венозного возврата к сердцу, снижение нагрузки на сердце, разгрузка малого круга кровообращения. Снижаются секреция эндокринных желез и моторика желудочно-кишечного тракта. Препараты длительного действия – пирилен (8 ч и более) и бензогексоний (3–4 ч) – применяют при отеке легких, артериальной эмболии, гипертонических кризах, облитерирующем эндартериите.
   Препарат короткого действия гигроний (длительность действия – 10–20 мин.) используются для управляемой гипотонии, при гипертензивных кризах (внутривенно капельно). К серьезным побочным эффектам ганглиоблокаторов относятся ортостатический коллапс и нарушение эвакуаторной функции кишечника вплоть до паралитического илеуса (кишечной непроходимости).
   Разные миорелаксанты обладают различным механизмом действия, а в связи с особенностями влияния на процесс синаптической передачи их делят на недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты, которые парализуют нервно-мышечную передачу за счет уменьшения чувствительности Н-холинорецепторов синаптической области к ацетилхолину и тем самым исключают возможность деполяризации концевой пластинки возбуждения мышечного волокна, и деполяризующие, которые вызывают мышечное расслабление, оказывая холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией, т. е. действуют подобно избытку ацетилхолина, что также нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу. Препараты этой группы быстро гидролизуются холинэстеразой и оказывают кратковременное действие.
   Курареподобные вещества применяют в хирургической анестезиологии (на фоне миорелаксации значительно облегчается проведение операций), при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов, репозиции костных отломков, лечении столбняка, электросудорожной терапии. Миорелаксанты могут быть использованы только при наличии условий для проведения искусственного дыхания. Для перорального применения используется миликтин. Его используют при лечении паркинсонизма.
   Фармакологическими антагонистами курареподобных средств конкурентного типа действия являются антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин) и пимадин, усиливающий выделение ацетилхолина из терминальных окончаний двигательных нервов. Для прекращения эффекта миорелаксантов деполяризующего действия вышеназванные антагонисты неприемлемы, так как усугубляют блок проведения возбуждения. Альтернативой в этой ситуации является переливание свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу, способную гидролизовать дитилин.



   Лекция 30. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию. Адренотропные средств(адренергические)


   Адренотропные средства влияют на передачу возбуждения в адренергических синапсах.


   1. Классификация адренотропных средств

   А. Адренопозитивные средства (адреномиметики), усиливающие передачу возбуждения в адренергических синапсах.

   I. Адреномиметические средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:
   • стимулирующие альфа– и бета-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2), норадреналина гидротартрат (альфа-1, альфа-2, бета-1);
   • стимулирующие преимущественно альфа-адренорецепторы: мезатон (фенилэфрин) (альфа– 1), нафтизин (нафазолин) (альфа-2), галазолин (ксилометазон) (альфа-2), клофелин (клонидин) (альфа-2), фетанол (альфа-1);
   • стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы: изадрин (изопреналин) (бета-1, бета-2), сальбутамол (бета-2), фенотерол (бета-2), тербуталин (бета-2), добутамин (бета-1), орципреналина сульфат (алупент) (бета-1, бета-2), кленбутерол (бета-2), гексопреналин (ипрадол, гинипрал) (бета-2).
   II. Адреномиметические средства непрямого пресинаптического действия, усиливающие высвобождение норадреналина (симпатомиметики): эфедрина гидрохлорид.

   Б. Адренергические средства, ослабляющие передачу возбуждения в адренергических синапсах (адренонегативные, адренолитики, адреноблокаторы).

   I. Адреноблокирующие средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:
   • блокирующие альфа-адренорецепторы: фентоламин (альфа-1, альфа-2), тропафен (альфа-1, альфа-2), дигидроэрготоксин (альфа-1, альфа-2), празозин (альфа-1), пирроксан (альфа-1, альфа-2), бупироксан (альфа-1, альфа-2), доксазозин (альфа-1), ницерголин (сермион) (альфа-1, альфа-2);
   • блокирующие бета-адренорецепторы с элементами внутренней симпатомиметической активности – оксипренолол (тразикор) (бета-1, бета-2), пиндолол (вискен) (бета-1, бета-2), бопиндолол (сандонорм) (бета-1, бета-2).
   Без внутренней симпатомиметической активности – анаприлин (бета-1, бета-2), атенолол (бета– 1), метопролол (корвитол) (бета-1), таменолол (корданум) (бета-1), бетаксолол (бета-1), тимолол (бета-1, бета-2), надолол (бета-1, бета-2).
   II. Блокирующие альфа– и бета-адренорецепторы: лобеталол (альфа-1, бета– 1, бета-2), проксодолол (альфа-1, бета-1, бета-2).
   Вышеперечисленные бета-блокаторы можно еще сгруппировать по следующему принципу:
   • некардиоселективные: анаприлин, оксипренолол, пиндолол, бопиндолол, надолол, тимолол;
   • кардиоселективные: атенолол, метопролол, таменолол, бетаксолол.

   В. Средства пресинаптического действия, угнетающие передачу с адренергических нейронов (симпатолитики): октадин (гуанедин), резерпин и др.


   2. Особенности действия адренотропных средств

   Адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, увеличивая при этом потребление миокардом кислорода. Среднее артериальное давление обычно повышается. Расширяется зрачок, снижается внутриглазное давление, расширяются бронхи и устраняется бронхоспазм. Стимулируются гликогенолиз и липолиз. Оказывает незначительное возбуждающее действие на центральную нервную систему. Применяется при анафилактическом шоке и других аллергических реакциях немедленного типа (внутривенно), для купирования бронхоспазма и устранения атриовентрикулярного блока (подкожно, внутримышечно), в случае остановки сердца (интракардиально), при открытоугольной форме глаукомы (в полость конъюнктивы).
   Норадреналин при внутривенном капельном введении способствует энергичному повышению артериального давления, в связи с чем применяется при критическом его снижении (коллапс).
   Мезатон в сравнении с норадреналином более стоек, может быть назначен внутрь, подкожно и внутривенно. Применяется в качестве вазопрессорного средства (в том числе местно – для лечения ринитов, открытоугольной формы глаукомы). Нафтизин и галазолин используют только местно при острых ринитах.
   Изадрин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает систолическое артериальное давление (среднее артериальное давление снижается в связи с уменьшением периферического сопротивления) и улучшает атриовентрикулярную проводимость, обладает бронхолитическим действием. Применяется для купирования бронхоспазма, при атриовентрикулярном блоке.
   Сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол, гексопреналин отличаются от изадрина значительно меньшим действием на сердечно-сосудистую систему, большей продолжительностью эффекта, возможностью перорального и парентерального введения. Применяются в качестве бронхолитиков и для снятия сократительной активности миометрия. Добутамин за счет выраженного положительного инотропного действия применяется в качестве кардиотонического средства при сердечной недостаточности (см. Кардиотоники).
   Эфедрин по фармакологическим свойствам аналогичен адреналину, но действие его на системную гемодинамику более продолжительное (в 7—10 раз); при частом повторном введении характерна тахифилаксия; обладает выраженным стимулирующим влиянием на ЦНС. Устойчив при приеме внутрь. Применяется в качестве бронхолитика, для лечения ринита, при атриовентрикулярном блоке, для расширения зрачка.
   Наиболее важный фармакологический эффект фентоламина, тропафена, эрготамина и других препаратов этой группы – расширение периферических сосудов, в связи с чем они в основном используются при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно). Показаны при феохромоцитоме, гипертензивных кризах.
   Недостатком неселективных альфа-адреноблокаторов является способность провоцировать развитие тахикардии в связи с нарушением авторегуляции выделения норадреналина в адренергетических синапсах.
   Празозин лишен этих недостатков, его гипотензивное действие не сопровождается тахикардией. Применяется для лечения гипертензивных состояний.
   Анаприлин вызывает брадикардию, уменьшает силу сердечных сокращений, сердечный выброс и атриовентрикулярную проводимость, влияет на автоматизм; при длительном применении приводит к снижению АД как за счет уменьшения сердечного выброса, так и за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления вследствие блокады РАЛС. Применяется для лечения стенокардии, гипертонической болезни, сердечных аритмий. Побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм.
   Селективные бета-адреноблокаторы – атенолол и метопролол – реже провоцируют бронхоспазм и повышение тонуса периферических сосудов, развитие которых связано с бета-2– блокирующим действием бета-адреноблокаторов.
   Оксипренолол и таменолол в меньшей степени, чем вещества без внутренней симпатомиметической активности, влияют на углеводный и жировой обмен, реже вызывают избыточный отрицательный хроно– и инотропный эффекты. Применяют их по тем же показаниям, что и анаприлин.
   Октадин вызывает стойкое снижение АД, сужение зрачка и снижение внутриглазного давления, не проникает через гематоэнцефалический барьер. В отличие от октадина резерпин, ослабляя адренергическую передачу в ЦНС, оказывает на нее угнетающее действие, проявляющееся в развитии седативного и слабого антипсихотического действия. Применяются симпатолитики для лечения гипертонической болезни ограниченно.



   Лекция 31. Средства, влияющие на функции органов дыхания (часть 1)


   Лекарственные средства, использующиеся при патологии органов дыхания, в соответствии с основной направленностью фармакологического действия распределяются на несколько групп.


   1. Стимуляторы дыхания

   Стимуляторы дыхания оказывают возбуждающее влияние на дыхательный центр и по его характеру подразделяются на следующие группы препаратов:
   • прямого действия (бемегрид, кофеин, этимизол), представляющие группу аналептиков – стимуляторов ЦНС общего действия с преобладанием активирующего влияния на жизненно важные центры продолговатого мозга (прежде всего – дыхательный). Наряду с аналептической проявляют пробуждающую и судорожную активность;
   • рефлекторного действия – цититон, лобелин (см. Холинолитики);
   • смешанного действия – кордиамин (никетамид), камфора и углекислота, также представляющие собой группу аналептиков. Отличаются от вышеперечисленных прямых стимуляторов дыхательного центра наличием дополнительной рефлекторной активирующей способности в отношении жизнеобеспечивающих функций продолговатого мозга.
   Препараты этой группы используют при угнетении дыхания в условиях некоторых отравлений – окисью углерода, барбитуратами и наркотическими анальгетиками (легкой степени тяжести), в постнаркозном периоде (бемегрид, кофеин), при удушении, утоплении, асфиксии новорожденных (этимизол).
   В связи с сопутствующей судорожной активностью большинство препаратов данной группы применяется редко; во всех перечисленных ситуациях им предпочитают искусственную вентиляцию легких.


   2. Противокашлевые средства

   Препараты, подавляющие кашель, – защитный механизм удаления содержимого из бронхов. Применение их целесообразно в тех случаях, когда кашель неэффективен или даже способствует ретроградному движению секрета (при хроническом бронхите, эмфиземе, муковисцидозе), а также при кашле рефлекторном (возникает при раздражении слизистой оболочки воспалительным секретом).
   I. Препараты центрального действия:

   • наркотические – кодеин, этилморфина гидрохлорид, морфина гидрохлорид (см. наркотические анальгетики). Кодеин по характеру действия близок к морфину, но болеутоляющие свойства у него выражены слабее, отчетливее проявляется способность уменьшать возбуждение кашлевого центра. Меньше тормозит активность желудочно-кишечного тракта. Входит в состав кодтерпина, таблеток от кашля, пенталгина, седалгина;
   • ненаркотические – глауцина гидрохлорид, тусупрекс, глаувент, бронхолитин, бутамирата цитрат (стоптуссин). В отличие от препаратов предшествующей группы угнетают кашлевой центр, не влияя на дыхание и не вызывая лекарственной зависимости.

   II. Препараты периферического действия – либексин, фалиминт, битиодин (типепидин), оказывающие анестезирующее влияние на слизистую верхних дыхательных путей, уменьшая таким образом развитие кашлевого рефлекса. Этому эффекту сопутствует некоторое дезинфицирующее (фалиминт) и бронхолитическое (либексин) действие.
   При некоторых видах хронического кашля его устранению могут способствовать препараты седативного действия (см. Седативные средства).


   3. Отхаркивающие средства

   При чрезмерной сухости слизистой оболочки бронхов, а также при вязком и густом секрете бронхиальных желез уменьшить кашель можно путем активации секреторной функции слизистой оболочки бронхов и разжижения их секрета. С указанными целями используют отхаркивающие средства, подразделяющиеся на 2 группы.
   I. Стимуляторы бронхиальной секреции:

   • рефлекторного действия – препараты термопсиса, ипекакуаны, алтея, чабреца, солодки, терпингидрат, мукалтин, пертуссин, ликорина гидрохлорид – при оральном применении раздражают рецепторы желудка и рефлекторно увеличивают секрецию бронхиальных желез (мокрота становится более обильной и жидкой), активность мерцательного эпителия и сокращения мышц бронхов;
   • резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат, натрия бензоат). Выделяясь слизистой дыхательных путей, оказывают на нее прямое раздражающее действие, сопровождающееся усилением секреции бронхиальных желез и перистальтической функции бронхов. Их применяют внутрь и ингаляционно.

   II. Муколитические средства разжижают мокроту за счет деполимеризации повышающих ее вязкость полимерных компонентов: белков (трипсин, химотрипсин), мукополисахаридов и мукопротеидов (ацетилцистеин, бромгексин, карбоцистеин, амброксол (лазолван). Амброксол также стимулирует образование сурфактанта у недоношенных детей и у детей с синдромом дыхательной недостаточности.
   С целью действия на полимерный компонент, к которому относятся нуклеиновые кислоты, используют рибо– и дезоксирибонуклеазы (ингаляционно).
   Все отхаркивающие средства, увеличивая и разжижая бронхиальный секрет, облегчают его удаление из просвета бронхов, устраняя таким образом обтурацию дыхательных путей и предотвращая возникновение приступов рефлекторного кашля.
   При целом ряде клинических ситуаций рационально использование отхаркивающих средств в комбинации с противокашлевыми препаратами (кодтерпин, таблетки от кашля), а также микстур, основу которых составляют настои и отвары термопсиса, ипекакуаны, алтея с добавлением противокашлевых и дополнительных отхаркивающих средств – йодида натрия и калия, натрия гидрокарбоната и т. п.
   Сурфактанты альвеофакт и эндосурф применяют в комплексной терапии синдрома дыхательной недостаточности новорожденных (недоношенных) детей. Используют эндотрахеально.



   Лекция 32. Средства, влияющие на функции органов дыхания (часть 2)


   1. Средства, применяемые при бронхиальной астме, бронхоспастических состояниях, синдроме бронхиальной обструкции (СБО)

   I. Вещества с бета-адреномиметической активностью: бета-2– адреномиметики – сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол, гексопреналин, бета-1– и бета-2-адреномиметики (изадрин, алупент), альфа– и бета-адреномиметики – адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид (см. Адреномиметики).
   Активация бета-2-адренорецепторов и связанной с ними аденилатциклазы сопровождается накоплением в клетках цАМФ, что в свою очередь снижает уровень Ca -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


в миоцитах бронхов и вызывает освобождение из тучных клеток спазмогенных веществ – гистамина, медленно реагирующей субстанции (МРС-А, или SRS-A) и др. Препараты с бета-2-адреномиметической активностью применяют для купирования бронхоспастических состояний, а также при СБО.
   II. М-холиноблокаторы – атропина сульфат, метацин, платифиллина гидротартрат, препараты красавки (в составе антастмана и солутана), ипратропиум бромид. В качестве средств лечения бронхиальной астмы М-холиноблокаторы уступают препаратам вышеперечисленной группы.
   Однако они предпочтительней при бронхоспазмах неаллергической природы, возникающих на фоне ваготонии, а также хронических бронхитах. Их недостатком являются сопутствующие эффекты – снижение функций железистого аппарата, тахикардия, нарушения аккомодации. Именно отсутствием последних эффектов объясняется интерес к ипратропиуму бромид (атровенту).
   III. Миотропные спазмолитики – теофиллин, эуфиллин. В механизме их бронхоспазмолитического действия выделяют несколько компонентов: блокада аденозиновых рецепторов бронхиол, нарушение выхода гистамина из тучных клеток, торможение фосфодиэстеразы (накопление в миоцитах бронхов цАМФ с последующим снижением уровня Ca -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


). Сопутствующие эффекты: снижение давления в малом круге кровообращения, улучшение коронарного кровотока, слабое диуретическое действие.
   Препараты эффективны при непрерывно рецидивирующей бронхиальной астме, бронхиальном статусе, развившемся на фоне рефрактерности к бета-2-адреномиметикам.


   2. Противоаллергические средства

   Противоаллергические средства подразделяются на 2 группы:
   а) препятствующие освобождению гистамина и других медиаторов аллергии тучными клетками (кромолин-натрий, кетотифен, глюкортикоиды);
   б) Н1-гистаминолитики – димедрол, тавегил (см. Противоаллергические средства) – неэффективны при бронхиальной астме.


   3. Лекарственные препараты, применяемые при отеке легких

   Основными причинами отека легких являются острая левожелудочковая недостаточность и токсическое действие на легочную ткань. Устранение названных причин не всегда возможно либо не всегда бывает своевременным. В связи с этим особую важность приобретает соблюдение принципов патогенетической терапии отека легких и связанной с ним гипоксии.
   I. Снижение давления в малом круге кровообращения могут обеспечить ганглиоблокаторы – бензогексоний, гигроний; вещества с альфа– адреноблокирующей активностью – фентоламин, тропафен (см. соответствующие разделы), аминазин (см. Нейролептики), дипразин (см. Противоаллергические средства); сосудорасширяющие средства миотропного действия типа нитропруссида натрия, нитраты (см. Антигипертензивные средства).
   II. Снижению объема циркулирующей крови способствует применение мочегонных средств: маннита при легочном отеке, фуросемида и этакриновой кислоты при кардиогенном варианте патологии (см. Диуретики).
   III. Уменьшения пенообразования достигают с помощью ингаляций этанола, антифомсилана. При невозможности ингаляции этанол вводят внутривенно.
   IV. В целях устранения (уменьшения) одышки используют морфина гидрохлорид, глюкокортикостероиды (см. Наркотические анальгетики, Гормонопрепараты).
   V. Уменьшению застоя в малом круге кровообращения при кардиогенном отеке легких способствует стимуляция сократительной способности миокарда с помощью сердечных гликозидов строфантина и коргликона (по строгим показаниям) (см. Кардиотоники).



   Лекция 33. Средства, влияющие на функцию органов пищеварения (часть 1)


   Для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта используется большое число разнообразных лекарственных средств, которые могут прямо влиять на функции пищеварительного аппарата или вмешиваться в нервную и гормональную регуляцию.


   1. Средства, влияющие на аппетит

   I. Средства, повышающие аппетит, которые либо стимулируют центр голода, либо тормозят центр насыщения.
   К рефлекторно действующим стимуляторам относятся горечи – настои, настойки, жидкие экстракты горьких трав (полынь горькая, трава золототысячника, сок подорожника, корень одуванчика, корневища аира, плантаглюцид). Принятые за 10–15 мин. до еды, они возбуждают рецепторы языка и рефлекторно – центр голода, что ведет к усилению первой фазы секреции желудка при последующем приеме пищи.
   К центрально действующим стимуляторам аппетита относится перитол (ципрогептадин), обладающий центральным антисеротониновым, Н1-гистаминблокирующим и М– холиноблокирующим действием. Проявляет умеренный седативный и снотворный эффекты. Показан при неврогенной и гормональной худобе, реконвалесцентам, может быть назначен детям. Противопоказан при глаукоме.
   II. Средства, снижающие аппетит (анорексивные), действуют противоположно: снижают возбудимость центра голода или активируют центр насыщения, в результате чего уменьшается психологическая потребность в пище. Используются для лечения ожирения. Подразделяются на 2 группы:

   а) средства, влияющие на катехоламинергическую систему (стимулируют ЦНС):
   • производные фенилалкиламина фепранон (амфепранон) и дезопимон (хлорфентермин);
   • производное изоиндола – мазиндол;
   б) средства, влияющие на серотонинергическую систему (угнетают ЦНС): производные фенилалкиламина, фенфлурамин.

   Средства, стимулирующие ЦНС, по механизму действия являются аналогами фенамина. Несмотря на менее выраженное стимулирующее ЦНС и периферическое действие, им присущи (как побочные) эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение АД, аритмии) и ЦНС (беспокойство, нарушение сна, риск развития лекарственной зависимости); фенфлурамин отличается седативным действием и меньшим количеством побочных эффектов (депрессия, сонливость).


   2. Средства, применяемые при нарушении функции желез желудка

   Секреция желез желудка находится под контролем блуждающего нерва, а также гормонов желудочно-кишечного тракта (гастрин, секретин, холецистокинин). Фармакологическое воздействие на секрецию желез желудка может быть как стимулирующим, так и тормозящим.
   I. Средства, усиливающие секрецию желудка. Средства заместительной терапии. С диагностической целью используют препараты гастрина, гистамин. При функциональном гипацидном состоянии эти вещества резко усиливают секрецию желез желудка, при органических поражениях слизистой оболочки усиления секреции не происходит.
   Гастрин увеличивает секрецию хлористоводородной кислоты и пепсина, взаимодействуя со специфическими рецепторами клеток желудка. В медицинской практике используют пентагастрин – синтетический фермент гастрина.
   Гистамин стимулирует секрецию желез желудка за счет взаимодействия с Н2-рецепторами. Для исключения побочных эффектов, связанных с возбуждением Н1-рецепторов, гистамин применяют вместе с Н1-блокаторами (димедрол, дипразин).
   К лечебным средствам, повышающим секрецию желез желудка, относятся минеральные воды.
   Часто при недостаточности желез желудка используют средства заместительной терапии – натуральный желудочный сок, пепсин, кислоту хлористоводородную разведенную, панзинорм, оразу, мезим-форте, фестал, дигестал, панкреатин, креон.
   II. Средства, понижающие секрецию желез желудка, тормозят нейрогенную и гормональную активацию секреции главных и париетальных клеток желудочных желез, понижают выход хлористоводородной кислоты и пепсина.
   Подразделяются на следующие группы:
   а) блокирующие холинорецепторы:

   • М-холиноблокаторы неизбирательного действия – атропина сульфат, метацин;
   • средства, блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы (пирензепин);
   • средства, блокирующие М– и Н-холинорецепторы: бускапан, пробантин (пропантелина бромид);

   б) средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы: ранитидин, циметидин, фамотидин, низатидин;
   в) ингибиторы протонного насоса (омепразол);
   г) простагландины и их синтетические аналоги – мизопростол (альпростедил);
   д) блокаторы гастриновых рецепторов (проглумид).
   Эта группа средств используется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гиперацидных состояниях.
   Из холинотропных средств наибольшего внимания заслуживает пирензепин – производное бензодиазепина, лишенное центральных эффектов. Он избирательно блокирует М1– холинорецепторы желудка и подавляет в связи с этим базальную и вызванную секрецию хлористоводородной кислоты. Кроме этого, пирензепин обладает гастропротекторным действием.
   Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин и др.) являются конкурентными антагонистами гистамина. Подавляют базальную и вызванную секрецию хлористоводородной кислоты. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Выводятся с желчью. Ранитидин и низатидин в 5—10 раз активнее циметидина и не имеют присущих последнему побочных эффектов (антиандрогенное действие, лейкопения).
   Омепразол (производное замещенного бензоимидазола), превращаясь в кислой среде париетальных клеток в активный метаболит сульфенамид, необратимо ингибирует протонную помпу. Действие продолжительное (назначается 1 раз в сутки). Хорошо переносится. Из осложнений возможны тошнота, диарея, компенсаторная гипергастринемия. Обладает гастропротекторным действием.
   Мизопростол оказывает гипацидное действие за счет взаимодействия содержащихся в нем ПГЕ с аденилатциклазой и уменьшения образования цАМФ в клетках стенки желудка. Также обладает гастропротекторным действием, снижает АД. Противопоказан беременным и кормящим женщинам.



   Лекция 34. Средства, влияющие на функцию органов пищеварения (часть 2)


   1. Гастропротекторы

   Гастропротекторы – средства, действующие непосредственно на слизистую желудка и снижающие либо препятствующие воздействию на нее химических и физических факторов. Предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Подразделяются на:
   • препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки (язвенной поверхности): сукралфат, висмута нитрат основной, де-нол;
   • препараты, повышающие защитную функцию слизистого барьера и устойчивость слизистой к действию повреждающих факторов: карбенкселол, мизопростол, пирензепин.
   Препараты первой группы являются солями алюминия (сукралфат) и висмута (де-нол), образуют защитную пленку из коагулированного белка на язвенной поверхности. Кроме того, они обладают бактерицидными свойствами.
   Препараты второй группы (карбенкселол) увеличивают количество и повышают вязкость слизи, снижают диффузию ионов Н+, увеличивают продолжительность жизни клеток слизистой оболочки желудка. Карбенкселол как стероидное вещество вызывает побочные эффекты – задержку натрия и воды, гипертензию, гипокалиемию, сердечную недостаточность.
   Средства, способствующие регенерации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, активируют процессы клеточного деления и таким образом ускоряют регенерацию эрозивных и дистрофических участков слизистой. ДОКСА усиливает миотическую активность клеток слизистой, обеспечивает обмен Н+ на натрий с помощью образующихся под его действием пермеаз, за счет чего уменьшается повреждение клеток.
   Натрия оксифероскорбон (комплексный препарат железа) способствует заживлению язв в желудке, оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие. Улучшает снабжение клеток кислородом и стимулирует кору надпочечников.
   Леводопа (предшественник дофамина) способствует восстановлению в слизистой содержания катехоламинов и цАМФ, ускоряет регенерацию, нормализует секреторный процесс.
   Метилурацил и калия оротат, являясь предшественниками пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, стимулируют анаболические процессы, ускоряют заживление язв, а также используются при гепатите, язвенном колите, инфаркте миокарда. К этой же группе относятся анаболические стероиды, солкосерил, витамин U.


   2. Антацидные и желчегонные средства

   Антацидные средства вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее. Средства этой группы включают натрия гидрокарбонат, кальция карбонат осажденный (обладают способностью вызывать системный алкалоз), а также магния окись, магния трисиликат и алюминия гидроокись (не обладают системным действием). Другие антациды: алмагель, маалокс, гастал, алюмаг, фосфалюгель.
   Желчегонные средства способствуют образованию и выделению желчи.
   I. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретики, холесекретики):

   • желчные кислоты и их соли – кислота дегидрохолевая;
   • препараты желчи – таблетки «Холензим», «Лиобил»;
   • препараты растительного происхождения – холосас, конвафлавин, танацехол, фламин;
   • синтетические препараты – оксафенамид, никодин, циквалон.

   Наиболее сильные холесекретики – желчные кислоты. Оксафенамид способствует также и отделению желчи (спазмолитик).
   II. Средства, способствующие выведению желчи (холекинетики), расслабляют сфинктер Одди, улучшая отток желчи:

   • М-холиноблокаторы (атропина сульфат);
   • препараты миотропного действия (ношпа, дротаверин);
   • гормон двенадцатиперстной кишки холецистокинин;
   • магния сульфат, введенный через зонд в двенадцатиперстную кишку в виде 10–25 %-ного раствора, позволяет получать желчь порционно. Применяются также ксилит и сорбит.




   Лекция 35. Средства, влияющие на функцию органов пищеварения (часть 3)


   1. Гепатотропные средства и средства, применяемые при нарушении экскреторной функции поджелудочной железы

   I. Гепатопротекторы – эссенциале, легалон, карсил, ЛИВ-52, силибор, катерген, розанол. Улучшают функцию печени, усиливают внутриклеточный обмен веществ, препятствуют жировой инфильтрации печени, стимулируют регенерацию гепатоцитов, восстанавливают поврежденные мембраны гепатоцитов. Назначают при гепатитах, циррозах, жировой дистрофии печени.
   II. Средства, усиливающие детоксицирующую функцию печени (зиксорин), индуцируют оксидазную систему микросомальных ферментов печени, усиливают образование глюкуронида и тем самым способствуют выведению из организма эндогенных метаболитов и ксенобиотиков в форме глюкуронидов. Показаны при различного вида гипербилирубинемиях, холестазе, желтухе новорожденных.
   При недостаточной функции поджелудочной железы (хронический панкреатит) для нормализации кишечного пищеварения применяют:
   • панкреатин (получают из поджелудочной железы убойного скота, содержит панкреатические ферменты);
   • фестал (кроме панкреатических ферментов, содержит компоненты желчи);
   • панзинорм (содержит экстракт слизистой желудка, экстракт желчи, панкреатин);
   • энзистал, дигестал, панцитрат, креон, ораза.
   При остром панкреатите вследствие самопереваривания (вплоть до некроза) поджелудочной железы собственными протеолитическими ферментами возникает необходимость в угнетении секреции поджелудочной железы М-холиноблокаторами (атропина сульфат), а также использовании ингибиторов протеолитических ферментов (контрикал, трасилол, апротинин, пантрипин, ингитрил, гордокс).
   Контрикал и трасилол являются пептидазами, тропными к трипсину и калликреину. Кроме острого панкреатита, они применяются как антибиоринолитики при кровотечениях.


   2. Средства, влияющие на моторику кишечника

   I. Средства, используемые при атонии и спастическом состоянии кишечника. Для понижения тонуса кишечника используются М– холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, спазмолитики миотропного действия. При атонии кишечника (например, послеоперационной) назначают М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства, альфа– адреноблокаторы, а также гормон вазопрессин, обладающий миотропным стимулирующим действием.
   II. Антидиарейные средства задерживают дефекацию вследствие повышения тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта. При аллергической и нейрогенной диарее, синдроме раздраженной толстой кишки, неспецифическом язвенном колите, «диарее путешественников» часто в качестве симптоматической терапии назначают противопоносные средства – имодиум (лоперамид) и реасек (ломотил). Основным действующим ингредиентом этих препаратов являются синтетические опиоиды, связывающиеся с опиатными рецепторами стенки кишечника и вызывающие обстипацию (аналогично морфину). При этом центральным морфиноподобным действием имодиум и реасек не обладают (в состав реасека входит также атропина сульфат). Противопоказаны при поносе, вызванном микроорганизмами, способными проникнуть в стенку кишечника (шигеллы, сальмонеллы).
   III. Слабительные средства являются препаратами различного происхождения, усиливающими эвакуаторную функцию кишечника. Их можно разделить на три группы:

   а) средства, механически облегчающие продвижение химуса и вызывающие его разрыхление: вазелиновое масло, растительные масла, миндальное масло, глицериновые свечи;
   б) солевые слабительные – магния сульфат, натрия сульфат – являются осмотически активными веществами, практически не всасывающимися в кишечнике, что приводит к задержке всасывания воды, увеличению объема кишечного содержимого и рефлекторному увеличению перистальтики. Солевые слабительные используют при остро возникающих запорах и острых энтеральных отравлениях для уменьшения всасывания яда из кишечника и ускорения его выведения из желудочно-кишечного тракта. Используют также соль карловарскую, моршинскую слабительную соль;
   в) средства, раздражающие хеморецепторы кишечника: касторовое масло, препараты антрагликозидсодержащих растений (лист сенны, корень ревеня, сенаде, сенадексин и др.), синтетические препараты (изафенин, фенолфталеин, бисакодил, гутталакс). Возбуждают хеморецепторы либо всего кишечника (касторовое масло), либо нижних отделов толстого кишечника (антраценовые производные, фенолфталеин).

   Слабительные первой и третьей групп (за исключением касторового масла с его мощным послабляющим действием) используют в основном при хронических запорах.



   Лекция 36. Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз


   В организме человека тромбообразующие и фибринолитические системы находятся в состоянии динамического равновесия. При нарушении равновесия могут возникнуть либо повышенная кровоточивость, либо распространенный тромбоз. Эти состояния требуют фармакологической коррекции.


   1. Вещества, влияющие на свертывающую систему крови

   I. Антикоагулянты – вещества, замедляющие свертывание крови. Их подразделяют на две группы: антикоагулянты прямого действия и антикоагулянты непрямого действия. К антикоагулянтам прямого действия относятся гепарин, гирудин и их синтетические аналоги – анкрод, натрия гидроцитрат.
   Гепарин – физиологический антикоагулянт, влияющий на все этапы свертывания крови, действует в комплексе с антитромбином III и неэффективен в его отсутствие (в этом случае гепарин вводят с одногруппной плазмой или препаратом антитромбина III по 500—1000 ЕД/сут). В больших дозах нарушает агрегацию тромбоцитов в сыворотке крови, обладает иммуносупрессивными свойствами.
   Применяют гепарин местно и парентерально. При внутривенном введении эффект развивается немедленно и продолжается до 6 ч. Гепарин применяют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, при некоторых аутоиммунных заболеваниях (гломерулонефрит), в комплексном лечении атеросклероза.
   Основные осложнения при применении гепарина – кровоизлияния, для предупреждения которых необходимо постоянно контролировать время свертывания крови. При передозировке используют специфический антагонист гепарина – протамина сульфат. Возможны также аллергические реакции, остеопороз, тромбоцитопения.
   Низкомолекулярные гепарины – препараты с молекулярной массой 4000–7000 дальтон. В отличие от гепарина они оказывают антитромботическое действие, преимущественно ингибируя фактор Ха, а не На. Их достоинства: способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени, 100 %-ная биодоступность, большая по сравнению с гепарином предсказуемость действия, возможность назначать 1–2 раза в сутки в амбулаторных условиях и т. д. Препараты: дальтепарин (фрагмин), назропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), сулодексид (вессел ду Ф).
   Натрия гидроцитрат нарушает образование тромбина, так как связывает Ca -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


. Используется в качестве стабилизатора при консервировании крови.
   При передозировке натрия гидроцитрата отмечается резкое снижение уровня кальция в крови, развитие судорог и острой сердечной недостаточности (цитратный шок). Помощь заключается в назначении препаратов кальция (хлорид кальция).
   К антикоагулянтам непрямого действия относятся:
   – производные 4-оксикумарина – неодикумарин (этилбискумацетат), синкумар (аценокумарол), варфарин;
   – производные индандиона – фенилин (фениндион).
   Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами витамина К и нарушают образование факторов свертывания крови в печени. Препараты назначают внутрь. Они обладают длительным латентным периодом, поэтому применяются для длительного лечения и профилактики тромботических осложнений. Все препараты способны кумулировать.
   Наиболее частые осложнения при применении антикоагулянтов непрямого действия – кровотечения, для предотвращения которых необходим контроль за уровнем тромбинового индекса (не менее 45 %) и состоянием мочи (возможна гематурия). Помощь при передозировке – отмена антикоагулянта и назначение препаратов витамина К.
   Противопоказания для назначения антикоагулянтов: гематурия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенные колиты, беременность (особенно для антикоагулянтов непрямого действия), патология печени (для антикоагулянтов непрямого действия).
   II. Коагулянты – вещества, активирующие свертывающую систему крови. Подразделяются на коагулянты прямого действия и коагулянты непрямого действия.
   К коагулянтам прямого действия относятся тромбин и фибриноген. Тромбин – протеолитический фермент, участвующий в образовании фибринного тромба. Применяют его только местно для остановки кровотечения из паренхиматозных органов и капилляров. Фибриноген – препарат местного и системного действия, в организме превращается в фибрин. Эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови. Используется при кровотечениях во время операций, при шоке, гемофилии и в акушерской практике.
   К коагулянтам непрямого действия относятся витамин К и его синтетические аналоги. Витамин К необходим для образования в печени факторов свертывания крови. С лечебной целью применяют фитоменадион – растворимый в жирах природный витамин К; менадиона натрия фосфат и викасол – синтетические аналоги витамина К. Коагулянты непрямого действия назначают при кровотечениях, вызванных передозировкой антикоагулянтов непрямого действия, гипотромбинемии (вследствие цирроза печени, гепатита, колитов), а также при назначении антибиотиков, подавляющих кишечную микрофлору.


   2. Вещества, влияющие на фибринолитическую систему

   I. Фибринолитические средства – вещества, способствующие лизису фибриновых тромбов. Препараты этой группы либо активируют физиологическую систему фибринолиза, либо восполняют недостающий фибринолизин. Принято выделять фибринолитики прямого действия и фибринолитики непрямого действия. К фибринолитикам непрямого действия относятся стрептолиаза, стрептокиназа (кабикиназа, стрептаза), АПСАК (анизоилированный плазминоген– стрептокиназный активированный комплекс, антистреплаза), ТАП (тканевый активатор плазминогена, алтеплаза, урокиназа). Эти препараты влияют на активаторы фибринолиза и способны проникать внутрь тромба. Особенно хороший эффект достигается при раннем применении препаратов (не позже 3 суток после образования тромба).
   Применяют фибринолитики для лечения тромбозов и тромбоэмболий различных локализаций, инфаркта миокарда, ТЭЛА. Основной побочный эффект – кровотечения, для предупреждения которых необходим контроль за фибринолитической активностью крови, содержанием фибриногена и фибринолизина. Возможны аллергические реакции.
   К фибринолитикам прямого действия относятся фибринолизин и профибринолизин. Эти препараты влияют на расщепление фибрина, способствуют расплавлению тромбов и восстановлению нормального кровотока. Профибринолизин способен проникать внутрь тромба, фибринолизин действует на его поверхности.
   II. Ингибиторы фибринолиза – кислота аминокапроновая, амбен, кислота транексамовая, контрикал, трасилол.
   Кислота аминокапроновая препятствует образованию фибринолизина, влияя на активаторы этого процесса, а также непосредственно ингибируя фибринолизин. Подобным эффектом обладают также амбен и кислота транексамовая. Контрикал и трасилол непосредственно ингибируют фибринолизин и другие протеолитические ферменты.
   Ингибиторы фибринолиза применяют при кровотечениях, вызванных передозировкой фибринолитических средств, маточных кровотечениях, при травмах и хирургических операциях.


   3. Вещества, влияющие на агрегацию тромбов

   I. Антиагреганты. Среди них выделяют несколько групп препаратов:

   – вещества, активирующие аденилатциклазу. В качестве лекарственного средства используют простациклин. Его действие заключается в повышении содержания цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов, что приводит к расширению сосудов и ограничивает агрегацию (выброс тромбоксина, серотонина). Препарат неустойчив в биологической среде, эффект сохраняется не более 10 мин. после инфузии;
   – вещества, угнетающие циклооксигеназу (ЦОС). Чаще других применяют кислоту ацетилсалициловую (аспирин). Она необратимо ингибирует ЦОС в тромбоцитах, в результате чего антиагрегантный эффект сохраняется в течение нескольких дней. При отсутствии противопоказаний аспирин является обязательным компонентом экстренной медицинской помощи при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда. Назначают от 125 мг до 325 мг препарата в сутки. В экстренных случаях дают разжевать 250–500 мг;
   – вещества, угнетающие фосфодиэстеразу (ФДЭ). В качестве лекарственного средства применяют дипиридамол (курантил), который значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ и потенцирует действие аденозина;
   – производные тиенопиридина тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов, потенцированную АДФ, а также другими факторами; взаимодействуют с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов GPIfe/IIIa, а значит, блокируют агрегацию тромбоцитов и на ее конечной стадии. К ним относятся тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавикс). Терапевтический эффект тиклида развивается на пятые сутки. Плавикс более эффективен и безопаснее тиклида, он также более эффективен, чем аспирин;
   – ингибиторы рецепторов GPIfe/IIIa. На заключительном этапе агрегации тромбоциты соединяются друг с другом через гликопротеиновые (GP) рецепторы Пв/IIIa и фибриноген. Поэтому блокада этих рецепторов предупреждает агрегацию тромбоцитов. Для этих целей используют селективные ингибиторы рецепторов тромбоцитов GPIfe/IIIa – абцикимаб (Рео– Про), ламифибан и интегрилин;
   – вещества, блокирующие тромбоксансинтетазу (дозоксибен, фентоламин), препараты, связывающие кальций (ЭДТА, натрия оксалат) и антагонисты серотонина.

   Антитромбические средства используют для профилактики тробоэмболических осложнений при сосудистых заболеваниях различной локализации.
   II. Вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов, называются агрегантами. В практической медицине применяют препараты кальция, серотонин, адроксон и дицинон. Кальций непосредственно участвует в агрегации тромбоцитов. Применяют его в виде хлорида и глюконата при кровотечениях, связанных с пониженным его содержанием в плазме (внутрь и строго внутривенно).
   Серотонин назначают в основном при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (внутримышечно). Он дает много побочных эффектов – спазмы гладкой мускулатуры бронхов, сосудов, кишечника. Адроксон обладает избирательной способностью повышать агрегацию тромбоцитов. Применяют по тем же показаниям, что и серотонин, а также при капиллярных кровотечениях, диабетических ангиопатиях (внутрь, внутримышечно и внутривенно).
   Дицинон (этамзилат) активирует образование III фактора свертывания крови (тромбопластина) и нормализует проницаемость сосудистой стенки. Применяется при капиллярных кровотечениях и диабетических ангиопатиях (внутрь, внутривенно и внутримышечно).
   В качестве кровоостанавливающих средств используют препараты различных лекарственных растений – лагохилуса, крапивы, тысячелистника, арники, водяного перца, горца почечуйного, коры калины.



   Лекция 37. Антигипертензивные средства (АГС) (часть 1)


   1. Классификация антигипертензивных средств по механизму действия

   К антигипертензивным средствам относятся лекарственные препараты разных фармакологических групп, способные прямо или опосредованно снижать тонус гладкомышечных элементов сосудов. Их используют для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся нарушениями кровообращения и повышением кровяного давления (как в отдельных сосудистых областях, так и в организме в целом).
   Сосудорасширяющие средства не одинаковы по локализации и конечному результату действия. Одни препараты расширяют сосуды преимущественно в отдельных областях и не вызывают существенных изменений системного АД. Их используют при регионарных нарушениях кровотока. Другие препараты вызывают распространенную вазодилатацию, что приводит к снижению системного АД. Эти средства используются для лечения гипертонической болезни и управляемой гипотонии. Лекарственные препараты, снижающие наряду с системным артериальным и венозное давление, применяют также при лечении отека легких, мозга, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца.


   2. Классификация антигипертензивных средств по механизму действия

   А. Антигипертензивные средства нейротропного действия
   I. АГС центрального действия:

   • снижающие возбудимость вазомоторных центров и центров симпатической иннервации: клонидин (клофелин, гемитон), метилдофа (допегид), гуанфацин (эстулик), урапидил (эбрантил);
   • неспецифического действия: транквилизаторы, снотворные в малых дозах (см. соответствующие разделы);
   • агонисты имидозолиновых рецепторов – моксопидин (цинт).

   II. АГС периферического действия:

   • ганглиоблокаторы: пирилен, гигроний, бензогексоний, пентамин, имехин, темехин, камфоний;
   • симпатолитики: резерпин, октадин (гуанетидин), раунатин (орнид);
   • адреноблокаторы:
   • альфа-адреноблокаторы: фентоламин, тропафен (троподифен), празозин, аминазин (хлорпромазин);
   • бета-адреноблокаторы: анаприлин (пропранолол), атеналол, метопролол, оксипренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), надолол (коргард), тимолол;
   • альфа– и бета-адреноблокаторы: лобеталол, карведиол, проксодол.

   Б. Антигипертензивные средства миотропного действия:

   • миотропные вазодилататоры: апрессин (гидралазин), нитропруссид натрия, дибазол (бендазол), магния сульфат, ношпа, молсидомин;
   • блокаторы кальциевых каналов: фенипидин (нифедипин, коринфар, кордафен, кордафлекс), никардипин, риодипин (форидон), нитрендипин (байпресс), фелодипин, исрадипин (ломир), амлодипин (калгек), дилтиазем, верапамил;
   • активаторы калиевых каналов: миноксидин, диазоксид, пинацидил, никорандил.

   В. Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен:

   • салуретики: дихлотиазид, хлорталидон, фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, гидрохлортиазид, индапамид (арифон), буметанид (буфенокс), клонамид (бринальдикс), триамперен, амилорид;
   • антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).

   Г. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС):

   • ингибиторы РААС: каптоприл (капотен), эналаприл (энам, энап, ренитек), рамиприл, лизиноприл, квинаприл, периндропил (престариум), моноприл;
   • антагонисты ангиотензиновых рецепторов: саралазин, коазар (лозартан).



   3. Антигипертензивные средства миотропного действия

   I. Миотропные вазодилаторы – дибазол, ношпа, папаверина гидрохлорид – не обладают выраженными антигипертензивными свойствами и применяются в комплексе с другими антигипертензивными средствами;
   II. Периферические вазодилататоры:

   • нитропруссид натрия – высокоэффективный препарат, расширяет артериолы и частично вены, дает быстрый, выраженный гипотензивный эффект. Применяется внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности, отеке легких, гипертонических кризах;
   • апрессин (гидралазин) уменьшает сопротивление резистентных сосудов (артериол) и вызывает снижение АД, уменьшает нагрузку на миокард, усиливает сердечный выброс, вызывает тахикардию. Применяется при артериальной гипертензии;
   • молсидолин (корватон, сиднофарм) является донатором NO, снижает тонус венул и уменьшает венозный приток к сердцу, применяется преимущественно как антиангинальное средство.

   III. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты ионов кальция) (см. Средства, влияющие на регионарный кровоток). Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Проникая в клетку, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы. Трансмембранный поток ионов кальция проходит через специальные каналы (C, T, N, P– кальциевые каналы). При патологических состояниях (систолия, гипоксия и др.) ионы кальция, особенно при повышенной концентрации, могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, повышать потребность тканей в кислороде и вызывать размытые деструктивные процессы.
   Применяют их при лечении ИБС, артериальных гипертензий, нарушений сердечного ритма. Они расширяют сосуды и уменьшают периферическое сопротивление, снижают АД, оказывают антиангинальный эффект, улучшают коронарный кровоток.
   Верапамил (финоптин), кроме общих свойств, обладает антиаритмическим свойством при предсердных аритмиях. Нифедипин (коринфар, адалат, кордафен) обладает выраженным антигипертензивным эффектом. Оказывает отрицательный инотропный эффект, вызывает тахикардию и риск развития инфаркта миокарда. Предпочтительны ретардные формы препарата. Никардипин применяют при стенокардии, он оказывает умеренное гипотензивное действие. Нитрендипин, как и нифедипин, преимущественно влияет на периферические сосуды.
   Исрадипин применяют при легкой и средней формах гипертензии, а также легочной гипертензии. Амлодипин оказывает пролонгированное действие при ишемической болезни сердца и стенокардии. Дилтиазем обладает антиангинальной и антиаритмической активностью, применяется также при гипертензиях.
   IV. Активаторы калиевых каналов. Препараты оказывают антигипертензивное, антиангинальное и кардиопротекторное действие. Механизм действия связан с открытием калиевых каналов и гиперполяризацией клеточной мембраны. По своим проявлениям они сходны с блокаторами кальциевых каналов. Никорандил обладает нитратоподобным действием. Миноксидил применяют при резистентной артериальной гипертензии. Обнаружено его влияние на рост волос (усиление) при облысении. Пинацидил – антигипертензивный препарат.


   4. Антигипертензивные средства, влияющие на водно-солевой обмен

   Салуретики (см. Диуретические средства).



   Лекция 38. Антигипертензивные средства (АГС) (часть 2)


   1. Антигипертензивные средства нейротропного действия

   I. Влияющие на центральные звенья регуляции тонуса сосудов: альфа-2-адреномиметики непосредственно возбуждают альфа-2-адренорецепторы нейронов прессорного отдела сосудодвигательного центра и высших центров симпатической иннервации (клонидин, гуанфацин) или способствуют образованию в центральной нервной системе метилнорадреналина, который возбуждает центральные альфа-2-адренорецепторы (метилдофа). Эти препараты снижают тонус прекапилляров и мало влияют на тонус вен. Вызывают падение системного АД. Урапидил уменьшает поток центральных сосудосуживающих импульсов.
   II. Вещества, блокирующие периферические звенья нервной регуляции тонуса сосудов:

   • ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, снижают артериальное и венозное давление и нарушают компенсаторные реакции организма, направленные на восстановление системного давления при его снижении (возможна ортостатическая гипотония);
   • симпатолитики истощают запасы медиатора в окончаниях симпатических нервных волокон, снижают артериальное и венозное давление. Применяются при начальных стадиях гипертонической болезни. Эффект развивается постепенно. В настоящее время применяют редко;
   • адреноблокаторы постсинаптического действия: альфа-1– и альфа-2-адреноблокаторы снижают давление в большом и малом круге кровообращения. Малоактивны при гипертоническоц болезни. Более эффективны при заболеваниях, сопровождающихся повышенным содержанием в крови адреналина (феохромоцитома);
   • альфа-1-адреноблокаторы понижают кровяное давление уже после введения первой дозы. Альфа-1-адреноблокирующее действие у них может сочетаться с прямым миотропным спазмолитическим действием (празозин) или психоседативным действием (аминазин). Эффективны при гипертонической болезни;
   • бета-1– и бета-2-адреноблокаторы снижают системное АД и потребность миокарда в кислороде. Понижение АД является следствием уменьшения сердечного выброса (блокада бета-1-адренорецепторов сердца); уменьшения объема циркулирующей крови и объема межклеточной жидкости (блокада бета-2-адренорецепторов почек – уменьшение образования ренина – ангиотензина I – ангиотензина II – альдостерона – реабсорбция натрия, хлора и воды, уменьшение выброса норадреналина из симпатических нервных окончаний); блокады бета-2-адренорецепторов в окончаниях симпатических нервов; торможения передачи нервных импульсов в бета-адренергических синапсах заднего гипоталамуса, медуллярного сосудодвигательного центра и образованиях лимбической системы, ответственных за включение гипертензивных и кардиальных реакций при психоэмоциональном стрессе;
   • неселективные альфа-1-, альфа-2-, бета-1– и бета-2-адреноблокаторы при систематическом применении уменьшают периферическое сопротивление сосудов, системное АД, частоту сердечных сокращений, продукцию ренина.

   Все ингибиторы симпатической нервной системы (кроме бета-адреноблокаторов) вызывают ряд побочных реакций: ортостатическую гипотонию (для оказания помощи больного нужно положить горизонтально, в случае необходимости ввести альфа-адреномиметики), нарушение половой функции, задержку в организме натрия и воды (целесообразны комбинации указанных препаратов с салуретиками).
   Ганглиоблокаторы, кроме того, нарушают аккомодацию, вызывают атонию кишечника и мочевого пузыря, нарушение функций эндокринных желез и привыкание; симпатолитики – гиперсекрецию желез желудка, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, поносы; бета-адреноблокаторы – сердечную недостаточность, бронхоспазм и цианоз ног.


   2. Антигипертензивные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)

   I. Ингибиторы РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора – АПФ):

   • содержащие сульфагидрильную группу – каптоприл (капотен);
   • содержащие карбоксильную группу: эналаприл (эднит, ренитек, энам, энап, энаприл); рамиприл (тритаце); лизиноприл (припивил, даприл); цилазаприл (инхибейс); моэксприл (эффективен при лечении женщин в постменопаузе);
   • фосфоросодержащие: фозиноприл (моноприл) – не требует коррекции при лечении больных с почечной недостаточностью.

   Ингибиторы АПФ расширяют периферические сосуды, снижают АД, применяются при артериальных гипертензиях и сердечной недостаточности. Побочное действие – кашель; противопоказания – двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерий единственной почки с азотемией.
   II. Блокаторы ангиотензивных рецепторов – лазортан (козаар), саралазин. Их назначают в случае противопоказаний к применению ингибиторов АПФ.
   Кроме основных препаратов, используемых в лечении артериальной гипертензии, в комплексной терапии больных применяются и так называемые вспомогательные препараты:

   • препараты, улучшающие микроциркуляцию: эссенциале, ксантинола никотинат, трентал, дипиридамол;
   • препараты, улучшающие мозговое кровообращение (см. Препараты, влияющие на регионарный кровоток): циннаризин (стугерон), девинкан, винкапан, кавинтон и др.;
   • ангиопротекторы: пармидин, продектин, ангинин;
   • препараты, улучшающие метаболизм: токоферола ацетат, поливитамины, калия оротат, АТФ, кокарбоксилаза.




   Лекция 39. Средства, влияющие на регионарное кровообращение (часть 1)


   Средства, воздействующие на регионарный кровоток, различаются по происхождению, применению и особенностям фармакологического действия.


   1. Лечение ишемической болезни сердца

   Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – заболевание, обусловленное снижением коронарного кровотока. Проявляется несоответствием между потребностью миокарда в кровоснабжении и возможной величиной притока крови к нему по измененным коронарным артериям. ИБС опасна осложнениями, которые приводят к инвалидности и даже смерти (инфаркт миокарда, нарушение ритма деятельности сердца, сердечная недостаточность). Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИБС, должны устранять несоответствие между кислородным запросом миокарда и возможностью его обеспечения.
   При лечении ИБС используют препараты различных групп:
   • улучшающие реологические свойства крови – гепарин, фраксипарин, клексан, сулодексид, дальтепарин (фрагмин) и др.;
   • антиагреганты – аспирин, тиклид, курантил, клонидрогель (плавикс), транквилизаторы;
   • тромболитические препараты – стрептокиназа, ТАП, АПСАК и др.;
   • препараты с кардиопротекторным действием – фосфокреатин (неотон), L-карнитин, предуктал;
   • анальгетики и антисклеротические средства (см. соответствующие разделы).


   2. Классификация лекарственных средств по характеру влияния на обеспечение миокарда кислородом

   I. Средства, увеличивающие коронарный кровоток и уменьшающие работу сердца и кислородный запас миокарда:

   а) нитраты, которые делятся на:
   • нитроглицерин и его производные – тринитролонг, нитронг, сустак, нитро мак, депонит, нитро-дур, мазь нитро, аэрозоль нитроминт, нитролингвал аэрозоль, перлинганит, нитро поль, эринит;
   • изосорбита динитрат – изокет, изо мак (аэрозоль), кордикет, кардикс, мазь изокет;
   • изосорбита мононитрат – моно мак, изомонат, оликард, эфокс, моногинкве, кардик моно;
   б) блокаторы кальциевых каналов (см. Антигипертензивные средства);

   Таблица 3

   в) адренергические препараты смешанного типа действия – амиодарон (кордарон), который обладает антиангинальными и противоаритмическими свойствами.

   II. Средства, уменьшающие работу сердца и кислородный запас миокарда:

   а) блокаторы бета-адренорецепторов: анаприлин (пропранолол), атеналол (тенормин), окспренолол (ацебуталол, сектраль), бетаксолол (лакрен), карведилол (дилатренд), метопролол (корвитол), надолол (коргард), пиндолол (вискен) и др. Среди них обладают внутренней симпатомиметической активностью ацебуталол (сектраль), альпренолол (аптин), пиндолол (вискен), бопиндолол, окспренолол; кардиоселективностью – атеналол, бетаксолол, метопролол, таменолол; внутренней симпатомиметической активностью и кардиоселективностью – ацебуталол;
   б) альфа– и бета-адреноблокаторы: лобеталол, карвентол, проксодол;
   в) кардиоселективные, с блокадой бета-1-адренорецепторов, стимуляцией бета-2– адренорецепторов и альфа-блокирующими свойствами: целипролол (селектол), бевантолол;
   г) с выраженным вазодилатирующим эффектом: карведилол, небиволол;
   д) некардиоселективные бета-1– и бета-2-адреноблокаторы: анаприлин, окспренолол, пиндолол, алпренолол (алтин), тимолол, надолол, соталол.



   3. Особенности действия препаратов различных групп

   В зависимости от совокупности химических и физико-химических свойств разные препараты этой группы различаются по особенностям действия.
   Некардиоселективные адреноблокаторы (бета-1 и бета-2) за счет блокады бета-1– адренорецепторов вызывают бронхоспазм, синдром Рейно, влияют на липидный и углеводный обмен. Кардиоселективные бета-1-адреноблокаторы лишены этих явлений; но при высоких дозах они могут вызвать отрицательные эффекты, свойственные некардиоселективным адреноблокаторам.
   Препараты, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью, только блокируют бета-1-адренорецепторы и урежают число сердечных сокращений, а препараты, имеющие внутреннюю симпатомиметическую активность, проявляют стимулирующие действия и тем самым не влияют на число сердечных сокращений, но не уменьшают гипертрофию левого желудочка и имеют ограниченное применение.
   Препараты, обладающие бета– и альфа-адреноблокирующей активностью, обладают выраженными гипотензивными свойствами, не влияют на частоту сердечных сокращений и не оказывают отрицательного инотропного действия.
   Препараты с вазодилатирующим эффектом применяют и при сердечной недостаточности. Абсолютные противопоказания для назначения бета-адреноблокаторов: бронхиальная астма, выраженный астматический бронхит, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II–III степени, выраженная брадикардия, выраженное ослабление сократительной функции миокарда, декомпенсированный сахарный диабет, одновременное назначение верапамила и ингибиторов МАО. Побочные эффекты: бронхоспазм, усугубление сердечной недостаточности, нарушение периферического кровообращения, бессонница, галлюцинации, гипогликемические состояния.
   Нитраты. Вазодилатирующие эффекты нитратов опосредуются через NO-группы, которые по сути действуют аналогично эндотелиальному релаксирующему фактору (ЭРФ). Поступая в организм больного, NO-группы нитратов взаимодействуют с SH-группами ферментных систем, стимулирующих синтез гуанилатциклазы. Последняя активизирует цГМФ и цАМФ, которые обусловливают релаксацию гладких мышц вообще и сосудистой стенки в частности. В средне-терапевтических дозах нитраты расширяют вены (снижение преднагрузки) и тем самым проявляют антиангинальный эффект. В связи с истощением в организме больного SH-групп развивается привыкание к нитратам. Препараты нитроглицерина применяют в основном для купирования приступа, а препараты нитросорбита – для предотвращения стенокардии.
   Противопоказания: выраженная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), церебральные инсульты, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы. Побочные эффекты: выраженная головная боль.



   Лекция 40. Средства, влияющие на регионарное кровообращение (часть 2)


   1. Препараты других групп для лечения стенокардии

   I. Производные сиднонилина – молсидолин (корватон). В печени метаболизируется в активную форму, содержащую NO-группу и стимулирующую высвобождение гуанилатциклазы, что ведет к увеличению внутриклеточного цГМФ, расслаблению гладкомышечных элементов сосудов и обеспечивает антиангинальный эффект. Не вызывает привыкания. Применяется при непереносимости нитратов.
   II. Препараты, открывающие калиевые каналы: никорандил, икорел (см. Антигипертензивные средства);
   III. Селективные ингибиторы If-каналов (ивабрадин). Ивабрадин является селективным ингибитором ЧСС, не обладает отрицательным инотропным эффектом. Обладает антиишемическим действием, улучшает функцию левого желудочка. Исследования по клинической активности препарата продолжаются;
   IV. Препараты метаболического действия (предуктал). Предуктал блокирует действие 3– кетоацил-КоА-тиолазы, что приводит к увеличению синтеза АТФ – главного внутриклеточного энергетического субстрата и улучшению сократительной способности миокарда. Применяется в комплексной терапии ИБС.
   Другие препараты метаболического действия, применяемые при ИБС: анаболические стероиды (ретаболил, феноболил), рибоксин, неотон (фосфокреатин), милдронат, цитохром С, витамин С, витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


кокарбоксилаза, витамины В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


, В12, А и Е, фосфаден, АТФ.
   В зависимости от особенностей клинического применения лекарственные средства принято подразделять на препараты, предназначенные для купирования приступа стенокардии (нитроглицерин), и препараты для предотвращения приступа стенокардии (препараты группы нитроглицерина, нитросорбита, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и др.).
   В лечении ИБС для профилактики инфаркта миокарда применяют антиагреганты (см. Средства, влияющие на агрегацию, свертывание крови и фибринолиз).


   2. Средства, применяемые для лечения инфаркта миокарда

   Инфаркт миокарда – некроз участка миокарда, развившийся в связи с внезапным нарушением его кровоснабжения. Инфаркт сопровождается болью в области сердца; нередки сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, падение АД, изменение свертываемости крови и ее фибринолитических свойств.
   Терапия инфаркта направлена на устранение боли с помощью наркотических анальгетиков (морфин, омнопон, промедол, фентанил) или их комбинаций с нейролептиками (таламонал). Кроме того, можно использовать наркозные средства (закись азота). Если инфаркт сопровождается нарушениями сердечного ритма, вводят противоаритмические средства, не нарушающие сократительной способности миокарда (лидокаин, кордарон). При выраженном снижении АД назначают допамин, добутамин, мезатон. В случае низкой реактивности сосудов и достаточной их реакции на введение гипертензивных средств применяют глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон).
   Если инфаркт миокарда сопровождается сердечной недостаточностью, вводят кардиотоники (по строгим показателям!). Для предупреждения образования внутрикоронарных тромбов вводят сначала антикоагулянты быстрого действия (гепарин), а затем антикоагулянты продолжительного действия (неодикумарин, фенилин, синкумар), применяют препараты низкомолекулярного гепарина (фракипарин, клексан и др.). При наличии тромба в артерии вводят активаторы фибринолиза (стрептокиназа, урокиназа и др.). Используют и другие средства: антиагреганты (аспирин), кислородотерапию, бета-адреноблокаторы, нитраты (включая парентеральное введение), ингибиторы АПФ, транквилизаторы, корректоры кислотно-щелочного равновесия, плазмозаменители и другие средства.


   3. Средства, применяемые при недостаточности мозгового кровообращения

   Основное место при недостаточности мозгового кровотока принадлежит препаратам, расширяющим сосуды мозга. Их применение оправдано при острой предынсультной ишемии мозга, в постинсультный период и в период реабилитации. Применяют их также при хронической недостаточности мозгового кровотока с транзиторными расстройствами спастической природы, сопровождающимися головокружениями, нарушением равновесия, памяти и т. д. Наконец, применение этих средств оправдано при нарушении мозгового кровотока на фоне гипертонической болезни.
   К спазмолитикам, применяемым при нарушении мозгового кровотока, предъявляются определенные требования:
   • относительная избирательность действия на мозговые сосуды в зоне ишемии;
   • способность улучшать энергетический обмен мозга (повышать извлечение и использование тканями мозга глюкозы и кислорода, активировать анаэробный и аэробный обмен, снижать образование лактата);
   • способность улучшать реологические свойства крови, тормозить агрегацию тромбоцитов;
   • отсутствие феномена «обкрадывания».
   Этим требованиям удовлетворяют в большей или меньшей степени немногие препараты. К их числу относятся:
   • алкалоиды барвинка малого и их дериваты (девинкан, кавинтон (винпоцетин), винканор, винкапан;
   • некоторые производные пурина – компламин (ксантинола никотинат), пентоксифиллин, кофеин, теобромин;
   • блокаторы кальциевых каналов: нимодипин (нимотон), стугерон (циннаризин), флунарезин;
   • препараты разных групп – ницерголин, инстенон.
   Спазмолитики широкого профиля – эуфиллин, ношпа, дибазол – лишены избирательного действия на мозговые сосуды, не оказывают положительного действия на метаболизм мозга и реологию крови. При их применении имеет место феномен внутричерепного «обкрадывания». Действие спазмолитиков широкого профиля на мозговой кровоток в каждом конкретном случае трудно предсказуемо.
   Большое значение для улучшения мозгового кровообращения имеют ноотропные препараты (пирацетам, ноотропил и др.). При лечении мигрени используют дигидропиридиновые производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин). Крупным достижением последнего времени является создание антимигреневых препаратов – блокаторов центральных серотониновых (5-НТ10) рецепторов. Основной препарат – суматрептан.



   Лекция 41. Кардиотонические средства (часть 1)


   Кардиотоническими называются лекарственные средства, избирательно стимулирующие работу сердца. Они представлены двумя большими группами: сердечными гликозидами и негликозидными кардиотониками (последние применяются при сердечной недостаточности, резистентной к сердечным гликозидам).


   1. Негликозидные кардиотоники

   Негликозидные кардиотоники подразделяются на несколько групп:
   • бета-адреномиметики (изопретеренол, сальбутамол, ксамотерол);
   • катехоламины и их дериваты (норадреналин, допамин, добутамин);
   • ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ);
   • глюкагон.
   Бета-адреностимуляторы практического значения при сердечной недостаточности не имеют, поскольку они, усиливая работу сердца, повышают потребность миокарда в кислороде, что часто может приводить к ишемии и нарушениям ритма. Ксамотерол (корвин) является частичным агонистом бета-1-адренорецепторов и применяется при легкой степени сердечной недостаточности.
   Из негликозидных кардиотоников чаще всего применяют допамин и добутамин. Допамин (допмин, дофамин, допастат, интропин) – биогенный амин, предшественник норадреналина. Оказывает влияние на дофаминовые, а в больших дозах – и на альфа-1 и бета-1– адренорецепторы. Повышает сердечный выброс, увеличивает коронарный кровоток, расширяет в средних дозах мозговые, почечные, брыжеечные сосуды. Вводится внутривенно капельно, медленно.
   Добутамин (добутрекс, добужект) – синтетический катехоламин. Близок к допамину, избирательный ингибитор бета-1-адренорецепторов. Оказывает выраженное инотропное действие. При хронической сердечной недостаточности более предпочтителен, чем допамин.
   Ингибиторы ФДЭ – амринон (ванкорам, инокор) и милринон (примакор, коротрон) – вызывают накопление цАМФ и увеличение содержания кальция в кардиомиоцитах. Препараты не влияют на частоту сердечных сокращений и АД, обладают коронаролитическим действием, снижают давление в малом круге кровообращения. Их инотропный эффект превосходит таковой у сердечных гликозидов, а по вазодилатирующему действию препараты не уступают вазодилататорам. Имеют много побочных действий, особенно аритмогенный эффект. Применяются при неэффективности допамина и добутамина, имеют ограниченное применение.
   Глюкагон повышает содержание цАМФ в кардиоцитах, опосредуя свое действие через глюкагоновые рецепторы, быстро и резко повышает силу, частоту сердечных сокращений, АД и в результате увеличивает потребность миокарда в кислороде. Основным показанием для назначения служит острая сердечная недостаточность на фоне передозировки бета– адреноблокаторов.


   2. Сердечные гликозиды


   Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые для лечения сердечной недостаточности различной этиологии. Все сердечные гликозиды состоят из двух частей: сахаристой – гликона и несахаристой – агликона (или генина). Сахаристая часть молекулы влияет на всасывание, проникновение через мембраны и фиксацию препаратов тканями. Генин имеет стероидную структуру и является носителем специфических свойств сердечных гликозидов.


   Фармакологические эффекты сердечных гликозидов (прямые и косвенные)

   Прямое действие: систолическое (положительное инотропное); тонотропное; отрицательное хронотропное; отрицательное дромотропное (замедление проводимости); положительное батмотропное (повышение возбудимости).
   Механизм действия сердечных гликозидов заключается в ингибировании транспортной Na-К– АТФазы клеточной мембраны кардиомиоцита (транспортная АТФаза активируется снаружи ионами калия, внутри клетки – ионами натрия; сердечные гликозиды, таким образом, находятся в конкурентных взаимоотношениях с ионами калия за транспортную АТФазу, и избыток калия снимает ингибирующее действие сердечного гликозида на нее). В силу этого в клетке возникает избыток натрия и освобождается кальций, последний активирует актиномиозиновый комплекс. В итоге сокращение (систола) становится сильной и короткой.
   Увеличение ударного обмена рефлекторно (через активацию вагуса) снижает автоматизацию синусового узла и проводимость в атриовентрикулярном узле. У детей первых лет жизни урежение ритма слабо выражено в силу преобладания симпатических влияний на сердце. Увеличение сердечными гликозидами возбудимости и автоматизма также может привести к аритмиям.
   Косвенное действие сердечных гликозидов сводится к изменениям гемодинамики (скорости кровотока, объема циркулирующей крови, функций кровяного депо, диуреза, метаболизма в тканях) и, как следствие, нормализации работы сердца.
   Сердечные гликозиды принято подразделять на полярные – коргликон, строфантин; умеренно полярные – целанид, дигоксин, гликозиды адониса (адонизид); и неполярные – дигитоксин.
   Полярные сердечные гликозиды плохо растворяются в липидах, поэтому медленно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Однако они хорошо растворимы в воде и почти не связываются с белками плазмы, легко выделяются почками, обладают наименьшей длительностью действия с преобладанием систолического эффекта. Относительно полярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и воде, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, умеренно связываются с белками плазмы и выделяются почками. Продолжительность их действия колеблется от 5 до 7 дней. Неполярные сердечные гликозиды плохо растворяются в воде, практически полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, прочно связываются с белками плазмы, выделяются в основном с желчью и повторно реабсорбируются (возможность кумуляции). Обладают максимальной продолжительностью действия (2–3 недели) и наибольшей выраженностью диастолического (отрицательного хронотропного) эффекта.
   Классификация сердечных гликозидов по происхождению:
   а) препараты наперстянки пурпуровой – кордигит, дигитоксин;
   б) препараты наперстянки шерстистой – дигоксин, медилазид, целанид, лантозид;
   в) препараты наперстянки ржавой: дигален-нео;
   г) препараты горицвета – трава горицвета весеннего, адонизид;
   д) препараты строфанта – строфантин К, строфантидина ацетат;
   е) препараты ландыша – настойка ландыша, коргликон;
   ж) препараты желтушника – кардиовален;
   з) гликозиды морского лука – талузин, клифт.




   Лекция 42. Кардиотонические средства (часть 2)


   1. Показания к назначению и признаки токсического действия сердечных гликозидов

   Показания к назначению – систолическая дисфункция левого желудочка, особенно при выраженной стадии сердечной недостаточности, мерцательная тахиаритмия. Абсолютные противопоказания: гликозидная интоксикация, атриовентрикулярная блокада II–III степени, индивидуальная непереносимость. Относительные противопоказания: острый период крупноочагового инфаркта миокарда, желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия, мерцательная брадиаритмия, гипертоническое сердце при фракции выброса более 40 %, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, хроническая почечная недостаточность, легочная недостаточность II–III степени, старческий возраст.
   Критерии безопасности и эффективности гликозидотерапии: пульс 60–70 уд/мин., нормализация АД, на ЭКГ – удлинение P – Q и укорочение Q – Т (до нормы), повышение диуреза на фоне уменьшения отеков.


   2. Признаки токсического действия сердечных гликозидов

   А. Кардиальные: брадикардия (ниже 55–60 в 1 мин.), на ЭКГ резкое удлинение P – Q, корытообразная депрессия ST, снижение диуреза на фоне возобновления отеков, аритмии предсердные и желудочковые (последние особенно опасны), экстрасистолы (бигемения), замедление проводимости, атриовентрикулярная блокада.
   Б. Экстракардиальные: сонливость, адинамия (иногда судороги, бред, галлюцинации), нарушения цветоощущения (ксантопсия), выпадение полей зрения, снижение остроты зрения, снижение аппетита, тошнота, рвота (центрального происхождения).
   Оказание помощи при отравлении гликозидами: унитиол, лимоннокислый натрий, ЭДТА, введение препаратов калия – поляризующая смесь, панангин, дифенин и лидокаин при экстрасистолии; дигибит-комплекс антидигоксиновых антител.

   Таблица 4. Влияние сердечных гликозидов на электрофизиологические свойства сердца

   Таблица 5. Фармакодинамика сердечных гликозидов



   Лекция 43. Противоаритмические средства


   Противоаритмические средства – это лекарственные вещества, применяемые для устранения или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений. Причинами сердечных аритмий могут быть расстройства автоматизма, возбудимости и проводимости (вследствие ишемии миокарда, электролитных нарушений, интоксикаций), а также изменения адренергической и холинергической регуляции сердечной деятельности.


   1. Классификация антиаритмических средств

   Препараты I класса – блокаторы быстрых натриевых каналов мембраны, т. е. тормозящие скорость начальной деполяризации клеток с быстрым электрическим ответом(мембраностабилизаторы). В зависимости от влияния на эффективный рефрактерный период (интервал Q – T) выделяют 3 подгруппы антиаритмических средств I класса:
   препараты I a группы – хинидин, новокаинамид, дизопирамид, аймалин – удлиняют эффективный рефрактерный период;
   препараты I в группы – лидокаин, тримекаин, дифенин, мексилетин – укорачивают эффективный рефрактерный период;
   препараты Ic группы – этмозин, этацизин, пропафенон, аллапенин, флекаинид, боннекор – мало влияют на эффективный рефрактерный период.
   Препараты II класса – блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол, метопролол, атенолол и др.) – ограничивают симпатическое воздействие на сердце, замедляют проведение импульсов в атриовентрикулярном узле и угнетают синусовый автоматизм.
   Препараты III класса – блокаторы калиевых каналов (орнид, амиодарон, соталол) – равномерно удлиняют фазы реполяризации и потенциал действия.
   Препараты IV класса – антагонисты кальция (верапамил) – замедляют медленный кальциевый ток, т. е. тормозят деполяризацию клеток с медленным электрическим ответом, удлиняя время проведения и рефрактерность в атриовентрикулярном узле и замедляя автоматизм синусового узла.


   2. Особенности действия различных антиаритмических средств

   Препараты I a класса эффективны при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях, но отличаются токсичностью и выраженным проаритмическим действием. Препараты Ь класса эффективны только при желудочковых нарушениях ритма, а нежелательные эффекты при их использовании развиваются реже, чем при приеме антиаритмических средств 1а. и fc классов. Препараты fc класса высокоэффективны при желудочковых и наджелудочковых аритмиях, вероятность развития проаритмических эффектов при их применении велика.
   Препараты II класса эффективны при наджелудочковых и некоторых желудочковых (при инфаркте миокарда) аритмиях. Лечение этими препаратами наиболее физиологично. Препараты III класса (амиодарон, соталол) эффективны при желудочковых и наджелудочковых аритмиях и относительно безопасны. Орнид используют для лечения исключительно желудочковых аритмий, не поддающихся другим методам лечения. Препараты IV класса эффективны при наджелудочковых тахикардиях, уменьшении частоты желудочковых сокращений и относительно безопасны.
   Мембраностабилизаторы (хинидин, новокаинамид, аймалин, этмозин, этацизин и др.) уменьшают вход натрия и кальция в фазы медленной диастолической деполяризации и быстрой деполяризации и за счет этого снижают автоматизм и проводимость. Указанные препараты также снижают выход калия из клетки в фазу деполяризации, за счет чего увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефракторный период. Недостаток – выраженное отрицательное инотропное действие и гипотензивный эффект.
   Препараты подгруппы лидокаина (Ев класс) также уменьшают скорость медленной диастолической деполяризации (снижают автоматизм и проводимость) преимущественно за счет стабилизации натриевых потенциал-зависимых каналов. Калиевая проницаемость мембраны при этом увеличивается, что способствует укорочению фазы реполяризации и укорочению продолжительности потенциала действия. Эта подгруппа не снижает силы сердечных сокращений и не тормозит проведение импульса в атриовентрикулярном узле. Эти препараты являются препаратами выбора при лечении и купировании желудочковых тахиаритмий, в том числе при инфаркте миокарда и дигиталисной интоксикации.
   Амиодарон угнетает проницаемость клеточной мембраны для калия, тормозя выход последнего в фазу деполяризации, и следовательно, удлиняет продолжительность потенциала действия во времени. Достоинства – отсутствие выраженного инотропного действия и оптимизация коронарного кровотока.
   Верапамил тормозит спонтанную деполяризацию преимущественно в синусовом узле, где развитие потенциала действия является в первую очередь кальций-зависимым процессом. Недостаток: отрицательное инотропное действие, не сочетается с бета-блокаторами.
   Помимо противоаритмических средств, в лечении аритмий применяются также препараты других фармакологических групп: сердечные гликозиды, препараты калия, тиамин, кокарбоксилаза (последние два препарата используются при аритмиях, возникающих на фоне гипоксии и ацидоза).
   Противоаритмическое действие сердечных гликозидов связано с их прямым влиянием на проводящую систему сердца (блокада К-№а-АТФазы) и вагомиметическим действием. В итоге удлиняется потенциал действия, что и используется для лечения больных с суправентрикулярными аритмиями.
   Препараты калия (панангин, аспаркам, калия хлорид) эффективны при аритмиях, возникающих на фоне гипокалийгистии (передозировка сердечных гликозидов, диарея, рвота, длительное назначение салуретиков, НПВС и др.). Названные препараты, содержащие соли аспарагиновой кислоты, способствуют лучшему проникновению калия в клетку.
   Терапия сердечных блокад и брадиаритмий предполагает воздействие на автоматизм и проводимость за счет устранения влияния вагуса (холинолитики группы атропина) или усиления адренергической иннервации проводящей системы сердца (симпато– и адреномиметики), иногда применяют и эуфиллин.
   Побочные эффекты антиаритмических препаратов: артериальная гипотензия, аритмигенный эффект; головная боль, головокружение, нарушение зрения, судороги, тремор (бета-адреноблокаторы и лидокаин); нарушения дыхания в виде бронхоспазма (бета– адреноблокаторы, амиодарон); сухость во рту, нарушения зрения, острая задержка мочи, запоры, т. е. холинолитические реакции (ритмилен); аллергические реакции вызывают амиодарон, новокаинамид, лидокаин; нарушение функции щитовидной железы – амиодарон; расстройство углеводного и периферического кровообращения – бета-адреноблокаторы.



   Лекция 44. Мочегонные средства (диуретики)


   1. Механизм действия диуретиков

   Диуретики – лекарства, увеличивающие выведение жидкости из организма с мочой. Главная роль в регуляции количества жидкости и осмотически активных ионов (натрия и хлора) в организме принадлежит почкам. За сутки из сосудистых клубочков в нефроны фильтруется более 150 л ультрафильтрата плазмы, а выделяется около 1,5 л конечной мочи. Следовательно, в нефронах реабсорбируется 96 % жидкости, поэтому даже незначительное лекарственное угнетение процесса реабсорбции ведет к выраженному увеличению мочевыделения.
   В проксимальных отделах нейрона реабсорбируется 2/3 ультрафильтрата плазмы, при этом реабсорбция ионов натрия, хлора, кальция, фосфора, бикарбоната, глюкозы и аминокислот происходит изоосмотически, с соответствующим количеством воды. Стенка проксимальных извитых канальцев проницаема для воды, поэтому при увеличении осмотического давления вокруг канальцев (в интерстиции почки) вода в большом количестве извлекается из просвета канальцев и сохраняется в организме.
   В толстом отделе восходящего колена петли Генле (непроницаемом для воды) происходит активная (с затратой энергии и против концентрационного градиента) реабсорбция ионов хлора и натрия, которые поступают в почечный интерстиций и создают в нем гиперосмию, обеспечивающую реабсорбцию воды из проксимальных извитых канальцев, нисходящего колена петли Генле, а также дистальных отделов нефрона при наличии эффекта антидиуретического гормона задней доли гипофиза (вазопрессина), делающего дистальные отделы нефрона проницаемыми для воды. Угнетение реабсорбции хлора и натрия в петле Генле ведет к значительной их потере вместе с осмотической водой, т. е. к увеличению диуреза. В дистальных отделах нефрона осуществляется реабсорбция ионов натрия (под контролем гормона коры надпочечников альдостерона) и воды (под контролем вазопрессина).
   В лечебной практике используются прежде всего диуретики, угнетающие в разных отделах нефрона реабсорбцию солей (в основном хлорида натрия). Такие мочегонные называются салуретиками.
   Потерю воды с мочой можно увеличить при помощи осмотически активных веществ, которые не метаболизируются и не реабсорбируются в почках (маннит). Они выводятся с мочой вместе со своей осмотической водой. Такие диуретики называются осмотическими. Осмотические диуретики вводят внутривенно капельно в виде гипертонических растворов.
   Кроме того, усиление диуреза наблюдается при блокаде вазопрессиновых рецепторов в дистальных отделах нефрона, что делает их непроницаемыми для воды. Нереабсорбированная вода покидает организм, увеличивая диурез. Такие вещества называются гидруретиками.


   2. Классификация диуретиков

   Таблица 6. Классификация, основные эффекты диуретиков и показания к их применению

   По быстроте поступления и выраженности эффекта все диуретики можно разделить на две группы: быстро и мощно действующие (петлевые и осмотические диуретики) и умеренно действующие (тиазидовые и калийсберегающие). Представители первой группы применяются при отечных и неотечных состояниях, угрожающих жизни и здоровью больного: отека мозга и легких, приступе застойной глаукомы, гидроперикарде, гипертоническом кризе, выраженной сердечной декомпенсации с отеками, отравлении диализабельными ядами, угрозе анурии. Их нельзя назначать при обезвоживании, а также неотечными больными без одновременного введения жидкости. Диуретики противопоказаны при выпадении функции почек. Диуретики второй группы используются для плановой терапии сердечной недостаточности, гипертонической болезни, отеков почечного, печеночного и другого происхождения.



   Лекция 45. Антиатеросклеротические средства


   1. Классификация препаратов


   I. Средства, применяемые при гиперпротеинемиях:

   а) средства, снижающие в крови содержание преимущественно холестерина:
   • статины: ловастатин, мевастатин, правастатин, флуваститин, симвастатин;
   • секвестранты желчных кислот: холестирамин, холестинол;
   • антиоксиданты: пробукол;
   б) средства, снижающие в крови содержание преимущественно триглицеридов (фибраты): клофибрат, безафибрат, гемфиброзил, фенофибрат;
   в) средства, снижающие в крови содержание холестерина и триглицеридов: никотиновая кислота.

   II. Ангиопротекторы: пармидин.


   Особенности лечения атеросклероза в зависимости от типа липопротеинемии

   Лечение атеросклероза начинается с назначения диеты; если диетотерапия неэффективна, то назначают гиполипидемические препараты.
   Типы гиперлипопротеинемий и применяемые препараты:
   Тип I (гиперхиломикронемия, ХМ). Лечение: диета.
   Тип II (гипербеталипопротеинемия, ЛПНП). Лечение: статины, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота.
   Тип III (дислипопротеинемия, ЛППП, бета-ЛПОНП, частично ХМ). Лечение: никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат.
   Тип IV (гиперпребеталипопротеинемия, ЛПОНП). Лечение: никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат.
   Тип V (гиперхиломикронемия, гиперпребеталипопротеинемия):

   • повышение содержания ЛПОНП: никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат;
   • повышение содержания ЛПНП: никотиновая кислота, статины, секвестранты желчных кислот;
   • повышение содержания ЛПОНП + ЛПНП: никотиновая кислота, статины, гемфиброзил, фенофибрат.




   2. Характеристика препаратов

   Статины угнетают синтез холестерина в печени, подавляя 3-гидрокси-3-метилглутарил– коэнзим А. Эффекты статинов: увеличение числа ЛП-рецепторов, снижение ЛПНП в плазме крови. Эффект быстрый и выраженный. Препараты: ловастатин, симвастатин, флуваститин (лескол).
   Ловастатин (липостат). Побочные эффекты: диспептические расстройства, кожная сыпь, миопатия. Противопоказания: беременность, болезни печени, холестаз, миопатия, детский возраст.
   Ловастастин и симвастатин проходят через гематоэнцефалический барьер. Назначают 1 раз в сутки перед сном. Применяются при гиперлипопротеинемии II и V типа, а также при вторичных гиперлипопротеинемиях при сахарном диабете, нефротическом синдроме.
   Секвестранты желчных кислот – холестирамин, холестинол – ионообменные смолы, в кишечнике связывают желчные кислоты, тем самым препятствуя всасыванию холестерина и вызывая снижение холестерина в плазме. В связи со снижением уровня холестерина увеличивается количество ЛП-рецепторов печени (для обеспечения биосинтеза холестерина). ЛП-рецепторы способствуют более интенсивному удалению ЛПНП из плазмы. Содержание ЛПВП в плазме не меняется. Побочные эффекты: запор, рвота, тошнота. Применяются при гиперлипопротеинемии II типа.
   Сходным действием обладает бета-ситостерин (стероидное соединение, получаемое из растений), также применяющийся при гиперлипопротеинемии II типа.
   Антиоксиданты – токоферола ацетат (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С) – являются ингибиторами свободнорадикального окисления липидов молекулярным кислородом.
   Пробукол напоминает по структуре токоферол, снижает в крови ЛПНП, увеличивает выделение желчных кислот. Недостаток: снижает содержание ЛПВП.
   Фибраты – гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат, клофибрат – являются производными фиброевой кислоты. Угнетают синтез холестерина, активируют липопротеазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов, угнетают синтез и секрецию ЛПОНП, снижают содержание ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови, повышают содержание ЛПВП в плазме. Клинический эффект наступает медленно (на 4-й неделе). Фибраты снижают также агрегацию тромбоцитов и уменьшают содержание фибрина. Побочные эффекты: понос, тошнота, сонливость, холецистит, лейкопения, аритмия, сосудистые нарушения. Применяются при всех типах гиперлипопротеинемий.
   Кислота никотиновая ингибирует внутриклеточную липазу жировой ткани, угнетает синтез и секрецию ЛПОНП, снижает содержание в плазме крови ЛПОНП и ЛПНП, повышает содержание ЛПВП в плазме крови. Назначают в высоких дозах. Побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, понос, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия.
   Производные никотиновой кислоты лишены до некоторой степени побочных эффектов (пиридилкарбинол, холексамин, ксантинола никотинат, инозитол-никотинат). Применяется при гиперлипопротеинемиях II, Ш, IV, V типов.
   В лечении атеросклероза применяются также полиеновые жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая). Они способствуют экскреции холестерина с желчными кислотами, увеличивают катаболизм холестерина в печени. Препараты: линетол, арахидон. Применяются при гиперлипопротеинемиях II–V типов.
   Ангиопротекторы. Пармидин (ангинин, продектин) оказывает антибрадикининовое действие, тормозит отек сосудистой стенки, уменьшает ее проницаемость и агрегацию тромбоцитов, регенерирует мышечные волокна в местах отложения холестерина. Применяется длительно, переносится хорошо.



   Лекция 46. Противоподагрические и противогистаминные средства


   При подагре наблюдается повышение содержания мочевой кислоты в крови, отложением ее в суставах и тканях, образование камней (уратов) в мочевыводящих путях.


   1. Противоподагрические препараты

   Противоподагрические средства подразделяются на препараты, способствующие выведению мочевой кислоты (урикозурические средства – антуран, пробенецид, этамид), препараты, угнетающие образование мочевой кислоты (аллопуринол), и препараты для купирования острого приступа подагры (противовоспалительные средства – колхицин, бутадион, индометацин, глюкокортикоиды).
   Антуран (сульфинпиразон), пробенецид и этамид угнетают реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. Побочные эффекты: раздражения слизистой пищеварительного тракта, аллергические реакции.
   Аллопуринол (милурит) в организме превращается в аллоксантин. Механизм действия – ингибирование ксантиноксидазы, что препятствует образованию из гипоксантина и ксантина мочевой кислоты. На фоне приема аллопуринола с мочой выделяются легкорастворимые гипоксантин и ксантин. Препарат переносится хорошо. Побочные эффекты: аллергические реакции, обострение подагры, диспептические расстройства.
   Колхицин подавляет миотическую активность гранулоцитов, угнетает их миграцию в очаге воспаления, задерживает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях. Быстро купирует приступ подагры. Высокотоксичен, часто вызывает побочные эффекты: агранулоцитоз, алопецию, апластическую анемию. НПВС и глюкокортикоиды устраняют боль и воспаление при острых приступах подагры.


   2. Противогистаминные средства (блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов)

   Противогистаминные средства, блокируя Н1-рецепторы, устраняют эффекты гистамина (повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника и матки, понижение АД, увеличение проницаемости капилляров с развитием отека, гинеремию и зуд). Они не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка, синтез гистамина и высвобождение свободного гистамина.
   Классификация препаратов по химическому строению:
   • этаноламины: димедрол, тавегил (клемастин);
   • этилендиамины: супрастин (хлоропирамин);
   • фенотиазины: дипразин (пипольфен);
   • производные тавегила: фенкарол (квифенадин);
   • тетрагидрокарболины: диазолин (омерил);
   • производные пиперидина – терфенадин (селдан), лоратадин (кларитин).
   Кроме блокады Н1-рецепторов, противогистаминные средства обладают и другими свойствами. Димедрол, дипразин и супрастин угнетают ЦНС (седативный и снотворный эффект). Дипразин усиливает действие наркотических анальгетиков и средств для наркоза. В высоких дозах вызывают двигательное и психомоторное возбуждение, тремор и бессонницу. Тавегил, фенкарол, терфенадин и лоратадин в меньшей степени влияют на ЦНС. Диазолин на ЦНС практически не влияет.
   Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренным спазмолитическим действием. Димедрол снижает АД (ганглиоблокирующее действие). Супрастин и дипразин обладают М– холиноблокирующим действием. Анестезирующее действие наблюдается у всех препаратов, за исключением терфепарина и лоратадина. Длительным действием обладают лоратадин (24 ч), терфенадин (12–24 ч) и диазолин (48 ч). Применяются при крапивнице, сенной лихорадке, рините, конъюнктивите, ангионевротическом отеке, аллергических состояниях после приема антибиотиков. Побочные эффекты: сухость в полости рта, сонливость, седативный эффект, аритмия. С осторожностью назначают при заболеваниях печени и почек, а также работникам транспорта.



   Лекция 47. Противомалярийные средства


   1. Механизм развития малярии

   Возбудителями малярии являются плазмодии. Трехдневную малярию вызывают Р. vivax и Р. ovale, тропическую – Р. falciparum, четырехдневную – Р. malariae. Малярийный плазмодий проходит два цикла развития: бесполый – шизогония (в организме человека) и половой – спорогония (в теле комара).
   После укуса комара в организм человека проникают спорозоиты, которые сначала проделывают цикл развития в печени (преэритроцитарные формы плазмодия), а затем делятся и превращаются в тканевые мерозоиты. Мерозоиты попадают в эритроциты, где развиваются в эритроцитарные формы. После созревания шизонта происходит его множественное деление (меруляция), при этом образуются эритроцитарные мерозоиты (морулы), которые выходят в кровь и вновь внедряются в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. В момент разрушения эритроцитов развивается лихорадочный приступ.


   2. Классификация противомалярийных средств

   А. Классификация противомалярийных средств по химическому строению.

   I. Производные хинолина: 4-замещенные хинолины – хингамин (хлорохин) и хинин, 8– аминохинолины – примахин.
   II. Производные пиримидина: хлоридин (пириметамин).

   Б. Классификация противомалярийных средств по тропности препаратов в отношении определенных форм развития плазмодия.

   I. Гематошизотропные (воздействуют на эритроцитарные шизонты): хингамин, галохин, плаквенил, амодиахин, хлоридин, хинин, мефлохин, сульфаниламиды (сульфален, сульфазин), доксициклин
   II. Гистошизотропные (действуют на тканевые шизонты):
   а) влияющие на преэритроцитарные формы (хлоридин);
   б) влияющие на параэритроцитарные формы (примахин).
   III. Гамонтотропные средства (влияющие на половые формы): примахин, хлоридин.



   3. Гематошизотропные средства

   Хингамин превосходит все препараты по гематошизотропному действию и в небольшой степени оказывает гаметотропное действие, обладает иммунодепрессивными и противоаритмическими свойствами, обладает амебоцидным эффектом. Применяется при всех видах малярии и коллагенозах, переносится хорошо. Побочные эффекты: дерматит, головокружение, ретинопатия, лейкопения.
   Препараты-аналоги – галохин (циклохин), гидроксихлорохин (плаквенил), амодиахин (камохин). Хлоридин нарушает метаболизм дигидрофолиевой кислоты. Эффект развивается медленно, поэтому его применяют для профилактики малярии, а также для лечения токсоплазмоза. Хинин и его производные – это хинина сульфат, хинина гидрохлорид и дигидрохлорид. Хинин обладает сравнительно низкой эффективностью, но очень быстро дает нужный эффект. Применяется при лечении тропической малярии. Очень токсичен; менее токсичен мефлохин.
   Сульфаниламидные препараты – сульфазин, сульфапиридазин, сульфален, сульфадиметоксин, сульфален, сульфадоксин – нарушают утилизацию малярийным плазмодием парааминобензойной кислоты. Доксициклин – антибиотик, применяющийся при устойчивости возбудителя к хингамину.


   4. Гистошизотропные и гамонтотропные средства

   Примахин используют для предупреждения отдаленных рецидивов трехдневной малярии и предупреждения распространения малярии через переносчика. Применяют одновременно с другими препаратами.
   Гамонтотропные средства – это примахин и хлоридин. Личная профилактика малярии осуществляется с помощью хлоридина, хингамина и мефлохина (предупреждение малярии у здорового человека). Лечат малярию с помощью хингамина, хинина, хлоридина, сульфаниламидов и сульфонов. При малярийной коме препараты вводят парентерально.
   Профилактика отдаленных рецидивов у больного осуществляется за счет примахина (межсезонная профилактика). Общественная профилактика достигается применением примахина и хлоридина (предупреждение распространения инфекции от больного человека).



   Лекция 48. Лекарственные средства, применяемые для лечения протозойных инфекций


   1. Средства, применяемые в лечении амебиаза

   Возбудитель амебиаза – Entamoeba histolytica. При амебиазе поражается толстый кишечник (клиническая картина амебной дизентерии), возможны и внекишечные очаги поражения.
   Классификация препаратов в зависимости от локализации патологического очага.
   I. Средства, эффективные при любой локализации патологического процесса (метронидазол).
   II. Средства, эффективные при локализации амеб в просвете кишечника (хиниофон).
   III. Средства, эффективные при локализации амеб в просвете кишечника и в стенке кишечника (тетрациклины).
   IV. Средства, действующие на амеб в стенке кишечника и в печени (эметина гидрохлорид).
   V. Средства, действующие на амеб преимущественно в печени (хингамин).
   Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) – производное нитроимидазола. Действует на амебы, лямблии, трихомонады, неспорообразующие анаэробы, Helicоbacter pylori. Переносится хорошо. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, тремор, нарушение координации движений.
   Хиниофон (ятрен) и йодохинол в кишечнике всасываются недостаточно. Переносятся хорошо. Из побочных эффектов наблюдается понос. Эметина гидрохлорид – алкалоид ипекакуаны. Вводится внутримышечно. Довольно токсичен. Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, тремор, невралгия, мышечная слабость. Иногда для лечения острого амебиаза применяют антибиотик мономицин (из группы аминогликозидов). Возможны комбинации препаратов: метронидазол + хиниофон; эметина гидрохлорид + тетрациклин + хиниофон.


   2. Средства, применяемые в лечении лямблиоза

   Возбудитель лямблиоза – Lamblia intestinalis – проявляет свое действие дуоденитом и энтеритом. В целях терапии используются метронидазол, аминохинол и фуразолидон. Аминохинол – производное хинолина. Действует на возбудителей лямблиоза, токсоплазмоза и кожного лейшманиоза. Переносится хорошо.


   3. Средства, применяемые в лечении трихомоноза

   Возбудитель трихомоноза – Trichomonas vaginalis – проявляет свое действие вульвовагинитом, кольпитом, уретритом. Препаратом выбора является метронидазол. К группе метронидазола относится также тинидазол (фазижин), который эффективен при амебиазе и лямблиозе и действует продолжительнее, чем метронидазол. Из других препаратов используются трихомоноцид (производное аминохинолина), нитазол, фуразолидон и орнидазол (тиберал).


   4. Средства, применяемые в лечении токсоплазмоза и балантидиаза

   Возбудитель токсоплазмоза – Toxoplasma gondii – вызывает поражения лимфатических узлов кишечника, легких и других органов. Для лечения используются хлоридин (противомалярийный препарат) и сульфаниламидные препараты, а также антибиотики (клиндамицин и спирамицин).
   Возбудитель балантидиаза (Balantidium coli) поражает толстую кишку. Для терапии используются антибиотик мономицин, а также антибиотики из группы тетрациклинов, противоамебиазные препараты хиниофон и йодохинол и метронидазол.


   5. Средства, применяемые в лечении лейшманиозов

   Существует кожная форма лейшманиоза, вызываемая Leishmania tropica, и висцеральная форма, вызываемая Leishmania donovani (кала-азар). Лечение висцеральной формы осуществляется препаратами пятивалентной сурьмы, которые вводятся парентерально и переносятся хорошо. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, агранулоцитоз.
   Кожная форма лейшманиоза также лечится препаратами сурьмы. Местно назначают акрихин, аминогликозиды (мономицин) и менее токсичные метронидазол и кетоконазол.


   6. Средства, применяемые в лечении трипаносомозов

   Возбудители инфекции – Tripanosoma gambiense, Triponosoma rhodesiense, которые вызывают сонную болезнь; Tripanosoma cruzi вызывает развитие болезни Чагаса. В терапии применяют меларсонол (соединение мышьяка, являющееся препаратом выбора), эфлорнитин, пентамидин и сурамин. Последние два препарата применяют на ранних стадиях болезни (они не проникают через гематоэнцефалический барьер). При болезни Чагаса используют примахин (противомалярийное средство), пуромицин, бензиндазол, нифуртимокс.



   Лекция 49. Противоглистные средства


   Гельминтозы распространены очень широко. Возбудителями глистных инвазий могут быть круглые черви (нематоды), плоские черви (цестоды) и сосальщики (трематоды).


   1. Классификация противоглистных средств по механизму действия

   I. Клеточные яды: четыреххлористый этилен.
   II. Средства, нарушающие функцию нервно-мышечного аппарата у нематод: пирантела памоат, пиперазин, дитразин, левамизол, нафтомон.
   III. Средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей (цестод) и разрушающие их покровные ткани: фенасал, битиопол.
   IV. Средства, воздействующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов – аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол.


   2. Средства, применяемые при лечении кишечных гельминтозов

   Нематодозы:
   • аскаридоз – мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, левамизол, пиперазина адипинат, нафтомон;
   • энтеробиоз (острицы) – мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, пиперазина адипинат, пирвиния памоат;
   • трихоцефалез – мебендазол, альбендазол;
   • анкилостомидоз – мебендазол, пирантела памоат, альбендазол, левамизол, нафтомон, четыреххлористый этилен;
   • стронгилоидоз – мебендазол, альбендазол, пиперазина адипинат, празиквантель;
   • трихостронгилоидоз – пирантела памоат, альбендазол, левамизол, пиперазина адипинат, нафтомон.
   Цестодозы:
   • дифиллоботриоз – фенасал, празинквантель, трихлорофен, аминоакрихин;
   • тениоз – празиквантель, трихлорфен;
   • тениаринхоз – празиквантель, фенасал, трихлорфен, аминоакрихин;
   • гименолепидоз – празиквантель, фенасал, трихлорфен, аминоакрихин.
   Трематодозы:
   • метагонимоз – четыреххлористый этилен.
   Мебендазол угнетает утилизацию гельминтами глюкозы и парализует их. Переносится хорошо. Используется также для лечения внекишечных гельминтозов (трихинеллез, эхинококкоз).
   Альбендазол (зентал) обладает широким спектром действия, блокирует захват глюкозы гельминтами, что приводит к их параличу и гибели. При длительном применении (лечение эхинококкоза) возможны побочные эффекты в виде поносов, лейкопении, алопеции, кожных высыпаний. Пирантела памоат угнетает холинэстеразу и вызывает у гельминтов статический паралич Переносится хорошо.
   Левамизол (декарис) парализует гельминтов и нарушает их метаболизм. Хорошо переносится. Пиперазина адипинат оказывает парализующее действие. Применяется при аскаридозе, переносится хорошо. Нафтамон вызывает паралич мышц у гельминтов, обладает послабляющим действием. Празиквантель нарушает обмен кальция у гельминтов и приводит к их параличу. Переносится хорошо. Фенасал угнетает окислительное фосфорилирование и парализует нематод. Переносится хорошо. При лечении цестодозов резервным препаратом является аминоакрихин.


   3. Средства, применяемые при внекишечных гельминтозах

   Нематодозы:
   • филяриатоз – ивермектин, дитразин;
   • трихинеллез – мебендазол.
   Трематодозы:
   • шистосомоз – празиквантель, антимонил-натрия тартрат;
   • фасциолез – празиквантель, хлоксил;
   • описторхоз – празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил;
   • клонорхоз – празиквантель, антимонил-натрия тартрат, хлоксил, альбендазол;
   • парагонимоз – празиквантель, хлоксил, битиопол, эметина гидрохлорид.
   Цестодозы:
   • цистицеркоз – мебендазол, празиквантель, альбендазол;
   • эхинококкоз – мебендазол, альбендазол.
   Дитразина цитрат (локсуран) применяется при филяриатозе различной локализации, переносится хорошо. Ивермектин особенно эффективен при поражении глаз при онхоцеркозе. Антимонил-натрия тартрат – токсический препарат, отравление протекает с серьезными нарушениями со стороны многих органов и систем.
   При трематодозах печени особенно эффективен хлоксил. Переносится хорошо. Эметина гидрохлорид наиболее эффективен при фасциолезе. Битиопол – препарат выбора при парагонимозе. При эхинококкозе применяют альбендазол и мебендазол.



   Лекция 50. Противоопухолевые средства (часть 1)


   Лекарственные средства занимают видное место в лечении злокачественных новообразований. Одним из лимитирующих факторов в лекарственной терапии новообразований является привыкание опухолевых клеток к химиопрепаратам. Другой существенный недостаток – малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Противоопухолевые препараты обладают также цитотоксическими, иммунодепрессивными, мутагенными, тератогенными свойствами. Противопоказаниями к их применению являются острые инфекционные заболевания, угнетение кроветворения, выраженные нарушения функции печени и почек.


   1. Вещества, обладающие противоопухолевой активностью

   I. Цитотоксические средства:

   • алкилирующие средства;
   • антиметаболиты;
   • цитотоксические антибиотики;
   • вещества растительного происхождения;
   • разные синтетические средства.

   II. Гормоны и их антагонисты.
   III. Ферменты.
   IV. Цитокины.
   V. Радиоактивные изотопы.


   2. Алкилирующие средства

   К алкилирующим средствам относятся хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин); этиленамины – тиофосфамид (тиотен, ТиоТЭФ); производные нитрозомочевины (ломустин, кармустин, нитрозометилмочевина) и производные метансульфоновой кислоты – миелосан (бусульфан, милеран).
   Механизм действия алкилирующих соединений заключается в том, что в биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора, образуя электрофильный карбониевый ион, который через промежуточную стадию взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК опухолевой клетки, в результате чего происходит поперечное связывание ДНК и нарушается ее стабильность.
   Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо– и ретикулосаркомы, хроническая лейкемия).
   Циклофосфан – высокоэффективный препарат; из него образуются фосфамид и акролеин, которые и оказывают противоопухолевое действие. Кроме того, он показан при раке яичника, молочной железы и мелкоклеточном раке легких.
   Из группы этиленаминов (тиофосфамид, дипин, бензотеф, имифос) наиболее часто используют тиофосфамид, который применяют при гемобластозах, раке яичника и молочной железы.
   Производное нитрозомочевины – нитрозометилмочевина – применяется при лимфогранулематозе и мелкоклеточном раке легких.
   Кармустин и ломустин применяют при опухолях мозга, толстого кишечника и болезни Ходжкина. Фотемустин назначают при меланомах и опухолях мозга.
   Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при хроническом миелолейкозе.
   Применение противобластомных средств часто приводит к возникновению рвоты, что требует применения противорвотных средств – антагонистов серотониновых 5-НТ5-рецепторов (ондансетрон, трописетрон), блокаторов дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид, этаперазин).


   3. Антиметаболиты

   Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов: антагонисты фолиевой кислоты – метотрексат (аметоптерин); антагонисты пурина – меркаптопурин (леупурин, пуринетол); антагонисты пиримидина – фторурацил (флуороурацил), фторафур (тегафур), цитарабин (цитозар).
   Антиметаболиты в химическом отношении напоминают естественные метаболиты, но не идентичны им; тем самым они нарушают синтез нуклеиновых кислот. Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат вызывает нарушение образования пуринов и тимидина, меркаптопурин препятствует включению пуринов в состав нуклеотида, фторурацил ингибирует фермент тимидил-синтетазу.
   Антагонисты фолиевой кислоты и пурина в основном назначают при острых лейкозах. Антагонист пиримидина фторурацил применяют при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы. Препарат весьма токсичен. Тиогуанин и цитарабин применяют при острой миелоидной и лимфоидной лейкемии.



   Лекция 51. Противоопухолевые средства (часть 2)


   1. Антибиотики с противоопухолевой активностью

   Механизм действия антибиотиков с противоопухолевой активностью связан с угнетением синтеза и функций нуклеиновых кислот.
   Дактиномицин (актиномицин D) применяют при хорионэпителиоме матки и лимфогранулематозе; оливомицин – при семиноме, тератобластоме, лимфоэпителиоме, меланоме, ретикулосаркоме; рубомицин – при остром лейкозе, хорионэпителиоме матки и ретикулосаркоме; блеомицин – при раке горла и гортани, лимфогранулематозе; доксорубицина гидрохлорид и карминомицин – при саркомах мезенхимального происхождения.
   Используются также другие антибиотики – митомицин, брунеомицин и блеомицетина гидрохлорид и средства растительного происхождения: колхамин, применяющийся при раке кожи; винбластин (розевин) – при лимфогранулематозе и хорионэпителиоме; винкристин – при острых лейкозах; подофиллин – при папилломатозе гортани и мочевого пузыря (используются также полусинтетические производные подофиллина – теникозид (вумон) и этопозид (венецид).
   Синтетические средства: проспидин применяется при раке гортани, дикарбазин и прокарбазин – при меланоме; соединения платины (цисплатин, карбоплатин), обладающие выраженной токсичностью, применяют при раке яичников, мочевого пузыря, лимфомах и др.


   2. Гормональные препараты и антагонисты гормонов, применяемые при опухолевых заболеваниях

   К гормональным препаратам, применяющимся при лечении опухолевых заболеваний, относятся:
   • андрогены – тестостерона пропионат, тестонат;
   • эстрогены – синестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол;
   • кортикостероиды – гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.
   Андрогены применяют у женщин с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет при раке молочной железы. Эстрогены применяют при раке молочной железы у женщин с менопаузой свыше 5 лет. Некоторые эстрогены (фосфэстрол) также используют и при раке предстательной железы у мужчин.
   При раке матки применяют медроксипрогестерона ацетат (гестаген). Глюкокортикоиды используют при острых лейкозах у детей, лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме. Антиэстрогенный препарат томаксифена цитрат (колвадекс) применяется при опухолях молочной железы в менопаузе. Ингибитор ароматазы (контролирует образование эстрогенов из андрогенов) летрозол (фемара) применяется при раке молочной железы в постменопаузе.
   Антиандрогенный препарат флутамид применяется при опухолях предстательной железы. К препаратам этой группы относится также и ципротерона ацетат (андрокур).


   3. Ферменты, цитокины и радиоактивные изотопы, применяемые при лечении опухолевых заболеваний

   L-аспарагиназа ограничивает поступление в опухолевые клетки L-аспарагина (некоторые опухолевые клетки не продуцируют L-аспарагин, но потребляют его). Препарат применяется при острой лимфобластной лейкемии.
   Рекомбинантный человеческий альфа-интерферон активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Применяется при саркоме Капоши и хронической миелоидной лейкемии. Аналогично действует и интерлейкин-2 (пролейкин).
   Радиоактивные изотопы включены в этот список условно, так как относятся к препаратам, использующимся при проведении лучевой терапии. Коллоидный раствор металлического золота (Au-198) применяется при метастазах в лимфоузлы, плевру и брюшину. Вводят его непосредственно возле опухоли или в саму опухоль. При раке щитовидной железы используется также натрия йодид, меченный йодом-131.



   Лекция 52. Рвотные и противорвотные средства


   1. Механизм рвотного рефлекса

   Рвота часто является защитным актом, направленным на освобождение желудка от попавших в него раздражающих и токсических веществ. В таких случаях рвота – это физиологический процесс, требующий применения специальных рвотных средств.
   Однако в ряде случаев рвота является сопутствующим процессом, ухудшающим состояние организма. Нередко рвота развивается в результате общего токсикоза, обусловленного поступлением в организм токсических продуктов, в том числе лекарственных средств (цитостатиков). Рвота может быть обусловлена различными заболеваниями, оперативным вмешательством, эмоциональным возбуждением. Лучевая терапия, как правило, осложняется рвотой. Рвота наступает также в результате перевозбуждения лабиринтного аппарата (морская и воздушная болезнь). В этих и других случаях необходимо применение средств, успокаивающих рвоту (противорвотных средств).
   Рвота контролируется структурами продолговатого мозга – рвотным центром и хеморецепторной пусковой (триггерной) зоной. Рвота развивается при возбуждении рвотного центра, что может произойти путем непосредственного воздействия на него токсических или лекарственных веществ, в результате рефлекторного возбуждения, а также при поступлении импульсов в рвотный центр с хеморецепторной пусковой зоны.


   2. Противорвотные и рвотные препараты

   Противорвотное действие могут оказывать вещества, влияющие на разные звенья нервной регуляции. При местном раздражении желудка хорошего противорвотного эффекта можно достичь назначением местных анестетиков (новокаин, анестезин).
   Противорвотное действие различных нейротропных препаратов связано с их влиянием на нейромедиаторные системы рвотного центра и пусковой зоны, где имеются холинергические (мускариновые), гистаминовые (Н1) и серотониновые (5-НТ3) рецепторы.
   Холинолитики нашли применение в лечении морской и воздушной болезни. Для этих же целей используют антигистаминные препараты димедрол и дипразин. Эффективны также нейролептики: галоперидол, этаперазин, метеразин, трифтазин, фторфеназин.
   Апоморфин – полусинтетический алкалоид, получаемый из морфина, является сильным рвотным средством. Тиэтилперазин (торекан) – производное фенотиазина, обладает более избирательным противорвотным эффектом, чем другие нейролептики, не вызывает побочных эффектов, характерных для нейролептиков.
   Ондасетрон (зофран, латран), трописетрон (новобан) – противорвотные средства, влияющие на серотониновые рецепторы. Их применяют при рвоте, обусловленной химиотерапией. Схожим механизмом действия обладает гранисетрон (китрил).
   Метоклопрамид (реглан, церукал), бромоприд, диметпрамид – специфические блокаторы дофаминовых D2 и серотониновых рецепторов 5-НТ3. На рвоту вестибулярного генеза не действуют.
   Домперидон (мотилиум) близок по структуре к нейролептикам группы бутирофенона; он блокирует дофаминовые рецепторы, применяется при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта и рефлюкс-эзофагите.



   Лекция 53. Гормоны поджелудочной железы и синтетические сахароснижающие препараты (часть 1)


   1. Инсулин и инсулинотерапия

   Самым распространенным эндокринным заболеванием является сахарный диабет. Различают сахарный диабет I типа, характеризующийся абсолютной недостаточностью бета-клеток поджелудочной железы (так называемый инсулинзависимый сахарный диабет – ИЗСД), и сахарный диабет II типа с сохраненной функцией железы (так называемый инсулиннезависимый сахарный диабет – ИНЗСД). При ИЗСД единственным методом лечения является заместительная терапия препаратами инсулина, при неосложненном сахарном диабете II типа возможна коррекция диетой и пероральными гипогликемическими средствами.
   Инсулин является специфическим антидиабетическим средством. При введении в организм он понижает уровень сахара в крови, уменьшает его выделение с мочой, устраняет явления диабетической комы. Инсулин усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Он облегчает также проникновение глюкозы в клетки, а кроме того, повышает запас гликогена в мышцах, усиление образования жира, стимулирует синтез пептидов и уменьшает расход белка.
   Препараты инсулина получают из поджелудочной железы животных (телят, свиней, овец, китов), а также полусинтетическим и так называемым рекомбинантным способом (идентичные структурно человеческому гормону). Недостатком кристаллизованных препаратов инсулина является наличие аллергизующих примесей, которые обусловливают развитие осложнений при терапии инсулином. Препараты более высокой степени очистки – монопиковые и монокомпонентные (имеющие маркировку М и МС соответственно) – более предпочтительны.
   Препараты инсулина подразделяют по длительности действия на короткодействующие (начало эффекта при подкожном введении – через 20–30 мин., максимум – через 1,5–2 ч, продолжительность действия – 3–6 ч), средней длительности действия (до 10–12 ч) и длительно действующие (до 24–36 ч).
   Препараты инсулина пролонгированного действия содержат цинк или/и протамин (они более аллергенны), что замедляет их всасывание с места инъекции. Препараты инсулина короткого действия позволяют точнее корректировать обменные процессы. Их рекомендуют при осложненном течении диабета (кетоацидоз, ангио– и нейропатия, сопутствующие инфекции, беременность, операции).
   Нередко препараты инсулина сочетают с различными гипогликемическими профилями. Подбор доз и режимов введения инсулина осуществляется в стационаре под контролем глюкозурии и гликемии (ориентировочная доза инсулина короткого действия составляет 0,5 ЕД/кг/сут для взрослых и 0,6–0,8 ЕД/кг/сут для детей). При гипергликемической (диабетической) коме вводят внутривенно или внутримышечно инсулин короткого действия по 0,1 ЕД/кг/ч головокружение, слабость, потливость, чувство голода, тахикардия, затем возбуждение (иногда агрессивность и психотические реакции), переходящие в кому и судороги. Причиной гипогликемии могут быть несоблюдение режима питания и физической нагрузки, прием алмагеля и некоторых лекарств. Лечение – прием внутрь сахара или внутривенное введение 40 %-ного раствора глюкозы (50–60 мл). Другие осложнения инсулинотерапии: липодистрофия в месте инъекции, гипокалиемия, аллергические реакции, синдром Сомоджи (хроническая передозировка инсулина), резистентность к инсулину.
   Противопоказаниями к применению инсулина являются заболевания, протекающие с гипогликемией, острый гепатит, цирроз печени, гемолитическая желтуха, панкреатит, нефриты, амилоидоз почек, мочекаменная болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца. Осторожность необходима при заболеваниях щитовидной железы, болезни Аддисона, почечной недостаточности.
   Альфа-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы, тетрациклины и салицилаты увеличивают секрецию эндогенного инсулина. Тиазидовые диуретики, бета-адреноблокаторы и алкоголь могут привести к гипогликемии.


   2. Классификация препаратов инсулина

   I. Препараты короткого действия: инсулин, хоморап 40, пенфил, ново-пен, актрапид НМ, хумулин Р, актрапид, актрапид МК, хумулот.
   II. Препараты средней продолжительности: инсулин-семиленте, инсулин-ленте, азофан, инсулин НМ, хумулин-ленте, илетин J ленте, илетин НПХ.
   Препараты длительного действия: инсулин-ультраленте, инсулин-ленте С, РР, илетин ультраленте, хумулин ультралонг.



   Лекция 54. Гормоны поджелудочной железы и синтетические сахароснижающие препараты (часть 2)


   1. Пероральные противодиабетические препараты

   По химической структуре пероральные противодиабетические препараты делят на две группы: препараты сульфанилмочевины и бигуаниды.
   Механизм действия производных сульфанилмочевины связан главным образом со стимуляцией ими бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выбора эндогенного инсулина. Основной предпосылкой эффективного действия этих препаратов является наличие в поджелудочной железе функционально способных бета-клеток.
   Механизм действия бигуанидов связан с угнетением глюконеогенеза в печени и повышением периферической утилизации глюкозы. Возможно также, что они тормозят инактивирование инсулина или уменьшают действие его антагониста. Однако наличие такого антагониста пока не выявлено.
   Препараты сульфанилмочевины назначают в сочетании с соответствующей диетой больным диабетом в возрасте старше 35 лет, без кетоацидоза, упадка питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии. Лечение этими препаратами больных моложе 35 лет, в том числе детей и юношей, может проводиться только при легких формах сахарного диабета, контролируемых диетой.
   Перевод на лечение препаратами сульфанилмочевины больных сахарным диабетом, находящихся на лечении инсулином, может производиться тогда, когда компенсация нарушений углеводного обмена достигнута при дозах инсулина менее 40 ЕД в сутки. Если для компенсации диабетических нарушений требуется менее 10 ЕД инсулина в сутки, то сразу можно перейти на лечение производными сульфанилмочевины.
   Бигуаниды как самостоятельные средства лечения назначают больным с нетяжелыми формами диабета. Поскольку они снижают липогенез, повышают липолиз и уменьшают аппетит, они особенно показаны при диабете, сопровождающемся ожирением.
   При применении бигуанидов наблюдается снижение содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
   Бигуаниды могут применяться комбинированно с инсулином при наличии резистентности к нему. Они применяются также в комбинации с производными сульфанилмочевины, когда эти препараты не обеспечивают полную компенсацию метаболизма.
   Производные сульфанилмочевины: бутамид, букарбан, цикламид, хлорцикламид, глибенкамид (манинил), хлорпропамид.
   Бигуаниды: глибутид (адебит), метформин (глюкофал).


   2. Дополнительные антидиабетические средства

   В комплексной терапии сахарного диабета применяют препараты разных фармакологических групп – витамины, ангиопротекторы (пармидин, этамзилат).
   В качестве вспомогательных средств используют:
   • средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонком кишечнике (ингибитор альфа– глюкозидазы) – акарбоза (глюкобай);
   • растительные препараты – сборы «Арфазетин» и «Мирфазин». Для лечения (купирования гипогликемической комы) используют глюкагон, который усиливает процессы глюконеогенеза в печени и увеличивает концентрацию глюкозы в крови.



   Лекция 55. Г ормональные и антигормональные препараты


   1. Определение

   Гормоны – биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами или отдельными клетками в различных тканях (гистогормоны), гуморальные посредники ЦНС во влиянии на ткани и органы. Особенно ярко проявляется роль гормонов при недостаточной или повышенной функции желез. Для лечения эндокринных заболеваний часто применяют гормональные средства (заместительная, стимулирующая терапия).
   Гормонопрепараты получают из тканей животных (видонеспецифические), человека (видоспецифические), синтетическим и полусинтетическим путем (в этих случаях возможно получение препарата с заданными свойствами), а также так называемым рекомбинантным способом (так получают препараты, идентичные по структуре человеческим гормонам).


   2. Классификация гормональных средств

   Гормонопрепараты классифицируют по химическому строению на белковопептидные (гормонопрепараты гипоталамуса, гипофиза, паращитовидных желез, тиреокальцитонин, препараты гормонов поджелудочной и вилочковой желез, а также гистогормоны), стероидные (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, гестагены, стероидные анаболики) и гормоны аминокислотного строения (норадреналин, адреналин, тироксин, трийодтиронин). Синтетические заменители гормонов отличаются фармакокинетическими характеристиками (а в ряде случаев – и фармакодинамическими свойствами).
   Некоторые гормонопрепараты нашли применение при лечении неэндокринных заболеваний (неспецифическая гормонотерапия). В этом случае их вводят без учета эндокринного фона больного и в высоких дозах – в расчете на специфический эффект препарата. Все остальные эффекты нежелательны и при длительном применении могут представлять опасность. Для уменьшения риска осложнений используют разные приемы, схемы лечения и дозировку препаратов. Шире других гормонопрепаратов для целей неспецифической гормонотерапии применяют препараты глюкокортикоидов.
   Антигормональные средства либо препятствуют синтезу, выведению и активации гормонов, либо нарушают гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции железы, либо блокируют рецепторы гормона. Их применяют при гиперфункции железы и для паллиативного лечения гормонозависимых опухолей эндокринных желез и гормонозависимых тканей. Для ряда антигормонов характерна агонист-антагонистическая активность, поэтому их эффекты качественно зависят от фона эндогенных гормонов и дозы применяемых препаратов.


   3. Минералокортикоиды

   Естественные минералокортикоиды – это альдостерон и 11-дезоксикортикостерон. Главное их действие – влияние на водно-солевой обмен (повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды, увеличивают секрецию ионов калия; углеводный обмен не изменяют. Противовоспалительными и противоаллергическими свойствами не обладают.
   Препараты: дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА), дезоксикортикостерона триметилацетат, фторгидрокортизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф).
   Флоринеф является производным гидрокортизона и обладает противовоспалительной активностью. Применяют минералокортикоиды при хронической надпочечниковой недостаточности, миастении, адинамии. Побочные действия: пастозность тканей, отеки, асцит, повышение артериального давления.
   Антагонисты минералокортикоидов: метиранон – нарушает их синтез, спиронолактон (верошпирон) – блокатор специфических рецепторов, способный устранять избирательные эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы, является диуретиком (калийсберегающий диуретик).



   Лекция 56. Глюкокортикоиды


   1. Аналоги природных глюкокортикоидов

   Аналоги природных гормонов кортизона и гидрокортизона оказывают заметное влияние на обмен углеводов (стимулируют гликонеогенез, вызывая гипергликемию), а также белков (катаболическое действие), жиров (липолиз, преимущественно в конечностях), потенцируют эффект катехоламинов, снижают проницаемость клеточных и внутриклеточных мембран, ингибируют синтез (и освобождение из депо) ряда медиаторов аллергии и воспаления. В лечебной практике они применяются с целью специфической (заместительной и ингибирующей) гормонотерапии (при гипокортицизме и адреногенитальном синдроме), а также очень широко как противовоспалительные, противоаллергические и противошоковые средства. Повышают детоксицирующую функцию печени в отношении эндо– (билирубин, гормоны и др.) и экзогенных веществ, что определяет целесообразность их применения при интоксикациях. При проведении фармакодинамической терапии обычно требуются высокие дозы, что при условии длительного (более 10–14 дней) лечения вызывает много нежелательных эффектов. В основном это проявление чрезмерно выраженных свойств гормонов: гипергликемия (так называемый стероидный диабет), снижение противоинфекционной защиты, нарушение регенерации тканей (язвообразование, длительно незаживающие раны), остеопороз, гипертония, возбуждение, симптомы вирилизации, нарушение менструального цикла у женщин, кушингоидный синдром, отставание в росте у детей и подростков.


   2. Препараты синтетических глюкокортикоидов

   Препараты синтетических глюкокортикоидов имеют меньшую минералокортикоидную активность, чем аналоги природных гормонов. Они, как правило, полностью всасываются при приеме внутрь, медленнее метаболизируются в печени (что позволяет назначать их через рот), кроме того, они в меньшей степени связываются с белками плазмы. Таким образом, их действие в целом быстрее, активнее и продолжительнее.
   Для ослабления нежелательных явлений во время лечения рекомендуются низкокалорийная, обогащенная белком и витаминами диета, прием препаратов калия, цинка, кальция, контроль за АД, показателями свертывающей системы крови и формулой крови.
   При длительной фармакологической терапии существует серьезная опасность формирования надпочечниковой недостаточности и синдрома отмены. Для профилактики недостаточности надпочечников рекомендуют суточную дозу принимать с завтраком между 6 и 8 ч утра, или 2/3 дозы с завтраком, 1/3 – с обедом, между 13 и 16 ч (так называемая циркадная терапия). Кроме того, применяют режим прерывистого введения глюкокортикоидов (альтернирующий, интермиттирующий и волнообразный). Отмена должна производиться медленно, особенно после длительных, многомесячных курсов лечения (в отдельных случаях дозу уменьшают на 1 мг в месяц). Практическим ориентиром в оценке вероятности развития побочных эффектов служит пороговая кушингоидная доза, длительное превышение которой ведет к гиперкортицизму.
   Созданы плохо всасывающиеся с кожи и слизистых синтетические препараты (фторсодержащие, ацетониды), пригодные для длительного местного применения без выраженного общего воздействия. Преднизон и кортизон применяются для целей местного лечения, так как они подвергаются активации в тканях и лишь тогда становятся эффективными. При местном лечении отмечается меньше побочных эффектов общего характера, однако исключить их полностью нельзя (при нанесении на обширные площади, особенно под окклюзионную повязку, или после удаления рогового слоя, или у детей). Фторсодержащие мази и кремы, кроме того, вызывают депигментацию и атрофию кожи при систематическом нанесении (стрии, телеангиэктазии); любые препараты могут вызвать активацию грибковой, вирусной и бактериальной инфекции. При внутрисуставном введении существует опасность развития гнойного артрита, инфекционных поражений суставов, атрофии и дистрофии хряща и других тканей сустава. При закапывании в глаз возможны эрозия и прободение роговицы.


   3. Применение препаратов глюкокортикоидов

   Препараты глюкокортикоидов применяют как средства неспецифической гормонотерапии короткими курсами (от 1 до 4 до 10–14 дней) при токсикозах и тяжелых инфекциях, в основном обусловленных грамотрицательной флорой (в последнем случае – только на фоне антибиотикотерапии), тяжелых токсико-аллергических заболеваний (острый гемолиз эритроцитов, острый отек дыхательных путей, бронхоспазм, анафилактический шок), шока различной этиологии, отека легких и головного мозга.
   Длительные курсы рекомендуют при аутоиммунных заболеваниях (коллагенозах, тромбоцитопенической пурпуре, тиреоидите Хашимото), лимфолейкозах, реакции отторжения трансплантата (совместно с циклоспорином А или цитостатиками).
   Относительными противопоказаниями для применения глюкокортикоидов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, гипертония, эпилепсия, остеопороз, беременность, хронические инфекции (туберкулез, сифилис и т. п.) Абсолютное противопоказание – гиперкортицизм.
   При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать возможность угнетения функции коры надпочечников с подавлением биосинтеза гормонов и развитием атрофии надпочечников. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.
   Внезапное прекращение введения глюкокортикоидов может вызвать обострение болезненного процесса. В течение 3–4 дней после отмены препарата назначают кортикотропин (по 10–20 ЕД в сутки) для стимуляции функции коры надпочечников.
   Для уменьшения побочных явлений следует во время лечения глюкокортикоидами вводить в организм достаточное количество полноценного белка, уменьшить введение хлоридов и увеличить введение калия (до 1,5–2,0 г в сутки). Необходимо постоянно следить за артериальным давлением, уровнем сахара крови, свертываемостью крови, диурезом и массой тела больного.
   Глюкокортикоиды для перорального применения: бетаметазон (целестон), кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон (метипред), преднизолон, преднизон, триамцинолон (полькорталон).
   Глюкокортикоиды для инъекций: бетаметазон, дексаметазон (декавен), гидрокортизон, метилпреднизолон (метипред), преднизолон, триамцинолон.
   Глюкокортикоиды для ингаляций: беклометазон (альдецид, бекотид), будесонид (бенакорт), флунианид (ингакорт), флутисасон (фликсотид), триамцинолон.
   Глюкокортикоиды для наружного применения: алкометазон (афлодерм), бетаметазон(целестодерм), будесонид, клобетасол (дермовейт), десонид, флуметазон (лоринден), флуцинолон (флуцинар, синафлан), флукортолон, флумикасон (кумивейт), галометазон, гидрокортизон, мажипредон, мометазон, преднизолон, предникарбат, триамцинолон (фторокорт).



   Лекция 57. Препараты гормонов женских половых желез


   1. Продукция эстрогенов и гестагенов

   В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым телом (гестагены). Фолликулярным гормоном является эстрадиол, из которого преимущественно в печени образуются эстрон и эстриол. Это соединения стероидного ряда. Их эффекты: развитие половых органов и вторичных половых признаков, пролиферация эндометрия в первой фазе менструального цикла.
   После созревания яйцеклетки фолликул разрывается – происходит овуляция, и на его месте образуется желтое тело. Основной гормон желтого тела – прогестерон, который в печени преобразуется в прегнандиол. Это соединение также стероидного ряда, способствующее дальнейшей трансформации эндрометрия во второй половине менструального цикла, а при оплодотворении яйцеклетки – формированию децидуальной оболочки и плаценты. В связи с этим гормоны желтого тела называют гормонами беременности.
   Гестагены и эстрогены продуцируются также и в плаценте: в ней образуется гонадотропный хорионический гормон (лютеинизирующий), сходный по характеру действия с соответствующим по функции гормоном передней доли гипофиза. Регулируется продукция гормонов половых желез гонадотропными гормонами передней доли гипофиза. Гестагены и эстрогены действуют внутриклеточно, связываясь со специфическими рецепторами, а местом приложения их действия является ядро клетки, где эстроген– или гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем влияет на синтез белка. Расположены эстрогенные и гестагенные рецепторы преимущественно в матке, влагалище, грудных железах, гипоталамусе и передней доле гипофиза.


   2. Классификация препаратов

   I. Естественные гормоны и их производные (стероиды): эстрон (фолликулин), эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат, эстрадиола валериат, этинилэстрадиол (микрофолин).
   II. Синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью: синестрол, диэтилстильбестрол (редко применяется), диместрол, октестрол, сигетин.
   III. Антагонисты половых гормонов: кломифенцитрат, томаксифена цитрат.
   Эстрон получают из мочи беременных женщин. Эстрадиола дипропионат оказывает более длительное и сильное действие, чем эстрон. Эстрон и эстрадиол вводят внутримышечно в виде масляных растворов.
   Этинилэстрадиол более активен, чем другие эстрогены, и эффективен при приеме внутрь.
   Местранол – полусинтетический эстроген, который превращается в организме в этинилэстрадиол.
   Синестрол (гексэстрон) – синтетический препарат, по активности равный эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно. Сигетин не оказывает эстрогенного действия и применяется при профилактике внутриутробной асфиксии.
   Эстрогены применяют при болезненных состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников, первичной и вторичной аменорее, вторичной половой недостаточности, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков, климактерических или послеоперационных расстройствах, бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности, лечении артериальной гипертензии в климактерическом периоде; они оказывают также гипохолестеринемический эффект, уменьшают коэффициент холестерин/фосфолипиды, применяются в комплексной терапии больных раком предстательной и молочной железы (у женщин старше 60 лет), входят в состав комбинированных оральных контрацептивов.
   При длительном применении у женщин наступают пролиферативные изменения в эндометрии и маточные кровотечения, у мужчин – явления феминизации, снижение либидо и потенции.
   Применяют эстрогены и для заместительной терапии при климактерических расстройствах в сочетании с гестагенами или антиандрогенами.
   Препараты: прогинова-21, климара, цикло-прогинова, климен, гиподиан-депо, дивина, дивитрен, дивигель.


   3. Антиэстрогенные препараты

   Это синтетические препараты нестероидной структуры. Их принцип действия заключается в связывании со специфическими рецепторами и, как следствие, подавлении функций эстрогенов. При их воздействии изменяются регулирующие функции гипоталамуса (высвобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов), при этом нарушается обратная отрицательная связь, происходит увеличение выделения гонадотропных гормонов и, как следствие, увеличение размеров яичников и интенсификация их функции.
   Кломифенцитрат (клостильбегит) применяют для лечения бесплодия у женщин, томаксифен и торемифен – для лечения рака грудной железы.


   4. Гестагенные и антигестагенные препараты, их классификация

   Гестагены являются стероидами.
   I. Препараты половых гормонов и их аналоги: прогестерон и синтетические производные прогесторона – оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат, прегнин, аллилэстрон; синтетические производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью, – норгестрел, норэтиндрон, норэтинстерон, диметистерон.
   II. Антагонисты половых гормонов: мефипрестон (RU 486).
   Прогестерон и его аналоги вызывают переход эндометрия из фазы пролиферации в секреторную фазу, уменьшают возбудимость и сократимость матки и труб, стимулирует развитие концевых элементов молочных желез. Их применяют при аменорее, ановуляторных маточных кровотечениях, бесплодии, невынашивании беременности, альгоменорее на почве гипогонадизма. Вводят их внутримышечно.
   Оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт) действует до 7—14 дней; медроксипрогестерона ацетат также действует 14 дней, вводят эти препараты внутримышечно в виде масляных растворов. Прегнин уступает по активности прогестерону и применяется сублингвально.
   Синтетические препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, – норэтистерон (норколут) – применяются при дисфункциональных маточных кровотечениях, предменструальном синдроме, нарушениях менструального цикла, эндометриозе, кистозной гиперплазии эндометрия, климактерическом синдроме.
   Антагонист гормонов (антигестагенное средство) мефипрестон (RU 486) связывается с гестагеновыми рецепторами и препятствует действию гестагенов. Применяется для вызывания аборта. Для прерывания беременности его используют часто в сочетании с простагландинами (чувствительность миометрия к простагландинам повышается на фоне мифепристона). Его можно использовать и для регуляции менструального цикла.



   Лекция 58. Контрацептивные средства


   Контрацептивные средства применяются для регуляции рождаемости.


   1. Классификация контрацептивных средств

   I. Комбинированные эстроген-гестагенные средства:

   – монофазные препараты – микрогинон, минизистон, фемоден, ригевидон, логест;
   – двухфазные препараты – антеовин;
   – трехфазные препараты – триквилар, тризистон, три-регол.

   II. Препараты, содержащие микродозы гестагенов: континуин, микролют.


   2. Характеристика препаратов

   Двух– и трехфазные контрацептивы содержат таблетки, в которых количество эстрон-гестагенов меняется, что уменьшает частоту побочных эффектов. Механизм действия: угнетая продукцию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов гипофиза, они подавляют овуляцию. Яичники начинают функционировать как при менопаузе. Изменяется состав цервикальной слизи и, как следствие, снижается активность сперматозоидов.
   При 18-дневном цикле их принимают с 5-го дня менструального цикла и в течение 21 дня. Побочные эффекты: нарушение функции печени, головная боль, головокружение, уплотнение молочных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, увеличение массы тела, межменструальные выделения, тромбозы вен. Противопоказаны при тромбоэмболиях, новообразованиях репродуктивной системы, психозах, сахарном диабете, нарушениях мозгового кровообращения. Используются как противозачаточные средства при поллинозе, эндометриозе, нарушениях менструального цикла.
   Механизм действия второй группы препаратов – изменение состава и количества цирвикальной слизи, изменения эндометрия (препятствуют имплантации), нарушение транспорта яйцеклетки по маточным трубам. Практически не влияют на обмен веществ и систему свертывания. Побочные эффекты: нерегулярность менструального цикла, депрессия, тошнота, рвота, менструальные кровянистые выделения.
   К посткоитальным контрацептивам (содержат гормоны в больших дозах) относится постинор. Депо-препараты: медроксипрогестерона ацетат (длительность действия – 3 месяца), норплант для подкожной имплантации (на 5 лет). Контрацептивные средства для мужчин – госсипол, ингибин.



   Лекция 59. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены) и антиандрогенные средства(часть1)


   В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон, который в организме превращается в дигидротестостерон, который обладает наибольшим средством к андрогенным рецепторам. Принцип его действия аналогичен эстрогенам, он также является стероидным образованием.


   1. Классификация препаратов

   I. Препараты половых гормонов и их аналоги (стероиды): тестостерона пропионат, тестенат, синтетический препарат метилтестостерон.
   II. Антагонисты половых гормонов (антиандрогены):

   а) блокаторы андрогеновых рецепторов – ципротеронацетат (андрокур), флутамид;
   б) ингибиторы 5-альфа-редуктазы, угнетающие превращение тестотерона в дигидротестостерон (финастерид);
   в) другие препараты – гонадорелин, леупрорелин, кетоконазол, спиронолактон.



   2. Характеристика препаратов

   Тестенат обладает более длительным действием по сравнению с тестотерона пропионатом, вводят его 1 раз в 3–4 недели. Метилтестостерон менее активен, но может применяться перорально.
   Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки у мужчин. Постоянная выработка тестостерона начинается в период полового созревания и продолжается до периода угасания половой функции. Помимо специфического андрогенного действия, тестостерон оказывает влияние и на другие функции и системы организма, действует на азотистый и фосфорный обмен. Он обладает анаболическим действием и может рассматриваться как эндогенный анаболический гормон. Недостаточное содержание тестостерона в организме (при половом недоразвитии, после кастрации) обычно сопровождается нарушением белкового анаболизма, атрофией скелетной мускулатуры и усилением отложения в подкожный клетчатке и внутренних органах жировой ткани.
   Анаболическое действие тестостерона проявляется также при различных каталитических состояниях, сопровождающихся усиленным распадом белка (хронические инфекционные заболевания, истощение, хирургические вмешательства, тяжелые травмы) и нарушением обмена кальция и фосфора (остеопороз).
   Тестостерон и его аналоги применяют главным образом у мужчин при половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой системе, мужском климактерии и связанных с ним сосудистых и нервных расстройствах, а также при акромегалии и гипертрофии предстательной железы. Введение тестостерона женщинам вызывает торможение гонадотропной функции гипофиза, угнетение фолликулярного аппарата яичников, атрофию эндометрия, подавление функции молочных желез. В лечебных целях у женщин его применяют при климактерических, сосудистых и нервных расстройствах, когда противопоказаны эстрогенные препараты (при опухолях половых органов и молочных желез, маточных кровотечениях). Препарат применяют одновременно с лучевой терапией при раке молочной железы и яичников (у женщин старше 60 лет). Анаболический эффект тестостерона ограничивается его выраженными андрогенными эффектами.
   Побочные реакции: задержка воды и солей в организме, явления маскулинизации у женщин (вирилизма): огрубение голоса, избыточный рост волос на лице и теле, атрофия молочных желез, повышение половой возбудимости; головокружение, тошнота, аменорея; возможно развитие желтухи.



   Лекция 60. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены)и антиандрогенные средства (часть 2)


   1. Антагонисты андрогенных гормонов

   Ципротеронацетат конкурирует за рецепторы, чувствительные к тестостерону, и подавляет сперматогенез; блокируя рецепторы в ЦНС, снижает половое влияние и вызывает импотенцию; при его применении происходит снижение продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, снижение выработки андрогенов мужскими половыми железами. Применяется при гирсутизме у женщин и при акне у мужчин, при гиперплазии простаты и гиперсексуальности.
   Финастерид является блокатором 5-альфа-редуктазы – фермента, способствующего переходу тестостерона в дигидротестостерон. Основное его применение – лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. На половую потенцию и либидо не влияет.
   Флутамид – см. раздел «Противоопухолевые препараты». Гонадорелин и леупрорелин применяются при гиперплазии простаты. Кетоконазол и его аналоги ингибируют цитохром-450 и тем самым подавляют биосинтез андрогенов.


   2. Анаболические стероиды

   Тестостерон и его аналоги обладают анаболической активностью. Их применению в качестве лечебных анаболических препаратов препятствует выраженное андрогенное действие. В связи с этим были синтезированы новые стероидные соединения, близкие по структуре к андрогенам, но обладающие избирательной активностью при маловыраженном андрогенном действии. Эти соединения получили название анаболических стероидов.
   Наиболее характерным свойством анаболических стероидов является их способность стимулировать биосинтез белка в организме. Они оказывают положительное влияние на азотистый обмен, вызывают задержку азота в организме и уменьшают выделение почками мочевины. Происходит также задержка выделения необходимых для синтеза белков калия, серы и фосфора. Анаболические препараты способствуют также фиксации кальция в костях. Клинически действие анаболических стероидов проявляется в повышении аппетита, увеличении массы тела и мышечной массы, улучшении общего состояния больных, ускорении кальцификации при остеопорозе. Для достижения необходимого эффекта одновременно с анаболическими препаратами больной должен получать с пищей адекватное количество белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ.
   Препараты, принадлежащие к группе анаболических стероидов, оказывают различный по силе и продолжительности анаболический эффект. Они различаются также по относительной андрогенной активности.
   Непродолжительным действием обладает метандростенолон (неробол, дианобол); он назначается ежедневно 1–2 раза в сутки и дает выраженный андрогенный эффект.
   Феноболин (нандролона фенилпропионат, дураболин, нероболил) действует в течение 7—15 дней. Ретаболил (нандролона деканоат, дека-дураболин) действует в течение 3 недель и имеет андрогенный эффект менее выраженный, чем у феноболина. Силаболин действует в течение 10–14 дней.
   Основные показания к применению анаболических стероидов: нарушения белкового анаболизма при кахексии различного происхождения, астения; он также показан реконвалесцентам после тяжелых травм, операций, ожогов, при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся потерей белка; в эндокринологии применяется при межуточно-гипофизарной недостаточности, хронической недостаточности надпочечников, токсическом зобе, диабетических ангиопатиях (ретинопатии и нефропатии), стероидном диабете, гипофизарной карликовости, а также при миокардитах, ревматических поражениях сердца, в восстановительном периоде инфаркта миокарда, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических заболеваниях легких, остеопорозе, замедленном образовании костной мозоли, при больших переломах, миопатии и прогрессирующей мышечной дистрофии, боковом амиотрофическом склерозе, старческой дегенерации сетчатки, псориазе, экземе, анорексии, задержке роста ребенка.
   Побочные явления: диспептические расстройства, увеличение печени, преходящая желтуха, отеки, у женщин – нарушение менструального цикла, огрубение голоса, усиление роста волос по мужскому типу.
   Противопоказания: рак предстательной железы, острый и хронический простатит, острый гепатит, беременность, лактация



   Лекция 61. Витаминные препараты (часть 1)


   1. Понятие о витаминах

   Витамины – экзогенные биологически активные вещества различного химического строения, участвующие в регуляции обмена веществ, росте и жизнедеятельности организма человека и животных, в основном в виде коферментов. При сбалансированном пищевом рационе потребность в витаминах у здорового человека полностью удовлетворяется. При недостаточном содержании их в пище, нарушении всасывания и процессов активации возникают гиповитаминозы, характеризующиеся специфическими признаками (возможны полигиповитаминозы). С целью лечения и профилактики гиповитаминозов применяют препараты отдельных витаминов и их комплексы (поливитамины), а также активированные витамины в дозах, значительно превышающих суточную физиологическую потребность человека, которые проявляют дополнительные, не обусловленные коферментной активностью свойства, что позволяет применять эти витамины и при заболеваниях, не связанных с витаминной недостаточностью. Однако во многих подобных случаях нет строгих доказательств их эффективности, поэтому нельзя исключить эффект плацебо. При избыточном введении витаминов может возникнуть состояние гипервитаминоза (токсическое действие мегадоз витаминов), что особенно характерно для витаминов, склонных к кумуляции (А и D).
   Классифицируют витамины по характеру растворимости. Жирорастворимые витамины могут накапливаться в тканях и создавать депо, для их всасывания необходимо присутствие жиров в пище и желчь (поэтому их принимают после еды). Водорастворимые витамины быстро выводятся мочой, не создают значительных запасов в тканях (кроме витамина В12), а при нарушении их поступления в организм довольно быстро развиваются гиповитаминозы. Гипервитаминозы наблюдаются реже и устраняются быстрее и легче. Основные свойства препаратов витаминов приведены ниже.


   2. Препараты, применяемые при лечении остеопороза

   I. Вещества, понижающие резорбцию костной ткани:

   1) половые гормоны (эстрогены, гестагены, андрогены);
   2) бисфосфонаты (этидронат, клодронат, памидронат, алендронат);
   3) активные метаболиты витамина D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


(кальцитриол, альфа-кальцидол);
   4) кальцитонины (кальцитонин, миакальцекс);
   5) соли кальция (кальция хлорид, карбонат, фосфат, ацетат);
   6) оссеин – гидроксиапатит.

   II. Вещества, повышающие массу костной ткани:

   1) фториды (натрия фторид, натрия монофторфосфат);
   2) анаболические стероиды (ретаболил, феноболил и др.);
   3) активные метаболиты витамина D3 (кальцитриол, альфа-кальцидол);
   4) фрагменты паратиреоидного гормона человека (терипаратид, ПТГ 1-34);
   5) гормон роста (соматотропин).

   III. Вещества, активизирующие и нормализующие ремоделирование физиологической структуры костной ткани:

   1) бисфосфонаты (алендронат);
   2) активные метаболиты витамина D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


(кальцитриол, альфа-кальцидол);
   3) фрагменты паратиреоидного гормона человека (терипаратид).



   3. Бисфосфонаты

   Новой группой являются бисфосфонаты – производные пирофосфорной кислоты. Они связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и сохраняются в коже многие месяцы, понижают активность остеокластов и резорбцию кости. Наибольший интерес представляют бисфосфонаты, не подавляющие кальцификацию костей и не вызывающие остеомаляции (алендронат).
   Классификация бисфосфонатов:
   I поколение: этидронат, клодронат;
   II поколение: алендронат, памидронат;
   III поколение: рецедронат, инабдронат.
   Наиболее безопасен алендронат. Применяют бисфосфонаты не только при остеопорозе, но и при болезни Педжета, гиперкальциемии, гиперпаратиреоидизме, поражении костей опухолями и метастазами.
   Клодронат натрия (бонефос), динатрий-памидронат (аредиа) применяют преимущественно при остеолизе, гиперкальциемии и при опухолях костей.
   Относительно целесообразности применения фторидов при остеопорозе нет единого мнения. Побочные эффекты: тошнота, рвота, флюороз. Наиболее безопасен натрия монофторфосфат.
   Оссеин – гидроксиапатит, он состоит из оссеина (коллаген, неколлагеновые пептиды и белки) и гидроксиапатита. Активирует остеобласты, обладает анаболическим действием, ингибирует отеокласты, препятствует резорбции кости.



   Лекция 62. Витаминные препараты (препараты водорастворимых витаминов) (часть 2)


   1. Тиамин

   I. Тиамин (витамин В1) содержится в отрубях хлебных злаков, рисе, просе, дрожжах и др. В кишечнике фосфорилируется и превращается в тиаминопирофосфат. В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной и альфа-кетоглютаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. При его недостаточности нарушается углеводный обмен (в первую очередь), накапливается в организме пировиноградная и молочная кислоты.
   Гиповитаминоз: полиневриты, мышечная слабость, нарушения чувствительности. Авитаминоз: болезнь бери-бери (парезы и параличи), нарушение функций сердечно-сосудистой системы (тахикардия, сердечная недостаточность, отеки).
   Применяется при недостаточности витамина В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


невритах, невралгиях, парезах, радикулитах, кожных заболеваниях, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, язвенной болезни желудка, атонии кишечника.
   Препараты: тиамина бромид, тиамина хлорид, кокарбоксилаза (тиаминопирофосфат, котиамин).
   Побочные действия: аллергические реакции. Не рекомендуется одновременное введение витамина В1 с пиридоксином (витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


) и цианкобаламином (витамин В1 -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


). Цианкобаламин усиливает аллергизующие свойства тиамина, а пиридоксин затрудняет превращение тиамина в его биологически активную форму (фосфорилированную). Суточная потребность составляет 2–3 мл.


   2. Рибофлавин

   II. Рибофлавин (витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


) содержится в печени, почках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, злаках.
   При поступлении в организм и при участии АТФ фосфорилируется и включается в коферментные системы (флавинмононуклеотид, флавиндинуклеотид), которые принимают участие в окислительно-восстановительных процессах в составе дегидрогеназ и оксидаз.
   Гиповитаминоз: ангулярный стоматит (трещины в углах рта и на губах), глоссит, поражения кожи носа и ушных раковин, васкулярный кератит, светобоязнь, слезотечение, гемералопия, анемия.
   Применяется при его недостаточности, конъюнктивитах, кератитах, отитах, язвах роговицы, катаракте, астении, лучевой болезни, длительно незаживающих язвах, спру, болезни Боткина, нарушении функции кишечника. Суточная потребность составляет 2–4 мл. Препараты витамина В2: рибофлавин, рибофлавин-мононуклеотид, флавинат.


   3. Кислота никотиновая и никотинамид

   III. Кислота никотиновая и никотинамид (витамин РР). После попадания в организм никотиновая кислота превращается в амид никотиновой кислоты, который участвует в образовании коферментов: никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и никотинамидаденилдинуклеотидфосфат (НАДФ), которые участвуют в окислительновосстановительных процессах и являются акцепторами водорода и электронов.
   Гиповитаминоз проявляется пеллагрой (диарея, дерматит, деменция). Применяют при гиповитаминозах РР, для улучшения углеводного обмена; витамин РР положительно действует при легких формах сахарного диабета, заболеваниях сердца, печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколитах. Обладает сосудорасширяющими свойствами, антихолестериновой активностью, в больших дозах (3–4 г в день) снижает уровень триглицеридов и бета-липопротеидов в крови, уменьшает соотношения холестерин/фосфолипиды в липопротеидах низкой плотности).
   Побочные свойства: покраснение лица, чувство прилива к голове, крапивная сыпь, головокружение, вызывает в больших дозах поражение печени (назначают метионин). Суточная доза составляет 15–20 мл. Содержится в молоке, рыбе, печени, дрожжах, овощах, фруктах, гречневой крупе.
   Препараты витамина РР: никотиновая кислота, никотинамид; он также входит в состав комбинированных препаратов – нипексин, никоверин, никошпан, ксантинола никотинат.


   4. Кислота пантотеновая

   IV. Кислота пантотеновая (витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


). Имеет широкое распространение в природе. Наиболее богаты ею печень, почки, яичный желток, икра рыб, горох, дрожжи. Синтезируется микрофлорой кишечника. Физиологической активностью обладает правовращающий изомер пантотеновой кислоты, который участвует в образовании кофермента А. Кофермент А принимает участие в биосинтезе и окислении жирных кислот, окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, альфа-кетоглутаровой), синтезе лимонной кислоты, синтезе кортикостероидов и ацетилхолина.
   Гиповитаминоз в естественных условиях не встречается. При экспериментальном гиповитаминозе наблюдались усталость, нарушения сна, парестезии, мышечные боли и др. Применяется при полиневритах, невралгиях, парестезиях, экземе, дерматитах, трофических язвах, ожогах, бронхитах, бронхиальной астме, недостаточности кровообращения, атонии кишечника, устранении токсических эффектов стрептомицина и мышьяка. Суточная доза – 5– 10 мг.
   Препараты: кальция пантотенат, аэрозоль «Пантенол».


   5. Витамин В6

   V. Витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


объединяет три соединения: пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин. Витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


содержится в неочищенных зернах злаковых культур, овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески, печени крупного рогатого скота, яичном желтке, дрожжах, синтезируется частично микрофлорой кишечника.
   Витамин В6 в организме превращается в кофермент пиридоксальфосфат. Пиридоксальфосфат участвует во многих процессах азотистого обмена: переаминировании, дезаминировании, декарбоксилировании аминокислот, метаболизме триптофана и др. Гиповитаминоз бывает очень редко. Однако он может наблюдаться у пациентов, принимающих противотуберкулезные препараты из группы гидразидов изоникотиновой кислоты (изониадид), и проявляется в этих случаях периферическими невритами. Искусственно вызванный гиповитаминоз проявляется глосситом, себорейным дерматитом, стоматитом, судорогами.
   Применение: В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


-гиповитаминозы, токсикоз беременных, анемии, лейкопения, паркинсонизм, радикулит, невриты, невралгии, болезнь Меньера, инволюционная депрессия, острые и хронические гепатиты, дерматиты, опоясывающий лишай, нейродермит, псориаз, экссудативный диатез. Предупреждает токсические явления изониазида. Суточная доза составляет 2–3 мг. Препараты: пиридоксина гидрохлорид, пиродоксальфосфат.



   Лекция 63. Витаминные препараты (препараты водорастворимых витаминов) (часть 3)


   1. Кислота фолиевая

   VII. Кислота фолиевая. Содержится в свежих овощах (салаты, шпинат, помидоры, морковь), печени, почках, яйцах, сыре. Синтезируется микрофлорой кишечника.
   Кислота фолиевая состоит из птеридинового производного, парааминобензойной кислоты, L1– глутаминовой кислоты. В печени превращается в 5,6,7,8-тетрагидрофолиевую кислоту, которая участвует в переносе и присоединении одноуглеродных групп (формильной, метильной, метиленовой, оксиметильной). Участвует в синтезе пуринов и пиримидинов, обмене гистидина, синтезе метионина.
   Гиповитаминоз: макроцитарная анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, глоссит, стоматит, язвенный гастрит, энтерит. Применяют при мегалобластной анемии, спру, других анемиях, хронических гастроэнтеритах, туберкулезе кишечника. Суточная доза составляет 0,2–9,3 мг.
   Препарат: фолиевая кислота.


   2. Цианокобаламин

   VIII. Цианокобаламин (витамин В12). Содержится в говяжьей печени, почках. Синтезируется микрофлорой кишечника, однако этой дозы не хватает, так как он всасывается в тонком кишечнике. Коферментные формы витамина В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


– кофермент В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


и метилкобаламин – участвуют в переносе подвижных метильных групп и водорода при синтезе метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов, холина, креатина. Способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Цианокобаламин активирует свертывающую систему крови, благоприятно действует на функции печени и нервной системы, углеводный обмен.
   Гиповитаминоз (который связан, как правило, с патологией желудка и кишечника) проявляется мегалобластной анемией (анемия Аддисона – Бирмера), атрофией слизистой желудка, ахилией, парестезиями, нарушениями походки.
   Всасывается цианокобаламин (внешний фактор Касла) в тонком кишечнике, происходит это после взаимодействия с гликопротеином (внутренним фактором Касла).
   Применение: лечение злокачественного малокровия, постгеморрагических и железодефицитных анемий, апластических и алиментарных анемий, других видов анемий. Используется также при лучевой болезни, дистрофии у недоношенных, спру, гепатитах, циррозах, полиневритах, радикулитах, невралгии тройничного нерва, каузальгии, мигрени, алкогольном делирии, болезни Дауна, детском церебральном параличе, псориазе, фотодерматите, нейродермите. Переносится хорошо.
   Препараты: цианокобаламин, оксикобаламин, кобаламид, витогепам, сирепар. Суточная доза составляет 0,002—0,005 мг.


   3. Кальция пангамат

   IX. Кальция пангамат (витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


) – витаминоподобное вещество, широко представленное в природе. Гиповитаминоза не наблюдается. Благоприятно влияет на липидный обмен, повышает содержание креатинфосфата в мышцах и гликогена в мышцах и печени, устраняет влияние гипоксии.
   Применяется в комплексной терапии атеросклероза, при эмфиземе легких, пневмосклерозе, гепатитах, хронический алкогольный интоксикации, дерматозах. Препарат: кальция пангамат. Суточная доза – 100–300 мг.


   4. Холина хлорид

   X. Холина хлорид – витаминоподобное вещество. Содержится в зародышах злаков, печени, яичном желтке, капусте, шпинате. Холин является веществом, из которого образуется нейтромедиатор ацетилхолин, входит в состав фосфолипида лецитина, являющегося составной частью клетки. Недостаток холина в организме животных приводит к жировой инфильтрации печени, инволюции зобной железы. Холин является донатором метильных групп и основным липотропным веществом.
   Применение: заболевания печени (болезнь Боткина, гепатиты, цирроз), гипотиреоз, цистинурия, хронический алкоголизм, атеросклероз. Суточная доза – 0,5–1,5 г.
   Препарат: холина хлорид.


   5. Кислота аскорбиновая

   XI. Кислота аскорбиновая (витамин С). Содержится в овощах, фруктах, ягодах, хвое, шиповнике, листьях и ягодах черной смородины. В организме не синтезируется. Под влиянием высоких температур, кислорода, аскорбатоксидазы, тяжелых металлов (особенно меди) аскорбиновая кислота разрушается.
   Для насыщения тканей организма необходимо превращение кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую, которая проникает через кишечные мембраны без энергетических затрат (транспортная форма аскорбиновой кислоты). В клетке дегидроаскорбиновая кислота быстро восстанавливается в аскорбиновую за счет окисления восстановленного НАДФ. Кислота аскорбиновая распределяется неравномерно, ее особенно много в тканях с интенсивным обменом веществ (надпочечники) и меньше в других органах. Витамин С в организме находится в трех состояниях: кислота аскорбиновая, кислота дегидроаскорбиновая и аскорбиген(связанная аскорбиновая кислота).
   Кислота аскорбиновая участвует во многих окислительно-восстановительных процессах, создавая с дегидроаскорбиновой кислотой систему переноса атомов водорода. При этом активируется ряд ферментов, содержащих тиоловые и дисульфидные группы, меняется валентность металлов, в результате чего оказывается неспецифическое общестимулирующее действие на организм и активируется деятельность желез внутренней секреции, облегчается включение железа в ферритин, усиливается окисление глюкозы, увеличивается катаболизм холестерина, повышаются адаптационные способности организма и его сопротивляемость инфекциям. Витамин С способствует процессам регенерации и участвует в формировании коллагена путем гидроксилирования аминокислоты пролина.
   Гиповитаминоз и авитаминоз (цинга, скорбут) проявляются утомляемостью, сухостью кожи, геморрагическими высыпаниями, гингивитом с кровотечениями из десен, расшатыванием и выпадением зубов, геморрагическим энтероколитом, плевритом, гипотонией, поражением зубов, сердца и печени, снижением иммунитета.
   Применяется как вспомогательное средство при лечении инфекционных болезней, лучевой болезни, геморрагического диатеза, нефрита, капилляротоксикоза, заболеваний сердца, печени, легких, пищеварительного тракта, при отравлениях свинцом, ртутью, бензолом и при гиповитаминозе С. Побочные действия при применении в высоких дозах: поражение островкового аппарата поджелудочной железы, избыточное образование кортикостероидов.
   Препараты: кислота аскорбиновая, галаскорбин, сироп из плодов шиповника, плоды шиповника. Суточная доза – 100–120 мг.



   Лекция 64. Витаминные препараты (препараты водорастворимых витаминов) (часть 4)


   1. Витамин Р

   XII. Витамин Р. К группе витамина Р относят ряд веществ (флавоноиды, катехины, халоны), обладающих способностью уменьшать проницаемость капилляров. Содержится в цитрусовых, плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, листьях зеленого чая. Является естественным защитником кислоты аскорбиновой в организме: в силу своих антиоксидантных свойств он предохраняет ее от избыточного окисления, сохраняя тем самым ее биологическую активность. В то же время витамин Р является и естественным синергистом аскорбиновой кислоты, оказывая капилляроукрепляющее действие. Он снижает активность гиалуронидазы и тем самым стабилизирует межклеточное вещество. В результате снижается проницаемость капиллярной стенки и уменьшается ее ломкость. Кроме того, витамин Р является синергистом аскорбиновой кислоты и в окислительно-восстановительных процессах. Применяется в сочетании с витамином С.
   Недостаток витамина Р вызывает снижение резистентности капилляров. Побочных свойств нет. Препараты: рутин, аскорутин, кварцетин. Суточная доза – 30–35 мг.


   2. Витамин U

   XIII. Витамин U – витаминоподобное вещество, представляющее собой метил– метионинсульфония хлорид. Содержится в спарже, капусте, сельдерее, томатах. Является донатором метильных групп. Обладает противоязвенными свойствами. Применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах, язвенных колитах.



   Лекция 65. Витаминные препараты (препараты жирорастворимых витаминов) (часть 5)


   1. Витамин А

   Витамин А включает в себя ретинол (витамины А и А -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


), дегидроретинол (витамин А -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


), ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид), ретинолевую кислоту (витамин А-кислота), их эфиры и пространственные изомеры.
   Витамин А (в виде эфира пальмитата) содержится в рыбьем жире (треска, палтус, морской окунь), печени, коровьем масле; в растениях содержатся провитамины А – каротины (альфа-, бета, гамма-изомеры). Наиболее распространен бета-каротин, из которого образуются две молекулы витамина А. Содержится в следующих растениях: морковь, петрушка, щавель, шпинат, облепиха, шиповник, абрикос, красноплодная рябина.
   Попадая в организм, эфиры ретинола гидролизуются эстеразами поджелудочной железы и кишечника; освобождаемый ретинол активируется желчными кислотами, способствующими диспергированию и всасыванию ретинола и каротина. Формой депонирования является ретинолпальмат, в крови присутствует в основном ретинол.
   Ретинол оказывает влияние на фоторецепцию и функции эпителиальных структур. Влияние витамина А на фоторецепцию обусловлено его участием в построении зрительного пурпура. Ретиналь соединяется с белком сетчатки – опсином, при этом образуется родопсин. Под влиянием энергии дневного света родопсин расщепляется на люмиродопсин и метародопсин. Последний, присоединяя воду, распадается на ретиналь и опсин. Освобождающаяся при этом энергия возбуждает рецепторы зрительного анализатора. В темноте освободившийся в процессе фоторецепции ретиналь вновь вступает в реакцию с опсином, восстанавливая таким образом запасы родопсина.
   Установлено также, что все формы витамина А повышают количество митозов в эпителиальных клетках и препятствуют накоплению кератогиалина в них. Ретинол и его производные стимулируют эпителизацию и предотвращают избыточное ороговение эпителия (гиперкератоз).
   Недостаток витамина А: гемералопия, сухость кожи, ксерофтальмия, папулезная сыпь, кератомаляция, поражение дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, гипохромная анемия, нарушение заживления и эпителизации ран.
   Применяется для повышения сумеречного зрения, при пигментной дегенерации сетчатки, конъюнктивитах, блефаритах, ожогах, отморожениях, трофических язвах, гипер– и дискератозах, при лечении желчно-каменной и мочекаменной болезни.
   При передозировке (гипервитаминозе А) у маленьких детей отмечают повышение давления спинно-мозговой жидкости, выпячивание родничков, рвоту, экзему, петехии; эти явления проходят через 1–2 дня.
   У детей 2–4 лет при хроническом гипервитаминозе А наблюдаются раздражение, бессонница, апатия, парестезии, сухость кожи, выпадение волос, увеличение печени и селезенки, гиперостоз. При лечении гипервитаминоза А назначают эргокальциферол.
   Препараты: ретинола ацетат, ретинола пальмат, концентрат витамина, рыбий жир, масло облепиховое.
   Метаболита синтепические производные – ретиноиды – действуют на специфические ферменты, чувствительные к ретиноевой кислоте.
   Третиноин (весапоид) подавляет секрецию сальных желез, нормализует кератинизацию, уменьшает воспаление. Изотератиноин (роаккутан) – подавляет функцию сальных желез и уменьшает их размер.
   Этретинат (тигазон) и другие ретиноиды применяют в дерматологии при лечении предопухолевых заболеваний кожи и гемобластозов. Вызывают тератогенные эффекты, поражение печени, облысение, миалгию, артралгию. Суточная доза витамина А – 6000 МЕ (1,5 мг).


   2. Витамин D

   Витамин D встречается в двух формах: эргокальциферол (витамин D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


) и холекальциферол (витамин D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


). Содержится в печени тунца, трески, палтуса, желтке яиц, молоке.
   Природный провитамин D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


– эргостерин (растительного происхождения), D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


– 7– дегидрохолестерин (животного происхождения). Под влиянием фотоизомеризации они превращаются в соответствующие витамины. Витамин D можно отнести к прогормонам. 7– дегидрохолестерин в коже под воздействием ультрафиолетового облучения превращается в холекальциферол, в печени – в кальцифедиол, а в почках – в кальцитриол. Кальцитриол является гормоном по своим свойствам и регулирует обмен кальция. Кацифедиол – циркулирующий метаболит холекальциферола. Синтетические аналоги кальцитриола – кальцинотриол (псоркутан), эргокальциферола – альфа-кальцидол.
   Витамин D всасывается в тощей и подвздошной кишке в присутствии желчи, в лимфе связывается с липопротеидами хиломикронов. В печени переносится с липопротеидов на глобулины. Накапливается в костях, печени, мышцах.
   При введении кальциферолов потеря солей кальция и фосфора с калом быстро сокращается, а содержание их в крови возрастает. При этом холекальциферол обладает выраженной мембранной активностью (повышает проницаемость мембран кишечного эпителия, облегчая чрезмембранные транспорты катионов кальция и других двухвалентных катионов), а эргокальциферол активирует кальций, связывающий белок. Усиление всасывания фосфатов – это вторичный процесс. Все это приводит к возрастанию концентрации ионов кальция и фосфатов в крови, усилению их захвата костной тканью, стимуляции процессов оссификации. В обмене кальция и фосфора принимают участие паратгормон и тиреокальцитонин. Холекальциферол также тормозит пролиферацию кератоцитов кожи и активирует их дифференцировку.
   Гиповитаминоз D у детей проявляется рахитом: нарушается обызвествление костей, происходит деформация конечностей, грудной клетки, головы, задержка появления зубов, возникают гипотония, нарушения в развитии ребенка, поражения ЦНС.
   При передозировке витамина D происходит деминерализация костей и отложение кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике с нарушением функции этих органов.
   При хроническом отравлении витамином D наблюдаются общая и мышечная слабость, тошнота, апатия, сонливость, угнетение сознания, жажда, боль в животе, поносы, гипертермия, тахикардия, дегенеративные изменения в миокарде и другие нарушения. Лечение гипервитаминоза: ретинол, тиамин, кислота аскорбиновая.
   Противопоказания и применение витамина D: туберкулез легких, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания легких и сердечная недостаточность.
   Препараты: эргокальциферол, кальцитриол, альфа-кальцидол, холекальциферол, кальцифедиол, рыбий жир. Витамин D применяют для профилактики и лечения рахита, при остеодистрофии, ускорении заживления переломов, волчанке кожи, недостаточности паращитовидных желез, псориазе, остеопорозе. Суточная доза D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


– 12–15 мг, D -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


– 500—1000 МЕ.



   Лекция 66. Витаминные препараты (препараты жирорастворимых витаминов) (часть 6)


   1. Витамин Е

   Витамин Е (токоферол). Известно 7-токоферолов. В пищевых продуктах обнаружены альфа-, бета– и гамма-токоферолы. Наиболее активен альфа-токоферол. Всасывается в организме в присутствии желчи.
   Содержится во всех пищевых продуктах, особенно много токоферола в растительном масле. Витамин Е участвует в окислительных процессах, обладает антиоксидантным действием (тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот, препятствует образованию их перекисей, влияет на клеточное дыхание).
   Гиповитаминоз не выявлен. Экспериментально показано, что при недостатке витамина Е наблюдаются выкидыши, поражения семенников. Препараты: раствор токоферола ацетата, концентрат витамина Е. Применение: лечение атеросклероза, невынашивания беременности, хронической сердечной недостаточности; применяется как адаптоген в гериатрии. Суточная доза – 20–30 мг.


   2. Витамин К

   К витамину К относят филлохинон (витамин К1) и менахонин (витамин К -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


), а также синтетический препарат викасол. Витамин К содержится в шпинате, капусте, тыкве, печени. Синтезируется микроорганизмами кишечника. Витамин К стимулирует синтез в печени промтромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови. Способствует синтезу АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов. При его нехватке повышается кровоточивость тканей, развивается геморрагический диатез.
   Викасол – водорастворимая форма витамина К. Применяется при гипотромбинемии, паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, гепатитах, циррозах, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, в ходе предоперационной подготовки, при хроническом поносе. Викасол – антагонист антикоагулянтов непрямого действия. Суточная доза – 0,2–0,3 мг.



   Лекция 67. Препараты, корректирующие иммунную систему (иммунокорректоры, иммуномодуляторы)


   Положительное действие разных лекарственных средств можно объяснить их способность повышать общую сопротивляемость организма или его неспецифический иммунитет, а также влиять на специфические иммунные реакции.


   1. Иммуностимуляторы

   Повышение общей сопротивляемости организма может наблюдаться, например, под влиянием ряда стимулирующих препаратов (кофеин, элеутерококк, женьшень и др.), витаминов (ретинол, аскорбиновая кислота, витамины группы В и др.), производных пиримидина (метилурацил, пентоксил). Метилурацил и пентоксил стимулируют также процессы регенерации, в частности лейкопоэз. Стимулирующим действием на иммунитет обладает дибазол.
   Способностью стимулировать иммунные реакции (в том числе лейкопоэз) обладают производные нуклеиновой кислоты, а также ряд биогенных препаратов (спленин, церулоплазмин, энкад).
   К числу средств, способствующих стимуляции иммунных процессов и способных специфически активировать иммунокомпетентные клетки (Т– и В-лимфоциты) и дополнительные факторы иммунитета (макрофаги), относится ряд препаратов микробного и дрожжевого происхождения (продигиозан, пирогенал).
   Способность этих препаратов повышать общую резистентность организма и ускорять процессы регенерации послужила основанием для их широкого применения в комплексной терапии инфекционных и инфекционно-воспалительных заболеваний, при вяло текущих регенерационных процессах и ряде других заболеваний.
   Особенно важным стало изучение иммунологических свойств эндогенных соединений, образуемых самим организмом (лимфокинов). Эти соединения мобилизуют иммунные силы организма на борьбу с патологическими процессами. Одним из наиболее важных эндогенных иммуностимуляторов являются интерферон. Терапевтическую эффективность ряда лекарственных средств (продигиозан, полудан, арбидол) объясняют в определенной мере тем, что они стимулируют образование эндогенного интерферона, т. е. являются интерфероногенами.
   Важнейшую роль в функционировании клеточного и гуморального иммунитета играет вилочковая железа (тимус). В ней происходит дифференциация стволовых клеток в лимфоциты, а также секреция специфических веществ (гормонов), оказывающих влияние на развитие и созревание определенных клеток лимфоидной ткани. Из экстракта вилочковой железы выделен ряд гормонов, представленных в основном полипептидами (тимозин, гомеостатический тимусный гормон, тимопоэтин I и II, тимусный гуморальный фактор) и соединениями стероидной структуры (тимостерин). Из вилочковой железы получен ряд экстрактивных препаратов (тималин, тактивин, тимоптин, вилозен), предложенных для применения в качестве иммуностимулирующих средств. В той или иной степени они содержат перечисленные гормональные вещества, в том числе альфа-тимозин, и в значительной мере близки между собой по действию. Из другого органа иммунной системы – костного мозга – получен препарат В– активин (миелопид). Из синтетических иммуностимуляторов широко известен левамизол.


   2. Иммуносупрессоры

   В то же время важное медицинское значение имеют иммунодепрессивные (иммуносупрессивные) средства. В определенных условиях иммунные механизмы, играющие важную роль в защите организма от различных вредных воздействий, могут быть причиной нежелательных реакций. Так, отторжение пересаженных тканей и органов связано с иммунологической несовместимостью. При тканевой несовместимости организм вырабатывает к антигенам чужеродной ткани антитела, которые совместно с лимфоидными клетками вызывают ее повреждение и гибель. Имеются также данные, что некоторые заболевания (системная красная волчанка, тромбоцитопеническая пурпура, узелковый периартериит, аутоиммунный гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, ревматизм и др.) могут рассматриваться как аутоиммунные процессы, возникающие в результате высвобождения содержащихся в организме специфических антигенов.
   В нормальных условиях эти антигены находятся в связанном состоянии и иммунопатологических реакций не вызывают. В связи с указанными причинами большое значение получил поиск лекарств, тормозящих иммуногенез, подавляющих продукцию антител.
   Поскольку антитела вырабатываются лимфоцитами и плазматическими клетками, иммунодепрессивное действие могут оказывать различные химические соединения, подавляющие пролиферативные процессы в лимфоидных (иммунокомпетентных) тканях и угнетающие биосинтез нуклеиновых кислот. Иммунодепрессивной активностью обладают вещества различных фармакологических групп, в том числе кортикотропин и кортикостероиды.
   Особенно сильной иммунодепрессивный активностью отличаются цитостатические вещества – препараты, применяемые в качестве противоопухолевых средств (циклофосфан, хлорбутин, тиофосфамид, проспидин); к ним же относятся антиметаболиты (6-меркаптопурин, 5– фторурацил) и некоторые антибиотики (актиномицин). Препараты этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Специальным иммунодепрессивным препаратом является азатиоприм, который по строению и действию близок к цитостатическому препарату 6– меркаптопурину.
   Иммунодепрессивные препараты весьма эффективны при применении с целью преодоления тканевой несовместимости и лечения аутоиммунных заболеваний. Однако существующие в настоящее время препараты не обладают достаточной избирательностью действия, их применение сопровождается выраженными побочными действиями. Они могут оказать угнетающее влияние на кроветворение, вызвать лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, активацию вторичной инфекции, способствовать развитию септицемии, а при длительном применении – развитию злокачественных новообразований. Возможно подавление продукции интерферона, понижение общих защитных функций организма. Иммунодепрессанты должны применяться по строгим показаниям.



   Лекция 68. Гормоны гипофиза


   1. Классификация гормонов гипофиза

   Таблица 7. Классификация гормонов гипофиза

   Некоторые гормоны гипоталамуса и их аналоги:
   • гормон, стимулирующий высвобождение тиротропина (тиролиберин) и его аналог рифатироин;
   • гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (гонадолиберин) и его аналоги гонадорелин, лаупролид, гистрелин, нифарелин, гонадорелина гидрохлорид (декапептид), лаупролидацетат (нанопептид); существует ингибитор синтеза гонадотропных гормонов гипофиза даназол (данол);
   • гормон, угнетающий высвобождение соматотропина (соматостатин) – соматостатин, октреотид, лакреотид.


   2. Применение гормонов и их аналогов

   Кортикотропин и козинтропин используются для стимуляции коры надпочечников и восстановления продукции экзогенных глюкокортикоидов, а также с диагностической целью. Соматотропин и соматреп – при карликовом росте и для стимуляции роста скелета и всего организма. Соматостатин подавляет продукцию гормона роста и секрецию гормонов пищеварительного тракта (лечение панкреатита). Октреотид, лакреотид применяют для лечения аромегалии и некоторых опухолей. Тиротропин – при недостаточности функции щитовидной железы и диагностики микседемы.
   Рифатироин используется для диагностики патологии щитовидной железы. Гонадотропин менопаузальный – при недоразвитии фолликулов, недостатке эстрогенов и при гипогонадизме у мужчин. Гонадотропин хорионический применяется при бесплодии, нарушении менструального цикла, у мужчин – при гипогенитализме, инфантилизме, крипторхизме. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) – при диагностике и лечении гипогонадизма.
   Лаупролидацетат используется при раке предстательной железы. Даназол – при снижении функции яичников, эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях. Лактин – для повышения лактации в послеродовом периоде. Интермедин применяется в офтальмологии при поражении сетчатки и гемералопии («куриная слепота»).
   Окситоцин используется для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, стимуляции лактации. Вазопрессин, десмопрессин и фелипрессин применяют при несахарном диабете.



   Лекция 69. Препараты гормонов щитовидной железы и паращитовидных желез


   1. Продукция гормонов щитовидной железы

   Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиранин) и L-трийодтиронин. Тироксин можно считать прогормоном, так как в клетках он превращается в трийодтиронин. Его действие связано с повышением основного обмена, увеличением потребления кислорода тканями, интенсивным распадом белков, углеводов и жиров, снижением в крови холестерина, повышением температуры тела, усилением эффектов адреналина, появлением тахикардии.


   2. Препараты гормонов щитовидной железы

   Препараты гормонов щитовидной железы: L-тироксин, трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин), тиреоидин. Основные показания: кретинизм, микседема, заместительная терапия. При гипотиреоидизме, связанном с недостаточным поступлением йода в пищу, в рацион добавляют йодированную соль. Заместительная терапия осуществляется тироксином или (в экстренных случаях) более активным трийотиронином. Оба гормональных препарата действуют медленно, но длительно (до 3–4 недель), подбор доз осуществляется постепенно, с увеличением их один раз в 10–14 дней. При передозировке развивается синдром гипертиреоза (гиперемия, тремор, тахикардия, потливость, диспепсия, похудание, раздражительность, расстройство сна).
   При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют следующие препараты:
   1) ингибиторы синтеза Т3—Т4 (трийодтиронина и тетрайодтиронина) – производные сульфомочевины: мерказолил карбимазол, метилтиоурацил, пропилтиоурацил.
   Продолжительность действия составляет около 8 ч, начало эффекта отсрочено и зависит от имеющегося в железе запаса готовых Т3—Т4. Наиболее частые побочные эффекты – сыпи, артралгии, нередко встречаются зобогенный эффект (усиление инкреции ТТГ (тиреотропного гормона при снижении Т3—Т4 в крови), лейкопения, агранулоцитоз, тератогенное и гепатотоксическое действие;
   2) ингибиторы захвата йода железой: калия перхлорат и калия тиоционат менее эффективны и более токсичны и часто используются при противопоказаниях по отношению к производным сульфонилмочевины;
   3) ингибиторы инкреции ТТГ. Органические соединения йода (дийодтирозин) применяются в сочетании с другими антитиреоидными препаратами для предупреждения зобогенного эффекта, уменьшения васкуляризации железы перед оперативным вмешательством;
   4) ингибиторы инкреции Т3—Т4 (ингибиторы протеаз): неорганические соединения йода и препараты лития (калия йодид, натрия йодид, раствор Люголя, лития карбонат, лития ацетат, лития хлорид) в состоянии при необходимости быстро снизить уровень гормонов Т3—Т4 в крови (тиреотоксический криз, предоперационная подготовка и т. п.). Длительное применение препаратов лития ограничивает их токсичность, необходимость контроля за анализами крови. Так называемый йодный замок действует не более 2–3 недель;
   5) радиоактивный йод (йодотоп-131, ориодид, йод-132) применяют для лечения рака щитовидной железы с метастазами, гипертиреоза у больных старше 40–45 лет при противопоказаниях или неэффективности других антитиреоидных средств. Главный недостаток – трудность дозирования и часто возникающий гипотиреоз.


   3. Кальцитонин (тирокальцитонин)

   Кальцитонин продуцируется в щитовидной железе. Его действие сводится к угнетению процессов декальцификации костей и, как следствие, снижению содержания кальция в крови. В настоящее время получен синтетический кальцитонин человека – цибакальцин, а также другие препараты – миакальцекс, кальцтирин. Применяются они при остеопорозе и нефрокальцинозе.


   4. Препараты гормонов паращитовидных желез

   В паращитовидных железах секретируется паратгормон. Его продукция определяется уровнем ионов кальция в крови. Его действия – влияние на обмен кальция и фосфора, он вызывает декальцификацию костей и освобождение ионов кальция в кровь, способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-кишечного тракта (происходит повышение образования из холекальциферола (витамина D3) его активного метаболита кальцитриола, снижает содержание фосфатов в крови, что связано с их обратным всасыванием в канальцах почек.
   Препараты: параттиреоидин, терипаратид, ПТГ 1—34. Применяется при хроническом гипопаратиреозе и спазмофилии.



   Лекция 70. Маточные средства


   1. Патология матки в родах и во время беременности

   К маточным средствам относятся вещества, влияющие на сократительную активность миометрия. Миометрий представлен двумя функционально различными отделами. Тело матки во время беременности неактивно и является вместилищем для плода, а во время родов функционирует как изгоняющий плод аппарат, который посредством периодических волнообразных (от дна к шейке матки) сокращений (схваток) обеспечивает продвижение плода по родовым путям. Шейка матки является запирающим аппаратом во время беременности, а во время родов раскрывается (расслабляется) под давлением изгоняющих сил. При нормальном течении родов расслабление запирающего аппарата координируется с нарастанием сокращений изгоняющего аппарата. Миометрий находится под нервным и гуморальным контролем. Симпатическая иннервация в виде активации альфа-адренорецепторов ведет к усилению схваток, а активация бета-адренорецепторов – к их ослаблению. При активации парасимпатической иннервации матки усиливаются функции изгоняющего и, особенно, запирающего аппарата. В ходе беременности миометрий приобретает чувствительность к гормону задней доли гипофиза окситоцину. Гестагены (гормоны желтого тела яичников) угнетают сократительную активность миометрия и предупреждают отторжение эндометрия. К простагландинам миометрий чувствителен независимо от срока беременности.
   Патология во время беременности: в первой половине беременности возможен выкидыш, во второй половине – преждевременные роды. В этих случаях раньше срока активируется изгоняющий аппарат. Возможно перенашивание беременности. Патология в родах: недостаточное раскрытие шейки матки и слабость родовой деятельности (сила схваток и потуг недостаточна для родоразрешения). Тетания матки – стойкий спазм изгоняющего аппарата с нарушением плацентарного кровотока.
   Послеродовая патология: большие маточные кровотечения, угрожающие жизни роженицы (после родов, кесарева сечения, абортов и других операций); малые маточные кровотечения после тех же событий, ведущие к анемии; замедленная инволюция (обратное развитие матки) с кровотечением и частым инфицированием.


   Классификация основных маточных средств

   Таблица 8. Классификация основных маточных средств

   Сосудорасширяющие средства противопоказаны при недостаточном раскрытии шейки матки и при невозможности родоразрешения естественным путем (несоответствие размеров плода и малого таза роженицы, предлежание плаценты и другие причины угрожающего разрыва матки).



   Лекция 71. Антисептические и дезинфицирующие средства (часть 1)


   1. Определение

   Антисептики и дезинфицирующие вещества относятся к противомикробным средствам, лишенным избирательности противомикробного действия (активны в отношении большинства микроорганизмов, простейших и грибов и не вызывают развития резистентности). Дезинфицирующие средства используются для борьбы с возбудителями, находящимися во внешней среде (обработка помещений, воды, инструментов, белья и т. д.).
   Антисептики используются для уничтожения возбудителей, находящихся на поверхности тканей человека. Их наносят на кожу и слизистые (в том числе желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей), в стоматологии применяют для обработки патологических зубодесневых карманов при парадонтозе, корневых каналов и полостей зуба.
   Механизм действия большинства антисептиков и дезинфицирующих средств связан с их способностью денатурировать белки (структурные и ферментативные) и оказывать таким образом бактерицидное действие. В связи с отсутствием избирательности антисептики и дезинфицирующие средства обладают органотропностью в отношении макроорганизма).


   2. Классификация и основные представители

   Антисептики и дезинфицирующие средства классифицируются по химическому строению:
   I. Галоидосодержащие соединения (производные хлора, йода и др.). Антисептики этой группы обладают выраженным бактерицидным, спороцидным, фунгицидным и дезодорирующим действием. Наиболее активны препараты, содержащие элементарные галогены или освобождающие их (раствор хлорной извести, хлорамин Б, раствор йода спиртовый, раствор Люголя, йодинол, йодокам, йодоформ, пантоцид).
   II. Окислители (калия перманганат, раствор перекиси водорода, гидроперит). Принцип действия препаратов этой группы заключается в освобождении кислорода и окислении органических компонентов протоплазмы микроорганизмов. Оказывают дезодорирующее действие. Раствор перекиси водорода способствует механическому очищению раны и остановке кровотечений.
   III. Антисептики группы фенола (фенол чистый, резорцин, трикрезол, ферозол, резорцин, бензонафтол, ваготил). Фенол оказывает бактерицидное, спороцидное и фунгицидное действие. Раздражает ткани, легко всасывается с места нанесения, токсичен. Как антисептик применяется в стоматологии при обработке корневых каналов и некротизации пульпы зуба. Ваготил оказывает местное бактерицидное и трихомонацидное действие. Резорцин как антисептик уступает фенолу. В малых концентрациях оказывает кератопластическое, а в больших – кератолитическое и прижигающее действие.
   К группе фенола относится также эвгенол (аллилгваякол), являющийся главной составной частью гвоздичного масла и оказывающий дезинфицирующее и местноанестезирующее действие.
   IV. Антисептики алифатического ряда из группы спиртов и альдегидов (раствор формальдегида, гексаметилентетрамин (метенамин), спирт этиловый, бета-1-лизоформ, циминаль).
   Препараты формальдегида обладают противомикробным, спороцидным, дезодорирующим, дегидратирующим и мумифицирующим свойствами. Применяются для обработки кожи при потливости, в стоматологии – для некротизации и мумификации пульпы зуба. Противомикробная активность этилового спирта повышается с увеличением его концентрации. На споры он не влияет.
   Гексаметилентетрамин применяют как антисептик при инфекциях мочевых путей (способность препарата разлагаться в кислой среде с образованием формальдегида). Входит в состав таблеток «Уросал», «Уробесал», «Кальцекс». Лизоформ (смесь формалина и калийного мыла в спирту) применяется для спринцеваний в гинекологии. Циминаль местно подавляет грамположительную и грамотрицательную флору, способствует заживлению и эпителизации ран.



   Лекция 72. Антисептические и дезинфицирующие средства (классификация и основные представители) (часть 2)


   1. Соединения тяжелых металлов

   V. Соединения тяжелых металлов (цинка окись, серебра нитрат, меди сульфат, ртути дихлорид, ртути амидохлорид, ртути монохлорид, протаргол, колларгол, цинка сульфат, цинка окись, пластырь свинцовый – простой и сложный).
   Кроме антибактериального эффекта, антисептики этой группы оказывают выраженное местное действие (см. раздел «Вяжущие средства»). Из препаратов ртути используют ртути дихлорид как дезинфицирующее средство (водным раствором обрабатывают помещения, посуду, перчатки, неметаллические предметы), ртути амидохлорид – как антисептик в виде мазей при инфекциях кожи и глаз. При применении ртутьсодержащих препаратов следует помнить об их токсичности.
   Препараты цинка обладают вяжущим, антисептическим, подсушивающим действием. Препараты свинца применяют местно при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи. Препараты меди – при отравлениях белым фосфором, ожогах кожи фосфором (образуют нерастворимые соединения), конъюнктивитах и уретритах.


   2. Красители

   VI. Красители (бриллиантовая зелень, метиленовый синий, этакридина лактат).
   Бриллиантовый зеленый и метиленовый синий – высокоактивные и относительно быстродействующие антисептики, применяющиеся при пиодермиях. Этакридина лактат не раздражает ткани, малотоксичен, не теряет антибактериальной активности в присутствии белка и тканевых жидкостей, действует постепенно. Раствор метиленового синего вводят в вену при отравлении цианидами, окисью углерода и сероводородом («Хромосмон»).


   3. Детергенты

   VII. Детергенты (церигель, роккал, дегмицид, этоний). Эти катионные мыла обладают мощным антибактериальным и фунгицидным действием, которое снижается в присутствии органических веществ и при сочетании с анионными мылами. Применяются для обработки рук хирурга, стерилизации инструментов и аппаратуры. Дегмицид обладает выраженными дезинфицирующими свойствами, применяется для обработки рук хирурга.


   4. Бигуаниды

   VIII. Бигуаниды (хлоргекседин). Обладают выраженным антибактериальным и фунгицидным действием. Применяют 0,1–1 %-ные водные и спиртовые растворы для обработки рук хирурга, операционного поля, ран, а также для стерилизации инструментов.


   5. Кислоты и щелочи

   IX. Кислоты и щелочи (кислота борная, кислота надуксусная, раствор аммиака). 2–4 %-ный раствор борной кислоты назначают для промывания слизистых оболочек, полоскания полости рта, в составе мазей и присыпок (противомикробная активность ее достаточно низка).
   Кислота надуксусная (0,5 %-ный раствор) – очень сильный антисептик, обладает спороцидным действием и не нуждается в последующей нейтрализации. Нашатырный спирт содержит 9,5– 10,5 % аммиака. Его 0,5 %-ный раствор применяют для обработки рук хирурга.


   6. Производные нитрофурана

   X. Производные нитрофурана – фурацилин (нитрофуран). Препараты этой группы нарушают эндогенное дыхание и синтез белка в бактериальной клетке. Их применяют для полоскания слизистой оболочки полости рта, промывания ран, серозных и суставных полостей. Иногда могут вызывать сенсибилизацию и дерматит.


   7. Другие препараты

   X. Другие препараты. Дегти (деготь березовый, линимент бальзамический по А. В. Вишневскому) обладают антисептическими свойствами и ускоряют процессы регенерации. Ихтиол – производное сланцевого масла – оказывает противовоспалительное, антисептическое и обезболивающее действие. Применяется наружно.
   Широко используются также производные нефти: нефть нафталанская рафинированная (мазь нафталанная и др.), парафин твердый, озокерит.
   Нефть нафталанная обладает смягчающим, рассасывающим и дезинфицирующим действием. Применяется местно. Парафин и озокерит обладают высокой теплопроводностью и применяются в виде компрессов для тепловых процедур. Препараты серы (сера осажденная, сульсен) обладают противомикробным и противопаразитарным действием (чесотка). Винилин (бальзам Шостаковского) и винизоль применяют для очищения, регенерации и эпителизации ран.
   Кроме того, используются различные препараты природного происхождения: хлорофилипт, экстерицид, лизоцим, полифенан, настойка чеснока, настойка софоры японской и др.



   Лекция 73. Химиотерапевтические средства (часть 1)


   К химиотерапевтическим лекарственным средствам относятся синтетические антибактериальные средства различного химического строения. Химиотерапевтическими препаратами называют лекарственные вещества различного происхождения, обладающие способностью в условиях организма оказывать преимущественно избирательное действие на возбудителей инфекционных, паразитарных и вирусных заболеваний, а также на опухолевые клетки.


   1. Основные принципы химиотерапии

   Оптимальный лечебный эффект и предупреждение побочного действия химиопрепаратов определяются нижеперечисленными принципами их рационального использования.
   I. Раннее начало лечения.
   II. Выбор препарата после установления типа возбудителя (до установления природы возбудителя назначают препараты широкого спектра действия).
   III. Назначение химиопрепаратов с учетом спектра действия и чувствительности к ним возбудителя.
   IV. Выбор наиболее эффективного способа введения.
   V. Использование лекарств в оптимальных дозах и с оптимальной частотой введения для поддержания постоянной действующей концентрации препарата в крови и тканях.
   VI. Обеспечение терапевтического действия в течение нескольких дней после ликвидации клинических симптомов заболевания (во избежание рецидива болезни).
   VII. Повышение эффективности химиотерапии за счет применения препаратов в комбинациях.
   VIII. Предупреждение и своевременное устранение всевозможных побочных эффектов в рамках избранной химиотерапии.
   IX. Сочетание химиопрепаратов со средствами патогенетической и симптоматической терапии в целях активации механизмов защиты микроорганизма.


   2. Сульфаниламидные препараты

   Сульфаниламидные препараты – синтетические химиотерапевтические вещества, структурной основой которых является амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид).
   Спектр действия сульфаниламидных препаратов:
   • бактерии – грамположительные и грамотрицательные кокки, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, возбудители сибирской язвы, газовой гангрены, дифтерии, пневмонии, чумы;
   • хламидии – возбудители орнитоза, трахомы, паховой лимфогранулемы;
   • актиномицеты;
   • простейшие – возбудители токсоплазмоза и малярии.
   Механизм противомикробного действия сульфаниламидов обусловлен их структурным сходством с парааминобензойной кислотой, необходимой для размножения чувствительных возбудителей. Последние используют парааминобензойную кислоту в синтезе фолиевой кислоты, участвующей в образовании пуриновых и пиримидиновых оснований (предшественников нуклеотидов и, соответственно, нуклеиновых кислот). В среде с большим содержанием парааминобензойной кислоты (гнойные раны, инфильтрация тканей новокаином, использование анестезина) эффективность сульфаниламидов снижается ввиду уменьшения их конкурентоспособности со специфическим конкурентным антагонистом.
   В организме человека фолиевая кислота не синтезируется (поступает готовой с готовыми овощами), что объясняет практическое отсутствие у сульфаниламидов органотоксических эффектов.


   3. Классификация сульфаниламидов

   Классификация сульфаниламидов учитывает особенности их всасывания и применения.
   I. Сульфаниламиды резорбтивного действия:

   а) непродолжительно действующие (назначаются через 4–6 ч, Т1/2 – 8—20 ч): сульфадимезин (сульфадимедин), уросульфан (сульфакарбамид), стрептоцид (сульфаниламид), этазол (сульфатидол), норсульфазол;
   б) средней длительности действия (Т1/2 – 10–24 ч): сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол, сульфазин;
   в) длительно действующие (назначаются через 12–24 ч, Т1/2 – 24–48 ч): сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин), сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
   г) сверхдлительно действующие (назначаются один раз в 2–7 дней, Т1/2 больше 48 ч): сульфален, сульфадоксин.

   Длительность действия хорошо всасывающихся сульфаниламидов зависит от реабсорбции их в почках и степени связывания с белками плазмы.
   II. Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника: фталазол (фтадилсульфатиазол), сульгин (сульфагуанидин), фтазин.
   Ш. Сульфаниламиды для местного применения (слабо выражено местное раздражающее действие): сульфацил-натрий (сульфацетамид), сульфадиазин серебра (сульфаргин), мафенид, альгимаф.
   Сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, в печени и в крови ацетилируются, за исключением уросульфана и этазола, выделяющихся почками в неизмененном виде, а также сульфадиметоксина, образующего в печени растворимые глюкурониды. Выделяясь с мочой, ацетилированные сульфаниламиды в кислой среде могут выпадать в осадок (кристаллурия). У кормящих женщин сульфаниламиды в значительной степени экскретируются печенью и создают в желчи концентрации более высокие, чем в плазме крови. Для лечения инфекций мочевыводящих путей в основном применяется уросульфан. Следует специально отметить препараты, применяемые преимущественно для лечения неспецифического язвенного колита: салазопиридазин, салазодиметоксин, салазосульфапиридин.
   Месалазин не относится к сульфаниламидам, но по действию сходен с салазосульфанилпиридазином и аналогичными препаратами, применяемыми в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
   В настоящее время широко применяют препараты сульфаниламидов в комбинации с триметопримом: сульфаметотоксазол + триметоприм (бисептол, бактрим, котримоксазол, селтрин, гросептол, дитрим), сульфамонометоксин + триметокрин (сульфатон), сульфаметрол + триметоприм (лидаприм).
   Триметоприм блокирует переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую и повышает анитмикробную активность сульфаниламидов.



   Лекция 74. Химиотерапевтические средства (часть 2)


   1. Производные 8-оксихинолона

   Спектр действия препаратов этой группы широк и включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также некоторые грибы (рода Candida). Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выделяется почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации (нитроксолин – 5-НОК), поэтому часто применяется при инфекциях урогенитальной локализации.
   Солью (сульфатом) незамещенного 8-оксихинолона является давно известный препарат хинозол.
   В качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов используются соединения, содержащие галоидные заместители (хлор, бром, йод) в хинолоновом ядре: энтеросептол, мексаза, мексаформ, хлоринальдон, интестопан, хиниофон (ятрен), интетрикс. Раньше их широко применяли при лечении дизентерии и сальмонеллеза. Однако со временем были выявлены побочные эффекты этих препаратов: периферические невриты, миелопатии, поражение печени и почек. В настоящее время они применяются ограниченно.


   2. Производные нафтиридина, хинолоны, фторхинолоны

   Поскольку антибактериальная активность замещенных производных 8-оксихинолона достаточно высока, активно изучались близкие им соединения. В ходе этих исследований была обнаружена высокая химиотерапевтическая активность нафтиридина и его производного – налидиксовой кислоты (невиграмон, неграм). Спектр действия налидиксовой кислоты включает грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, протей, шигеллы, сальмонеллы).
   Противомикробная активность обусловлена угнетением синтеза ДНК. Устойчивость к препарату развивается быстро. Всасывается хорошо, выводится в основном почками в неизмененном виде (80 %). Применяется главным образом при инфекциях мочевыводящих путей.
   Впоследствии было синтезировано новое соединение из числа производных хинолина – оксолиновая кислота (грамурин), близкая по спектру действия к налидиксовой кислоте, но более активная (in vitro – в 2–4 раза); применяется также при инфекциях мочевыводящих путей. Кислота пипемидиновая (палин) рассматривается как производное кислоты налидиксовой.
   В дальнейшем были синтезированы более совершенные вещества – фторхинолоны (хинолоны второго поколения), содержащие атом фтора.
   К фторхинолонам относят пефлоксацин (абактал), близкий по нему по структуре норфлоксацин (нолицин, норбактин), офлоксацин (таривид), ципрофлоксацин (ципробай, цифран), который является наиболее эффективным из фторхинолонов. Продолжаются работы по синтезу дифторированных (ломефлоксацин) и трифторированных (темафлоксацин) производных хинолона.
   Фторхинолоны имеют широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные бактерии, облигатные анаэробы, хламидии, микоплазмы, кишечная палочка.
   Оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие, угнетают синтез белка возбудителей, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, легко проходят тканевые барьеры и выделяются в основном в неизмененном виде почками (90–94 %). Применяются при инфекциях дыхательных, желчных и мочевыводящих путей. Назначают препарат 2 раза в сутки.
   Побочные действия: диспепсия, фотодерматозы, нарушения зрения, светобоязнь, головная боль. Противопоказаны при заболеваниях печени и почек.


   3. Производные хиноксалина и нитрофурана

   Выраженной антибактериальный активностью обладают производные хиноксалина. Они высокоактивны по отношению к инфекциям, трудно поддающимся лечению другими антимикробными средствами. К препаратам этой группы относятся хиноксидин и диоксидин.
   Спектр их действия очень широк: протей, кишечная палочка, палочка Фридлендера, сальмонеллы, стафилококк, стрептококк, возбудители газовой гангрены, кишечная и дизентерийная палочка. Применяют для лечения тяжелых форм инфекций. Назначают только взрослым. Побочные действия: тошнота, рвота, судорожные сокращения мышц, аллергические реакции. Диоксидин выпускается также в виде мази «Диоксиколь» и аэрозоля «Диоксипласт».
   К препаратам нитрофурана относятся фуразолидон, фурадонин, фурагин, фурацилин (нитрофуран). Спектр действия широкий и включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, многие простейшие. Действие бактериостатическое и бактерицидное.
   В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда несколько отличаются по спектру действия: фурацилин влияет на грамотрицательные и грамположительные бактерии; фуразолидон – на грамотрицательные бактерии, лямблии итрихомонады; фуразолин – на грамположительные бактерии; фурадонин и фурагин эффективны при инфекциях мочевых путей. По отношению к препаратам этой группы редко развивается устойчивая микрофлора.
   Обладают нежелательными диспептическими, гепато-, гемо– и нейротоксическими реакциями. В настоящее время их применение ограничено. Однако фурацилин имеет широкое применение и входит в состав комбинированных препаратов («Фулевил», «Клефурин», «Альгинор», «Лифузоль», «Фуропласт», «Фастин»).



   Лекция 75. Антибиотики (часть I)


   1. Пенициллины

   Пенициллин является активным антимикробным веществом, продуцируемым различными видами плесневого грибкапенициллиума. В результате его жизнедеятельности образуются различные виды пенициллина, наиболее активен из них бензилпенициллин. Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллиновая кислота – сложное соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного. В связи с наличием в молекуле пенициллинов бета-лактамного кольца их относят к группе бета-лактамных антибиотиков. Из пенициллина получают различные соли (натриевая, калиевая, новокаиновая). Химическим путем получен ряд полусинтетических пенициллинов – производных бета– аминопенициллиновой кислоты.
   Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызываемых грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами; они также оказывают бактериостатическое действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов.
   Бензилпенициллин и другие препараты группы пенициллина неэффективны в отношении вирусов (гриппа, полиомиелита), возбудителей амебиаза, риккетсий, грибов и большинства грамотрицательных микроорганизмов.
   Между отдельными препаратами этой группы существуют различия в скорости наступления антибактериального действия, его продолжительности, эффективности при разных путях введения, способности накапливаться в разных органах и тканях, а также активности в отношении различных микроорганизмов.
   Новокаиновая соль бензилпенициллина и бициллин медленно всасываются (при внутримышечном введении), но создают терапевтическую концентрацию в крови на более продолжительный срок, чем натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. Феноксиметилпенициллин, оксациллин, ампициллин, в отличие от других препаратов пенициллина, эффективны при приеме внутрь. Характерной особенностью некоторых пенициллинов (оксациллин) является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов (в частности, стафилококков), резистентных к бензилпенициллину. Эта резистентность обусловлена способностью устойчивых штаммов микроорганизмов продуцировать фермент бета-лактамазу (пенициллиназу), гидролизирующий бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.
   Получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но и соединения, разрушающие эти ферменты. Отдельные соединения пенициллинов активны в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов (полусинтетический пенициллин ампициллин).
   Применение бензилпенициллина: крупозная и очаговая пневмония, септический эндокардит, раневые инфекции, гнойные инфекции кожи, гнойный плеврит, перитонит, цистит, септицемия и пиемия, острый и хронический остеомиелит, ангина, дифтерия, рожистое воспаление, менингит, скарлатина, гонорея, бленнорея, сифилис, сибирская язва, актиномикоз и др.
   Оксациллин применяют при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину (септицемия, пневмонии, эмпиемы, абсцессы, флегмоны, остеомиелит, инфицированные ожоги, раневые инфекции).
   Ампициллин эффективен в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов – сальмонелл, шигелл, протея, кишечной палочки, клебсиелл пневмонии (палочка Фридлендера), палочки Пфейфера (палочка инфлюэнцы), поэтому рассматривается как антибиотик смешанного действия. Ампиокс является комбинацией ампициллина и оксациллина. Уназин – комбинированный препарат, содержащий ампициллин и сульбактам. Сульбактам необратимо ингибирует бета-лактамазу (фермент, разрушающий бета-лактамное ядро пенициллинов).
   Карбенициллина динатриевая соль (геопен, пиопен) – препарат широкого спектра действия, применяющийся при инфекциях, вызванных Ps. aeruginosa и Proteus vulgaris.
   Каффециллин применяют главным образом при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит).
   Аугментин – комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавунат натрия. Клавулоновая кислота является ингибитором бета-лактамаз.


   2. Классификация пенициллинов

   I. Природные пенициллины:

   • бензилпенициллин (пенициллин);
   • бензилпенициллина прокаин;
   • бензатин бензилпенициллина (бициллин-1);
   • бициллин-3;
   • бициллин-5.

   II. Антистафилококковые пенициллины: оксациллин.
   III. Пенициллины расширенного спектра (аминопенициллины): ампициллин, амоксициллин.
   IV. Антисинегнойные пенициллины:

   • карбоксипенициллин (карбениициллин);
   • уреидопенициллины – азлоциллин (секуропен), пиперациллин.

   V. Ингибиторозащитные пенициллин:

   • амоксициллин/клавуланат (аугментин);
   • ампициллин/сульбактам (уназин);
   • тикарциллин/клавуланат;
   • пиперациллин/тазобактам.




   Лекция 76. Антибиотики (часть 2)


   1. Антибиотики группы цефалоспоринов

   Цефалоспорины, подобно пенициллинам, относятся к бета-лактамным антибиотикам, но в основе их химического строения лежит 7-аминоцефалоспориновая кислота. Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами является их большая резистентность по отношению к бета-лактамазам. Цефалоспорины обладают также более широким спектром действия, включая влияние на грамотрицательные микроорганизмы.
   Первые антибиотики-цефалоспорины, обладая высокой антибактериальной активностью, полной устойчивостью к бета-лактамазам не обладали. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они подвергались разрушению хромосомными бета-лактамазами, которые вырабатывают грамотрицательные микроорганизмы. В дальнейшем было синтезировано IV поколение цефалоспоринов.
   Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапевтической активностью. Основной особенностью цефалоспоринов первого поколения является их высокая антистафилококковая активность, в том числе против бета-лактамазообразующих и устойчивых к бензилпенициллину штаммов, а также по отношению ко всем видам стрептококков (за исключением энтерококков) и гонококков.
   Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковй активностью, в том числе в отношении пенициллиноустойчивых штаммов. Они высокоактивны в отношении эшерихий, клебсиелл, протея.
   Цефалоспорины третьего поколения обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколения, и большой активностью в отношении грамотрицательных бактерий.
   Цефалоспорины четвертого поколения имеют некоторые отличительные особенности. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они устойчивы к плазмидным бета– лактамазам грамотрицательных бактерий, а кроме того – к действию хромосомных бета– лактамаз; в отличие от других цефалоспоринов, они проявляют высокую активность практически в отношении всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. В отношении грамположительных микроорганизмов они несколько менее активны, чем цефалоспорины первого поколения, и не превышают по эффективности цефалоспорины третьего поколения. Высокая эффективность в отношении анаэробов является их уникальной особенностью.
   Цефалоспорины различаются и по другим своим свойствам. Так, цефалоспорины первого поколения – цефазалин и цефалотин – практически не всасываются при приеме внутрь, их назначают только парентерально. Цефалексин принимают внутрь. Из препаратов второго поколения цефуроксим назначают внутримышечно и внутривенно. Цефокситин назначается только парентерально. Препараты третьего поколения – цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон и цефтазидим – назначают только парентерально. Внутривенно вводят также препараты четвертого поколения цефпирон и цефметазон.
   Пероральные цефалоспорины применяют по тем же показаниям, что и парентеральные, но в связи с меньшей антибактериальной активностью их назначают при среднетяжелом течении инфекции.
   Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия связан с повреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обусловлено специфическим ингибированием клеточной мембраны.
   Побочные эффекты: аллергические реакции и поражения почек; рекомендуется осторожное назначение цефалоспоринов больным, у которых в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности к пенициллинам.
   Цефалоспорины противопоказаны при наличии аллергии по отношению к любому из препаратов этой группы, а также при заболеваниях печени и почек; осторожно следует назначать препараты этой группы беременным.


   2. Классификация цефалоспоринов

   I поколение: цефазолин (кефзол), цефалотин (кефлин), цефалоридин (цепорин), цефалексин (кефексин), цефрадин, цефапирин, цефадроксил.
   II поколение: цефуроксим (кетоцеф), цефаклор (верцеф), цефотаксим (клафорон), цефотиам, цефотетан.
   III поколение: цефотриаксон (лонгацеф, роцефин), цефонеразол (цефобит), цефтазидим (кефадим, мироцеф, фортум), цефотаксим, цефиксим, цефроксидин, цефтизоксим, цефрпиридоксим.
   IV поколение: цефокситин (мефоксин), цефметазол, цефпиром.
   Цефокситин и цефотетан относятся к цефомициновым антибиотикам (в положении 7-го цефемового ядра они имеют метоксигруппу, а в боковой цепи – цианогруппу, что позволяет им проникать через мембрану грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к бета– лактамазам).


   3. Бета-лактамные антибиотики

   I. Группа тиенамицинов. Имипенем – антибиотик широкого спектра действия, эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Применяется в виде комбинированного препарата в сочетании со специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы почек – циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и повышает концентрацию антибиотика в почках и мочевыводящих путях (препарат «Тиекам»).
   Устойчив в отношении бета-лактамазы грамотрицательных организмов. Применение: инфекции брюшной полости, дыхательных путей, септицемия, инфекции мочевых путей, инфекции кожи, мелких тканей, костей и суставов. Побочные явления аналогичны цефалоспоринам.
   II. Азтреонам (азактам) – моноциклический бета-лактамный антибиотик. Оказывает мощное бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии. Относительно устойчив к бета– лактамазам. Применение: тяжелые инфекции мочевых путей, септицемия, инфекции кожи и дыхательных путей. Побочное действие: тошнота, диарея, кожные воспаления. Противопоказан при аллергических реакциях и беременности.



   Лекция 77. Антибиотики (часть 3)


   1. Тетрациклины

   Группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система тетрациклин.
   Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, вирусов трахомы и орнитоза. Малоактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов, вирусов гриппа, полиомиелита и кори.
   При парентеральном введении тетрациклины хорошо всасываются, быстро проникают во многие органы и ткани. Через неповрежденный гематоэнцефалический барьер проникают плохо, но при заболеваниях головного мозга и его оболочек проницаемость повышается. Выделяются в основном с мочой, калом и желчью. При нарушении выделительной функции почек выведение тетрациклинов с мочой уменьшается, в результате чего повышается их концентрация в крови, что приводит к кумуляции препарата.
   Механизм действия заключается в подавлении биосинтеза белка микробной клеткой на уровне рибосом. Действуют тетрациклины бактериостатически. В связи с общностью механизма действия и антимикробного эффекта препараты тетрациклиновой группы вызывают перекрестную устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, приобретают устойчивость также и к другим антибиотикам этой группы.
   Тетрациклины образуют труднорастворимые комплексы с ионами кальция, железа и других тяжелых металлов. Не следует поэтому одновременно принимать внутрь тетрациклины с молоком, молочными продуктами, антацидами и препаратами железа. Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер. Нерастворимые комплексы с кальцием откладываются к костном скелете, эмали и дентине зубов, поэтому препараты этой группы нельзя назначать беременным и детям до 8 лет.
   Применяют их при пневмонии, бронхите, гнойном плеврите, септическом эндокардите, бактериальной и амебной дизентерии, коклюше, ангине, скарлатине, гонорее, бруцеллезе, туляремии, сыпном и возвратном тифе, пситтакозе, холецистите, гнойном менингите, заболеваниях мочевых путей.
   Побочные явления: снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, глоссит, стоматит, гастрит, проктит, аллергические реакции. Осторожно назначают препараты тетрациклинового ряда при заболеваниях почек, лейкопении, беременным и детям до 8 лет.
   Группа тетрациклинов включает природный тетрациклин с его производными (тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дегидрат) и полусинтетические метацин, доксициклин (вибромицин).


   2. Аминогликозиды

   Характерным структурным элементом антибиотиков-аминогликозидов является 2-дезокси-О– стрептамин. Часть антибиотиков образуется в природе лучистыми грибами Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин) и Micromonospora (гентамицин); получены также полусинтетические антибиотики этой группы (амикацин, являющийся производным канамицина А). Все антибиотики этой группы являются препаратами широкого спектра действия и оказывают бактерицидное действие на грамположительные и, особенно, грамотрицательные бактерии. Все они обладают характерными свойствами – нефротоксичностью и особенно ототоксичностью (кохлеарной и вестибулярной). Антибиотики этой группы повышают нефротоксичность цефалотина и цисплатина, ототоксичнось цисплатина и «петлевых» диуретиков, усиливают угнетающее влияние на дыхание эфира и курареподобных препаратов.
   Применяются при грамотрицательных инфекциях, инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и энтерококками, при туберкулезе (стрептомицин, канамицин, амикацин), чуме, туляремии, бруцеллезе (стрептомицин, гентамицин).
   Стрептомицин – противотуберкулезный препарат. Мономицин обладает способностью подавлять развитие ряда простейших: возбудителей кожного лейшманиоза и токсоплазмоза, дизентерийной амебы.
   Тобрамицин наиболее активен среди всех аминогликозидов по отношению к Ps. aeruginosa. Амикацин является наиболее активным из аминогликозидов, но не действует на энтерококки. Неомицин – самый ототоксичный препарат, поэтому его в настоящее время не применяют. Канамицин – устаревший препарат, не действующий на синегнойную палочку, вдобавок он высокотоксичен.
   Гентамицин – основной антибиотик-аминогликозид; он не активен по отношению к микобактериям, более нефротоксичен, чем стрептомицин, но менее ототоксичен.

   Таблица 9. Классификация аминогликозидов



   Лекция 78. Антибиотики (часть 4)


   1. Антибиотики-макролиды и азалиды

   До последнего времени эта группа антибиотиков была представлена небольшим количеством лекарственных средств. Основными из них были природные антибиотики эритромицин и олеандомицин. В последние годы эта группа значительно расширилась, открыты новые антибиотики (спирамиции) и создан ряд полусинтетических антибиотиков (рокситромицин, кларитромицин). Азитромицин и некоторые другие антибиотики выделены в новую подгруппу азалидов.
   Основой химической структуры всех макролидов является лактонное кольцо, разнящееся по величине у разных антибиотиков этой группы. Основной особенностью новых макролидов, созданных полусинтетическим путем, являются усовершенствованные фармакокинетические свойства при высокой (широкого спектра) антибактериальной активности. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокую концентрацию, что позволяет сократить количество введений препарата (1–2 раза в сутки) и уменьшить общую длительность лечения.
   По спектру антимикробного действия эритромицин близок к пенициллину. Он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки), бруцелл, риккетсий, возбудителей трахомы и сифилиса.
   Препарат слабо или совсем не действует на грамотрицательные бактерии, микобактерии, мелкие и средние вирусы, грибы. Эритромицин переносится лучше, чем пенициллин, и может применяться при аллергии к пенициллинам. Действует бактериостатически. Устойчивость развивается быстро, наблюдается перекрестная устойчивость.
   Применяется при пневмонии, пневмоплевритах, бронхоэктатической болезни, септических состояниях, рожистом воспалении, мастите, остеомиелите, перитоните, гнойном отите, сифилисе, гнойничковых заболеваниях кожи, конъюнктивите, блефарите.
   Побочные явления наблюдаются редко (тошнота, рвота, понос), при длительном применении нарушается функция печени (желтуха) и возникают аллергические реакции. Противопоказаны при заболеваниях печени, повышенной индивидуальной чувствительности.
   Олеандомицин – устаревший препарат, близкий к эритромицину. Кларитромицин (клацид, фромилид) повышает активность к Н. influenzae, более активен против H. pylori, действует на атипичные микобактерии.
   Азитромицин (сумамед, зитромакс) – высокоактивный антибиотик, в больших концентрациях оказывающий бактерицидное действие. Эффективен в отношении возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококки, спирохеты, трихомонады, хламидии). Имеет длительный период полувыведения (до 55 ч), назначается 1 раз в день, сохраняет лечебный эффект в течение 5–7 дней после отмены.
   Мидекамицин (макропен) имеет улучшенную микробиологическую активность и улучшенную фармакодинамику. Рокситромицин (рулид) действует на микроорганизмы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу. Олететрин состоит из олеандомицина и тетрациклина. Эрициклин состоит из эритромицина и окситетрациклина.

   Таблица 10. Классификация макролидов


   2. Линкосамиды (группа линкомицина)

   Линкосамиды обладают узким спектром действия. В группу входят линкомицин и клиндамицин (далацин Ц). По антибактериальному действию линкомицин сходен с антибиотиками группы макролидов. Оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие в зависимости от концентрации в организме. Эффективен в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, палочек дифтерии), возбудителей газовой гангрены и столбняка. Особенно активен в отношении стафилококков, устойчивых к другим антибиотикам. Устойчивость вырабатывается медленно. Механизм действия связан с подавлением бактериальными клетками синтеза белка.
   Применяют препарат при лечении септических состояний, связанных со стафилококками и стрептококками, при остеомиелитах, пневмониях, гнойных инфекциях почки, рожистом воспалении, отитах. Накапливается в кожной ткани (эффективен в лечении остеомиелита).
   Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, боли в животе, при быстром внутривенном введении отмечаются снижение АД, головокружение, общая слабость, расслабление скелетной мускулатуры, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, кандидозы.
   Противопоказан при заболеваниях печени, почек, беременности.
   Клиндамицин в отношении некоторых микроорганизмов активнее ликомицина в 8—10 раз. Дополнительными показаниями к применению являются тропическая малярия и токсоплазмоз.


   3. Группа левомицетина

   Левомицетин – антибиотик широкого спектра действия, эффективный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет, возбудителей трахомы, пситтакоза, пахового гранулематоза, действует на штаммы, устойчивые к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам. Оказывает бактериостатическое действие. Малоактивен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий, простейших. Механизм действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Устойчивость развивается медленно. Хорошо всасывается в кишечнике, легко проникает в ткани. Применяется при брюшном тифе, паратифах, сальмонеллезе, бруцеллезе, туляремии, менингите, риккетсиозах, хламидиозах и при инфекционных процессах, вызванных возбудителями, чувствительными к левомицетину.
   Побочные эффекты: тошнота, рвота, жидкий стул, раздражение слизистой рта и зева, кожная сыпь, дерматиты, ретикулопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения, дисбактериоз, аллергические реакции. Входит в состав аэрозоля «Левомизоль» и мазей «Кортикомицетин», «Левомикль», «Левосин», «Фулевил».
   Синтомицин по химическому строению не отличается от левомицетина, является рацематом хлорамфеникола. Применяется только наружно.



   Лекция 79. Антибиотики (часть 5)


   1. Полимиксины

   Полимиксины – бактерицидные антибиотики, обладающие узким спектром действия (только на грамотрицательную микрофлору). Полимиксин М действует на кишечную и дизентерийную палочку, возбудителей брюшного тифа и паратифа, синегнойную палочку. Не действует на протей, грамположительные кокки, микобактерии и грибы.
   При приеме внутрь плохо всасывается. Парентерально не применяется из-за высокой токсичности. Применяется при колитах, энтероколитах, дизентерии, подготовке больных к операции на желудочно-кишечном тракте. Побочные эффекты: аллергические реакции. Противопоказан при ботулизме, миастении.
   Полимиксин В подобен полимиксину М и ценен активностью в отношении синегнойной палочки. Применяется внутримышечно и внутривенно только в условиях стационара. Используется при пневмонии, сепсисе, менингите, инфекциях мочевых путей, инфицированных ожогах, синегнойной инфекции.
   Оказывает нефро– и ототоксическое действие при парентеральном применении, способен вызывать аллергические реакции и нервно-мышечную блокаду. Не применяют в сочетании с курареподобными препаратами и аминогликозидами.


   2. Гликопептиды

   В состав этой группы входят ванкомицин и тейкоплакин. Обладают бактериостатическим действием узкого спектра.
   Ванкомицин – препарат выбора для лечения стафилококковой инфекции, вызванной метиллин– и пенициллинрезистентными штаммами стафилококка, а также инфекций, вызванных энтерококками, устойчивыми к ампициллину и аминогликозидам. Действует на возбудителей дифтерии и сибирской язвы, клостридии и актиномицеты. Побочные эффекты: нефро– и ототоксичен, может вызывать флебиты и нейтропению.


   3. Антибиотики других групп

   Ристомицина сульфат подавляет развитие грамположительной микрофлоры. Применяется при септическом эндокардите, стафилококковом, стрептококковом и пневмококковом сепсисе, остеомиелите, гнойном менингите, тяжелых кокковых инфекциях. Вводится только внутривенно. Возможно развитие лейкопении.
   Фузидин-натрий активен в отношении стафилококков, менингококков и гонококков и менее активен в отношении пневмококков и стрептококков. Неактивен в отношении кишечной палочки, сальмонелл, протея и других грамотрицательных бактерий, грибов и простейших. Хорошо проникает в костную ткань, внутримышечно не вводится (возможен некроз), входит в состав гелей «Фузидин» и «Префузин». Диэтаноламина фузидат вводят только внутривенно (производное фузидина).
   Спектиномицин (тробицин, спектам) эффективен в отношении грамотрицательной флоры и гонококков, не эффективен против спирохет. Применяется для лечения гонореи. Грамицидин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на стрептококки, стафилококки, пневмококки, возбудители анаэробной инфекции. Применяется местно. Используется для лечения флегмон, пролежней, язв, фурункулов, гнойных ран. Гелиомицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов, применяется наружно.


   4. Противогрибковые антибиотики

   Нистатин действует на дрожжевые грибы рода Cаndida. Применяется при лечении кандидоза полости рта, кожи, внутренних органов, влагалища. Малотоксичен. Леворин также действует на дрожжевые грибы рода Cаndida, применяется при лечении кандидозов, назначается внутрь и наружно.
   Амфотерецин В эффективен в отношении многих патогенных грибов при глубоких и системных микозах: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах, диссеминированном кандидозе. Побочные эффекты: нефротоксичен, может вызывать гипокалиемию.
   1. Амфоглюкамин по спектру действия аналогичен амфотерицину В. Микогептин по структуре сходен с амфотерицином В, применяется при глубоких и системных микозах.



   Лекция 80. Противосифилитические средства


   1. Антибиотики

   Основное место в лечении сифилиса занимают биосинтетические препараты бензилпенициллина короткого и пролонгированного действия. Их применяют при всех формах и на всех стадиях развития инфекции. При непереносимости или неэффективности бензилпенициллина используют антибиотики группы резерва, в которую входят эритромицин, цефалоридин, тетрациклины, но все они уступают бензилпенициллину по противоспирохетозной активности.


   2. Другие лекарственные препараты

   Наряду с антибиотиками при лечении сифилиса используют препараты висмута: бийохинол (взвесь йодвисмутата хинина, нейтрализованного персиковым маслом), бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновисмутовинной кислоты в нейтрализованном персиковом масле), пентабисмол (водорастворимое соединение висмута).
   От бензилпенициллина их отличает спектр (ограничивается возбудителем сифилиса), механизм (угнетение тиоловых ферментов бледной спирохеты) и характер действия (спирохетостатический эффект). Кроме того, они менее активны, действуют медленно, не всасываются из желудочно-кишечного тракта (вводятся внутримышечно), выводятся преимущественно почками, в меньшей степени – слюнными и потовыми железами. Применяются при всех формах сифилиса вместе с антибиотиками для более полной санации организма (лучше антибиотиков проникают в гуммы и полости). Типичные побочные эффекты: темная кайма по краю десен, гингивит, стоматит, колит, дерматит, более редко встречаются поражения печени и почек.
   На поздних стадиях сифилиса целесообразно применение калия йодида и других препаратов йода, способствующих ускоренному рассасыванию гумм.
   Длительное время широкое применение имели соединения мышьяка (новарсенол, миарсенол, харсол). В настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств пентабисмол, осарсол, новарсенол.



   Лекция 81. Противотуберкулезные средства (часть 1)


   В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства биологического (антибиотики) и синтетического происхождения.


   1. Основные принципы противотуберкулезной химиотерапии и классификация противотуберкулезных препаратов

   Эффективность противотуберкулезной химиотерапии зависит от соблюдения следующих принципов рационального использования химиопрепаратов.
   I. Клинические и бактериологические особенности туберкулезного процесса, а также преимущественно бактериостатический характер действия противотуберкулезных средств требуют продолжительных (12–18 месяцев и более) курсов лечения.
   II. Ввиду возможного развития резистентности возбудителя к применяемым средствам необходимо их комбинированное применение (2–3 препарата одновременно).
   III. Максимально раннее (до результатов бактериологического исследования) применение двух– и трехкомпонентных лекарственных комбинаций повышает надежность достижения лечебного эффекта ввиду практического отсутствия штаммов микробактерий туберкулеза, одновременно устойчивых к двум-трем препаратам.
   IV. Наиболее рационален подбор комбинируемых препаратов на основе принципа потенцированного синергизма, поскольку в этом случае увеличивается эффективность проводимой терапии при ограничении органотоксического действия каждого из используемых в комбинации средств.
   Клиническая классификация противотуберкулезных средств разделяет их на три группы по степени активности:
   I группа (наиболее эффективные препараты): изониазид, рифампицин;
   II группа (препараты средней активности): этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин, тиоацетазон (тибон);
   III группа (препараты умеренно эффективные): ПАСК, тиоацетазон, бепаск.


   2. Характеристика противотуберкулезных препаратов

   Изониазид – основной представитель гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Механизм действия изониазида до конца не выяснен. Однако ведущее место в нем занимает подавляющее действие препарата на синтез миколевых кислот – важнейший структурный компонент клеточной стенки микобактерий. Это определяет высокую противотуберкулезную активность изониазида, выраженную избирательность его действия в отношении микробактерий туберкулеза (а также возбудителя лепры), возможность обеспечения бактерицидного (наряду с бактериостатическим) эффекта. Достаточно медленно происходит формирование резистентных штаммов. Не исключено, что изониазид угнетает синтез нуклеиновых кислот.
   Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная концентрация в плазме определяется в течение 1–2 ч), легко проникает через тканевые барьеры, относительно равномерно распределяется в тканях организма (включая ликвор и серозные полости). Большая часть изониазида подвергается биотрансформации с образованием метаболитов и конъюгатов (основной путь метаболизации – ацетилирование, скорость которого генетически обусловлена, что важно учитывать при дозировании препарата), выводится преимущественно почками в течение суток.
   Используют изониазид при всех формах туберкулеза, в том числе при внутриклеточной локализации возбудителя. Пути введения: внутрь, реже – ректально, внутривенно, внутримышечно и местно для промывания серозных полостей и свищевых ходов. К отрицательным свойствам изониазида следует отнести его угнетающее влияние на образование пиридоксальфосфата, с чем связывают наиболее типичные побочные эффекты препарата – невриты (в том числе зрительного нерва), бессонницу, судороги, нарушения психики, расстройства памяти и др. Предупредить нейротоксическое действие изониазида удается одновременным назначением пиридоксина (витамина В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


) в сочетании с тиамином (витамин В -------
| Библиотека iknigi.net
|-------
|  
 -------


). Значительно реже наблюдаются изменения в желудочно-кишечном тракте (сухость в полости рта, тошнота, рвота, запоры), легкая анемия, аллергические реакции (в виде кожных высыпаний, лихорадки, эозинофилии), гепатотоксичность.
   Аналогичны изониазиду другие препараты ГИНК – фтивазид, метазид, салюзид, этионамид, протионалид.



   Лекция 82. Противотуберкулезные средства (характеристика противотуберкулезных препаратов) (часть 2)


   1. Рифампицин

   Рифампицин – полусинтетический аналог антибиотика рифамицина с широким спектром действия. Механизм антимикробного действия состоит в угнетении синтеза РНК (за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Характер эффекта в зависимости от концентрации антибиотика может быть бактериостатическим и бактерицидным. Рифампицин применяется при всех формах туберкулеза. Препарат хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта, создавая максимальную концентрацию в крови в течение 2–4 ч, назначается внутрь, легко проникает через тканевые барьеры, терапевтический эффект сохраняется в течение 12–18 ч, выделяется с желчью и мочой, а также бронхиальными и слезными железами (окрашивает мочу, мокроту, слезную жидкость в красный цвет). Основной недостаток рифампицина – быстрое развитие резистентности к нему. На фоне гепатита или при длительном применении препарат проявляет гепатотоксическое действие, редко вызывает лейкопению, диспептические расстройства, аллергические реакции, не исключено неблагоприятное влияние на плод (противопоказан в первые 3 месяца беременности).


   2. Этамбутанол

   Этамбутанол во многом сходен с изониазидом, но действует бактериостатически, ингибируя синтез РНК. Из побочных эффектов наиболее характерны нарушения зрения в виде расстройств цветового восприятия, тяжелого неврита зрительного нерва (как правило, обратимых при своевременной отмене препарата). Другие аллергические осложнения (аллергические реакции) редки.
   Спектр действия этионамида включает микобактерии туберкулеза и возбудитель проказы. Привыкание к нему микобактерий развивается быстро. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо, также хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, быстро инактивируется, метаболиты выводятся почками. Применяется внутрь, ректально и внутривенно. Основное побочное действие – раздражающее. Иногда возникают аллергические реакции, редко – гепатит, ортостатический коллапс, нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы.
   Практически равноценен этионамиду пропионамид (возможно, он несколько менее токсичен). Пирозинамид по всем основным характеристикам уступает описанным выше препаратам.
   Стрептомицина сульфат и его производные: стрептосалюзид, стрептомицин-хлоркальциевый препарат, пассомицин (дигидрострептомицин + ПАСК).


   3. Стрептомицин

   Стрептомицин – антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов. Активен в отношении микобактерий туберкулеза и грамотрицательных микроорганизмов. Не действует на анаэробы, риккетсии, вирусы. Действует бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке. При приеме внутрь плохо всасывается. При внутримышечном введении усваивается хорошо. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1–2 ч, терапевтическая доза в крови сохраняется в течение 6–8 ч Выводится почками. При лечении туберкулеза суточная доза вводится однократно. Не назначают одновременно с канамицином, флоримицином, фуросемидом, курареподобными веществами.
   Токсичен: вызывает поражение VIII пары черепных нервов, развиваются глухота, аллергические реакции, блокада нервно-мышечной передачи вплоть до остановки дыхания, нарушения функции почек и формулы крови.
   Очень похож по своему действию (но менее токсичен) канамицин (антибиотик из группы аминогликозидов). Циклосерин – антибиотик с широким спектром действия. Эффективен в отношении вне– и внутриклеточных бактерий туберкулеза. Благодаря химическому сходству с D-аланином способен по конкурентному принципу нарушать образование дипептида D-аланин – D-аланин, необходимого для построения клеточной стенки ряда бактерий. Действует бактерицидно, что объясняет относительно медленное развитие устойчивости к нему.
   Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо, так же хорошо проникает в ликвор, примерно 1/3 препарата трансформируется в печени, а 50 % выводится почками в течение суток. Может вызывать нервно-психические расстройства, головную боль, головокружение, тремор, судороги, возбуждение, психозы, депрессии. Уменьшению нейротоксических эффектов способствует одновременное назначение пиридоксина, глутаминовой кислоты, препаратов АТФ. Другие осложнения циклосериновой терапии (депрессии, аллергические реакции) редки.


   4. Флоримицина сульфат

   Флоримицина сульфат (виомицин) по химиотерапевтическим свойствам сходен с канамицином. Тиоацетазон назначают внутрь при внелегочных формах туберкулеза (туберкулез серозных и слизистых оболочек, лимфатических узлов и т. д., а также при проказе; к нему медленно развивается резистентность. Наиболее токсичен в отношении системы кроветворения (анемия, лейкопения, агранулоцитоз) и печени (дистрофические изменения вплоть до желтой атрофии), возможны диспепсия и аллергические реакции.


   5. Натрия парааминосалицилат

   Натрия парааминосалицилат (ПАСК) оказывает довольно слабое туберкулостатическое действие за счет конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой. Главное достоинство препарата состоит в медленном развитии устойчивости к нему микобактерий туберкулеза. ПАСК-натрий хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная концентрация в крови определяется через 1–2 ч), примерно 50 % препарата связывается с плазменными белками и лишь незначительное его количество проникает через гематоэнцефалический барьер (в серозных полостях накапливается в достаточных количествах), выводится из организма почками в неизмененном виде, а также в виде метаболитов (в основном продукты ацетилирования) и конъюгатов – всего до 90 % в течение 24 ч Применяется при всех формах туберкулеза, главным образом – внутрь, иногда внутривенно. Наиболее характерные побочные действия: раздражающее действие, реже – агранулоцитоз, гепатит, кристаллурия, гипотиреоидный зоб и аллергические реакции. К группе ПАСК относится также препарат бепаск.



   Лекция 83. Противовирусные средства


   1. Общее понятие о противовирусных средствах

   Учитывая, что РНК– и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, создание противовирусных препаратов является сложной задачей в химиотерапии вирусных инфекций. В процессе размножения вирусы используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, изменяя его определенным образом. В связи с этим трудно избирательно воздействовать на вирус, не повредив при этом клетки макроорганизма.
   Направленность действия противовирусных средств различна и касается разных этапов взаимодействия вируса с клеткой:
   • Р-глобулин, угнетает адсорбцию вируса на клетке и проникновение его в клетку;
   • мидантан и ремантандин угнетают высвобождение вирусного генома;
   • гуанидин угнетает синтез «ранних» вирусных белков-ферментов;
   • зидовудин, ацикловир и видарабин угнетают синтез нуклеиновых кислот;
   • саквинавир угнетает синтез «поздних» вирусных белков;
   • метисазон угнетает сборку вирионов.


   2. Классификация противовирусных препаратов

   А. Классификация противовирусных препаратов по происхождению:

   • аналоги нуклеозидов – зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин;
   • производные липидов – саквинавир;
   • производные адамантана – мидантан, ремантадин;
   • производные ладолкарболовой кислоты – фоскарнет;
   • производные тиосемикарбазона – метисазон;
   • препараты, продуцируемые клетками макроорганизма, – интерфероны.

   Б. Распределение противовирусных препаратов в зависимости от направленности их действия.
   I. ДНК-содержащие вирусы:

   • вирус простого герпеса – ацикловир, вилацикловир, фоскарнет, видарабин, трифлуридин;
   • цитомегаловирус – ганцикловир, фоскарнет;
   • вирус опоясывающего лишая и ветряной оспы – ацикловир, фоскарнет;
   • вирус натуральной оспы – метисазан;
   • вирус гепатитов В и С – интерфероны.

   II. РНК-содержащие вирусы:

   • вирус иммунодефицита человека – зидовудин, диданозин, зальцитабин, саквинавир, ритонавир;
   • вирус гриппа типа А – мидантан, ремантадин;
   • вирус гриппа типов Б и А – арбидол;
   • респираторно-синцитиальный вирус – рибамидил.



   3. Производные пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов

   Зидовудин (азидотимидин, ретровир) после поступления в организм фосфорилируется в клетках и превращается в трифосфат, ингибирует обратную транскриптазу вирионов, препятствуя тем самым образованию ДНК из вирусной РНК, которая подавляет синтез и-РНК и вирусных белков. Побочные эффекты: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, бессонница, головная боль, миалгия, угнетение функции почек. Применяется при лечении СПИДа.
   Также являются ингибиторами обратной транскриптазы ставудин (зерит), диданозин (видекс), зальцитабин (хивид), которые тоже применяются для лечения СПИДа.
   В настоящее время синтезированы новые препараты для лечения ВИЧ-инфекции – ингибитора протеаз ВИЧ (аспартат-протеаза ВИЧ). Этот фермент регулирует образование структурных белков и ферментов-вирионов ВИЧ К препаратам этой группы относятся санквинар (инвираза), вирасепт, индинавир, ритонавир.


   4. Противогерпетические средства

   Ацикловир (зовиракс) – аналог пуриновых нуклеозидов, в клетках фосфорилируется и превращается в трифосфат, ингибирует ДНК-полимеразу вируса. Применяется при герпетических поражениях глаз и гениталий, опоясывающем лишае, цитомегаловирусной инфекции. Побочные эффекты: местное раздражение, поражение почек, энцефалопатия, флебиты, тошнота, рвота, понос.
   Валацикловир (валтрекс) отличается от ацикловира большей биодоступностью. Видарабин (аденин арабинозид) действует аналогично, применяется при герпетическом энцефалите и кератоконъюнктивите. Побочные действия: галлюцинации, психозы, тремор, тошнота, рвота, понос, тромбофлебиты. Для местного применения при герпетической инфекции применяются трифлуридин и идоксуридин. Они угнетают синтез ДНК и применяются при первичном кератоконъюнктивите и возвратном эпителиальном кератите.
   При цитомегаловирусной инфекции и цитомегаловирусном ретините применяют ганцикловир, угнетающий синтез вирусной ДНК. Побочные эффекты: острый психоз, судороги, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гепатотоксическое действие, аллергические реакции.
   Фоскарнет (фоскарвир) – ингибитор ДНК-полимеразы вирусов. Применяется при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом, при простом герпесе и опоясывающем лишае.


   5. Противогриппозные средства

   Мидантан (адамантина гидрохлорид, амантадин, симметрел) – ингибирует высвобождение в клетке вирусного генома. Применяется для профилактики гриппа типа А. Ремантадин сходен по основным свойствам с мидантаном. Арбидол обладает противовирусной активностью по отношению к гриппу А и В, а также интерфероногенной активностью. Применяется для профилактики и лечения гриппа.
   Препарат, оказывающий воздействие на респираторно-синцитиальный вирус, – рибавирин (рибамидил); он также эффективен при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и лихорадке Ласса. Против вируса натуральной оспы эффективен метасазон, который применяют также и при профилактике натуральной оспы.
   Оксолин применяется для профилактики гриппа, при аденовирусном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, простом и опоясывающем лишае.
   Интерфероны – низкомолекулярные гликопротеиды, вырабатывающиеся клетками макроорганизма при воздействии на них вирусов. Обладают широким противовирусным эффектом. Механизм действия: вызывают образование рибосомами ряда ферментов, ингибирующих и-РНК и нарушающих трансляцию вирусных белков.
   Типы интерферонов: альфа-интерферон (лейкоцитарный, IFN-альфа), бета-интерферон(фибробластный, IFN-бета), гамма-интерферон (иммунный интерферон, продуцируемый Т– лимфоцитами, IFN-гамма). В качестве противовирусных средств в основном используют альфа– интерферон (альфа-2В, альфа-2А). Применяется при герпетических кератитах, гранулоцитопении, тромбоцитопении, повышенной утомляемости, эритеме. Обладает противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.
   Интерферон бета-1В применяют при рассеянном склерозе; он не излечивает болезнь, но снижает частоту госпитализаций. Полудан – синтетический интерфероноген, применяемый при вирусных заболеваниях глаз.



   Лекция 84. Противогрибковые средства


   1. Классификация противогрибковых средств

   Классификация противогрибковых средств учитывает спектр противомикозной активности препаратов.
   I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:

   а) при системных (глубоких) лейкозах:
   • антибиотики – амфотерицин Б, микогептин;
   • производные имидозола – миконазол, кетоконазол (низорал);
   • производные тиазола – флуканозол (дифлюкан);
   б) при эпидермомикозах (дерматомикозах):
   • производные N-метилнафталина – тербиафин (ламизил), нафтифин;
   • антибиотики – гризеофульвин;
   • производные тиазола – интраконазол (орунгал);
   • производные нитрофенола – нитрофунгин;
   • препараты йода – раствор йода спиртовой, калия йодид;
   • производные имидазола – клотримазол, кетоконазол (низорал), изоконазол (травоген);
   • препараты других групп – мазь «Цинкудан», мазь «Ундецин», микосептин.

   II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами (кандидомикоз):

   • антибиотики – нистатин, леворин, амфотерицин Б;
   • производные имидазола – миконазол, клотримазол;
   • бис-четверичные аммониевые соли – декамин;
   • производные тиазола – флуканозол (дифлюкан);
   • производные N-метилнафталина – тербиафин (ламизил), нафтифин.



   2. Характеристика препаратов

   Одним из основных лечебных препаратов при системных микозах является полиеновый антибиотик амфотерицин Б. Его преимущественно фунгистатическое действие связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны грибов. К существенным достоинствам амфотерицина Б следует отнести медленное развитие устойчивости к нему чувствительных возбудителей (кокцидий, гистоплазм, криптококков, бластомицетов и др.). Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и не проходит через гематоэнцефалический барьер. Вводится внутривенно, под оболочки мозга, в полости тела, ингаляционно, используется также местно.
   Выводится почками очень медленно (20–40 % за неделю), высокотоксичен (что усугубляется его кумулятивной способностью). На фоне применения амфотерецина, кроме диспептических явлений и лихорадки, нередко наблюдаются гипотензия, гипокалиемия, нефро– и нейротоксические нарушения, анемия, тромбоцитопения, аллергические реакции. Все это требует его стационарного применения под контролем функции печени, почек, состава крови, уровня калия в крови.
   Структурно и фармакологически сходен с амфотерицином Б антибиотик микогептин, применяемый внутрь и наружно. По механизму противогрибковой активности аналогичен описанным антибиотикам миконазол – производное имидазола. Его используют парентерально при кокцидиозе, криптококкозе, бластомикозе и других системных грибковых поражениях, включая диссеминированный кандидомикоз. При кандидозе слизистой влагалища и дерматомикозах препарат применяют местно. Из побочных эффектов нередки тромбофлебит, анемия, реже наблюдаются лейкопения и аллергические реакции.
   Фунгистатическая активность гризеофульвина связана с угнетением синтеза нуклеиновых кислот у возбудителей дерматомикозов. Важно, что к нему не развивается устойчивости. Из фармакохимических характеристик наибольший интерес представляют хорошее всасывание из желудочно-кишечного тракта и последующее накопление препарата в кератинообразующем слое эпителия, в результате чего роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчивость в отношении грибков дерматомицетов. Выводится гризеофульвин в неизмененном и метаболизированном виде медленно (50 % в течение 10 ч) почками и кишечником. Назначают препарат внутрь и местно (в комбинации с диметилсульфоксидом и другими противомикозными средствами).
   Из побочных эффектов обращают на себя внимание дезориентация и головокружение, что требует осторожности при его назначении лицам определенных профессий (водители транспорта). Редко возникают лейкопения, нарушение функции почек и печени, более типичны диспептические расстройства и аллергические кожные реакции. Необходимо иметь в виду возможность проявления сопутствующего раздражающего действия при местном применении препарата.
   Для лечения системных микозов применяется также производное имидазола кетоконизол (низорал). Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргоспорина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для построения клеточной мембраны грибов. Важной особенностью является его эффективность при приеме внутрь, а также влияние как на системные, так и на поверхностные микозы.
   Производное тиазола – флуконазол (дифлюкан) содержит два атома фтора. Оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически ингибирует синтез грибковых стеринов. Быстро всасывается внутрь. Выводится почками на 80 %. Применяется при криптококкозе (включая грибковый менингит), системном кандидозе, а также кандидозе слизистых оболочек и вагинальном кандидозе. Назначается внутрь и внутривенно.
   Интраконазол (орунгал) – производное тиазола, препарат широкого спектра действия, высокоактивный при лечении офтальмомикозов.
   В лечении кандидомикозов эпителиальных тканей (кожа, слизистые оболочки) ведущее место занимают леворин и нистатин. Фунгистатическое и фунгицидное их действие связано с нарушением проницаемости плазматической мембраны грибов; препараты плохо всасываются в кишечнике и по этой причине мало эффективны при генерализованной форме кандидомикоза; поэтому их заменяют амфотерицином Б и флуканазолом (дифлюкан).
   Леворин отличается от нистатина более выраженной токсичностью. Значительный интерес представляет также клотримазол (производное имидазола). Это препарат широкого спектра действия. Эффективен против дерматомицетов, дрожжевых грибков, а также проявляет антибактериальную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Ввиду высокой токсичности используется только местно – в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток.
   Производное N-метилнафталина тербинафин (ламизил) – препарат для перорального и наружного применения. Его действие связано с подавлением биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба.
   Действует на дерматомицеты (трихофития, микроспория), эффективен при дрожжевых поражениях кожи, онихомикозах, отрубевидном лишае. При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови появляется через 2 ч Выводится с кожным салом, накапливается в сальных железах, быстро диффундирует через кожу, создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, а через несколько недель и в ногтевых пластинках.
   Другое производное N-метилнафталина – нафтифин (фетимин) обладает также местным противовоспалительным действием. Применяется при поверхностном и глубоком поражении кожи и волосистой части головы.