Текст книги "Антибиотики – убийцы"

Группа антибиотиков под общим названием «пенициллины» включает следующие лекарства: амоксициллин, ампициллин, ампициллин с сульбактамом, бензилпенициллин, клоксациллин, коамоксилав (амоксициллин с клавуалановой кислотой), флуклоксациллин, метициллин, оксациллин, феноксиметилпенициллин.

Цефалоспорины: цефаклор, цефадроксил, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефпиром, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин, цефалотин, цефамандол, цефазолин, цефрадин. Пенициллины и цефалоспорины вместе с антибиотиками монобактамом и карбапенемом известны как антибиотики (3-лактамы. Другие антибиотики (3-лактамы включают азтреонам, имипенем (который обычно применяют в комбинации с циластатином).

Аминогликозиды: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин.

Макролиды: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, йозамицин, рокситромицин.

Линкозамиды: клиндамицин, линкомицин.

Тетрациклины: доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин.

Хинолоны: налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, эноксацин, флероксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, темафлоксацин (изъят в 1992 г.).

Другие: хлорамфеникол, котримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), мупироцин, тейкопланин, ванкомицин.

1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Антибиотики группы пенициллинов, вероятно, самые популярные из всех; включают ряд бесценных антибиотиков, которые при подобающем использовании очень эффективны. Как ампициллин, так и амоксициллин широко назначаются при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, заболевании мочевого пузыря (таких, как цистит) и других инфекциях.

2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Аналогичные пенициллинам цефалоспорины представляют собой антибиотики широкого применения. Они условно делятся по времени их появления (на поколения) и по масштабу их деятельности, особенно против грамотрицательных бактерий. Они широко применяются в хирургической практике, особенно для профилактики хирургических инфекций.

Цефалоспорин

3. ХИНОЛОНЫ

Хинолоны (или фторохинолоны) занимают важное место среди новейших синтезированных антибиотиков, хотя первый синтезированный хинолон – налидиксовая кислота (невиграмон, неграм) – существует уже много лет. Налидиксовая кислота применяется при лечении некоторых заболеваний мочевого пузыря и шигелловой дизентерии, несмотря на нередко встречающиеся ее побочные действия и легкость, с которой развивается устойчивость к ней.

4. ГРУППЫ МАКРОЛИДОВ И ЛИНКОЗАМИДОВ

Антибиотики-макролиды, подобные эритромицину, полезны в лечении тканевых инфекций, инициируемых микроорганизмами, устойчивыми к природным пенициллинам, или при заболеваниях у пациентов, которые склонны к аллергии на пенициллины. Тем не менее бактерии быстро формируют устойчивость к эритромицину. Усиленное клиническое применение эритромицина привело к быстрому возникновению устойчивости в конкретных клинических условиях (в частности, это касается стафилококков, стрептококков группы А и энтерококков).

5. СТРЕПТОМИЦИН И ДРУГИЕ АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Лекарства этой категории включают гентамицин, амикацин, фрамицетин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, сизомицин и тобрамицин. Они располагают широким спектром действия, но по причине устойчивости и серьезных побочных эффектов их лечебное применение является ограниченным. Они способны спровоцировать появление глухоты, осложнения на почках, мышечную слабость, затрудненность дыхания при длительном их употреблении и при употреблении в высоких дозах. Такие антибиотики не рекомендуется назначать людям, которые страдают заболеваниями почек, а также аллергикам, так как могут вызвать осложнения. Их не следует использовать при беременности.

6. ХЛОРАМФЕНИКОЛ (ЛЕВОМИЦЕТИН)

Хлорамфеникол – это сильный допустимо токсичный антибиотик широкого спектра, который следует применять для лечения жизнеугрожающих инфекций. Это ценное лекарственное средство для лечения брюшного тифа и менингита определенного типа. При всем этом его чрезмерное назначение широко распространено, а применение без консультации с лечащим врачом привело во многих случаях к летальному исходу из-за повреждений костного мозга, которых можно было избежать.

7. ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины представляют собой антибиотики широкого распространения, ставшие через некоторое время менее полезными в результате повышения бактериальной устойчивости. В настоящее время их применяют гораздо меньше, чем ранее, по крайней мере в более развитых странах. Их применяют при лечении воспаления легких, бронхита, некоторых нетипичных случаев пневмонии и угрей.

8. КОТРИМОКСАЗОЛ (ТРИМЕТОПРИМ И СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ)

Несмотря на то, что котримоксазол является полезным лекарственным продуктом, данные позволяют допустить, что часто можно использовать один триметоприм с результатом, который оказался равным эффективности смешанного вещества и, вероятно, с минимальной токсичностью.

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Основой терапевтического действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения более или менее специфического для микроорганизмов метаболического процесса. Подавление совершается в результате связывания антибиотика с мишенью, в основе которой могут быть или фермент, или структурная молекула микроорганизма. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть врожденной и приобретенной. Настоящая природная стабильность характеризуется наличием у микроорганизмов цели действия антибиотика из-за изначально сниженной доступности либо ферментативной инактивации. При наличии у вирусов природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является стабильным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнестойкость при тех концентрациях антибиотиков, которые угнетают основную часть микробной популяции. Допустимы ситуации, когда большая численность микробной популяции выказывает приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается уменьшением клинической эффективности антибиотика. Моделирование резистентности в большинстве случаев вызвано генетически: приобретением новой генетической информации или изменением степени экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия.

2. Инактивация антибиотика.

3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

5. Формирование метаболического шунта.

Природные пенициллины. К заболеваниям, которые лечатся преимущественно антибиотиками пенициллинового ряда, можно отнести тонзиллофарингит, скарлатину, рожистое воспаление, внебольничную пневмонию, менингит, сепсис, менингококковые инфекции, сифилис, лептоспироз, клещевой боррелиоз, газовую гангрену, актиномикоз. Существуют антибиотики, которые необходимо принимать несколько раз в сутки, а есть такие, которые принимают один раз в месяц. Они оказывают пролонгированное действие. Поскольку пенициллины пролонгированного действия не обеспечивают достаточно высоких концентраций в крови и практически не проходят через гематоэнцефалический барьер, они не применяются для лечения тяжелых нейроинфекций. Показания по их применению ограничиваются лечением тонзиллофарингита и сифилиса (помимо нейросифилиса), с профилактикой рожистого воспаления, скарлатины и радикулита. Феноксиметилпенициллин рекомендуется применять при заболеваниях легких и легкой формы стрептококковых инфекций.

Аллергия. Является перекрестной ко всем антимикробным препаратам пенициллиновой группы. Это означает, что при однажды проявившейся аллергии на какой-либо антибиотик пенициллинового ряда, к примеру на ампициллин, применять любой другой антибиотик из группы пенициллинов тоже опасно. У некоторых пациентов с аллергической реакцией на цефалоспорины может проявляться аллергия и на пенициллины. Крайне важно учитывать данные аллергологического анамнеза, в сомнительных случаях проводить кожные пробы. Пациентам с аллергией на новокаин воспрещается назначать бензилпенициллин прокаин. При возникновении в период лечения пенициллинами признаков аллергической реакции следует немедленно отменить прием любых антимикробных препаратов.

Беременность. Пенициллины, включая ингибиторозащищенные, используются при лечении у беременных женщин без каких-либо дополнительных ограничений. Негативного воздействия на организмы женщины и плода не отмечалось, хотя вполне адекватных и строго контролируемых исследований на этот счет не проводилось.

Кормление грудью. Несмотря на то что пенициллины не создают высоких концентраций в грудном молоке, их употребление у кормящих женщин может приводить к сенсибилизации новорожденных, появлению у них высыпаний на коже и слизистых оболочках, развитию кандидоза (грибковых заболеваний) и диареи.

Педиатрия. У новорожденных и детей раннего возраста возможно накопление пенициллинов в связи с незрелостью системы почечной экскреции. Отмечается повышенный риск токсического действия на нервную систему ребенка с развитием судорог. При использовании оксациллина может наблюдаться транзиторная гематурия (временное появление в моче эритроцитов).

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозировок пенициллинов.

Нарушение функции почек. В связи с тем что пенициллины выводятся из организма преимущественно почками, причем в неизмененном виде, при почечной недостаточности необходимо корректировать дозировку во избежание чрезмерного накопления препарата. У пациентов с нарушениями функции почек возрастает риск развития гиперкалиемии (повышения уровня калия в крови) при использовании бензилпенициллина.

Патология свертывания крови. При применении карбенициллина, в высоких концентрациях нарушающего агрегацию тромбоцитов, может повышаться риск кровотечений. В несколько меньшей степени это характерно для уреидопенициллинов.

Сердечная недостаточность. Большие дозы бензилпенициллина, карбенициллина и других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут вызывать появление или усиление отеков.

Артериальная гипертония. Большие дозы бензилпенициллина, карбенициллина и в меньшей степени других пенициллинов, действующих на синегнойную палочку, могут приводить к повышению артериального давления и понижению эффективности гипотензивных препаратов.

Инфекционный мононуклеоз. Ампициллиновая сыпь отмечается у 75-100 % пациентов с инфекционным мононуклеозом.

Стоматология. Длительное употребление пенициллинов, в частности широкого спектра и ингибиторозащищенных, может спровоцировать появление кандидоза полости рта в связи с радикальным изменением состава нормальной микрофлоры. Особенно высок риск развития кандидозов у детей и лиц с ослабленным иммунитетом.

Несмотря на наличие большого процента показаний к применению антибиотиков, существуют также и противопоказания, поэтому перед их применением необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Повышение резистентности (устойчивости) микроорганизмов к антибиотикам является глобальным вопросом для организации общественного здравоохранения. Особенную важность рост резистентности имеет для педиатрии из-за частого использования антибиотиков для лечения обыкновенных детских инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях и тяжелых инфекций в стационарах. Так, например, в разнообразных областях земного шара отмечают возрастание резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам у Streptococcus pneumoniae – ведущего этиологического агента менингита, пневмонии, бактериемии, острого среднего отита (ОСО) и синусита. К первостепенным факторам риска формирования инфекций, инициированных пенициллинрезистентными пневмококками, принадлежат: возраст, пребывание в детских коллективах и стационарное лечение в анамнезе. На сегодняшний день наблюдается значительный рост частоты применения антибиотиков. Определено, что в США в течение 1992 г. врачами общей практики было прописано 110 млн. курсов перроральных антибиотиков, из них 60 млн – детям в возрасте до 15 лет. В 1980 г. для лечения ОСО было произведено 4,206 млн. назначений амоксициллина, а в 1992 г. этот показатель возрос до 12,381 млн. (увеличение на 194 %). Если в 1980 г. для лечения ОСО цефалоспорины назначались только в 876 тыс. случаев, то в 1992 г. – уже в 6,892 млн. (увеличение на 68, 7 %). Ожидается, что в 1997 г. для лечения ОСО будет назначено до 30 млн. курсов антибиотиков, из них не менее 50 % составят антибиотики широкого спектра действия. Наиболее демонстративным примером для истолкования факторов столь драматического увеличения использования антибиотиков в амбулаторной практике может служить лечение ОСО. Во-первых, наблюдается заметное увеличение частоты этого заболевания. За последнее десятилетие существенно увеличилось число детей, посещающих дошкольные учреждения, что является фактором риска развития ОСО. Во-вторых, в ряде исследований было представлено, что система медицинского наблюдения за детьми значительно улучшилась. Приблизительно 90 % родителей подтверждают, что их дети находятся под непрерывным медицинским контролем. Совершенствование организации медицинского контроля осуществляется путем повышения качества постановки диагноза у сравнительно легких заболеваний и, как следствие, повышается потребление перроральных антибиотиков. При этом соответственно вырастает и частота безосновательных назначений антибиотиков. Этому также содействует дополнительная работа для практикующих докторов, с одной стороны, и настояние родителей назначить антибиотики для лечения своего ребенка – с другой. У родителей распространены ошибочные соображения о показаниях к назначению антибиотиков, причем нередко родители используют эти препараты без ведома врача. Бесспорен тот факт, что родители плохо разбираются в специфичных признаках заболеваний и показаниях к назначению антибиотиков. Например, если при простуде у ребенка врач установил диагноз инфекция уха и прописал по этой причине антибиотик, то родители в большинстве случаев уверены, что лечение было назначено по поводу простуды. В определенной степени этот пример отображает сложность обнаружения истинного уровня постижения родителями проблем антибактериальной терапии. Родители нередко просят врачей назначить антибиотик, стимулируя тем самым их более широкое использование. Многие педиатры имеют дело с родителями, которые невероятными усилиями добились назначения антибиотиков детям при кашле, гайморите, насморке, неспецифической диарее, болях в горле, т. е. в тех случаях, когда данные препараты не всегда показаны. Невероятно, но часто для врача проще выписать рецепт по просьбе, чем вступать в продолжительные объяснения с родителями об этиологии и патогенезе инфекций. Таким образом, становится ясно, что на тактику назначения педиатрами антибиотиков детям оказывают воздействия: просьбы родителей, большая нагрузка на врачей, а также ложные и необоснованные соображения.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей, кислородная подушка, адреналин, преднизолон.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, дрожь, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень больших доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении больших доз бензилпенициллин прокаина).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, колит (чаще при использовании ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на колит (появлении жидкого стула с кровью) следует прекратить применение препарата и провести соответствующее исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса; при необходимости употребление внутрь антибиотика, динамичного в отношении С. difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия при использовании больших доз бензилпенициллина у больных с почечной недостаточностью, особенно при сочетании с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия; гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже – уреидопенициллинов и больших доз бензилпенициллина), что может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью) и повышением артериального давления.

Местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении (особенно бензилпенициллина), флебит (воспаление вен) при внутривенном введении (чаще при использовании карбенициллина).

Печень: повышение активности трансаминаз, что может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г в сутки или ингибиторозащищенных пенициллинов).

Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения (снижение уровня нейтрофилов в крови, чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (снижение уровня тромбоцитов при применении карбенициллина, реже – уреидопенициллинов).

Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); нефрит (очень редко).

Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллина прокаином и бензатина бензилпенициллином): синдром Онэ – ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау – тромбоз сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции обязательно должен лежать.

Другие: неаллергическая сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (иногда наблюдается при использовании аминопенициллинов). Кандидоз полости рта и (или) вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидопенициллинов).

Пенициллины обладают абсолютно одинаковым антимикробным спектром, но несколько различаются по степени активности. Эти антимикробные препараты активны в отношении грамположительных бактерий, таких как стрептококки и стафилококки. Также губительны природные пенициллины и для листерий, эризипелотрикса, большинства коринебактерий и родственных им микроорганизмов. Большинство анаэробных микроорганизмов (актиномицеты и др.) также чувствительны к природным пенициллинам. Практически единственным важным исключением из спектра активности природных пенициллинов являются бактероиды. Это и понятно – они не имеют клеточной стенки. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет – возбудителей сифилиса и лептоспироза. Приобретенная устойчивость к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией (3-лактамаз или наличием дополнительного пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости к пенициллинам гонококков. В России основным антимикробным препаратом этой группы является оксациллин. По своему антимикробному спектру он весьма схож с природными пенициллинами, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства микробов. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является его устойчивость ко многим β-лактамазам. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не находит практического применения.

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени теряют свои свойства при приеме внутрь под действием соляной кислоты желудочного сока, по этой причине они вводятся только внутримышечно. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более устойчивы в кислой среде, в связи с чем могут назначаться внутрь. Очень высокой степенью всасывания в желудочно-кишечном тракте характеризуется амоксициллин (75 % и более). Максимально высокую степень всасывания (93 %) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Биодоступность амоксициллина находится вне зависимости от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40–60 %. Несколько хуже всасываются ампициллин (35–40 %) и оксациллин (25–30 %); пища, находящаяся в желудке, значительно уменьшает их биодоступность. Всасывание ингибитора (3-лактамаз клавуланата составляет 75 %, причем под воздействием пищи она увеличивается.

Бензилпенициллин прокаин и бензилпенициллин бензатин вводятся только внутримышечными инъекциями. Постепенно всасываясь из места инъекции, они обеспечивают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина уровни концентрации в сыворотке крови, оказывают пролонгированное действие (они объединяются под названием «депо-пенициллины»). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18–24 ч, а бензатин лпенициллин бензатина – до 2–4 недель.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Наиболее высокие концентрации наблюдаются в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной жидкости. В незначительных количествах они проникают через плаценту в кровеносную систему плода и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через гематоэнцефалический барьер увеличивается по сравнению с нормой. Клинически значимой трансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45 %) и уреидопенициллины (до 30 %). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Большинство пенициллинов выводится через почки. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме депо-пенициллинов) и, естественно, сильно возрастает при почечной недостаточности. Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе.

Пенициллин, к сожалению, не стал панацеей от всех видов инфекций, однако с его помощью успешно лечили и лечат воспаление легких, ангину, заражение крови (сепсис) и другие заболевания, причиной возникновения которых является воздействие гноеродных микробов. При этом, например, дизентерийная и туберкулезная палочки к нему нечувствительны, а между тем такие опасные болезни, как дизентерия и туберкулез, и в наши дни требуют к себе самого пристального внимания. К другим недостаткам пенициллинов относятся возможность сенсибилизации организма и развития аллергических реакций вплоть до анафилактического шока; кроме того, они довольно быстро выводятся из организма.

Длительное употребление антибиотиков пенициллинового ряда может спровоцировать появление многих заболеваний: аллергию, крапивницу и т. д. Помните знаменитые слова Парацельса, что «все есть лекарство и все есть яд».