Текст книги "Человеческий суперорганизм. Как микробиом изменил наши представления о здоровом образе жизни"

Без преувеличения можно сказать, что механизмы, управляющие переключениями генов, отвечают практически за все события, происходящие в клетке. Когда в 1990-х гг. близился к завершению проект «Геном человека», расхожим стало представление о том, что гены определяют не только нашу принадлежность к человеческому роду, но и нашу внешность, личность и здоровье. Возможно, вам доводилось слышать о гене преступности, гене гомосексуальности и даже о гене интеллекта. Эти качества человека вместе с другими его характеристиками составляют то, что биологи называют фенотипом – совокупность всех различимых, измеряемых и поддающихся наблюдению признаков человека. К числу таких характеристик относятся как признаки, которые мы можем видеть воочию (например, цвет глаз, рост и черты лица), так и признаки, которые не проявляются внешне, но поддаются измерению (размеры сердца, активность щитовидной железы, скорость метаболизма, биохимические показатели). Биологи установили, однако, что фенотип далеко не всегда определяется унаследованными генами и различными формами генов (так называемых аллелей). Это обстоятельство они объясняли взаимодействиями между генами и некоторыми внешними влияниями. Но все это – из области «старой» биологии. Сегодня мы всё лучше понимаем, что одно только присутствие гена лишь в слабой степени определяет то, как, когда и в какой мере он будет использован. На самом деле все зависит от того, окажется ли этот ген во «включенном» (активном) состоянии и когда произойдет это включение. В большинстве случаев, если ген просто «сидит» в хромосоме и не используется, никакой пользы от него нет. Механизмы изменения активности генов и управления ими получили название «эпигенетики». Эти механизмы и составляют ключевой компонент новой биологии.

Как отмечалось во введении, люди обладают не особо впечатляющим количеством собственных генов (то есть генов, свойственных нам как млекопитающим), и сами по себе эти гены не способны поддержать существование человека. Вот почему наш второй, микробиомный, геном не роскошь, а необходимая и фундаментальная часть нашего бытия. Гены тем не менее в некотором отношении напоминают электричество в современном мире. Оно позволяет нам делать удивительные вещи, например освещать и обогревать дома и квартиры, но пользу оно приносит только в том случае, если мы имеем возможность подключиться к его источнику (электросети).

Оснащение дома или квартиры электропроводкой дает нам лишь потенциальную возможность использования электричества, в частности освещать помещение или пользоваться электроприборами. Для этого нужно еще установить щиток с пробками-предохранителями, розетки и выключатели. Если дом подключен к электросети, но в нем нет предохранителей, выключателей и розеток, никакой пользы от его оснащения электропроводкой не будет. Электричество для вас недоступно, есть лишь потенциальная возможность его использования. Точно такая же ситуация и с генами. Достались ли они нам от млекопитающих, микробов или космических пришельцев, если их нельзя включить, в любом случае работать они не будут.

Нашему организму повезло больше, чем дому, который специалист-электрик должен оснастить выключателями и розетками: человеческий геном оснащен ими изначально. К тому же работа этих «выключателей» не требует от нас никаких физических усилий, ими не нужно щелкать или вертеть их из стороны в сторону. Их работу обеспечивают химические процессы. Существует несколько различных типов химических выключателей генов. В понимании механизмов их работы и их усовершенствовании – одна из главных задач новой биологии и будущее медицины.

Способность управлять включением и выключением гена на разных стадиях развития организма и выработкой продуктов, осуществляемой под его контролем, может означать вопрос здоровья и болезни или даже жизни и смерти. Для примера рассмотрим выработку гемоглобина – белка крови, переносящего кислород. Без надлежащего снабжения кислородом клетки и ткани нашего тела обречены на гибель. Оказывается, у человека имеется несколько разных типов гемоглобина, точно «скроенных» для различных стадий его жизни и удовлетворения кислородных потребностей тканей на этих стадиях. Продукция эмбрионального, плодного и «взрослого» гемоглобина находится под контролем эпигенетических переключений генов. Их включение и выключение точно приурочено к началу и концу различных стадий развития, ибо только в этом случае может быть обеспечена жизнедеятельность организма. Ученые установили, что эти переключения генов и выработку гемоглобина контролирует бутират натрия, низкомолекулярный метаболит одной из кишечных бактерий. Сегодня проводятся испытания бутирата натрия и родственных ему химических соединений с целью их возможного использования для лечения серповидно-клеточной анемии, бета-талассемии и других заболеваний, связанных с нарушением синтеза гемоглобина. При этих болезнях ткани нередко недополучают кислород. Бутират натрия способен повышать в крови уровень гемоглобина с высоким сродством к кислороду. Очевидно, микробиом играет важную биологическую роль в управлении переключениями генов.

Я далеко не единственный, кто считает, что регуляция активности генов осуществляется не только на генетическом, но и на эпигенетическом уровне. Недавно д-р Дитмар Шпенглер и его сотрудники из Института психиатрии общества Макса Планка (Германия) выяснили, какое критическое значение имеют химические (эпигенетические) переключения рабочего состояния генов для здорового неврологического развития организма. Кроме того, они описали сбои, возможные при программировании этих переключений.

Мне нравится сравнивать программирование переключений генов, связанных с развитием нашего организма, с программированием освещения дома, который мы покидаем, уезжая на неделю в отпуск. Прежде мы делали это с помощью подключенных к электросети таймеров. Сегодня мы используем для этого компьютеры и прочие гаджеты, которыми оснащены «умные дома». Имея возможность запрограммировать освещение дома только один раз на весь недельный отпуск, мы должны сделать это так, чтобы свет в разных местах дома и двора включался и выключался в нужное время: только такой режим освещения может обеспечить максимальную безопасность нашего имущества. Если освещение запрограммировано неправильно, никакого толку от нашей работы не будет, к примеру, свет будет гореть днем и выключаться на ночь. То же самое может случиться и с переключениями генов в нашем теле, только последствия такой ошибки будут гораздо трагичнее.

Неплохая аналогия с переключениями генов в разные периоды жизни генов – железнодорожные стрелки, благодаря переводу которых поезда могут переходить с одного пути на другой. Самая длинная железная дорога в мире – Транссибирская магистраль протяженностью примерно 9300 км. Она проходит через Уральские горы и соединяет Москву с российским Дальним Востоком, портовым городом Владивостоком и Японским морем. В Забайкалье, в восточносибирском городе Улан-Удэ, находится узловая станция Транссиба со стрелками. От главного пути здесь отходит ветка, переходящая в Трансмонгольскую магистраль и соединяющая Улан-Удэ со столицей Монголии, городом Улан-Батором. Она проходит через всю Монголию, затем направляется в Китай и в конечном итоге достигает Пекина. Следующий такой узел находится в Восточной Сибири примерно в 60 км от города Читы; ветка, отходящая здесь от главного пути, направляется прямо на юго-восток, в Китай, и достигает Пекина в обход Монголии. Таким образом, перевод («переключение») стрелок на этих двух станциях направляет поезда в разные регионы Азии.

Переключения генов (эпигенетика) контролируют многие сложные биологические процессы. Среди них – такие жизненно важные функции человека, как формирование и работа памяти, эффективность иммунных ответов, уровень специфических гормонов в теле и наши реакции на эти гормоны, количество и качество вырабатываемых семенниками сперматозоидов.

Особый интерес ученых к переключениям генов связан с тем, что они поддаются программированию. Программирование начинается в ранний период жизни человека, но может происходить и во время жизни его родителей и даже бабушек и дедушек. По сути дела, они связывают нас и с нашим прошлым, и с возможным будущим. И, разумеется, в некоторых случаях микробы нашего микробиома могут «подсказать» нашим человеческим генам, следует ли им оставаться включенными или выключенными в тот или иной момент жизни на данном ее этапе, в более позднем возрасте и даже во время жизни наших внуков и правнуков.

Переключения генов, обусловленные эпигенетическими метками (маркерами), обладают собственной памятью. Память об этих переключениях имеет такое же важное значение, как и любой из наследуемых нами человеческих хромосомных или митохондриальных генов. Эти эпигенетические «следы памяти» могут храниться поколениями.

Один из самых ярких примеров превратностей идей в биологии, а возможно, и в науке вообще, – судьба научного наследия французского биолога и натуралиста Жана Батиста Ламарка. Теория эволюции этого предшественника Дарвина утверждала, что адаптации организмов к окружающей среде, то есть полезные приобретенные признаки, передаются по наследству потомкам и закрепляются в поколениях. Так, например, шеи у жирафов стали такими длинными, потому что животные постоянно вытягивали их, пытаясь дотянуться до листвы на верхушках деревьев. Признак «длинношейности», приобретенный в зрелом возрасте, животные передавали по наследству потомкам и в конце концов шеи у всех жирафов стали длинными. Такое представление, мягко говоря, противоречит идеям Дарвина.

Жан Батист Пьер Антуан де Моне, шевалье де Ламарк родился в 1744 г. на севере Франции в большой небогатой дворянской семье. В молодости он хорошо зарекомендовал себя на военной службе, но после ранения был вынужден уйти в отставку. После этого он начал изучать медицину и ботанику и в 1778 г. опубликовал книгу о французских растениях, хорошо принятую общественностью. Затем он был назначен на должность профессора естествознания, но в той его области, которая особой популярностью в те времена не пользовалась – зоологии насекомых, червей и прочих беспозвоночных животных. Изучая разнообразие низших форм животного мира, Ламарк и начал формировать свои представления об адаптациях. Он считал, что влияния окружающей среды на живые организмы способны вызывать долгосрочные эффекты, поскольку организмы вынуждены иначе использовать («упражнять») свои клетки, ткани и органы. В конечном итоге ученый пришел к выводу, что, если эти «упражнения» продолжаются достаточно долгое время, возникшие в организме изменения могут передаваться по наследству и проявляться в следующих поколениях.

Ламарк был исключительно плодотворным исследователем, опубликовавшим множество научных трудов. Круг его научных интересов охватывал медицину, зоологию, ботанику и даже физику. Тем не менее умер он в нищете и безвестности. Лишь в последние несколько десятилетий, когда ученые начали постигать механизмы эпигенетики, на свет были извлечены и труды Ламарка. В них содержатся идеи, которые прежде отвергались наукой, а в наше время приобретают новую значимость. Сегодня эти идеи во многом определяют наш подход к охране здоровья человека и лечению его болезней на несколько ближайших десятилетий.

Мысль о наследовании изменений, приобретенных организмом в результате приспособления к окружающей среде, уже не кажется нам столь абсурдной, как прежде. В XX в., когда все внимание ученых было сосредоточено на наследовании генов и «воскрешении» менделевских опытов с горохом, идеи Ламарка подверглись всеобщему осмеянию. К тому времени, когда я пошел в школу, Ламарк превратился в настоящий символ ученого с извращенным биологическим мышлением.

Но, как показали научные исследования последнего десятилетия, описанная Ламарком адаптация, обусловленная прямым влиянием окружающей среды, в точности соответствует тому, как работает эпигенетическая регуляция экспрессии генов. У Ламарка не было инструментов, которые имеются в нашем распоряжении, но его научные представления приобретают сегодня огромную ценность. История «ламаркизма» – наглядный пример того, как научный консенсус способен лишить нас способности к восприятию новых идей и прорывов в понимании природы.

Чтобы быть здоровыми, нам нужно строго придерживаться эпигенетической программы. Если гены, которые должны включиться на определенном отрезке развития, не включаются вовсе или включаются несвоевременно, обычно возникает болезнь. Заболевания, развивающиеся по этой причине, чаще всего являются неинфекционными.

Этот процесс, задающий паттерн активации генов в ранней жизни человека, часто называют еще перинатальным программированием. Он во многом напоминает программирование компьютера на то, чтобы раз в неделю в определенные часы он проверял себя на вирусы. Вопросам, связанным с программированием развития иммунной системы человека, посвящена и значительная часть моей научной деятельности. На программирование активности генов в наших хромосомах могут влиять различные внешние воздействия в ранней жизни, включая диету матери и ребенка, контакты с вредными химическими веществами, прием некоторых лекарств или присутствие либо отсутствие микробов. Перинатальное программирование затрагивает все физиологические системы нашего организма. Одни физиологические системы и органы достигают полного созревания в более ранние периоды жизни, чем другие. Так, например, головной мозг и легкие относятся к числу органов, которые в процессе развития организма достигают полной зрелости одними из последних.

Перинатальное программирование болезней, возникающих в более поздней жизни, впервые обнаружил в 1990 г. британский исследователь Дэвид Бейкер, изучавший причины возникновения болезней сердца. Бейкер заметил, что, если беременные женщины получали неполноценное питание, у их детей изменялась кривая роста и повышался риск развития метаболических расстройств и болезней сердца. Представления Бейкера о перинатальном программировании сердечных заболеваний получили известность под названием гипотезы Бейкера.

Благодаря исследованиям таких ученых, как Филипп Гранжан из Университета Южной Дании и Гарвардской школы здравоохранения, Черил Уолкер из Техасского научного центра здоровья и Джерри Хендела из Национального института гигиены окружающей среды США, теперь мы знаем, что по такой же схеме идет и перинатальное программирование активации генов, связанных с некоторыми другими НИЗ, и рисков их развития в более поздней жизни.

Изучение перинатального программирования человеческого здоровья идет в наши дни невероятно бурными темпами. Об этом хотя бы свидетельствует тот факт, что в последнее десятилетие постоянно появляются все новые научные общества и журналы, связанные с этой актуальной областью новой биологии.

Изучение переключения генов внесли окончательную неразбериху в великую биологическую дискуссию XX столетия: что важнее – природа или воспитание (генетика или окружающая среда)? Сегодня становится все очевиднее, что отделять одно от другого неразумно. Эта парадигма попросту устарела. Окружающая среда настолько сильно контролирует программирование активности используемых нами генов, что вся наша жизнь от колыбели до могилы в значительной мере отражает сумму испытаний, пережитых нашими предками и нами самими в ранней жизни (например, воздействия химических, физических и психологических стрессоров). Эту мысль красноречиво подтвердили на молекулярном уровне Дэвид Крюз и его сотрудники из Техасского университета в г. Остине. Исследователи отмечают, что присущая старой биологии постоянная «зацикленность» на альтернативе «природа или воспитание» превратилась в серьезную проблему потому, что «этот архаичный подход к оценке признаков сохраняется и в наши дни, хотя уже много раз было доказано, что он тормозит, а не стимулирует наше понимание биологических процессов». Нам нужно наконец преодолеть этот камень преткновения и двинуться вперед в понимании человека как сложной, но абсолютно целостной системы – суперорганизма. Пища, которую ели (или не ели) наши предки, воздух, которым они дышали, и вода, которую они пили, – все эти факторы сильно влияли на включения и выключения их генов.

А потом эти переключения генов начинают работать в клетках нашего организма и делают это на протяжении всей нашей жизни. Похоже, что в переключениях генов хранится память о факторах, воздействию которых подвергались наши недавние предки, – стрессах, пищевых продуктах, химических веществах и лекарствах. Но определить, возникло ли у нас то или иное нарушение в результате какого-то воздействия среды, с которым мы столкнулись ранее в своей жизни, или же оно – результат воздействий, с которыми сталкивались наши предки и которые до сих пор контролируют наши переключения генов, – задача очень непростая.

Существование эпигенетической памяти, называемой еще трансгенерационной эпигенетикой, подтверждают и исследования на лабораторных животных (например, Майкла Скиннера из Вашингтонского государственного университета и Андреа Гор из Техасского университета в Остине), и непосредственный опыт людей.

О существовании эпигенетической памяти у людей свидетельствуют два наглядных примера – Голландский голод 1944–1945 гг. (называемый также Hongerwinter – голодной зимой) и Великий китайский голод 1958–1961 гг. Помимо многочисленных смертей, вызванных непосредственно голоданием, эффекты этих событий отмечались у потомков выживших людей. Самое печальное то, что в обоих случаях голод был вызван не погодными условиями, отразившимися на урожаях, и последующей нехваткой пищи, а явился прямым результатом человеческой активности: политики и войны. Голландский голод возник в конце Второй мировой войны, потому что нацисты блокировали поставки продовольствия в оккупированную часть Нидерландов. Продолжался он до тех пор, пока в начале 1945 г., еще до окончания войны и освобождения этих территорий, союзные войска не начали сбрасывать сюда пищу с самолетов.

Хотя десятки тысяч людей умерли от голода, обусловленные им генерационные эпигенетические эффекты представляли огромный научный интерес. Их изучение было проведено в рамках широкомасштабного международного исследования (Dutch Famine Birth Cohort Study). У детей, чье внутриутробное развитие совпало по времени с Голландским голодом, были обнаружены так называемые эпигенетические маркеры (метки) генов, связанных с метаболизмом. Имеются указания на то, что под влиянием голода у таких детей изменялся характер пространственной упаковки (укладки) ДНК в хромосомах. Это в свою очередь отражалось на экспрессии (то есть включении) этих генов и характеристиках метаболизма у детей в более поздней жизни. Так, например, у людей, чьи матери были вынуждены голодать во время беременности, в зрелом возрасте отмечался повышенный риск диабета 2-го типа. Степень этого риска была пропорциональна степени голодания, которому ребенок подвергался во время внутриутробного развития. Люди, чьи матери сильнее страдали от недостатка пищи во время беременности, обнаруживали и более высокий риск развития диабета в зрелом возрасте. Имеются даже свидетельства того, что повышенный риск диабета передается потомкам. И еще одно любопытное наблюдение: дети отцов, которые зимой 1944/45 г. подвергались во время своего внутриутробного развития воздействию голода, были тяжелее и чаще страдали ожирением, чем среднестатистические жители Нидерландов.

По мнению большинства ученых, Великий китайский голод 1958–1961 гг., унесший примерно 30 млн жизней, явился результатом катастрофы, сотворенной руками самих людей и вызванной политическими, экономическими и сельскохозяйственными преобразованиями в рамках политики Большого скачка, проводимой Мао Цзэдуном. Судя по количеству жертв, это был крупнейший «голодомор» в истории человечества. Китайский массовый голод имел те же последствия, что и голландский, но отличался одной особенностью: по указанию Мао китайские города обеспечивались продовольствием, а сельские регионы были его полностью лишены. Это позволяет провести интересное сравнение долгосрочных эффектов голода на крупные группы людей внутри одной и той же страны. В последнее десятилетие было проведено множество исследований потомков людей, переживших эту катастрофу.

Поскольку Великий китайский голод разразился позднее Голландского, ученые располагают более подробной информацией относительно эпигенетики и здоровья детей уцелевших жертв этой катастрофы, чем их внуков и правнуков. Влияние перинатального программирования на здоровье нового поколения людей вполне очевидно и в этом случае. У китайцев, матери которых проживали в самых голодных регионах страны, отмечается повышенная заболеваемость такими болезнями и расстройствами, как метаболический синдром, шизофрения и анемия.

Эти примеры подтверждают результаты экспериментов, проведенных на мышах и крысах: эффекты внешних воздействий на пространственную упаковку ДНК и переключения генов, запрограммированные в ранней жизни, могут влиять на риск развития неинфекционных болезней в более поздней жизни. Кроме того, по крайней мере некоторые из этих переключений генов способны сохраняться и передаваться последующим поколениям, представители которых в своей жизни подобным внешним воздействиям никогда не подвергались.

Эпигенетика, то есть механизмы изменения генной активности и управление ими, – одно из самых замечательных биологических открытий последних десятилетий. Но какое отношение к этим процессам может иметь микробиом? Вот тут-то и начинается самое интересное. В предыдущей главе я обсуждал ключевую роль микробиома как «привратника» нашего организма. Он служит нам своего рода защитным пузырем, фильтрующим разнообразные внешние воздействия и определяющим, какие из них могут достигать наших человеческих клеток. К числу таких воздействий относится все, с чем приходится контактировать нашему организму: пища, вдыхаемый воздух, различные химические вещества, лекарства и т. д. Но, если внешние воздействия управляют переключениями наших генов, а микробиом фильтрует эти воздействия, угадайте, что оказывает решающие влияние на переключения генов? Конечно же микробиом – бактерии, вирусы и грибы, живущие в нашем кишечнике, мочеполовой системе, дыхательных путях и на коже.

В свете недавнего открытия переключений генов становится понятным, что наш микробиом – не просто пассивный фильтр внешних воздействий, а активный контроллер переключений генов. Оказывается, многие из метаболитов, высвобождаемых микробами, способны «щелкать переключателями» большинства наших человеческих генов. Микробиом играет важную роль в перинатальном программировании – отчасти за счет контроля переключений генов. Наличие полного и здорового микробиома в ранней жизни человека имеет критическое значение для здорового программирования генов в развивающихся физиологических системах.

Отсюда ясно, к каким серьезным долгосрочным последствиям может приводить истощение микробиома. Если связанные с микробиомом эпигенетические маркеры передаются из поколения в поколение, значит, коррекция полного спектра их эффектов, в том числе и эффектов в последующих поколениях потомков, окажется делом гораздо более трудным, чем простой прием таблетки пробиотика.

Первая часть этой книги познакомила вас с современными представлениями о биологии вообще и о биологии человека в частности. Эти новые биологические представления подготовят революцию в медицине и здравоохранении и дадут людям более эффективные средства личной гигиены. Их философское толкование не входит в мою задачу, но оно наверняка будет не менее замысловатым, чем сравнение человека с тропическим дождевым лесом или коралловым рифом. Как бы там ни было, на нашем физическом благополучии эти философские рассуждения не отразятся.

Доброго вам здоровья!