Текст книги "Воспаление при артериальной гипертензии. Монография"

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой одну из основных причин инвалидности и преждевременной смерти жителей экономически развитых стран. В Российской Федерации (РФ) ССЗ являются лидирующей причиной смертности, значительно опережая онкологические и инфекционные заболевания и травмы [14].

Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), или гипертоническая болезнь. Термин «гипертоническая болезнь», предложенный Г.Ф. Лангом в 1948 году, характеризует хроническое заболевание, основным проявлением которого является артериальная гипертензия (АГ), не связанная с наличием патологических процессов, известных как причина повышения артериального давления (АД). АГ является важнейшим фактором риска таких сердечно-сосудистых осложнений (ССО), как ишемическая болезнь сердца (ИБС: стенокардия напряжения и инфаркт миокарда – ИМ), мозговой инсульт (МИ), атеросклероз периферических артерий, сердечная недостаточность, а также хронической болезни почек. АГ в сочетании с избыточным весом, нарушением углеводного обмена и инсулинорезистентностью, нарушением обмена пуриновых оснований составляет метаболический синдром (МС).

В 2003 году Международное общество гипертонии в рамках Всемирной организации здравоохранения (the World Health Organization International Society of Hypertension) определило АГ как стабильное повышение АД до 140/90 мм рт. ст. и выше [236]. Под ЭАГ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными и в современных условиях часто устраняемыми причинами (так называемая симптоматическая АГ). Только в 5-10% случаев удаётся выявить причину повышения АД, в остальных случаях этиология гипертонии остаётся неизвестной и выставляется диагноз ЭАГ.

ЭАГ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (почти половина взрослого населения РФ имеет повышенный уровень АД), так и тем, что ЭАГ является важнейшим фактором риска (ФР) ССЗ – ИМ и МИ, главным образом определяющих высокую смертность населения. По данным P.K. Whelton [234], в США около 20-30% населения страдают АГ. В России этот показатель ещё выше. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ», распространенность АГ среди населения за последние 10 лет остаётся стабильной и составляет около 40% [44]. В связи с прогнозируемым увеличением доли пожилого населения в ближайшие десятилетия, распространённость ССЗ и АГ в последующие годы будет возрастать [38]. Несмотря на стартовавшую Программу и возрастающую осведомлённость населения о проблеме АГ, мерах профилактики и лечения этого заболевания, доля пациентов с неконтролируемыми показателями АД остаётся высокой [41, 43]. Принимают антигипертензивные препараты только 59,4% больных АГ, из них достигают целевых значений только 21,5% пациентов [25].

Несмотря на высокую распространённость ЭАГ, её причина в большинстве случаев остаётся неизвестной. В отношении механизмов развития ЭАГ в настоящее время получено огромное количество фактических данных, которые становится все сложнее увязать в рамках единой патогенетической теории [33].

В основе патофизиологии ЭАГ лежит взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Так, данные исследований, выполненных на животных моделях, а также популяционных исследований показали, что в 30-70% случаев изменение АД обусловлено генетическими факторами [46, 110, 112, 117, 160, 233], в том числе вариантами генов, кодирующих про– и противовоспалительные медиаторы [3, 28]. С другой стороны, факторы образа жизни (употребление алкоголя, погрешности в диете и т.д.) также способствуют развитию АГ [171].

Практически во всех случаях АГ у взрослых имеет место повышение системного сосудистого сопротивления, что предполагает наличие сосудистого компонента в патогенезе заболевания. Исходя из этого, оправданным является применение вазодилатирующих антигипертензивных препаратов, таких как блокаторы кальциевых каналов. Почечные механизмы также вовлечены в патогенез АГ, приводя к задержке натрия и воды в организме, что обусловливает применение диуретиков и препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) при АГ. Наконец, нельзя исключить влияние центральной и вегетативной нервной системы на регуляцию АД путём усиления симпатических влияний на сосуды, поэтому оправданным также является применение адреноблокаторов и препаратов центрального действия при АГ [21].

Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о вовлечении в патогенез АГ различных органов и систем, единый механизм, связывающий все звенья, остаётся неясным. В последнее время взгляд исследователей устремлён на роль системного и местного воспаления в патогенезе ЭАГ [34, 36, 70, 137, 230]. Результаты экспериментов с использованием моделей АГ свидетельствуют о накоплении клеток иммунной системы, преимущественно лимфоцитов и макрофагов, в адвентиции и периваскулярной жировой ткани в значительно большей степени по сравнению с остальной висцеральной жировой тканью. Подобные гистологические изменения выявлены также при других ССЗ, включая ожирение и атеросклероз [94]. Также в моделях АГ у животных описаны инфильтраты воспалительных клеток в периваскулярном пространстве нефрона и изменения микроглии (аналога макрофагальных клеток) головного мозга при АГ [111].

Воспалительные процессы могут вызывать изменения функции миокарда, увеличение периферического сопротивления и нарушение почечных механизмов контроля уровней электролитов плазмы и объёма циркулирующей крови. Кроме того, воспалительные факторы могут играть роль в развитии дисфункции эндотелия и атерогенезе. В экспериментах с участием моделей АГ у животных показано, что «выключение» функции макрофагов и Т-лимфоцитов способствовало предотвращению развития АГ и ремоделирования сосудов [111].

Реакция воспаления при различных заболеваниях обусловлена активацией иммунной системы. Первой линией иммунного ответа на различные повреждающие факторы является «включение» нативного неспецифического звена, проявляющееся активацией эндотелиальных клеток, экспрессией молекул клеточной адгезии на их поверхности и миграцией нейтрофилов и моноцитов в очаг повреждения. Нейтрофилы и макрофаги синтезируют хемоаттрактанты (хемокины) – вещества, способствующие миграции в очаг воспаления других иммунных клеток, а также активные формы кислорода, оказывающие прямое повреждающее действие на патоген. В число синтезируемых макрофагами молекул входят провоспалительные цитокины интерлейкин (ИЛ) – 1 и ИЛ–6, а также monocyte chemoattractant protein – 1 (МСР-1), стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку.

Эффекты нативного иммунного звена неспецифичны. Адаптивная иммунная система, напротив, высокоспецифична. Антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки и макрофаги) захватывают патогены и презентируют их фрагменты Т– и В-лимфоцитам. В-лимфоциты участвуют в иммунной реакции посредством синтеза специфичных антител, в то время как Т-хелперы способствуют дальнейшей стимуляции и активации макрофагов посредством синтеза разнообразных цитокинов, а цитотоксические лимфоциты секретируют цитотоксические цитокины. Т-хелперы 1 типа характеризуются секрецией таких провоспалительных цитокинов, как интерферон-гамма (ИФН-γ) и фактор некроза опухолей – альфа (ФНО-α), Т-хелперы 2 типа – ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Секретируемые цитокины участвуют в активации воспалительной реакции. Так, ИФН-γ индуцирует синтез клетками различных хемокинов, включая interferon-inducible protein – 10 (IP-10), являющийся хемоаттрактантом для моноцитов, Т– и NK-лимфоцитов. Описана также минорная субпопуляция лимфоцитов – Т-хелперы, продуцирующие ИЛ-17, активирующие неспецифический нейтрофильный и макрофагальный воспалительный ответ [53].

В отсутствие чужеродных патогенов иммунная система может активироваться в ответ на появление модифицированных протеинов организма, включая продукты окисления и гликирования белков, гликопротеидов и др. В норме избыточная воспалительная реакция в ответ на собственные антигены подавляется лимфоцитами с регуляторными свойствами, в первую очередь регуляторными Т-лимфоцитами, которые подавляют функцию антиген-презентирующих клеток и эффекторных Т-лимфоцитов, а также В-клеток. Регуляторные Т-лимфоциты выполняют свою функцию посредством контактных механизмов, синтеза цитотоксических агентов, а также цитокинов ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста-β [123].

Воспалительное повреждение почечной паренхимы представляется важнейшим фактором в патогенезе АГ [119]. Такие факторы, как повышение тонуса симпатоадреналовой системы, врождённая недостаточность нефронов и повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови могут вызывать почечную вазоконстрикцию, ишемию паренхимы почек и её повреждение. В ответ на повреждение ткани развивается инфильтрация почечного интерстиция воспалительными клетками [187], главным образом, макрофагами и Т-лимфоцитами [54, 207]. Также может увеличиваться содержание циркулирующих нейтрофилов, выделяющих активные формы кислорода [129]. В ряде исследований показаны изменённые чувствительность к хемоаттрактантам и способность нейтрофилов к адгезии у пациентов с АГ [68, 69, 174]. Аналогично получены данные о повышенной секреции провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6) макрофагами у пациентов с АГ [86]. Исследователи предположили, что именно ангиотензин II является ключевым фактором, активирующим моноциты при ЭАГ. Клетки воспаления выделяют различные хемокины и медиаторы воспаления, протеазы и активные формы кислорода, способствующие дальнейшему повреждению почечной паренхимы [186]. Механизмы повреждения, связанные с оксидативным стрессом, также различны. С одной стороны, гомоцистеин может способствовать увеличению скорости укорочения теломер в эндотелиальных клетках в ответ на оксидативный стресс [239]. С другой стороны, выделяемые окислители локально инактивируют сосудистый релаксирующий фактор – монооксид азота (NO), вызывая почечную вазоконстрикцию и способствуя повышению системного АД [157, 237]. Уменьшение содержания NO может также способствовать накоплению клеток воспаления в ткани почек. Напротив, введение L-аргинина (предшественника NO) в исследовании J.J. Morrissey с соавторами [164] приводило к уменьшению моноцитарной инфильтрации почечной паренхимы и уменьшению выраженности локального фиброза. По данным аутопсии, признаком ЭАГ может служить воспалительная инфильтрация как артерий, так и почечного тубулоинтерстиция [102, 119]. Эндотелиальная дисфункция и пролиферация клеток медии афферентных артериол приводят к развитию ишемии клубочков.

Склероз внутрипочечных артериол и междольковых артерий является более частой находкой у лиц с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД [163, 220]. Таким образом, помимо повреждения почечного тубулоинтерстиция, склероз прегломерулярных сосудов может являться причиной задержки натрия почками и увеличения объёма циркулирующей крови, что является одним из звеньев патогенеза АГ [120].

Гиперактивация РААС при ЭАГ, помимо увеличения объёма циркулирующей крови и ремоделирования артериальной стенки, ассоциирован с активацией воспалительной реакции. Подавление эффектов РААС фармакологически с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) приводит к значимому уменьшению адгезии моноцитов к эндотелию у пациентов с ЭАГ [216].

Активация тромбоцитарного каскада и каскада коагуляции рассматривается как возможный механизм поражения органов-мишеней (ПОМ) при АГ [67, 78, 224].

Эндотелий является не просто границей между кровью и тканями. Сосудистый эндотелий является важным органом, регулирующим сосудистый тонус, воспалительную реакцию, процессы коагуляции [97, 101]. Эндотелиальная дисфункция является важным компонентом таких состояний, как АГ, атеросклероз и МС, в основе которых лежит системный воспалительный процесс. Повышенное АД является повреждающим фактором для сосудистого эндотелия, что, в свою очередь, может запускать системный воспалительный ответ. С другой стороны, иммунокомпетентные клетки обладают прямой и опосредованной способностью активировать и повреждать эндотелиальные клетки. Т-хелперы координируют иммунный ответ путем межклеточных контактных взаимодействий и секреции цитокинов, которым отводится особая роль в развитии сосудистого повреждения [29]. Следует отметить, что до конца не изучена причинно-следственная связь эндотелиальной дисфункции и АГ.

Показано, что различные провоспалительные медиаторы играют роль в патогенезе АГ. Однако на настоящий день до конца не ясно, является ли повышение их уровня причиной или следствием повышенного уровня АД. Повышение АД может вызывать провоспалительные и прокоагулянтные изменения. Продемонстрировано, что при ЭАГ имеет место увеличение содержания тканевых и системных провоспалительных медиаторов (компонентов РААС, эндотелиальных молекул адгезии, хемокинов, цитокинов, тканевых факторов) [74, 210, 246].

Изучение роли воспаления в атерогенезе и, в частности, в развитии острого коронарного синдрома, а также исследование роли РААС и процессов ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, привело к новому взгляду на механизмы ПОМ при ЭАГ. Фактором, объединяющим, казалось бы, различные патологические процессы (АГ, атеросклероз и другие), явилось повышение в сыворотке крови пациентов уровней так называемых маркёров системного воспаления (фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), различные цитокины, молекулы адгезии). Дальнейшее изучение роли воспаления в патогенезе ССЗ показало, что напряжение сосудистой стенки и дисфункция эндотелия инициируют продукцию широкого спектра цитокинов, миграцию и накопление клеток воспаления, что является одним из звеньев патогенеза АГ и атеросклероза [94, 106].

Воспаление инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток медии и является пусковым фактором ремоделирования стенки сосуда, что, в свою очередь, приводит к повышению АД [229]. Таким образом, возникает «замкнутый круг» и процесс прогрессирования ПОМ при ЭАГ ускоряется.

Наиболее изученным маркёром воспаления при различных сердечно-сосудистых патологиях является СРБ. СРБ является неспецифическим острофазным маркёром воспалительного процесса, однако при исключении других причин воспалительных реакций (инфекционные, онкологические и системные заболевания) является важным показателем, определяющим активность системного воспаления при ССЗ, в первую очередь, ИБС и её обострениях (нестабильная стенокардия, ИМ). Динамика уровня СРБ при ЭАГ в настоящее время является предметом активного изучения. Повышение уровня СРБ выявляется у пациентов уже с начальными стадиями ЭАГ по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД. Широко известна прогностическая значимость уровня СРБ при различных ССЗ [162].

Хемокины, цитокины и молекулы адгезии, чьи уровни также повышаются при воспалительных процессах, являются менее изученными показателями. Это связано, в первую очередь, с меньшей распространённостью методик определения указанных маркёров в клинической практике, а также с меньшей стабильностью этих соединений в биологических жидкостях. Изучение изменения содержания указанных молекул, более специфичных по отношению к воспалительным процессам в сравнении с СРБ, при различных ССЗ (в частности, при ЭАГ) позволит определить вклад различных компонентов иммунитета в воспалительную реакцию. Предметом изучения в современных работах является роль клеточных компонентов иммунитета (в первую очередь моноцитов и лимфоцитов) в системном воспалении при ССЗ.

Одним из ключевых участников ремоделирования сосудистой стенки при атерогенезе является МСР-1, стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку. В ряде исследований показано также изменение его содержания при ЭАГ [214]. Вклад клеток лимфоцитарного ряда в патогенез системного воспаления можно оценить по содержанию в сыворотке крови других хемокинов и цитокинов, участвующих в реакциях межклеточных взаимодействий [213], например, IP-10 и ИЛ-10.

Основным и наиболее изученным маркёром, характеризующим активность воспалительной реакции в организме, является СРБ – протеин, синтезирующийся в печени под воздействием ИЛ-1. В мировой литературе накоплено достаточное количество исследований, на основании результатов которых признаётся неблагоприятная прогностическая роль СРБ в отношении развития и течения сердечно-сосудистой патологии, в том числе АГ [62, 91].

В ряде исследований показано, что уровень СРБ повышается у пациентов с АГ и его уровень является предиктором исхода заболевания. В исследование Н.В. Востриковой с соавторами (2009) включено 54 больных с ЭАГ и 49 практически здоровых добровольцев. В группах проводили измерение СРБ и ИЛ-6 (провоспалительного цитокина, также стимулирующего синтез в печени белков активной фазы воспаления). При этом у пациентов с ЭАГ выявлено повышение уровня СРБ (8,66±0,88 мг/л) по сравнению с контрольной группой (1,74±0,11 мг/л, р <0,001). Аналогично у пациентов с ЭАГ по сравнению с контрольной группой оказался повышенным уровень ИЛ-6 (5,8±0,6 пг/мл против 1,3±0,08 пг/мл, р <0,001) [7].

В работе Л.М. Василец с соавторами (2007) исследована концентрация сывороточных маркёров системного воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-17, ФНО-α и СРБ) у пациентов с диагнозом АГ. Обследовано 92 пациента с АГ II стадии, из них 49 мужчин (53,3 %) и 43 женщины (46,7 %), средний возраст составил 55,6±11,7 года. В группу сравнения вошли 33 человека – практически здоровые лица. Выявлено повышение уровня показателей цитокинового спектра – ФНО-α, ИЛ-6, а также СРБ у пациентов с АГ в сравнении с пациентами контрольной группы. В ходе проведения многофакторного регрессионного анализа предикторную ценность в развитии гипертонии показали СРБ (Beta = 0,264, p = 0,001) и ФНО-α (Beta = 0,282, p = 0,001) [6].

В исследовании V. Gupta с соавторами (2011) уровень СРБ оказался повышен у всех пациентов с ЭАГ [105]. Эти данные согласуются с выдвинутым предположением о том, что ЭАГ является одним из проявлений системного воспалительного процесса [68]. Частота встречаемости эндотелиальной дисфункции, по данным теста с реактивной гиперемией, составила 7,5±1,5% в группе 1 (АД в пределах 140-159/90-99 мм рт. ст.) против 10,2±2,5% в группе 2 (АД выше 160/100 мм рт. ст.) (р <0,001). Выявлена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции со степенью АГ (р <0,001), уровнем триглицеридов (р <0,05), микроальбуминурии (р <0,01), СРБ (p <0,05), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (р <0,01), возрастом (р <0,05).

По данным множественного регрессионного анализа, предикторами эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ оказались степень повышения АД (р <0,001), уровень СРБ (р <0,05), триглицеридов (р <0,01), ЛПНП (р <0,01), наличие микроальбуминурии (р <0,01), возраст (р <0,01) [105]. В исследовании B. Rodríguez-Iturbe с соавторами (2001) также доказана взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с повышением уровня среднего АД (р <0,0001) и возрастом (р <0,0002) [187].

В ряде исследований было выявлено повышение уровня СРБ у пациентов с АГ стадии I по сравнению с нормотензивным контролем, что может свидетельствовать о вовлечении воспалительного звена в патогенез АГ. Так, в исследовании C. Chrysohoou с соавторами (2004) отмечено, что уровень СРБ был на 31% выше в группе пациентов с повышенным нормальным АД по сравнению с пациентами с нормальным АД [73]. Позже это наблюдение было подтверждено в работе D.E. King с соавторами (2004) [127]. По данным Фремингемского исследования, у нормотензивных пациентов, чьи родители были гипертониками, уровень СРБ оказался также выше по сравнению с нормотензивными пациентами, чьи родители имели нормальное АД [140]. Наиболее ясно взаимосвязь между уровнем СРБ и наличием АГ подтверждена в исследовании L.E. Bautista с соавторами (2001) [59]. Затем выявлена взаимосвязь уровня СРБ и других параметров: систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового АД, вариабельности АД [51, 125, 193, 198]. В проспективных исследованиях также подтверждена данная зависимость. Так, в исследовании H.D. Sesso с соавторами (2003) проводилось 7-летнее наблюдение за пациентами. При этом выявлено, что риск развития АГ был выше у женщин и возрастал при увеличении уровня СРБ. Кроме того, эта зависимость сохранялась также в подгруппах с исходно очень низким уровнем АД и отсутствием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска (ФР) [205]. У мужчин, включённых в исследование L. Niskanen с соавторами (2004), получены сходные результаты. После 11-летнего периода наблюдения у пациентов, чей уровень СРБ был 3 мг/л и выше, риск развития АГ возрастал более чем в 2,8 раза по сравнению с теми, у кого уровень СРБ был менее 1 мг/л, даже при наличии МС и курения в анамнезе [173]. В исследовании V. Dauphinot с соавторами (2009) у пациентов старше 65 лет также подтверждена взаимосвязь между базальным уровнем СРБ и риском развития АГ [81].

Помимо СРБ, в настоящее время активно изучаются и другие маркёры воспаления, такие как про– и противовоспалительные цитокины и молекулы клеточной адгезии как возможные предикторы АГ и эндотелиальной дисфункции [229]. По данным C.U. Chae с соавторами (2001), с уровнем растворимой молекулы межклеточной адгезии 1 коррелировали уровни САД, пульсового АД и среднего АД, а с уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6 – все измеренные показатели, включая уровень ДАД [71]. В других работах также подтверждалась взаимосвязь таких молекул клеточной адгезии, как растворимая молекула межклеточной адгезии 1 и Е-селектин, с активацией эндотелия сосудистой стенки [103]. В проспективном исследовании G. Engström с соавторами (2002) была показана взаимосвязь таких показателей воспаления, как фибриноген, альфа-1-антитрипсин, гаптоглобин, церулоплазмин, орозомукоид, с риском развития АГ на протяжении 15 лет [92].

Ещё одним провоспалительным хемокином является МСР-1, экспрессирующийся макрофагами и опосредующий миграцию клеток воспаления в субэндокардиальное пространство. C. Stumpf с соавторами (2005) показали, что у молодых пациентов (возраст 31,7±10,6 года) с мягкой АГ уровень МСР-1 повышен [214]. Повышение уровня МСР-1 ассоциировано с развитием ССО [27].

C. Stumpf с соавторами (2011) сосредоточили внимание на оценке специфических Т-лимфоцитарных цитокинов в патогенезе АГ. В исследование включено 39 пациентов с ЭАГ (средний возраст 57,7±6,8 года, САД 157,5±11,8 мм рт. ст., ДАД 92,2±12,9 мм рт. ст., среднее АД 113,9±12,6 мм рт. ст.) и 30 здоровых добровольцев (55,2±4,9 года). Исследовалось содержание в венозной крови IP-10 и ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-13. Выявлено, что у пациентов с АГ повышены уровни всех упомянутых показателей по сравнению с нормотензивным контролем. Показана взаимосвязь уровня САД и содержания IP-10 (r = 0,59, p <0,001): у пациентов с самым высоким содержанием этого показателя (171,7-443,5 пг/мл) степень повышения АД оказалась также самой высокой. По данным многофакторного анализа, высокий уровень IP-10 является независимым предиктором повышения САД (р = 0,01) [213].

Изменение уровней таких новых маркёров, как ангиопоэтин-1 и сосудистый эндотелиальный фактор роста, также имеет место при АГ, как показано в ряде исследований [82, 215], однако их роль в реакциях воспаления до сих пор остаётся предметом изучения.

Работа C. Tsioufis с соавторами (2008) посвящена изучению взаимосвязи суточного ритма АД и маркёров системного воспаления у пациентов с ЭАГ. 269 пациентам с 1-2 степенью АГ выполнено суточное мониторирование АД (СМАД) и определение уровня СРБ. По результатам СМАД пациенты разделены на 2 группы по характеру суточной кривой: дипперы (снижение АД на 10-20% во время сна) – 174 человека и нон-дипперы (недостаточное снижение АД во время сна) – 95 человек. Во второй группе уровень СРБ оказался значимо выше по сравнению с первой группой [221].

М. Zimarino с соавторами (2008) исследовали взаимосвязь вариабельности АД по данным СМАД с уровнем провоспалительных маркёров. ПОМ оценивалось по увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ), микроальбуминурии. Наличие ПОМ оказалось взаимосвязанным с повышением уровня СРБ и растворимой формы Е-селектина. Выявлена взаимосвязь повышенной вариабельности САД и СРБ (p = 0,034). Кроме того, величина утреннего подъёма САД (p = 0,003), вариабельность утреннего САД (p = 0,018) и величина микроальбуминурии (p = 0,001) коррелировали с уровнем Е-селектина. У пациентов, разделённых на группы по уровню подъёма САД в утренние часы, уровни Е-селектина (p = 0,001) и СРБ (p = 0,022) оказались выше в группе высокого утреннего САД. Авторы сделали заключение о том, что высокая вариабельность САД, независимо от абсолютного уровня САД, является фактором системного сосудистого воспаления у пациентов с нелечённой АГ [247].

Основу работы А.В. Сафроненко с соавторами (2012) составили результаты комплексного обследования 120 больных АГ, среди которых резистентная к терапии АГ (РАГ) встречалась у 22 (18,3%) пациентов (группа 1), остальные пациенты составили группу 2 (пациенты с контролируемой АГ). Ещё 30 практически здоровых лиц были включены в исследование в качестве контрольной группы. САД и ДАД у пациентов с РАГ были выше, чем у пациентов контрольной группы, и сопоставимы с таковыми у пациентов группы 2. При этом группу РАГ отличало адекватное снижение САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с аналогичными показателями у пациентов группы 2. Всем пациентам проводился анализ СРБ в сыворотке крови, содержания циркулирующих иммунных комплексов и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ). У пациентов с АГ, особенно в группе РАГ, отмечена значительная гиперпродукция провоспалительных цитокинов и взаимосвязь между средним АД и содержанием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ) и СРБ в крови [35].

Провоспалительные факторы, включая клеточную составляющую (макрофаги, лимфоциты) и растворимые факторы воспаления, оказываются задействованными и в развитии ПОМ при АГ, что подтверждается результатами ряда исследований.

Атерогенез в настоящее время рассматривается как воспалительное состояние с активацией специфических молекул и сигнальных путей [109], поэтому представляется закономерным факт выявления повышения содержания ряда провоспалительных маркёров [57, 58] при II и III стадиях АГ. В исследовании, проведённом M.A. Sardo с соавторами (2008), было показано, что у пациентов с АГ и увеличением ТИМ сонных артерий более 1 мм в моноцитах повышена экспрессия мРНК МСР-1, в сочетании с высоким уровнем СРБ по сравнению с пациентами с АГ без поражения сонных артерий (ТИМ менее 1 мм) [195].

Уровень СРБ ассоциирован со структурными изменениями сосудистой стенки, в частности, с её жёсткостью [87,147,167,199,240]. Оба параметра являются предикторами исхода ССЗ [132,159]. Кроме того, жёсткость сосудистой стенки является независимым предиктором развития АГ у нормотензивных пациентов [84]. Также была выявлена корреляция между уровнем СРБ и такими количественными показателями, отражающими ПОМ, как микроальбуминурия [178], ТИМ сонных артерий [194]. В недавней работе показана взаимосвязь повышения уровня СРБ и ранних маркёров повреждения миокарда (корнельское произведение при ЭКГ) и почек (микроальбуминурия) [169].

Помимо того, что СРБ является важным провоспалительным маркёром атеросклероза, он может оказывать непосредственное модулирующее воздействие на атерогенез, что было подтверждено обнаружением пентамеров СРБ в атеросклеротических бляшках [196].

M. Litwin с соавторами (2010) исследовали взаимосвязь различных медиаторов воспаления (СРБ, MCP-1, ИЛ-6, ангиогенин, адипонектин и другие) у 30 здоровых детей (12,7±3,3 года) и 44 детей с нелеченной АГ (13,7±2,7 года). У детей с АГ уровни СРБ оказались выше по сравнению со здоровыми детьми (p <0,05). У детей с МС уровень СРБ оказался выше, чем у детей без МС (p = 0,007). При этом показана взаимосвязь между уровнем СРБ и такими составляющими МС, как ИМТ, содержание висцерального жира и глубокого подкожного жира (по данным магниторезонансной томографии), ТИМ и ИММ ЛЖ [141].

В работе E. Roselló-Lletí с соавторами (2009) показана взаимосвязь уровня таких показателей, как растворимый рецептор ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1, а также ИММ ЛЖ, отражающего степень поражения сердца как органа-мишени при АГ [189].

В работе Л.М. Василец с соавторами (2007) также описана взаимосвязь между показателями воспаления и структурно-функциональным ремоделированием миокарда. Выявлена обратная зависимость ударного объёма ЛЖ от уровней ИЛ-1 (R = 0,40, p = 0,007), ИЛ-6 и СРБ, которые влияли на размеры левого желудочка (R = 0,34, p = 0,02 и R = 0,43, p = 0,002 соответственно) [6].

По данным исследования C. Stumpf с соавторами (2011), у пациентов с ЭАГ и микроальбуминурией уровни IP-10 оказались наиболее высокими [213].

Целью исследования D. Torun с соавторами (2012) послужило изучение взаимосвязи уровней провоспалительных маркёров и ПОМ или ожирения у пациентов с АГ. У 70 пациентов с АГ и 25 здоровых добровольцев проводилась оценка индекса массы тела (ИМТ) и уровня фибриногена, СРБ и гомоцистеина. У пациентов с ЭАГ ИМТ и содержание маркёров воспаления оказалось значимо выше по сравнению с контрольной группой. Выявлена взаимосвязь между содержанием СРБ и ИМТ (р <0,05), ДАД (р <0,05), уровнем фибриногена (р <0,01), микроальбуминурией (р <0,01), ИММ ЛЖ (р <0,05). ИМТ и уровень фибриногена оказались независимыми факторами, коррелирующими с уровнем СРБ [218].

Целью исследования J.F. Navarro с соавторами (2008) послужило изучение взаимосвязи между уровнями СРБ, сывороточным ФНО-α, ФНО-α в моче и маркёрами ПОМ при ЭАГ. У 40 пациентов с ЭАГ были выявлены признаки субклинического ПОМ (гипертрофия миокарда ЛЖ и микроальбуминурия). Контрольную группу составил 21 здоровый доброволец. Уровни СРБ и ФНО-α в моче оказались выше у пациентов с микроальбуминурией, в то время как у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ был значимо повышен только уровень ФНО-α в моче. По данным корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между микроальбуминурией и САД (r = 0,62, р <0,0001), СРБ (r = 0,64, р <0,001), уровнем ФНО-α в моче (r = 0,55, р = 0,001), корнельским индексом как показателем гипертрофии миокарда ЛЖ (r = 0,33, р <0,05). В то же время корнельское произведение было ассоциировано с микроальбуминурией (r = 0,34, р <0,05), уровнем ФНО-α в моче (r = 0,45, р <0,01) и уровнем СРБ (r = 0,32, р <0,05). По данным множественного логистического регрессионного анализа, факторами, ассоциированными с ПОМ, явились содержание СРБ [2,24 (1,17-4,28), р <0,05] и уровень ФНО-α в моче [1,21 (1,02-1,44), р <0,05] [169].