Текст книги "Генетическая лотерея"

Ирина Жегулина
Генетическая лотерея

© Жегулина И., Данилов К., Акименко А., Попенко А., Баловнева О., Никогосов Д.; 2022

© Торхова Е., иллюстрации, 2022

© Оформление. ООО «Издательство АСТ», 2023

Глава 1
Основы генетики

Что такое хромосомы и гены?

Клетки – это основные строительные блоки всего живого. Человеческое тело состоит из триллионов клеток. Они формируют структуру тела, усваивают питательные вещества из пищи, преобразуют эти питательные вещества в энергию и выполняют различные специализированные функции. Клетки также содержат наследственный материал организма и могут создавать собственные копии.

Клетки состоят из множества частей, называемых органеллами, каждая из которых выполняет свою функцию. Мы не будем разбирать строение и функции всех клеточных органелл человека, а сосредоточимся только на тех, которые непосредственно связаны с человеческой ДНК:

• Плазматическая мембрана – это внешняя оболочка клетки. Она отделяет клетку от окружающей среды и позволяет различным молекулам контролируемо входить в клетку и выходить из нее.

• Внутри клетки заполнены цитоплазмой, которая состоит из желеобразной жидкости (называемой цитозолем) и других структур, окружающих ядро.

• Ядро служит «командным центром» клетки, посылает ей указания расти, созревать, делиться или умирать. В ядре содержится ДНК, наследственный материал клетки. Ядро окружено мембраной, называемой ядерной оболочкой, которая защищает ДНК и отделяет ядро от остальной части клетки.

• Рибосомы – это органеллы, которые обрабатывают генетические «инструкции» клетки для создания белков. Эти органеллы могут свободно плавать в цитоплазме или соединяться со специальной транспортной системой клетки – эндоплазматическим ретикулумом.

• Митохондрии – это сложные органеллы, которые преобразуют энергию из пищи в форму, которую может использовать клетка. У них есть свой собственный генетический материал, отдельный от ДНК в ядре, и они могут создавать свои копии.

Что такое ДНК?

ДНК (сокращение от «дезоксирибонуклеиновая кислота», но запоминать это длинное словосочетание не обязательно) является наследственным материалом человека и почти всех других организмов. Почти каждая клетка человеческого тела имеет одну и ту же ДНК. Большая часть ДНК находится в ядре клетки (где она называется ядерной ДНК), но небольшое количество ДНК также можно найти в митохондриях (где она называется митохондриальной ДНК или мтДНК).

ДНК – это линейная молекула, то есть она не имеет разветвлений. ДНК можно представить в виде цепи, которая набрана из звеньев под названием нуклеотиды. Нуклеотиды – сложные по строению молекулы, но нам интересна только одна из их частей – азотистое основание. В ДНК встречаются 4 разных вида азотистых оснований – аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T). Дальше мы почти всегда будем использовать их сокращенные обозначения, а для азотистых оснований – буквенное.

Одна нить ДНК похожа на одну половину застежки-молнии. При наличии второй половины застежки – второй нити ДНК – происходит «застегивание», чтобы две нити держались вместе, а затем еще и закрутились относительно друг друга в двойную спираль. Чтобы «молния застегнулась», необходимо соблюдение еще ряда условий, знание которых в рамках этой книги не так важно. Структура двойной спирали также чем-то напоминает лестницу, где азотистые основания образуют ее ступеньки.

Человеческая ДНК состоит примерно из 3 миллиардов нуклеотидов, соединенных между собой в определенной последовательности, и более 99 % этих последовательностей одинаковы у всех людей. Именно последовательность «букв» определяет информацию, доступную для построения и поддержания организма, аналогично тому, как буквы алфавита появляются в определенном порядке, образуя слова и предложения.

Важное свойство ДНК – она способна создавать копии самой себя. Каждая нить ДНК в двойной спирали может служить образцом для копирования. Это имеет решающее значение, когда клетки делятся, потому что каждая новая клетка должна иметь точную копию ДНК, присутствующей в исходной клетке.

Что такое ген?

Ген – это небольшой отрезок ДНК, который содержит инструкции для построения определенной молекулы, обычно белка. Однако многие гены не кодируют белки. У людей гены различаются по размеру от нескольких сотен до более чем 2 миллионов «букв». Международная исследовательская работа под названием «Проект генома человека», посвященная расшифровке последовательности генома человека, подсчитала, что у людей в среднем от 20 000 до 25 000 генов. Совокупность всех генов человека называется генóм.

У каждого человека есть две копии каждого гена, по одной унаследованной от каждого родителя. Большинство генов одинаковы у всех людей, но некоторое их количество (менее 1 % от общего числа) немного различаются у разных людей. Эти небольшие различия вносят свой вклад в уникальные физические особенности каждого человека.

Ученые ищут и открывают новые гены в геноме человека, давая им уникальные названия. Поскольку названия генов могут быть длинными, генам также присваиваются сокращенные наименования, которые представляют собой короткие комбинации букв (а иногда и цифр), представляющие сокращенную версию названия гена. Например, ген на хромосоме 7, который был связан с муковисцидозом, называется регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза, а коротко – CFTR.

Что такое хромосома?

В ядре каждой клетки молекула ДНК упакована в нитевидные структуры, называемые хромосомами. Каждая хромосома состоит из ДНК, плотно намотанной много раз вокруг специальных белков, которые поддерживают ее структуру.

Хромосомы не видны в ядре клетки – даже под микроскопом, – когда клетка не делится. Однако ДНК, составляющая хромосомы, более плотно упаковывается во время деления клетки и затем видна под микроскопом. Бóльшая часть того, что ученые знают о хромосомах, была получена путем наблюдения за хромосомами во время деления клеток.

У человека каждая клетка обычно содержит 23 пары хромосом, в общей сложности 46. Двадцать две из этих пар выглядят одинаково как у мужчин, так и у женщин. Они называются аутосомами. 23-я пара, половые хромосомы, различаются у мужчин и женщин. У женщин есть две копии Х-хромосомы, в то время как у мужчин есть одна Х– и одна Y-хромосома.

Только около 1 % ДНК состоит из генов, кодирующих белки; остальные 99 % – некодирующие. Некодирующая ДНК не содержит «инструкций» по созданию белков или других молекул. Ученые когда-то считали некодирующую ДНК «мусором» без какой-либо известной цели. Однако становится ясно, что по крайней мере часть некодирующей ДНК важна для правильного функционирования клеток, особенно для контроля активности генов. Например, некодирующая ДНК содержит последовательности, определяющие, когда и где «включаются» и «выключаются» гены.

Некодирующая ДНК также важна для поддержания формы хромосом и защиты генов от повреждения. Каждая хромосома имеет место сужения, называемую центромерой, которая делит хромосому на две части, или «плечи». Центромеры придают хромосомам характерную гантелеобразную форму.

Участки некодирующей ДНК на концах хромосом называются теломерами, которые защищают концы хромосом от разрушения во время копирования генетического материала.

Некоторые некодирующие участки ДНК расположены даже внутри генов, кодирующих белок, но удаляются до того, как образуется белок. Другие некодирующие области находятся между генами и известны как межгенные области.

Ученые все еще работают над тем, чтобы лучше понять расположение и роль всех участков некодирующей ДНК.

Все зависит от генов?

Обывателю генетика иногда кажется чем-то, что определяет нас целиком и полностью, а заодно и нашу судьбу, паттерны решений и поведения. Неразумное понимание концепта генетики вследствие ограниченности знаний или ограниченности науки приводило, в частности, к гонениям на генетику в СССР из-за расхождения с концепцией существования и развития общества и государства. Однако генетика не настолько всесильна, как некоторые себе ее представляют. В этой главе мы кратко поговорим о том, что зависит и что не зависит от последовательности нуклеотидов в ДНК каждого человека.

ДНК человека содержит гены – участки, кодирующие РНК. РНК, в свою очередь, может транслироваться в белки, выполняющие структурные, каталитические (ферменты), защитные (антитела), регуляторные, сигнальные (гормоны), транспортные, запасные, рецепторные и двигательные функции. Помимо этого, специальные виды РНК не транслируются в белки, а выполняют некоторые функции, такие как регуляция других генов и транспорт. Все эти сущности синхронно работают как кирпичики, из которых строится организм, вместе со строителями, техникой для стройки, руководителями стройки.

В такой концепции очевидно, что отклонения работы того или иного элемента приводят к каким-либо значимым или незначимым последствиям – кривой фундамент, трещины в стене, неправильное расположение окон, в худшем случае – разрушение здания. Возвращаясь обратно к человеку, все эти аналогии в виде отклонений в ДНК сказываются на здоровье. Некоторые отклонения проявляют себя сразу, другие – по достижении определенного возраста.

Однако помимо здоровья, то есть физиологического благополучия, человек как живой организм обладает еще и огромным количеством других признаков, сильно отличающих нас от других животных, – это психика, интеллект, эмоции. Эти признаки напрямую не зависят от генетики, по крайней мере, наука до сих пор не нашла явной и четкой связи. Скорее всего, этой связи нет, ровно поэтому мы как вид настолько адаптивны к окружающей среде, способны меняться, прорабатывать свой опыт и абсолютно по-разному реагировать на тот или иной раздражитель при разных условиях.

Разумеется, тут есть нюансы, и генетика определенным образом вмешивается в наше понимание себя как уникальной личности, формируемой окружением, а не последовательностями нуклеотидов. Разберем на примере так называемого «гена Воина», который, согласно некоторым исследованиям, связан с уровнем агрессии, проявляемым человеком. Этот ген (официальная аббревиатура – MAOA) кодирует фермент моноаминооксидазу А, который опосредует химические превращения нейромедиаторов – серотонина, дофамина и норадреналина. Ферменты – это машины, катализирующие химические реакции с разной степенью эффективности, что влияет на скорость протекания катализируемых реакций. При низкой активности фермента моноаминооксидазы А из-за определенных генетических изменений в гене MAOA разрушение нейромедиаторов при передаче нервного импульса замедляется, что вызывает продолжительную стимуляцию некоторых областей головного мозга и, как следствие, усиленный психологический ответ (чаще непропорциональную агрессию). Это достоверно работает на модельных животных (мышах, которые становятся намного более агрессивными по отношению к чужакам), но на человеке статистика местами оказывается сомнительной. Напротив, наиболее статистически значимое влияние на поведение человека в будущем оказывает его окружение, воспитание, события в детском и подростковом периоде. Все же человеческая психика и поведение устроены намного сложнее, чем у какого-либо другого животного, и мы способны меняться и работать над собой.

Гены можно искусственно изменить?

В других главах этой книги мы затрагиваем тему наследственности и на что она может влиять. В общем смысле наследственность можно понимать как совокупность признаков, проявление которых в организме в течение жизни целиком или частично обусловлено генетикой, то есть набором генетических изменений в хромосомах, переданных от родителей. Некоторые из этих генетических изменений могут быть не самыми приятными для жизни, другие – летальными. Человечество на данном этапе развития науки уже умеет адресно изменять какой-либо короткий участок хромосомы, например, заменяя участок с опасной мутацией на нормальную последовательность нуклеотидов без мутации, однако это не применяется на людях. В этой главе мы поговорим о том, как можно поменять участок ДНК и какие риски это несет.

Существует множество разновидностей так называемых эндонуклеаз – белков, способных «разрезать» ДНК в каком-либо месте. Обычно это место узнается через последовательность нуклеотидов. Например, при обнаружении последовательности нуклеотидов …AAGGTTCC… специфичный для нее фермент, словно ножницы, может сделать разрез между G и T, создавая два фрагмента …AAGG и TTCC…

Такие ферменты – эндонуклеазы – были давно известны науке и активно используются в методах молекулярной биологии и генной инженерии, однако они не очень полезны для широкого и прицельного применения в больших геномах из-за короткой длины последовательности «букв ДНК», или сайта рестрикции. Короткий сайт может быть обнаружен огромное количество раз в больших геномах (геном человека достаточно большой – более 3 миллиардов пар нуклеотидов), и разрез может произойти на многих таких сайтах.

Эта проблема решилась открытием CRISPR/Cas-систем, которые можно программировать на узнавание специфичного и, главное, длинного фрагмента ДНК для его разрушения. По сути, CRISPR/Cas-системы – это комплексы нуклеотидной последовательности – «набор букв ДНК» и эндонуклеазы, которые эту последовательность разрезают.

Комплекс ищет нужную нуклеотидную последовательность в геноме с последующей работой эндонуклеазы, чтобы разрезать именно его. Подобную процедуру можно использовать, например, для вырезания фрагмента ДНК, несущего опасную мутацию.

Вырезанный фрагмент затем можно восстановить через отлаженный механизм восстановления ДНК от повреждений – гомологичную рекомбинацию: сделать копию фрагмента второй хромосомы без мутации и вставить его на место удаленной CRISPR/Cas последовательности в хромосому с мутацией. В некоторых ситуациях можно не вставлять ничего на место удаленной последовательности, а просто соединить оставшиеся фрагменты.

Множество открытий, часть из которых применяется и в сельском хозяйстве, и в биотехнологических производствах, было сделано именно с использованием CRISPR/Cas.

Что же мешает использовать эту технологию для людей с генетическими заболеваниями, угрожающими жизни или снижающими качество этой жизни? Дело в том, что философия биологических наук и экспериментов над людьми – биоэтика – жестко регламентирует и стандартизирует все научные процессы, в которые люди включены как испытуемые.

Редактирование генома людей по-прежнему остается табуированной темой из-за наличия риска возможных этических последствий, связанных в основном с евгеникой. В случае насильственного применения методов редактирования генома со стороны государства или других социальных институтов последствия для общества и его развития трудно представить.

Другая проблема кроется непосредственно в ограничении технологии. Чтобы редактировать геном всего человека, это нужно делать на ранних этапах эмбрионального развития, когда количество клеток организма невелико и доставить, например, ту же самую систему CRISPR/Cas в каждую клетку будет легко. В случае же взрослого организма редактировать геном всех клеток технически невозможно, поэтому нужно адресно доставлять системы редактирования именно в те клетки, функцию которых нужно исправить. Например, при наследственных мышечных дистрофиях редактировать геном имеет смысл только в клетках мускулатуры, для чего используются специальные векторы – транспорт для систем редактирования генома. Очень часто это искусственно измененные вирусы-пустышки, внутри которых генетический материал вируса заменен на ДНК, кодирующую систему редактирования генома.

Последняя, но не менее важная проблема, это специфичность систем редактирования генома. Вероятность ошибки, в данном случае – ложного срабатывания системы в другом геноме, – есть всегда. Последствия такого ложного срабатывания могут быть хуже, чем последствия генетического заболевания, которое нужно было вылечить. Наука пытается снизить вероятность этой ошибки до нуля, но пока что риск все еще остается и препятствует широкому внедрению такой технологии в медицину.

Почему близнецы все равно различаются?

Близнецами называют детей, рожденных одновременно одной матерью. При этом одних близнецов практически невозможно различить, а другие кажутся совершенно непохожими друг на друга. Почему так? Дело в том, что существует два вида близнецов – однояйцевые и разнояйцевые.

Разнояйцевые близнецы

Разнояйцевые близнецы появляются в результате оплодотворения двух (или более) отдельных яйцеклеток двумя (или более) разными сперматозоидами во время одной и той же беременности. Из-за этого разнояйцевые близнецы могут быть разного пола и иметь разную внешность. При этом разнояйцевые близнецы, конечно, будут иметь общие гены, как и любые братья и сестры от одних и тех же биологических родителей.

Хотя зачатие разнояйцевых близнецов может случаться естественным путем, этот тип близнецов чаще наблюдается у людей, проходящих лечение от бесплодия. Это связано с тем, что препараты для лечения бесплодия могут увеличить количество высвобождаемых яйцеклеток, а при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) в матку можно ввести несколько эмбрионов.

Однояйцевые близнецы

Однояйцевые, или идентичные, близнецы возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки одним сперматозоидом, при этом оплодотворенная яйцеклетка затем делится на две или более. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые геномы и всегда одного пола.

Однако даже такие близнецы могут немного отличаться к моменту рождения. Это происходит потому, что они могут приобретать генетические мутации в процессе развития в утробе матери. Согласно исследованию, пары таких близнецов имеют геномы, различающиеся в среднем на 5,2 мутации, которые происходят на ранних стадиях развития, а 15 % однояйцевых близнецов имеют значительное количество мутаций, специфичных для одного из них.

Предполагают, что некоторые из этих мутаций несущественны, а другие могут привести к наблюдаемым изменениям.

Помимо генетики на мутацию также оказывает влияние окружающая среда, начиная с периода внутриутробного развития. Например, у некоторых однояйцевых близнецов общая плацента. В результате этого кровоснабжение плодов близнецов может стать связанным: хотя каждый плод использует свою часть плаценты, кровеносные сосуды внутри плаценты позволяют крови проходить от одного близнеца к другому. В зависимости от количества, типа и направления соединяющихся кровеносных сосудов кровь может непропорционально передаваться от одного близнеца к другому. Это состояние переливания приводит к тому, что у близнеца-донора уменьшается объем крови, что замедляет его развитие и рост. Объем крови близнеца-реципиента увеличен, что может вызвать перегрузку сердца плода и в конечном итоге привести к сердечной недостаточности. Такое состояние называют фето-фетальным трансфузионным синдромом. На ранних сроках без лечения он часто приводит к смерти одного или всех плодов. В случае выживания плодов эта ситуация может привести к несоответствию размеров младенцев, физическим различиям, которые сохраняются и по мере их взросления.

Хотя большинство близнецов растут в одной и той же обстановке, существуют факторы, которые модулируют различия во внешности, характере и интересах и после рождения. Некоторые близнецы даже могут намеренно стремиться к приобретению отличий.

Глава 2
Генетика и здоровье

Какие болезни называются наследственными?

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Наследственные заболевания

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Моногенные заболевания

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена – белок – частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер – нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Хромосомные заболевания

Геномные наследственные заболевания – это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой – это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Концепция факторов риска

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей – Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Суть концепции заключается в существовании факторов двух типов: рисковых и протективных. Наличие первых вносит вклад в увеличение риска развития какого-то заболевания, в то время как протективные факторы, наоборот, снижают этот риск. Чем больше факторов учитывается при оценке риска, тем выше точность предсказания риска.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом – уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).

Данные о генетических факторах риска многофакторных заболеваний

В настоящий момент генетическая предрасположенность, или генетические факторы риска, известны для большинства многофакторных заболеваний. Наибольший объем информации накоплен в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и ИБС, нарушений обмена – сахарного диабета и ожирения, а также нейродегенеративных заболеваний – болезней Паркинсона и Альцгеймера. Гораздо меньше генетических аспектов известно в отношении редких заболеваний, например синдрома Бругада или синдрома Туретта.

Еще недавно основным способом поиска генетических факторов риска была стратегия «ген-кандидат», когда исследовалась связь между заболеванием и полиморфизмами всего лишь какого-то одного гена, который выбирался на основании знаний о физиологии и патогенезе процессов, происходящих в организме. Этот подход работал плохо, был трудоемким и не позволял широко взглянуть на генетические факторы, так как был нацелен всего лишь на какой-то один участок генома.

На смену стратегии «ген-кандидат» пришел широкогеномный поиск ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) – исследование связи между генетическими вариантами и различными признаками – цветом волос, ростом, уровнем холестерина, заболеваниями. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в поиске таких вариаций в геноме человека, которые бы помогли пролить свет на патогенез и причины развития заболевания. Численное выражение риска, которое зачастую можно встретить в исследованиях такого рода, – это скорее приятное дополнение, нежели основная цель полногеномного поиска ассоциаций.

В ходе исследования, как правило, сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, сходных по этнической принадлежности, возрасту, полу и другим показателям. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удается выявить генетический вариант, который чаще встречается у людей с данным заболеванием, то предполагается, что такой генотип ассоциирован с болезнью, то есть является генетическим фактором риска данного заболевания.

Этот подход к исследованиям, как правило, не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком. Да и выявить мутации, вызвавшие многофакторное заболевание, – это экзотическая находка, которая говорила бы, скорее, о моногенной природе патологии. На данный момент одним из кандидатов на присвоение титула моногенного заболевания является редкая форма нарушения ритма сердца – синдром Бругада.

Данные о внешних факторах риска многофакторных заболеваний

Параллельно с исследованием генетической предрасположенности учеными ведется сбор информации о внешних воздействиях, способных повлиять на вероятность возникновения болезни, – внешних факторах риска.

Факт принадлежности того или иного явления к разряду внешних факторов риска также устанавливается в ходе исследований по типу случай – контроль: исследуется распространенность определенного события в группе больных и контрольной группе, и затем эти показатели сравниваются между собой. Если событие преобладает в группе больных, то оно является фактором риска. Если же оно чаще встречается у здоровых людей, то такое явление относят к протективным факторам.

Суммарный риск развития того или иного многофакторного заболевания зависит от количества генетических и внешних факторов риска.

Обратите внимание на одну из важных методологических особенностей исследований типа случай – контроль, которые проводятся для поиска факторов риска многофакторных заболеваний: ошибочно полагать, что в ходе таких исследований устанавливается причинно-следственная связь между каким-либо явлением и заболеванием. В действительности устанавливается только факт наличия связи, а является ли она реально причинно-следственной, выясняется в ходе дальнейших исследований другого типа.

Для иллюстрации неоднозначности рассмотрите следующую ситуацию: «Один мой знакомый съел огурец и умер». В данной ситуации можно сделать три вывода о причине и следствии:

1. огурец вызвал смерть;

2. перед смертью хочется огурцов;

3. произошло простое совпадение двух событий, никак не связанных между собой.