Читать книгу "Это все гормоны! Зачем нашему телу скрытые механизмы и как с ними поладить"

Внутренний прогестерон хотя и курсирует по организму в свободном состоянии, но в небольшом количестве. Какую часть этой активной формы прогестерона используют клетки и ткани, а какая – распадается и выводится из организма, неизвестно. При увеличении количества свободного прогестерона он атакуется энзимами крови и других тканей для уменьшения его вредного воздействия.

Связанный прогестерон (98–99 % всего вырабатываемого прогестерона) доставляется к разным органам, тканям и клеткам. Такой вид прогестерона путешествует по всему организму медленнее и тоже частично распадается в процессе транспорта, несмотря на связь с белками, особенно в печени. Однако в таком виде прогестерон не воздействует на клетки – он находится в нейтральном состоянии. Какой процент связанного прогестерона используется клетками и тканями, тоже неизвестно.

Уровень прогестерона, который определяют в крови женщины, – это количество связанного неактивного прогестерона, что не отражает реальную картину усвоения прогестерона клетками, а значит, и степень его воздействия на клетки.

Здесь необходимо вспомнить ряд других гормонов.

Долгое время, определяя уровни разных гормонов в крови, многие врачи не знали, что между показателями количества связанного, свободного и общего гормона имеется большая разница. Степень влияния гормональных веществ на организм человека определяется в первую очередь наличием свободного гормона. В большинстве лабораторий до сих пор определяют общий уровень гормонов (сумму свободного и связанного). При этом показатели многих связанных гормонов могут быть повышены, например при беременности, в то время как неконъюгированные формы гормонов могут оставаться в норме. Естественно, если уровень конъюгированного гормона выше, то причин повышения этого уровня может быть несколько, но чаще всего это проявление хорошей компенсаторной реакции: каким-то образом появилось лишнее количество гормона, значит, необходимо не только подавить его активность и нанесение вреда клеткам и тканям, связав его с белками, но и быстро вывести его из организма. Поэтому неудивительно, что уровни определенных видов метаболитов (продуктов распада) могут быть повышены в некоторых жидкостях тела (кровь, моча) или кале.

Чем больше развивается медицина, тем понятнее становятся многие вопросы в отношении правильного измерения уровней гормонов. Поэтому, например, нарушение функции щитовидной железы уже не ставят только по определению одного уровня общих гормонов этой железы (Т4 и Т3), но учитывают уровень свободных гормонов, а также уровень гормона гипофиза (ТТГ), регулирующего работу железы (о заболеваниях щитовидной железы мы поговорим в другой главе этой книги).

То же самое можно сказать об определении уровней мужских половых гормонов – уровень свободных андрогенов куда важнее уровня связанного или общего тестостерона. При измерении уровня пролактина тоже учитывается свободная и связанная с белками форма гормона.

Но в современной женской эндокринологии царит настоящий хаос, потому что до сих пор в диагностике многих заболеваний репродуктивной системы, функция которой зависит от уровней разных гормонов, проводят измерение уровней не тех гормонов и не тех метаболитов, без учета их связи с белками. Другими словами, никто не определяет уровень свободного эстрадиола, как и свободного прогестерона, активных форм гормонов, но зато все выводы делаются на основании определения уровней конъюгированных форм. При этом ни врачи, ни ученые не знают, какой же процент гормонов будет усвоен организмом, а какой – будет выведен с мочой и калом.

К тому же каждый день менструального цикла, как и время суток, характеризуется своей уникальной пропорцией уровней разных гормонов. Исследователи и врачи знают об этой пропорции пока что чрезвычайно мало, точнее, почти ничего. Какой должна быть эта пропорция в норме не просто за весь цикл, а в отдельно взятый день менструального цикла, утром, вечером, ночью? Меняется ли она в разных циклах? Что влияет на изменение уровней этой пропорции? Как изменения пропорции воздействуют на овуляцию, зачатие и имплантацию? Графики уровней гормонов в течение суток существуют, но они отражают колебания гормонов у женщин, принимавших участие в экспериментах и клинических исследованиях, то есть они индивидуальны. Такие графики не могут характеризовать изменения уровней гормонов у всех без исключения женщин.

Таким образом, в современной женской эндокринологии существуют сплошные дилеммы не только в диагностике ряда эндокринных нарушений, но и в выборе методов лечения. Еще большая дилемма наблюдается в назначении гормонов в предклимактерическом и климактерическом периодах.

Большинство женщин не знает, что существует две совершенно разных формы прогестерона, которые вырабатываются разными источниками и поэтому играют совершенно разную роль.

Желтое (лютеиновое) тело вырабатывает наибольшее количество прогестерона у небеременной женщины, и этот его вид нередко называют лютеиновым прогестероном. Пик выработки гормона наблюдается на 7-й день после овуляции, когда фактически начинается имплантация плодного яйца.

Оказалось, что нормы уровней гормона не одинаковы у женщин репродуктивного возраста, как это считалось раньше. Среди ряда этнических групп уровни прогестерона очень низкие, до 70 % ниже по сравнению с другими группами, тем не менее уровень бесплодия у этих женщин не отличается от средних показателей.

После овуляции лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:

• стимулирует дальнейшую выработку прогестерона яичником;

• подавляет рост (пролиферацию) эндометрия;

• стимулирует пролиферацию молочных желез (максимум – 24-й день цикла);

• подавляет воспалительные процессы в яичниках и матке;

• включает программу дифференциации эндометрия;

• стимулирует рост спиральных артерий миометрия;

• активирует железы эндометрия и усиливает их секрецию (выработку особой жидкости);

• вызывает приток к матке ряда клеток иммунной системы, участвующих в создании здоровой взаимосвязи между плодным яйцом и маткой;

• создает «окно имплантации» формированием пиноподиев эндометрия;

• регулирует выработку гормонов гипофизом и гипоталамусом;

• участвует в сексуальном поведении женщины (подавляет сексуальное влечение);

• влияет на психоэмоциональное состояние женщины (подавляет настроение);

• понижает моторику кишечника и желчного пузыря.

После зачатия лютеиновый прогестерон выполняет следующие функции:

• понижает сократительную деятельность матки с началом имплантации плодного яйца;

• стимулирует формирование децидуальной ткани (важного участка эндометрия в месте прикрепления плодного яйца).

У лютеинового прогестерона есть и другие функции, так как рецепторы прогестерона имеются во многих органах человеческого тела.

Молодая здоровая женщина в течение одного менструального цикла в 28 дней вырабатывает около 210 мг прогестерона, что составляет около 2500 мг в год.

С 7–8-й недели беременности формирующаяся и растущая плацента начинает выработку прогестерона, который называют плацентарным прогестероном. Его количество достигает очень больших уровней. Хотя этот вид прогестерона легко проникает через плацентарный барьер в кровоток матери, все же большая часть гормона находится в плацентарной ткани, околоплодных водах и организме плода.

C началом продукции прогестерона плацентой выработка прогестерона в яичниках значительно понижается. Уровень прогестерона в крови матери постепенно повышается и достигает максимума перед родами – все это происходит за счет гормона, вырабатываемого плацентой.

Высокий уровень прогестерона влияет на работу органов, однако этот прогестерон женским организмом практически не усваивается, поскольку выраженного повышения других стероидных гормонов – производных прогестерона и продуктов обмена прогестерона – в крови и моче не наблюдается.

Плацентарный прогестерон проявляет уникальную автономность (независимость) не только от организма женщины, но и от организма плода, и эта автономность является загадкой для ученых и врачей.

К концу беременности плацента вырабатывает максимальное количество прогестерона, и общий уровень продукции гормона достигает 300 мг/сутки – во много раз больше, чем производят яичники.

Какова роль плацентарного прогестерона для женщины? Традиционно считается, что он выполняет следующие функции:

• подавляет воспалительную реакцию миометрия на плаценту;

• готовит молочные железы к лактации;

• создает баланс между сокращением и расслаблением мышц матки;

• подавляет выработку простагландинов в матке;

• стимулирует сокращения матки при доношенной беременности.

Другими словами, та часть плацентарного прогестерона, которая попадает в кровяное русло матери, воздействует в основном на матку и молочные железы. Плацентарный прогестерон намного важнее для плода, чем для матери.

До сих пор нет четкого представления о том, какую роль играет прогестерон в жизни плода, потому что не найдена зависимость между показателями уровня прогестерона в артериях и венах пуповины и плода.

Прогестерон плаценты превращается в прегнандиол в печени плода, а затем используется для синтеза стероидных гормонов. Прогестерон участвует в синтезе кортизола надпочечниками, но чем больше кортизола вырабатывается, тем в большем стрессе находится плод. При дистрессе плода уровень прогестерона в вене пуповины тоже повышается. Повышенный уровень прогестерона в пуповине обнаружен в случаях тазового предлежания и после кесаревых сечений, хотя ряд исследователей опровергают такие данные.

Если процесс регуляции выработки и обмена лютеинового прогестерона у женщин изучен хорошо, механизм выработки прогестерона плацентой неизвестен. Механизм сигнализации со стороны плода плаценте о необходимости в прогестероне не изучен. Другими словами, что вынуждает плаценту вырабатывать прогестерон и в каком количестве – неизвестно.

Уровень ретроплацентарного прогестерона не имеет взаимосвязи с уровнями прогестерона ни в крови матери, ни в пуповине плода. Отсутствие этой связи подтверждено рядом клинических исследований. И такой феномен удивляет своей уникальностью и неординарностью, ведь тогда получается, что плацента выполняет свою программу по выработке прогестерона автономно, а плод – свою программу по его использованию в том количестве, которое необходимо ему, тоже независимо.

Основное количество прогестерона находится в плацентарной ткани, и его уровень растет с развитием беременности. Концентрация гормона в ретроплацентарной крови (между плацентой и эндометрием) составляет от 380 до 4650 нмоль/л, в то время как в плазме крови женщины находят от 100 до 620 нмоль/л. Это почти в 15 раз больше, чем до беременности. В сосудах пуповины, то есть в крови плода, уровни прогестерона составляют от 90 до 1800 нмоль/л.

Таким образом, около 30 % прогестерона, вырабатываемого плацентой, используется плодом для производства многих веществ. Некоторое количество прогестерона попадает в кровяное русло матери, но большая часть все же остается в плаценте.

Уровень прогестерона в ретроплацентарном пространстве приблизительно в два раза больше уровня в пупочной вене у новорожденных после кесарева сечения. Но уровень прогестерона в плаценте также возрастает перед родами. Не найдена зависимость между полом плода и уровнем прогестерона в пуповине.

Исследования показали, что введение дополнительного прогестерона в кровь матери не влияет на уровень прогестерона в плаценте и в крови плода. И этим подтверждается существование уникальной автономности плацентарного прогестерона.

Вопрос об определении уровня прогестерона в организме женщины возникает в разных ситуациях: при постановке диагноза, при выборе вида гормона с целью лечения, при контроле эффективности лечения. При этом врача интересует оптимальный метод определения уровня прогестерона с получением наиболее достоверных результатов. После получения результатов появляется еще один вопрос: насколько они «вписываются» в норму. Кажется, что при таком подходе к обследованию погрешностей не должно быть, однако большинство ошибок в постановке диагнозов и назначении лечения возникает не только из-за неправильного определения уровней гормонов, но и из-за неправильной интерпретации полученных результатов анализов.

В этой книге уже не раз упоминалось, что в крови прогестерон может находиться в свободном или связанном с белками состоянии. Прогестерон может также быть связан с эритроцитами. Поэтому уровни прогестерона в крови, сыворотке и плазме будут разными.

Предполагается, что для подавления роста эндометрия уровень прогестерона в сыворотке крови должен быть не меньше 5 нг/мл. Однако многие исследования показали, что введение прогестерона в разных формах часто лишь немного повышает уровень гормона. Несмотря на это, лечебный эффект все же может наблюдаться. Как его объяснить в таких случаях? Тем, что уровень прогестерона в крови не отражает его уровень в тканях и клетках, использующих прогестерон, которые также могут содержать метаболиты прогестерона. Некоторые органы очень быстро «втягивают» прогестерон: эндометрий, слюнные железы, легкие, мозг, почки, печень, кожа (через кровь) и жировые прокладки.

Совершенно неинформативным и устарелым является определение «гормонального зеркала» по цитологическим мазкам или кольпоскопии, что до сих пор назначают многие врачи старой школы, особенно при беременности. Абсурдно ставить прогестероновую недостаточность и прогнозировать исход беременности по таким «гормональным зеркалам».

В разных лабораториях единицы измерения уровней прогестерона тоже могут быть разными: нг/мл, мкг/л, нмоль/л. Если сравнивать только цифры, без единиц измерения, можно сделать ложные выводы.

Каждая лаборатория имеет свои референтные значения, то есть минимальные и максимальные показатели, которые приняты за норму. Однако эти рамки могут соотноситься только с тем методом, которым определяли уровни гормонов, но не отражать реальную характеристику уровней гормонов для конкретной популяции женщин. Если, например, реактивы были куплены в другой стране, то референтные значения могут отражать нормы для той страны или региона, где эти реактивы производятся.

Референтные значения уровней прогестерона часто не учитывают состояние женщины (беременна она или нет), этническую группу и национальность, возраст, что влияет на правильную интерпретацию результатов обследования.

Помимо того, что в разных жидкостях и фракциях крови уровни прогестерона и его метаболитов могут быть разными, важно помнить, что прогестерон быстро распадается, поэтому его уровни колеблются в организме женщины не только в течение менструального цикла, но и в течение суток. Под влиянием пульсирующей выработки гонадотропинов выработка прогестерона тоже имеет пульсирующий характер. Поэтому один показатель одного измерения прогестерона не отражает реальную ситуацию гормонального фона женщины.

У женщин с нормальной репродуктивной функцией бывают циклы как с низким уровнем прогестерона, так и, наоборот, с высоким. Большинство врачей не учитывают важный факт – все женщины индивидуальны, а идеальные 28-дневные месячные циклы встречаются чаще в текстах учебников по гинекологии, чем в реальной жизни. Определение уровня прогестерона на 21-й день менструального цикла – это не рациональный подход к оценке ситуации и проблем женщины. Никогда постановка диагноза не должна проводиться только по одному показателю уровня прогестерона.

В зависимости от приема пищи, алкоголя, курения, занятий спортом, образа жизни женщины уровень прогестерона тоже может меняться как в считаные часы, так и на протяжении всего цикла. Прием лекарственных препаратов, в том числе других стероидных гормонов, которые могут назначаться терапевтами, семейными врачами, хирургами и другими специалистами, влияет на уровень прогестерона у женщин.

Данных о том, насколько отличаются уровни прогестерона у женщин разных народов и этнических групп во всем мире, очень мало, но довольно часто в лабораториях используются стандартные референтные значения показателей уровней гормонов, которые абсолютно не учитывают этнические особенности женщин, живущих в определенной местности. То, что у конкретной женщины могут счесть лабораторным отклонением от нормы, на самом деле может быть ее физиологической нормой.

Состояние беременности уникально тем, что уровень лютеинового прогестерона после 5 недель понижается, в то время как уровень плацентарного прогестерона растет, однако этот вид прогестерона попадает в кровяное русло женщины в незначительном количестве. Уровень прогестерона на ранних сроках при первой беременности выше, чем при последующих беременностях. Пол ребенка на уровень прогестерона не влияет, так же как и вес и возраст матери.

Еще одной особенностью является то, что у беременных женщин увеличивается в крови уровень свободного прогестерона, причем быстрее, чем уровень общего прогестерона. С 24-й недели до 40-й количество свободного прогестерона увеличивается с 6 до 13 % от общего прогестерона. Интересно, что буквально через два часа после родов уровень связанного и свободного прогестерона резко понижается, однако пропорция свободного прогестерона увеличивается до 19 % от общего и может продержаться на таком уровне продолжительный период времени. В лабораториях уровень свободного прогестерона при беременности не определяется, поэтому могут быть сделаны ложные выводы о «нехватке гормона беременности».

Введение экзогенного прогестерона в виде лекарственных препаратов повышает уровень свободного прогестерона в крови, но обычно ненадолго, так как прогестерон быстро распадается. Кроме того, уровни свободного и связанного прогестерона будут зависеть от дозы вводимого препарата и путей введения, а также от других факторов.

Существует еще много особенностей выработки, усвоения и распада прогестерона, о которых упомянуто в других главах этой книги. Все эти особенности должны учитываться врачами, прежде всего для правильной постановки диагноза.

Очень часто женщин интересует вопрос, какой минимальный уровень лютеинового прогестерона является допустимым для зачатия и нормального развития беременности. Многие врачи также ищут связь между уровнями прогестерона до беременности и уровнями успешной имплантации и развития беременности.

В разных странах мира проводились исследования на эту тему, и мнения ученых расходятся. Одни считают, что уровень прогестерона в 5 нг/мл (16 нмоль/л) является достаточным для успешного развития беременности на ранних сроках. Многие репродуктивные клиники за минимальный уровень приняли показатели лютеинового прогестерона в 10–13 нг/мл (32–41 нмоль/л). У большинства женщин уровни лютеинового прогестерона составляют 7–57 нмоль/л. Однако референтные значения у многих лабораторий разные, как и единицы измерения прогестерона, что вносит немало путаницы в правильную интерпретацию результатов анализов. Кроме того, даже при низком уровне прогестерона у женщины есть потенциальный шанс выносить ребенка. Все эти многочисленные противоречия породили большое количество слухов, страхов и мифов о том, какими должны быть минимальные уровни прогестерона.

Известно, что самые низкие уровни рождаемости наблюдаются сейчас у белой расы, особенно у жителей развитых стран. Количество бездетных семейных пар увеличивается, в большинстве семей имеется только один ребенок, реже двое-трое детей. В медицинской литературе можно найти информацию о том, что питание играет роль в уровне зачатий и плодовитости. Но если рассмотреть уровни беременностей и родов у народов развивающихся стран, то они самые высокие.

Женщины беременеют и рожают в условиях низкого социально-экономического развития, военных действий, нехватки пищи и воды. Несмотря на многие лишения, женщины развивающегося мира беременеют до 12 раз в течение своей жизни и имеют по 7–8 детей в среднем. Многие дети умирают из-за голода и опасных инфекций, тем не менее скорость прироста населения в этих странах велика.

Фертильность очень мало зависит от питания, хотя регулярность менструальных циклов и наличие овуляции соотносятся с индексом массы тела и количеством жировой ткани в организме женщины. Исследования показали, что овуляторная функция яичников зависит от энергетического обмена и может быть нарушена при его низком или высоком уровне. Самой частой причиной нарушения овуляции у женщин развитого мира является состояние стресса, в том числе энергетический стресс. Фактически любой стресс – физический, эмоциональный или пищевой (питательные вещества – это тоже энергия) – может привести к нарушению овуляции.

Вопрос, почему у женщин «упитанного общества», в котором имеется достаточно пищи, реакция на стресс выражается нарушением функции яичников, вызывает много споров среди специалистов разных направлений и до сих пор не имеет четкого объяснения. Одна из гипотез предполагала, что такие проблемы связаны с нехваткой прогестерона, который влияет на зачатие и протекание беременности. Но уровень прогестерона до овуляции в норме очень низкий. Также известно, что нехватка прогестерона сопровождается чаще бесплодием, а не невынашиванием беременности. О стрессе мы поговорим еще в других главах этой книги.

Изучение уровня прогестерона у американских женщин из сельской (неиндустриальной) местности показало, что уровень гормона у них ниже, чем у городских жительниц, хотя уровень зачатий и беременности выше. Поскольку в целом все американские женщины питаются почти одинаково, говорить о нехватке питательных веществ, за исключением редких случаев, не приходится.

Ученые решили провести международное исследование и проверить уровень прогестерона у женщин Боливии из племени аймара, проживающих в высокогорной местности. Это племя было выбрано потому, что его поселения находятся в очень отдаленной от городов части страны, высоко в горах, и женщинам этого племени приходится заниматься тяжелым физическим трудом, часто недоедать. Кроме того, контрацепция среди мужчин и женщин в этом регионе планеты полностью отсутствовала.

Ряд предыдущих исследований показал, что уровень прогестерона у женщин высокогорных племен ниже уровня прогестерона у женщин городов и индустриальных зон. Самые высокие уровни прогестерона обычно наблюдались у беременных и кормящих женщин.

Чтобы избежать погрешностей в получении достоверных данных, участницы в группах американских и боливийских женщин были почти одинаковыми по возрасту. Средний возраст женщин, забеременевших впервые, в Чикаго – 31 год (в Канаде – 30 лет, в странах Европы – 27–29 лет, в США – 29 лет). Хотя известно, что уровень прогестерона у зрелых женщин не зависит от возраста вплоть до климактерического периода, возраст боливийских женщин был подобран в соответствии с возрастом американок из Чикаго и в среднем составлял 27–28 лет, однако большинство из них между 20 и 30 годами жизни уже прошло минимум через четверо родов. После каждых родов они кормили своих детей минимум 1–2 года, и продолжительность послеродовой аменореи (отсутствие менструаций) составляла минимум один год.

Оказалось, что уровень прогестерона у боливийских женщин был значительно ниже и составлял в фолликулярную фазу 77 % уровня прогестерона американских женщин, 67 % в лютеиновую фазу и на пике лютеиновой фазы – 71 %. Эти показатели определялись в циклах, когда происходило зачатие. Отличия уровней прогестерона у американок среднего класса и боливийских женщин из высокогорного села в фолликулярную фазу не считались важными для выводов (статистически значимыми), но различия в уровнях после овуляции и во время месячных были значительными.

Рост уровня прогестерона после овуляции был быстрее и выше у американских женщин, особенно ближе к пику прогестерона. В период имплантации (8–10-й день после овуляции) уровень гормона у боливийских женщин был в два раза меньше его уровня у американских женщин. Независимо от того, произошло зачатие или нет, уровень прогестерона был понижен во всех циклах боливийских женщин по сравнению с американскими. Это привело исследователей к выводу, что низкие уровни прогестерона не являются показателями бесплодия и могут быть индивидуальными физиологическими особенностями многих здоровых женщин.

Низкий уровень прогестерона может быть особенностью не только жительниц сельских местностей, но и ряда этнических групп, живущих в разных регионах мира. Например, известно, что у японских женщин нормальный минимальный уровень прогестерона ниже показателей американских и европейских женщин. Низкие уровни прогестерона обнаружены у сельских женщин Польши, Непала, Конго. Эти уровни почти одинаковы с уровнями боливийских женщин, проживающих на высоте 4000 м над уровнем моря. Это означает, что географические особенности местности не играют роли в колебаниях уровней гормонов. Также было замечено, что уровни прогестерона у женщин всех этих популяций понижаются в периоды уменьшения количества пищевых продуктов (часто в зимне-весенний период).

Таким образом, уровни прогестерона в крови женщин могут зависеть от тех факторов, на которые врачи обычно не обращают внимание. Всегда в случаях низкого уровня прогестерона необходимо учитывать жалобы и признаки прогестероновой недостаточности, что обсуждается в главе, посвященной вопросам лютеиновой недостаточности.