Текст книги "Технология мягких лекарственных форм. Учебное пособие"

Гидрофильные основы

Гидрофильные основы – отдельные вещества или композиции веществ, способные смешиваться с водой или растворяться в ней. Мазевые основы этой группы характеризуются отсутствием в их составе жировых и жироподобных компонентов.

К гидрофильным основам относятся водные и водно-глицериновые гели на основе пектина (4 – 8 %), трагаканта (2 %), натрия альгината (4 – 6 %), агар-агара (2 – 3 %), крахмала (4 – 7 %), коллагена, производных целлюлозы, микробных полисахаридов декстрана, аубазидана (1 – 2 %), модифицированные крахмалы с улучшенными вязкостными и адгезионными характеристиками (растворимые, окисленные), декстрины.

Достоинства гидрофильных основ:

• в основы можно вводить большое количество водных растворов;

• хорошо высвобождают лекарственные вещества;

• не оставляют жирных следов на белье;

• хорошо смываются с белья и кожи;

• совместимы со многими лекарственными веществами.

Недостатки гидрофильных основ:

• многие основы мало устойчивы к микроорганизмам, быстро подвергаются микробной порче и готовятся на непродолжительный срок. Для увеличения срока хранения мазей добавляют консерванты (кислоты: борную – 0,2 %; салициловую – 0,2 %; сорбиновую – 0,2 %; бензиловый спирт – 0,9 %; нипагин и нипазол в соотношении 1: 3 – 0,2 %);

• химически не индифферентны.

Мазевые основы природных полисахаридов (рис. 6, табл. 1).

Метилцеллюлоза (Methylcellulosum) [С₆Н₇О₂(ОН_3-х) (ОСН)_х]_n является простым эфиром целлюлозы и метилового спирта и представляет собой порошкообразное, гранулированное или волокнистое вещество белого цвета без запаха и вкуса, имеющее плотность 1,29 – 1,31 г/см³. Степень полимеризации может быть от 150 до 700, молекулярная масса от 3 до 140 кД.

Метилцеллюлоза (МЦ) используется различных марок: МЦ-3 – МЦ-100. (Число характеризует вязкость 1 %-го раствора). МЦ растворима в холодной воде, горячем глицерине, смесях низших спиртов с водой, нерастворима в горячей воде. Несовместима с солями тяжелых металлов, фенолами, препаратами йода, аммиаком, танином.

Используется в виде 3 – 6 %-х гелей с добавлением 20 %-го глицерина (для уменьшения высыхаемости основы). Гели устойчивы в широком интервале рН. Основы индифферентны, не токсичны, хорошо смешиваются с выделениями слизистой, в них хорошо распределяются лекарственные вещества. При высыхании образуют пленки на коже. Используется в защитных мазях, можно применять для получения сухих мазей – концентратов. Гель 3 %-й – как основа для глазных мазей.

Рис. 6. Структура производных целлюлозы

Таблица 1

Пример основы с МЦ:

Метилцеллюлозы 6,0;

Глицерина 20,0;

Воды очищенной 74,0.

Гель МЦ входит в состав мазей «Ундецин», «Цинкундан», рекомендован для мазей с цинка оксидом, ихтиолом, кислотой салициловой и др.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ). [C₆H₇O₂×(OH)_x (OCH₂COO)₇]_n (n= 100 – 2000) – натриевая соль эфирацеллюлозы и гликолевой кислоты. Представляет собой порошкообразное или волокнистое вещество белого цвета без запаха и вкуса, имеющее плотность 1,59 г/см³. Молекулярная масса от 21 до 500 кД.

Натрий-КМЦ растворяется в холодной и горячей воде с образованием растворов с большой вязкостью. В водных растворах является полиэлектролитом. Устойчива при нагревании и стерилизации. Взаимодействует с солями азотистых оснований, кислореагирующими соединениями, солями металлов с образованием труднорастворимых осадков.

При изготовлении гелей натрий-КМЦ порошок предварительно заливают половинным объемом холодной воды, через 60 мин добавляют остальную воду и нагревают до 50 – 70 °C (до полного растворения).

Пример основы с натрий-КМЦ:

Натрий-КМЦ 6,0;

Глицерина 10,0;

Воды очищенной 84,0.

В концентрации 2 % натрий-КМЦ входит в состав фурацилиновой пасты, рекомендована для мази с пиромекаином.

Пример. Мазь с пиромекаином:

Пиромекаина 5,0;

Метилурацила 5,0;

Натрий-КМЦ 3,6;

Глицерина 9,0;

Воды очищенной до 100,0.

Крахмал (Amylum) входит в состав крахмально-глицериновой основы (глицериновой мази Unguentum glycerini).

Пример глицериновой мази:

Крахмала 7,0;

Воды очищенной холодной 7,0;

Глицерина 93,0.

Получают 100 г основы. Основа представляет собой прозрачную однородную вязкую легко распределяющуюся по поверхности массу. Устойчива к микроорганизмам, может быть использована в качестве основы для глазных мазей.

Недостатком основы является способность при механическом воздействии подвергаться синерезису, долго не хранится.

Мазь глицериновая исключена из госреестра в 1984 г., поэтому мази на крахмально-глицериновом геле могут быть изготовлены только в качестве экстемпоральной рецептуры.

Гели полисахаридов микробного происхождения. Учеными СПХФА предложены полисахариды: аубазидан, родэксман, лауран, способные в концентрациях 0,3 – 2,0 % образовывать гели.

Пример основы:

Аубазидана 1,0 – 1,7;

Глицерина 10,0;

Воды очищенной до 100,0;

Мазевые основы природных белков. Желатиновые глицерогели (1 – 3 % желатина, 1 – 30 % глицерина, 70 – 80 % воды) применяются для изготовления защитных мазей, застывающих на коже в виде прозрачной упругой пленки (паста Унна, ХИОТ-5, ХИОТ-6). Кожные клеи наносят на руки в разогретом виде кисточкой перед началом работы. Хорошо удаляются смыванием водой. Свойства глицерогелей зависят от количества желатина.

Гели неустойчивы к микробной порче, синерезису и высыханию. Желатиновые гели в концентрации до 3 % представляют собой нежные, легкоплавкие студни, разжижающиеся при втирании в кожу, медленно всасываются. Широко применяются при изготовлении различных кремов.

Коллаген (Collagenum) является белком соединительной ткани. Его получают из кожи крупного рогатого скота. Полностью абсорбируется и утилизируется при введении в организм, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей, обладает большой сорбционной способностью, слабой антигенностью. У него отсутствуют токсические и канцерогенные свойства.

В воде набухает с образованием гелей. Коллаген способен к солюбилизации лекарственных веществ, имеющих в своем составе аминокарбоксильные группы. Используют 2 %-е и 3 %-е (для глазных мазей) гели для лечения раневого процесса.

ПОЛИЭТИЛЕНОКСИДНЫЕ ОСНОВЫ

Мазевые основы синтетических ВМС. Полиэтиленоксиды (ПЭО) (Polyaethylenoxydum) получают полимеризацией этилена оксида или поликонденсацией этиленгликоля:

или

Полиэтиленоксиды выпускаются с молекулярной массой от 400 до 4000, имеют консистенцию от жидкой до твердой.

ПЭО без запаха и вкуса, хорошо смешиваются с водой, глицерином, органическими растворителями, нерастворимы в эфире, маслах.

ПЭО совместимы с большинством лекарственных веществ, несовместимы с фенолами, тяжелыми металлами, танином. При сочетании с лекарственными веществами, содержащими окси– и карбоксильные группы возможно протекание взаимодействия по водородным связям с образованием высокоструктурированных систем ПЭО, потерей терапевтической активности.

В качестве основ для мазей используют как сплавы твердых и жидких ПЭО (марок 400, 1500, 4000), так и композиции ПЭО различной молекулярной массы с глицерином и другими вспомогательными веществами. Являются наиболее широко используемой основой для промышленных мазей.

ПЭО-основы нейтральны, гигроскопичны, физиологически индифферентны, при длительном применении не мацерируют кожу, легко высвобождают лекарственные вещества, не являются средой для развития микрофлоры. Хорошо растворяют гидрофильные вещества. Не подвергаются воздействию электролитов, спирта. Имеют слабые бактерицидные свойства (в присутствии ПЭО повышается антимикробная активность антибиотиков, сульфаниламидов, антисептиков), осмотически активны (обладают выраженным дегидратирующим действием). Не нарушают газообмен кожи, мало токсичны, не оказывают раздражающего действиянаткани, легкосмываются, устойчивыкдействиюсвета, влаги. Входят в фармакопеи большинства стран мира.

Для ректальных мазей рекомендована основа состава:

ПЭО-400 70,0;

ПЭО-1500 30,0.

Для вагинальных мазей рекомендована основа состава:

ПЭО-400 80,0;

ПЭО-1500 20,0.

ГЕЛИ ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА (ПВП)

ПВП (Polyvinylpyrrolidonum) – бесцветный, прозрачный, аморфный, гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО, хлороформе.

Получение поливинилпирролидона приводится ниже:

Смешивается с ланолином, эфирами, амидами, маслом касторовым, производными целлюлозы, силиконами. Образует растворимые комплексы с витаминами, антибиотиками, дубильными веществами, красителями.

Растворы ПВП в концентрации 3 – 20 % используются для изготовления основ. ПВП широко используются также в косметике.

Пример мази для лечения ринофарингита на основе поливинилпирролидона:

Кислоты аскорбиновой 1,0;

Метиленового синего 0,1;

Ментола 0,01;

Масла эвкалиптового 0,01;

Раствора фенилмеркуробората 2 % 0,2 мл;

ПВП 20,0;

Воды очищенной до 100,0.

ГЕЛИ ПОЛИВИНИЛОВОГО СПИРТА (ПВС)

ПВС (Polyvinylpyrrolidonum) – порошок или крупинки белого или слегка желтоватого цвета, нерастворимые в этиловом спирте.

Получение поливинилового спирта приводится ниже.

В воде и глицерине ПВС растворим при нагревании. Водные растворы ПВС высоковязкие.

Приготовление геля ПВС: порошок заливают холодной водой и оставляют на сутки для набухания, затем нагревают до 80 – 90 °C, постоянно перемешивая до полного растворения.

Для изготовления ксероформной, левомицетиновой, камфорной, анестезиновой и других мазей можно применять 15 %-й гель ПВС.

Для изготовления мазей, образующих на коже легко смываемую пленку, в качестве основы используют:

ПВС 9,0;

ПВП 11,0;

Глицерина 9,0;

Спирта этилового 10,0;

Спирта бензилового 2,0;

Пропиленгликоля 3,0;

Динатриевой соли ЭДТА 0,02;

Воды очищенной до 100,0.

ПОЛИМЕРЫ И СОПОЛИМЕРЫ АКРИЛОВОЙ И МЕТАКРИЛОВОЙ КИСЛОТ

Редкосшитые акриловые полимеры (РАП). Полиакриловую (ПАК) и полиметакриловую кислоты (ПМАК) получают методами радикальной или радиационной полимеризации в виде 20 – 40 % водных растворов:

ПАК и ПМАК – твердые вещества белого цвета аморфной структуры. Молекулярная масса находится в пределах от 10 до 100 кД. В водных растворах образуют вязкие растворы со значением рН 3,0, обладают полиэлектролитными свойствами, способны обмениваться ионами. Устойчивы при широком значении рН. Образуют комплексные соединения с аминами, несовместимы с солями тяжелых металлов, солями азотистых оснований. Обладают интерфероногенной активностью. Торговые марки ПАК и ПМАК известны под названиями карбопола, карбомера, эудражита, САКАП, ареспола. Могут быть использованы как основа и в глазных мазях.

Карбопол (Carbopolum, -934, -940, -941) – редкосшитый сополимер акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов (например, аллиловый эфир пентаэритрита) (фирма «B. F. Goodrich Chemical Co.»). Фармакопейная статья на карбопол под названием «Карбомер» включена в фармакопеи Британии, Франции, Международную фармакопею.

В России осуществлен оригинальный синтез получения РАП, выпускаемого под торговым названием ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97). Представляет собой мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкие дисперсии с низким рН 7,3 – 7,8. Не токсичен, не раздражает кожу, в кишечнике образует гидрогель, поэтому он используется в лекарственных формах пролонгированного действия.

Хороший загуститель воды, спиртов, гликолей. На ране сохраняет гелевую структуру, что обусловлено их высокой загущающей способностью РАП. Их используют для получения пролонгированных глазных капель, суспензий, мазей, суппозиторных основ, в качестве суспендирующего и эмульгирующего агента (в суспензиях серы, крахмала, анестезина, ацетилсалициловой кислоты).

Применение данных полимеров в медицине обусловлено тем, что мази на основах РАП при нанесении на кожу образуют тончайшие гладкие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, поглощают кожные экскреторные и секреторные продукты, хорошо распределяются по слизистым и кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, не обладают токсичностью и раздражающим действием, хорошо удаляются водой, не загрязняют одежду. Гелевые и эмульсионные основы с использованием РАП инкорпорируют лекарственные вещества гидрофильной и липофильной природы.

Пример основы для гелей с антибиотиками (неомицин), гормонами, витаминами и др.:

Карбопола-940 1,6;

Триэтаноламина 2,0;

Глицерина 5,0;

Нипагина 0,02;

Воды очищенной до 100,0;

Предложены также охлаждающие гели состава:

Спирта этилового 96 %-го 45 мл;

Карбопола 0,2 – 2,0;

Триэтаноламина 0,2 – 2,0;

Глицерина 0,2 – 5,0.

В качестве основы для лечения гнойных ран применялись гели САКАП (редкосшитый акриловый сополимер производного акриловой кислоты с аллиловым эфиром пентаэритрита – NН ₄ САКАП), содержащие ПЭО-400.

Таблица 2

Состав мази фурацилина

Примечание. Основа 2 лучше высвобождает фурацилин. Основа 3 обладает более высокой осмотической активностью.

Технология гелей NН₄САКАП: порошок насыпают тонким слоем на поверхность рассчитанного количества очищенной воды и оставляют для набухания в течение часа. Затем перемешивают с помощью механической мешалки со скоростью 100 об./мин до получения гомогенного геля.

Такие основы используются, например, для приготовления 0,2 %-й мази фурацилина.

РАСТВОРЫ ОЛИГОЭФИРОВ

Олигоэфиры (ОЭ) представляют собой эфиры многоатомных спиртов (глицерина, сорбита, диэтиленгликоля и др.) с многоосновными кислотами (винной, лимонной, янтарной и др.). Впервые в фармации предложены в 1972 г. В зависимости от соотношения исходных компонентов и степени их конденсации получают продукты различной вязкости.

Основы с ОЭ получают несколькими способами:

– смешиванием ОЭ различной вязкости;

– загущением ОЭ (например, винилином);

– разбавлением другими компонентами (например, этиловым спиртом);

– смешиванием с ПАВ;

– эмульгированием ОЭ.

Основы с ОЭ предложены для гормональных мазей.

БЛОК-СОПОЛИМЕРЫ ОКИСИ ЭТИЛЕНА И ПРОПИЛЕНА

Проксанолы (Proxanolum) – полимеры, в которых средняя часть макромолекулы состоит из полиоксипропиленовой (ОП, гидрофобной) части, а на концах – из полиоксиэтиленовых (ОЭ, гидрофильных) цепей:

В Великобритании они известны как плюроники, в США – полоксомеры и полоксалены, в странах СНГ – проксанолы, гидрополы.

Молекулярная масса полимеров от 1000 до 16 000, получают полимеры различной консистенции: от гидрофобных жидкостей, не смешивающихся с водой, до твердых, хорошо растворимых веществ. Растворимы в спиртах, не растворимы в глицерине, минеральных маслах. Свойства зависят от соотношения n: m (ОЭ: ОП) и их длины. Совместимы со всеми лекарственными веществами, кроме фенолов, аминокислотных соединений; мало гигроскопичны, не вызывают коррозию.

Малотоксичны, не раздражают кожу, не обладают сенсибилизирующим действием. По абсорбционным свойствам не уступают ПЭО, не оказывают подсушивающего действия на ткани и слизистые оболочки. В обычных концентрациях безвкусны.

За рубежом используются в технологии лекарственных форм с антибиотиками и витаминами; в качестве йодофоров (проксанолы растворяют йод с образованием концентрированных растворов, которые можно разбавлять).

Полоксамер-188 входит в состав препаратов для лечения запоров, плюроник F-68 – в состав жировых эмульсий для внутривенного введения, полоксален – в состав антивспенивателей крови. В России используются проксанол-268 – воскообразное, проксанол-168 – мазеобразное вещества, гидропол-200 – вязкая жидкость.

ГЕЛИ ГЛИНИСТЫХ МИНЕРАЛОВ

В состав глинистых минералов входят каолинит (основной минерал белой глины), монтмориллонит (основной минерал бентонита), гидрослюда, галлуизит и др.

Глинистые минералы состоят из кремния оксида, алюминия оксида и воды. Алюминий может быть частично замещен железом или магнием. В незначительных количествах могут присутствовать кальций, калий, натрий, титан.

Глинистые минералы являются высокодисперсными системами, микрокристаллические частицы которых имеют размеры 0,1 – 1 мкм, чешуйчатую или пластинчатую форму. Характерной особенностью их является способность вступать в ионообменные реакции как в водной, так и в неводной средах. Путем обработки минералов электролитами и органическими основаниями можно получать водородные, аммониевые, магниевые и другие формы с заданными свойствами.

Количество удерживаемой воды зависит от типа глинистого минерала, его катионной формы, химического состава, структуры. При добавлении воды глинистые минералы набухают в 13 – 17 раз.

Минералы используются в виде 10 – 12 %-х суспензий для получения мазевых основ и сухих мазей-концентратов. В концентрации 10 % образуют студнеобразные массы. Биологически безвредны. Гели легко распределяютсяпокоже, быстровысыхают, химически инертны, обладают эмульгирующими свойствами, поглощают кожные выделения.

Гели могут быть использованы для изготовления мазей с серой, ксероформом, дерматолом, борной кислотой и др.

Пример мази, широко используемой в Болгарии:

Бентонита 15,0;

Глицерина 30,0;

ПЭО 10,0;

Воска 10,0;

Воды очищенной до 100,0.

ФИТОСТЕРИНОВЫЕ ОСНОВЫ

Фитостерин (Phytosterinum) представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь. Не растворим в воде, но адсорбирует большое количество воды (до 1200 %). Для мазей используют основу из 12 – 15 % фитостерина и 88 – 85 % воды. Основа легко намазывается, при длительном хранении высыхает, но восстанавливает свойства при смешивании с водой. Хорошо высвобождает лекарственные вещества, не раздражает кожу. Можно готовить сухие мази-концентраты, применяемые в косметологии. В качестве основ для мазей предложены следующие:

Состав 1

Фитостерина 8,0 ;

Масла растительного 8,0 ;

Воды очищенной 84,0.

Состав 2

Фитостерина 12 – 15 %;

Воды очищенной 88 – 85 %.

Дифильные мазевые основы

Это искусственно создаваемые композиции, обладающие как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами. Могут воспринимать и эмульгировать различные жидкости (за счет наличия ПАВ), солюбилизируют нерастворимые лекарственные вещества, лекарственные вещества хорошо распределяются в основе. Основы уменьшают поверхностное натяжение между кожей и мазью, что способствует всасыванию лекарственных веществ, не препятствуют газо– и теплообмену кожи, имеют хорошие консистентные свойства. Терапевтический эффект мазей на этих основах выше, чем на гидрофобных.

Различают две группы дифильных основ.

1. Абсорбционные:

– гидрофильные;

– гидрофобные.

2. Эмульсионные:

– типа вода/масло;

– типа масло/вода.

Абсорбционные гидрофобные основы – это безводные композиции гидрофобных компонентов в сочетании с безводным ланолином или другими ПАВ, способные инкорпорировать воду с образованием эмульсии (вода/масло).

Абсорбционные основы применяют для приготовления мазей с лекарственными веществами, которые подвергаются гидролизу в присутствии воды (мази с антибиотиками групп пенициллина, тетрациклина и др.). Присутствие ПАВ в абсорбционных основах оказывает положительное влияние на проявление терапевтической активности мазей.

Абсорбционные гидрофильные основы – безводные композиции гидрофильных веществ с ПАВ (ПЭО + цетиловый спирт, бентониты + МЦ и др.).

Эмульсионные основы – многокомпонентные основы, содержащие воду. Повышают всасывание лекарственных веществ, обеспечивают мягкость, эластичность кожи, уменьшают воспалительные процессы. Лекарственные вещества можно ввести в обе фазы основы (и гидрофильную и гидрофобную). Основы менее вязкие, чем абсорбционные.

Эмульсионные основы типа масло/вода – наиболее эффективны (применяются реже). Поглощают раневые выделения, не оставляют жирного следа, обладают хорошей консистенцией, но при хранении теряют воду и меняют консистенцию, поэтому готовят мази ex tempore. (В качестве эмульгаторов в таких основах используют натриевые, калиевые, триэтаноламиновые соли жирных кислот, твин-80.)

Примеры таких основ: лаурилсульфат натрия + цетиловый спирт + холестерин + вазелин + вода; ПЭО-4000 + спирт стеариновый + глицерин + лаурилсульфат натрия + вода (США).

Эмульсионные основы типа вода/масло – способствуют проявлению активности лекарственных веществ в несколько меньшей степени, чем эмульсионные основы типа масло/вода, но более эффективны, чем гидрофобные и абсорбционные основы. Могут вызывать набухание кожи и повысить всасывание лекарственных веществ. Сохраняются лучше, маловязки, обладают хорошими адгезионными свойствами, легко удаляются с кожи, придают хороший товарный вид, экономически доступны.

Примеры таких основ: эмульсионная консистентная основа (основа Кутумовой: вазелин + вода + эмульгатор Т-2); вода + эмульсионный воск + вазелин; вазелин + вода + сорбитан олеат.