Текст книги "Долгая жизнь с муковисцидозом"

1. Новые инфекции

Специфическая подгруппа микроорганизмов, которые обычно инфицируют нижние дыхательные пути лиц, страдающих MB, со временем претерпела эволюцию. Когда в 1938 г. MB впервые был признан отдельной нозологической формой, его связывали преимущественное легочными инфекциями, обусловленными S. aureus[213]213
  Szaff M, Høiby N. Antibiotic treatment of Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1982; 71: 821–6.


[Закрыть][214]214
  Hoiby N. Cystic fibrosis: infection. Schweiz Med Wochenschr 1991; 121:105-9.


[Закрыть]. После появления пенициллина детям с MB и стафилококковыми инфекциями впервые стали назначаться эффективные противомикробные препараты, при этом были получены впечатляющие клинические ответы[215]215
  Andersen DH. Therapy and prognosis of fibrocystic disease of the pancreas. Pediatrics 1949; 3: 406-17.


[Закрыть]. В 1950-е и 1960-е гг. важным патогенным микроорганизмом при MB был признан P. aeruginosa[216]216
  Høiby N. Epidemiological investigations of the respiratory tract bacteriology in patients with cystic fibrosis. Acta Pathol Microbiol Scand В Microbiol Immunol 1974; 82: 541-50.


[Закрыть]. Организмы комплекса Burkholderia cepacia, ранее именовавшиеся Pseudomonas cepacia, стали известными в 1970-е гг., и они обусловливали быстрое снижение функции легких и повышение смертности[217]217
  Spencer RC. The emergence of epidemic, multiple-antibiotic-resistant Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia and Burkholderia (Pseudomonas) cepacia. J Hosp Infect 1995; 30(Suppl): 453-64.


[Закрыть]. С годами было достигнуто значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни при MB, но такое долголетие сопровождалось выявлением все более широкой и сложной группы микроорганизмов, которые инфицируют дыхательные пути при MB, изменяя эпидемиологию инфекции дыхательных путей у пациентов, страдающих MB[218]218
  Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.


[Закрыть][219]219
  Hauser AR, Jain M, Bar-Meir M, et al. Clinical significance of microbial infection and adaptation in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 29–70.


[Закрыть].

Помимо развития мультирезистентности патогенных микроорганизмов, часто встречающихся при MB, таких как P. aeruginosa, все более распространенными становятся несколько новых, изначально резистентных видов грамотрицательных микроорганизмов, таких как Stenotrophomonas malto philia, Ach ro то bacter (Alcaligenes) xylosoxidans, некоторые виды Ralstonia и микробы нового рода Pandoraea. Многие из этих патогенных микроорганизмов являются близкородственными и имеют сходные фенотипы, что делает затруднительной точную их идентификацию лабораторными методами; в то время как некоторые выступают безусловно патогенными[220]220
  Courtney JM, Bradley J, Mccaughan J, et al. Predictors of mortality in adults with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 525-32.


[Закрыть][221]221
  Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, et al. Clinical outcome of Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis adults. J Cyst Fibros 2004; 3: 93-8.


[Закрыть], роль других в патогенезе заболевания легких при MB еще не ясна.

Когда в 1992 г. род Burkholderia получил свое название, он состоял из семи видов. С тех пор в ходе дальнейших таксономических исследований были идентифицированы многочисленные дополнительные виды Burkholderia[222]222
  Courtney JM, Dunbar KE, McDowell A, et al. Clinical outcome of Burkholderia cepacia complex infection in cystic fibrosis adults. J Cyst Fibros 2004; 3: 93-8.


[Закрыть]. В настоящее время род включает более 60 видов, большинство из которых обнаружены в природной окружающей среде и не являются патогенными для здоровых людей. Однако несколько видов способны вызывать хронические и часто тяжелые инфекции дыхательных путей у людей, страдающих MB[223]223
  Isles A, Maclusky I, Corey M, et al. Pseudomonas cepacia infection in cystic fibrosis: an emerging problem. J Pediatr 1984; 104: 206-10.


[Закрыть][224]224
  Tablan ОС, Martone WJ, Doershuk CF et al. Colonization of the respiratory tract with Pseudomonas cepacia in cystic fibrosis.


[Закрыть].

По имеющимся данным, распространенность (в 2010 и 2012 гг.) хронической инфекции, вызванной Burkholderia, в популяции пациентов с MB, посещающих различные центры по лечению MB, варьируется от 0 до 13 %[225]225
  Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry annual data report 2012. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation; 2012. http://www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf


[Закрыть][226]226
  European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Annual data report 2010. Karup: European Cystic Fibrosis Society; 2010. https://www.ecfs.eu/files/webfm/webfiles/File/ecfs_registry/ECFSPR_Report10_v12014_final_020617.pdf


[Закрыть]. Примерно у 20 % пациентов с MB, инфицированных Burkholderia, этот микроорганизм вызывает летальное заболевание, называемое «цепация-синдромом». При этом синдроме у пациентов развиваются инфекции дыхательных путей с быстрым снижением функции легких и частой бактериемией, что очень необычно для пациентов с MB. Полагают, что видом, входящим в этот комплекс и являющимся основной причиной цепация-синдрома, является В. cenocepacia, хотя с синдромом также связывали В. multivorans и В. dolosa[227]227
  Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.


[Закрыть][228]228
  Vandamme P, Holmes B, Vancanneyt M, et al. Occurrence of multiple genomovars of Burkholderia cepacia in cystic fibrosis patients and proposal of Burkholderia multivorans sp. nov. Int J Syst Bacterid 1997; 47: 1188-200.


[Закрыть]. В. cenocepacia или В. multivorans выделены в 80 % случаев инфекций, вызванных комплексом В. cepacia у пациентов с MB[229]229
  Lipuma JJ. The changing microbial epidemiology in cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 299–323.


[Закрыть]. Все эти клоны могут передаваться от человека к человеку, хотя многие пациенты имеют уникальные клоны, которые, вероятно, могли быть получены из окружающей среды[230]230
  Holmes A, Nolan R, Taylor R, et al. An epidemic of Burkholderia cepacia transmitted between patients with and without cystic fibrosis. J Infect Dis 1999; 179: 1197-205.


[Закрыть][231]231
  Sun L, Jiang RZ, Steinbach S, et al. The emergence of a highly transmissible lineage of cbl+ Pseudomonas (Burkholderia) cepacia causing CF centre epidemics in North America and Britain. Nat Med 1995; 1: 661-6.


[Закрыть]. Признание эпидемического распространения и увеличение смертности, связанной с эпидемическими штаммами, привели в 1990-х гг. к политике строгой сегрегации в отделениях клиник[232]232
  Saiman L, Siegel JD, LiPuma JJ, et al. Infection prevention and control guideline for cystic fibrosis: 2013 update. Infect Control Hosp Epidemiol 2014; 35 (Suppl 1):S1-S67.


[Закрыть][233]233
  Savant AP, O'Malley C, Bichl S, et al. Improved patient safety through reduced airway infection rates in a paediatric cystic fibrosis programme after a quality improvement effort to enhance infection prevention and control measures. BMJ Quality Safety 2014;23(Suppl1):i73-i80.


[Закрыть].

Поскольку В. cepacia и В. multivorans коррелируют с более быстрым снижением функции легких и высокой смертностью и часто являются панрезистентными к противомикробным препаратам, для пациентов с MB, инфицированных этими бактериями, методом лечения, спасающим жизнь, обычно считалась трансплантация легкого. В последующем было выявлено, что у больных, страдающих MB, с хронической инфекцией, вызванной В. cenocepacia, смертность после трансплантации легких была выше по сравнению с пациентами с MB, перенесшими трансплантацию, но инфицированными другими бактериями. У некоторых больных, инфицированных В. cenocepacia, в ранний посттрансплантационный период развивался сепсис с положительным результатом посева крови[234]234
  Alexander BD, Petzold EW, Reller LB, et al. Survival after lung transplantation of cystic fibrosis patients infected with Burkholderia cepacia complex. Am J Transplant 2008; 8: 1025-30.


[Закрыть][235]235
  Murray S, Charbeneau J, Marshall ВС, et al. Impact of Burkholderia infection on lung transplantation in cystic fibrosis. Am J RespirCrit Care Med 2008; 178: 363-71.


[Закрыть]. В результате большинство центров больше не предлагают трансплантацию легких пациентам с MB, инфицированным В. cenocepacia.

Лечение хронической инфекции, вызванной Burkholderia, является трудным в связи с высоким уровнем резистентности к антибиотикам. Было предложено лечение несколькими антибиотиками в комбинации с иммуносупрессивными препаратами[236]236
  Gilchrist FJ, Webb AK, Bright-Thomas RJ, et al. Successful treatment of cepacia syndrome with a combination of intravenous cyclosporin, antibiotics and oral corticosteroids. J Cyst Fibros 2012; 11:458-60.


[Закрыть]. В недавних исследованиях комбинация ингаляционного амилорида и тобрамицина не позволила провести эрадикацию В. dolosa[237]237
  Uluer AZ, Waltz DA, Kalish LA, et al. Inhaled amiloride and tobramycin solutions fail to eradicate Burkholderia dolosa in patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2013; 12:54-9.


[Закрыть], и не удалось показать эффективность ингаляции азтреонама при лечении инфекции, вызванной этими микроорганизмами[238]238
  Tullis DE, Burns JL, Retsch-Bogart GZ, et al. Inhaled aztreonam for chronic Burkholderia infection in cystic fibrosis: a placebo-controlled trial. J Cyst Fibros 2014; 13: 296–305.


[Закрыть]. Инфекции, обусловленные комплексом В. cepacia, представляют значительную проблему для клиницистов, занимающихся диагностикой и лечением MB, и пациентов с MB. Проблема контроля и лечения этих инфекций становится все более значимой по мере старения популяции пациентов с MB. Существует очевидная необходимость клинических испытаний с целью оценки эффективности различных схем применения антибиотиков у пациентов с MB, инфицированных микроорганизмами комплекса В. cepacia[239]239
  Horsley A, Jones AM. Antibiotic treatment for Burkholderia cepacia complex in people with cystic fibrosis experiencing a pulmonary exacerbation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD009529.


[Закрыть].

Achromobacter xylosoxidans представляет собой обитающую в водной среде грамотрицательную бациллу, которая является патогенным микроорганизмом для организмов-хозяев с нарушением иммунитета. Как и в случае видов Burkholderia и Stenotrophomonas, ее трудно точно идентифицировать, а ее номенклатура является запутанной. В настоящее время распространенность A. xylosoxidans при MB лежит в диапазоне от 2 до 11 %[240]240
  Cystic Fibrosis Foundation. Patient registry annual data report 2012. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation; 2012. http://www.cff.org/UploadedFiles/research/Clinical Research/PatientRegistryReport/2012-CFF-Patient-Registry.pdf


[Закрыть], и, по-видимому, она возрастает[241]241
  Emerson J, McNamara S, Buccat AM, et al. Changes in cystic fibrosis sputum microbiology in the United States between 1995 and 2008, Pediatr Pulmonol 2010; 45: 363-70.


[Закрыть][242]242
  Ridderberg W, Bendstrup KE, Olesen HV, et al. Marked increase in incidence of Achromobacter xylosoxidans infections caused by sporadic acquisition from the environment. J Cyst Fibros 2011; 10:466-9.


[Закрыть]. Сообщалось о перекрестном заражении пациентов с MB, инфицированных и не инфицированных Achromobacter[243]243
  Hansen CR, Pressler T, Ridderberg W, et al. Achromobacter species in cystic fibrosis: crossinfection caused by indirect patient-to-patient contact. J Cyst Fibros 2013; 12:609-15.


[Закрыть][244]244
  Ronne Hansen C, Pressler T, H0iby N, et al. Chronic infection with Achromobacter xylosoxidans'm cystic fibrosis patients; a retrospective case control study. J Cyst Fibros 2006; 5: 245-51.


[Закрыть]. Виды Achromobacter характеризуются множественной резистентностью к лекарственным препаратам даже во время первого инфицирования, и в ходе течения хронической инфекции частым является развитие дальнейшей устойчивости к антибиотикам[245]245
  Amoureux L, Bador J, Siebor E, et al. Epidemiology and resistance of Achromobacter xylosoxidans from cystic fibrosis patients in Dijon, Burgundy: first French data. J Cyst Fibros 2013; 12: 170-6.


[Закрыть][246]246
  Jakobsen TH, Hansen MA, Jensen P0, et al. Complete genome sequence of the cystic fibrosis pathogen Achromobacter xylosoxidans NH44784-1996 complies with important pathogenic phenotypes. PLoS One 2013; 8: e68484.


[Закрыть].

Клиническую значимость инфекции, вызванной Achromobacter, трудно доказать[247]247
  Raso T, Bianco O, Grosso B, et al. Achromobacter xylosoxidans respiratory tract infections in cystic fibrosis patients. APMIS 2008; 116: 837-11.


[Закрыть], но сообщалось о ее корреляции с острыми обострениями[248]248
  Moissenet D, Baculard A, Valcin M, et al. Colonization by Alcaligenes xylosoxidans in children with cystic fibrosis: a retrospective clinical study conducted by means of molecular epidemiological investigation. Clin Infect Dis 1997; 24: 274-5.


[Закрыть]. Хроническая инфекция, обусловленная A. xylosoxidans, коррелировала с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, сходными с концентрациями, наблюдаемыми у пациентов, страдающих хронической инфекцией, вызванной Burkholderia или P. aeruginosa, что указывает на развитие в организме воспалительной реакции. Опубликовано всего несколько исследований, давших противоречивые результаты, относительно эффектов хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans, на течение болезни легких при MB[249]249
  Kanellopoulou M, Pournaras S, Iglezos H, et al. Persistent colonization of nine cystic fibrosis patients with an Achromobacter (Alcaligenes) xylosoxidans clone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 336-9.


[Закрыть][250]250
  Hansen C, Pressler T, H0ibyN,et al. Chronic infection with Achromobacter xylosoxidans in cystic fibrosis patients; a retrospective case control study. J Cyst Fibros 2006;5:245-51.


[Закрыть].

Однако имеется несколько сообщений о конкретных случаях, в которых описаны пациенты с быстрым снижением функции легких и ухудшением клинического состояния после развития хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans[251]251
  Magni A, Trancassmi M, Varesi P, et al. Achromobacter xylosoxidans genomic characterization and correlation of randomly amplified polymorphic DNA profiles with relevant clinical features [corrected] of cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2010; 48:1035-9.


[Закрыть][252]252
  Trancassini M, lebba V, Citera N, et al. Outbreak of Achromobarter xylosoxidans'm an Italian Cystic fibrosis center: genome variability, biofilm production, antibiotic resistance, and motility in isolated strains. Front Microbiol 2014; 5: 138.


[Закрыть]. Были выявлены заметные генетические корреляции между штаммами, выделенными у одних и тех же пациентов в разное время, а также корреляция между генетическими профилями штаммов A. xylosoxidans и клиническим течением болезни легких при MB, а также способность штаммов A. xylosoxidans вызывать персистирующую инфекцию[253]253
  Magni A, Trancassmi M, Varesi P, et al. Achromobacter xylosoxidans genomic characterization and correlation of randomly amplified polymorphic DNA profiles with relevant clinical features [corrected] of cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 2010; 48:1035-9.


[Закрыть].

S. maltophilia представляет собой аэробную грамотрицательную палочку, которая впервые была выделена в 1943 г. и названа Bacterium bookeri. В 1961 г. она формально была классифицирована как Pseudomonas maltophilia, в 1981 г. после дальнейшего таксономического анализа была переименована в Xanthomonas maltophilia и наконец, в 1993 г., повторно классифицирована как S. maltophilia. Распространенность S. maltophila варьирует от 3 до 20 %[254]254
  European Cystic Fibrosis Society. ECFS patient registry. Annual data report 2010. Karup: European Cystic Fibrosis Society; 2010. https://www.ecfs.eu/files/webfm/webfiles/File/ecfs_registry/ECFSPR_Report10_v12014_final_020617.pdf


[Закрыть]. Такая вариабельность распространенности может отражать различия в способности идентифицировать организм в разных клинических лабораториях. Неясно, просто ли S. maltophilia колонизирует легкие людей с MB без развития неблагоприятного эффекта, или микроорганизм вызывает истинную инфекцию, ведущую к воспалению легких и клиническому ухудшению. Применение стероидов или антисинегнойных препаратов, включая хинолоновые антибиотики и ингаляционные аминогликозиды, определено как фактор риска заражения S. maltophilia. При исследовании эффекта вызванной S. maltophilia хронической инфекции, производимого на функцию легких и клиническое состояние пациентов с MB, результаты оказались противоречивыми: установлено, что у больных с хронической инфекций, обусловленной S. maltophilia, имеют место более низкие уровни функции легких и повышенный риск обострения заболевания легких по сравнению с контрольными лицами, не страдающими хронической инфекцией, вызванной S. maltophilia, однако не был продемонстрирован отрицательный клинический эффект, связанный с развитием хронической инфекции, обусловленной S. maltophilia.

Иногда в секрете дыхательных путей пациентов, страдающих MB, выявляют ряд других микроорганизмов. Некоторые из них представляют собой бактерии, обитающие в окружающей среде, которые редко вызывают инфекции, в то время как другие являются компонентами нормальной микрофлоры человека.

1.4.1. Pandoraea apista

Pandoraea представляет собой недавно описанный род грамотрицательных бацилл, обитающих в окружающей среде. Видом, наиболее часто ассоциированным с MB, является Р. apista, хотя у пациентов с MB при посеве также были выделены другие виды[255]255
  Coenye T Falsen E, Hoste B, et al. Description of Pandoraeagen. nov. with Pandoraea apista sp. nov., Pandoraea pulmonicola sp. nov., Pandoraea pnomenusa sp. nov., Pandoraea sputorum sp. nov. and Pandoraea norimbergensiscomb. nov. Int J Syst Evol Microbiol 2000; 50(Pt 2): 887-99.


[Закрыть]. Имеются ограниченные данные о клиническом значении инфицирования Pandoraea у пациентов с MB, но эту бактерию связывают с хронической инфекцией, распространением от пациента к пациенту и быстрым ухудшением состояния легких[256]256
  Atkinson RM, LipumaJJ, Rosenbluth DB, et al. Chronic colonization with Pandoraea apista in cystic fibrosis patients determined by repetitive-element-sequence PCR. J Clin Microbiol 2006; 44: 833-6.


[Закрыть][257]257
  Costello A, Herbert G, Fabunmi L, et al. Virulence of an emerging respiratory pathogen, genus Pandoraea, in vivo and its interactions with lung epithelial cells. J Med Microbiol 2011; 60(Pt 3): 289-99.


[Закрыть][258]258
  Jorgensen IM, Johansen HK, Frederiksen B, et al. Epidemic spread of Pandoraea apista,a new pathogen causing severe lung disease in cystic fibrosis patients. Pediatr Pulmonol 2003; 36: 439-16.


[Закрыть].

1.4.2. Inquilinus limosus

Род Inquilinus был описан в 2002 г. после всесторонней таксономической оценки изолятов из мокроты пациентов с MB[259]259
  Coenye T, Goris J, Spilker T, et al. Characterization of unusual bacteria isolated from respiratory secretions of cystic fibrosis patients and description of Inquilinus limosusgen. nov, sp. nov, J Clin Microbiol 2002; 40: 2062-9.


[Закрыть]. Этот организм способен к хронической персистенции в дыхательных путях пациентов с MB и может приобретать мукоидный фенотип. В одном исследовании образцов мокроты, взятых у детей и взрослых с MB, распространенность I. limosus составила 4,9 % у взрослых и 1,2 % у детей[260]260
  Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.


[Закрыть]. Клиническое значение данной бактерии остается неясным, но в одном сообщении первичное инфицирование I. limosus коррелировало с ухудшением состояния дыхательных путей у одного пациента[261]261
  Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.


[Закрыть][262]262
  Bittar F, Leydier A, Bosdure E, et al. Inquilinus limosus and cystic fibrosis. Emerg Infect Dis 2008; 14:993-5.


[Закрыть].

1.4.3. Ralstonia spp.

Другая группа грамотрицательных бацилл, иногда выделяемых у лиц, страдающих MB, принадлежит к роду Ralstonia. И в данном случае идентификация этих бактерий может быть проблематичной, но существует перспектива, что новые молекулярные подходы дадут более удовлетворительные результаты[263]263
  Bittar F, Richet H, Dubus JC, et al. Molecular detection of multiple emerging pathogens in sputa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2008; 3:e2908.


[Закрыть]. Клиническое значение бактерий Ralstonia при MB остается неясным.

1.4.4. Анаэробные бактерии

В секрете дыхательных путей при MB напряжение кислорода является низким[264]264
  Høiby N., Ciofu O, Johansen HK, et al. The clinical impact of bacterial bio-films, Int J Oral Sci 2011; 3: 55–65.


[Закрыть][265]265
  Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, et al. Effects of reduced mucus oxygen concentration in airway Pseudomonas infections of cystic fibrosis patients. J Clin Invest 2002;109:317-25.


[Закрыть], что указывает на наличие ниши, пригодной для роста анаэробных бактерий, и в ряде сообщений указано, что анаэробные бактерии действительно присутствуют в дыхательных путях при MB[266]266
  Su S, Hassett DJ. Anaerobic Pseudomonas aeruginosa and other obligated anaerobic bacterial biofilms growing in the thick airway mucus of chronically infected cystic fibrosis patients: an emerging paradigm or «Old Hat»? Expert Opin Ther Targets 2012; 16:859-73.


[Закрыть]. Все микроорганизмы, обычно считающиеся принадлежащими к нормальной микрофлоре ротоглотки (Prevotella, Veillonella и группа Streptococcus anginosus), обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с MB[267]267
  Giliigan PH. Infections in patients with cystic fibrosis: diagnostic microbiology update. Clin Lab Med 2014; 34: 197–217.


[Закрыть]. Микробные сообщества являются удивительно стабильными, даже после повторных курсов противомикробной терапии[268]268
  Zemanick ET, Harris JK, Wagner BD, et al. Inflammation and airway microbiota during cystic fibrosis pulmonary exacerbations. PLoSOne2013;8:e62917


[Закрыть]. Анаэробы, выявленные в мокроте путем секвенирования, коррелировали с меньшей выраженностью воспаления и лучшей функцией легких по сравнению с Pseudomonas на раннем этапе обострения[269]269
  Zemanick ET, Harris JK, Wagner BD, et al. Inflammation and airway microbiota during cystic fibrosis pulmonary exacerbations. PLoSOne2013;8:e62917


[Закрыть]. Необходимы новые терапевтические подходы, нацеленные на модулирование бактериальных сообществ дыхательных путей, и они могут привести к большей эффективности лечения болезни легких при MB[270]270
  Jones AM. Anaerobic bacteria in cystic fibrosis: pathogens or harmless commensals? Thorax 2011;66:558-9.


[Закрыть][271]271
  Zemanick ET, Sagel SD, Harris JK. The airway microbiome in cystic fibrosis and implications for treatment. Curr Opin Pediatr 2011;23:319-24.


[Закрыть].

Увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациентов, страдающих MB, привело к усложнению заболевания органов дыхания и появлению новых патогенных микроорганизмов. Принципы лечения очень сходны с таковыми, используемыми при инфекции, вызванной P. aeruginosa. Необходимо подчеркнуть важность клинического ответа на антибиотики независимо от чувствительности к антибиотикам[272]272
  Smith AL, Fiel SB, Mayer-Hamblett N, et al. Susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis. Chest 2003; 123: 1495-502.


[Закрыть].

2. Нетуберкулезные микобактерии

Все большее признание получает клиническое значение нетуберкулезных микобактерии (НТМ) при MB. Исследования распространенности показали, что на комплекс Mycobacterium avium (MAC) и комплекс Mycobacterium abscessus приходится 95 % обнаруживаемых НТМ. НТМ представляют собой микроорганизмы, повсеместно встречающиеся в окружающей среде, их классифицируют как «медленно» и «быстро» растущие микроорганизмы. М. avium является медленно растущей НТМ. Быстро растущие микроорганизмы (менее чем за 7 дней) включают М. abscessus и М. chelonae, называемые комплексом М. abscessus, в который входят собственно М. abscessus, подгруппа massiliense M. abscessus и подгруппа bolletti M. abscessus[273]273
  Bryant JM,Grogono DM, Greaves D, et al. Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between patients with cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2013; 381: 1551-60.


[Закрыть]. Передача НТМ от человека к человеку традиционно считалась маловероятной; одни и те же изоляты, выявленные у различных пациентов одного центра, могли быть обусловлены непрямой передачей через окружающую среду. Стандартные рекомендации по частоте контроля на НТМ отсутствуют, но было бы полезно проводить контрольное исследование на эти организмы при каждом визите, особенно у подростков и взрослых.

В 2003 г. первое многоцентровое исследование распространенности у пациентов с MB в США показало, что частота обнаружения НТМ в мокроте составляла 13 % [68, 69]. В 2010 г. по данным одноцентрового исследования в Северной Каролине распространенность составила около 11 %[274]274
  Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.


[Закрыть].

В Европе одноцентровые исследования выявили вариабельную распространенность НТМ, составлявшую от 13,3 % в Германии до 5 % (у взрослых с MB), по данным недавнего исследования распространенности, в Великобритании[275]275
  Seddon R Fidler K, Raman S, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis clinics, United Kingdom, 2009. Emerg Infect Dis 2013; 19: 1128-30.


[Закрыть]. Во Франции по результатам многоцентрового исследования сообщалось о распространенности, равной 6,6 %, причем М. abscessus идентифицировали как наиболее часто встречающийся патогенный микроорганизм[276]276
  Roux A-L, Catherinot E, Ripoll F, et al. Multicenter study of prevalence of nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis in France. J Clin Microbiol 2009; 47: 4124-8.


[Закрыть]. Поскольку контроль усилился одновременно с расширением методик лабораторной диагностики, трудно оценить, отражают ли эти показатели увеличение распространенности или повышение способности выделять НТМ.

Часто бывает трудно определить, указывает ли выделение НТМ на колонизацию или на заболевание, которое требует лечения антибиотиками. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) и Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) пересмотрели руководство по диагностическим критериям болезни легких, вызванной НТМ[277]277
  Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/ IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367–416.


[Закрыть]. Критерии включают клинические симптомы и тени в виде инфильтратов или полостей на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томограмме высокого разрешения, что показывает мультифокальные бронхоэктазы с множественными мелкими узелками. Микробиологическими критериями являются положительные результаты посева двух отдельных образцов мокроты или материала, полученного по крайней мере при однократном промывании или лаваже бронхов.

При MB клинические симптомы, такие как увеличение образования мокроты, снижение веса, лихорадка, потливость по ночам или ухудшение функции легких, могут быть обусловлены обострением бактериальной инфекции или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Когда эти клинические симптомы возникают, несмотря на курсы антибиотиков, вводимых внутривенно, или лечение аспергиллеза, причиной их могут являться НТМ, и это следует учитывать при диагностике.

Установление связи между хронической инфекцией, вызванной НТМ, и клинической тяжестью болезни осложняется многими факторами, которые влияют на ухудшение состояния органов дыхания при MB. Согласно базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ, в группе с хронической инфекцией, вызванной НТМ, особенно при хронической инфекции, обусловленной М. abscessus, отмечалась более высокая скорость ежегодного снижения функции легких (в процентах от прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду [FEVJ), чем в контрольной группе с корректировкой по FEV_i; возрасту, полу, хронической инфекции, вызванной Pseudomonas, недостаточности питания, сахарному диабету, обусловленному MB, и аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (АБЛА)[278]278
  Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.


[Закрыть].

Проведенное во Франции исследование типа «случай-контроль» показало, что мишенями М. avium и М. abscessus являются разные популяции лиц, страдающих MB: при диагностике с целью выявления НТМ МАС-положительные пациенты оказались значимо старше, чем пациенты, показавшие положительный результат исследования на М. abscessus (23 года против 17 лет), при этом 75 % пациентов, у которых выявлена колонизация MAC, были старше 16 лет. Прохождение по крайней мере одного курса антибиотиков, назначаемых внутривенно, в течение года до включения в исследование и выделение Aspergillus sp. являлись факторами риска, связанными с М. abscessus. Однако АБЛА не был значимым фактором для инфекции М. abscessus[279]279
  Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.


[Закрыть]. В базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ более высокая распространенность S. maltophilia и Aspergillus fumigatus отмечена в группе пациентов, колонизированных НТМ[280]280
  Esther CR Jr, Esserman DA, Gilligan R et al. Chronic Mycobacterium abscessus infection and lung function decline in cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2010; 9: 117-23.


[Закрыть]. Другое недавнее исследование по типу «случай-контроль» с участием 30 пациентов с заболеванием, вызванным М. abscessus, которые соответствовали критериям Американского торакального общества[281]281
  Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/ IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367–416.


[Закрыть], не выявило положительной корреляции между болезнью легких, вызванной М. abscessus, и применением ингаляционных препаратов (антибиотиков, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы или стероидов) или азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[282]282
  Catherinot E, Roux A-L, Vibet M-A, et al. Inhaled therapies, azithromycin and Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2013; 41: 1101-6.


[Закрыть]. В ретроспективном исследовании с участием 12 пациентов, показавших положительный результат посева на НТМ, 6 пациентов соответствовали критериям ATS по заболеванию легких, вызванному НТМ. У всех этих пациентов наблюдалась недостаточность поджелудочной железы, и 6 пациентов прошли длительный курс лечения стероидами системного действия[283]283
  Mussaffi H, Rivlin J, Shalit I, et al. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis and steroid therapy. Eur Respir J 2005; 25: 324-8.


[Закрыть]. Однако крупномасштабное исследование распространенности в США не показало, что терапия стероидами системного действия является фактором риска.

Данные по длительному применению азитромицина в качестве противовоспалительного препарата при MB противоречивы. Исследование in vitro выявило, что азитромицин блокировал аутофагосомальный клиренс путем предотвращения ацидификации лизосом. В модельном исследовании на мышах такая алкалинизация аутофагосом нарушала внутриклеточное уничтожение микобактерий и увеличивала выраженность хронической инфекции, обусловленной НТМ[284]284
  Renna M, Schaffner C, Brown K, et al. Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. J Clin Invest 2011; 121:3554-63.


[Закрыть]. В исследовании, проведенном во Франции, не было выявлено положительной корреляции между заболеванием легких, вызванным М. abscessus, и применением азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[285]285
  Catherinot E, Roux A-L, Vibet M-A, et al. Inhaled therapies, azithromycin and Mycobacterium abscessus in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2013; 41: 1101-6.


[Закрыть]. В крупной когорте в США по данным Регистра пациентов, страдающих муковисцидозом, 191 пациента, показавшего положительный результат при посеве на НТМ в 2011 г. и не показавшего такого результата в 2010 г., сравнивали с 5212 контрольными субъектами, имевшими отрицательный результат посева на НМТ в 2010 и 2011 г. Среди подростков и взрослых пациентов, получавших длительную терапию азитромицином в течение наибольшего числа лет, отмечалась меньшая вероятность развития инфекции, вызванной НТМ[286]286
  Binder AM, Adjemian J, Olivier KN, et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacterial infections and associated chronic macrolide use among persons with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 807-12.


[Закрыть]. Азитромицин может быть даже более эффективным для профилактики инфекций, обусловленных НТМ, среди пациентов, у которых НТМ ранее не выявлялись.

После установления диагноза инфекции легких, вызванной НТМ, трудно обеспечить эрадикацию микроорганизмов, и для предотвращения развития лекарственной устойчивости необходимо использовать три или более лекарственных препарата против НТМ.

Лечение инфекции, вызванной НТМ, может быть длительным. В руководстве Американской торакальной ассоциации рекомендуется проводить лечение в течение по меньшей мере 12 месяцев после того, как посев мокроты становится отрицательным (таблица 1). Наблюдается слабая корреляция между чувствительностью in vitro и эффективностью in vivo, за исключением макролидов[287]287
  Binder AM, Adjemian J, Olivier KN, et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacterial infections and associated chronic macrolide use among persons with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 807-12.


[Закрыть][288]288
  Leung JM, Olivier KN. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 124-34.


[Закрыть].

Таблица 1. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии инфекции, вызванной распространенными нетуберкулезными микобактериями[289]289
  Leung JM, Olivier KN. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34: 124-34.


[Закрыть]