Текст книги "Саммари книги «Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину»"

Саммари книги «Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину»

Введение

Автор книги, научный журналист Донна Джексон Наказава, всерьез задумалась о связи между физическими заболеваниями, иммунной системой и расстройствами настроения, после того как перенесла редкое аутоиммунное заболевание, синдром Гийена-Барре, из-за которого она пять лет провела в инвалидном кресле. Согласно медицинскому объяснению, при аутоиммунных заболеваниях лейкоциты, белые кровяные клетки иммунной системы, вместо того чтобы защищать организм от незваных гостей, начинают сами на него нападать. У автора из-за болезни началось разрушение миелиновых оболочек нервных клеток, из-за чего нарушилась связь между нервами и мышцами ног и она лишилась возможности ходить. Лечение состояло во внутривенных инъекциях, которые должны были помочь нервным клеткам «наладить» соединения с мышцами.

Лечение сработало, автор вновь смогла ходить и заниматься привычными вещами. Однако во время болезни она столкнулась и с психологическими проблемами, которые не были для нее характерны прежде. Она мучилась от депрессии и тревоги, начались проблемы с памятью, она даже забывала имена близких людей, не могла помочь дочери-первокласснице решить задачу на сложение, хотя до болезни память у автора была отличной. Донна Джексон Наказава признается, что собственный мозг начал казаться ей чужим. Вместе с проблемами с телом начались и проблемы с мозгом. Врачи, с которыми консультировалась автор, не рассматривали эти когнитивные симптомы как часть болезни, а считали их реакцией на болезнь.

Изучая научную литературу, автор нашла множество упоминаний о связях между иммунными нарушениями и психиатрическими и когнитивными расстройствами. При рассеянном склерозе и волчанке в несколько раз возрастал риск депрессии, наблюдались психозы, расстройства настроения, когнитивные проблемы. Также у волчанки обнаружилась корреляция с ранней деменцией. Масштабное исследование данных о здоровье трех миллионов человек показало, что у тех, кто попадал в больницу с бактериальными инфекциями, на 60 % вырастала вероятность депрессии, биполярного расстройства и проблем с памятью. Были исследования, которые демонстрировали связь между болезнями костного мозга (именно там возникает большинство иммунных клеток) и шизофренией. Так, после трансплантации костного мозга от брата, больного шизофренией, у пациента тоже развились симптомы этой болезни. Другой пациент, с шизофренией и острой миелоидной лейкемией, после трансплантации костного мозга вылечился от обеих болезней.

Пока что большинство подобных свидетельств все еще остаются без внимания. Так, долгое время общепринятым было убеждение в том, что между мозгом и иммунной системой нет связей, в отличие от других органов тела, которые находятся под защитой белых кровяных клеток, выискивающих потенциально опасные для организма патогены.

Воспаление, которое возникает во время травм, порезов, болезней, является свидетельством нормальной работы иммунной системы. Однако иногда она дает сбой. Тогда перевозбужденные белые кровяные клетки начинают атаковать сам организм – ткани, нервы, суставы, внутренние органы, вызывая такие болезни, как диабет первого типа, волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие. Это произошло и с автором – ее белые кровяные клетки помогли справиться с вирусом, атаковавшим ее пищеварительную систему, но не смогли выключить «перевозбужденный» режим и начали атаковать организм.

До недавнего времени считалось, что раз между мозгом и иммунной системой нет связи, то воспаление в других частях тела его не касается. Считалось, что мозг – это единственный орган, который имеет «иммунные привилегии», ему грозят только особые мозговые инфекции или травмы, а не воспалительные процессы. Однако к 2011 году накопилось много данных, свидетельствующих о том, что и в мозге может возникать воспаление, подобное воспалению, связанному с перевозбуждением иммунной системы.

Понимание связи между иммунной системой и мозгом начало оформляться во многом благодаря изучению микроглии – очень маленьких клеток мозга, которые, как оказалось, играют важнейшую роль в защите и восстановлении нейронов и синапсов. Микроглия – мозговой аналог клеток иммунной системы. При нормальной работе эти клетки являются «ангелами-хранителями» мозга, но если их работа нарушается, они становятся «убийцами», уничтожая здоровые нейроны и синапсы. Атакуя нейроны и синапсы, они вызывают когнитивные нарушения и психические расстройства.

Научные исследования микроглиальных клеток пока что находятся на начальной стадии, но уже ясно, что их изучение может изменить то, что мы знаем о работе мозга, и помочь создать новые подходы в медицине.

Важные идеи книги.

Идея № 1. Люди, страдающие расстройствами настроения, сталкиваются с непониманием и осуждением

Автор рассказывает о Кэти Харрисон, которой еще в колледже поставили диагноз «большое депрессивное расстройство», а перед защитой кандидатской она столкнулась с тяжелыми психиатрическими симптомами. Стресса добавляло то, что она в одиночку воспитывала двух детей. Ей назначили антидепрессанты, но они не особо помогали. Более того, у Харрисон начались галлюцинации. Увеличение дозы антидепрессантов помогло избавиться от галлюцинаций, но депрессия, изматывающая тревога, мешавшая сну, и приступы паники так и не прошли. Средства, к которым она обращалась, разные виды терапий, как и здоровый образ жизни, не могли ей помочь надолго, хотя и бывали периоды, когда она чувствовала себя лучше. Часто накатывало такое бессилие, что женщина не могла отвезти детей в школу. Все это сказывалось на личной и профессиональной жизни, к тому же она стыдилась своих проблем, к которым примешивалось острое чувство вины. У Кэти был обнаружен синдром Хашимото – аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует щитовидную железу. Она чувствовала, что живет посреди нескончаемого приступа паники, даже самое простое действие требовало серьезного напряжения сил.

Люди, страдающие от психических расстройств, часто сталкиваются с непониманием. Их состояние трудно понять тем, кто никогда ничего подобного не испытывал. Окружающим может казаться, что больные просто валяют дурака. Биологическое объяснение здесь мало помогает. Меланхолию в прошлом объясняли избытком черной желчи, недостатком покоя или характера. Затем на смену пришло нейрохимическое объяснение – депрессия и тревога вызваны дисбалансом серотонина и дофамина. Возникли и новые способы лечения, направленные на устранение этого дисбаланса. Исследования демонстрировали, что за психическими расстройствами стоят расстройства работы мозга: разрушение нейронных связей или их нетипичное соединение, нарушение работы синапсов, в том числе избыточная активность. Но оставалось неясным, почему это происходит.

Кэти признавалась автору, что в ее семье проблемы с психикой, такие как тревога и депрессия, не рассматривались как серьезные. В то же время многие ее родственники страдали от аутоиммунных заболеваний и не стеснялись рассказывать о своих симптомах. Эти заболевания считались серьезными, не то что расстройства настроения. Поэтому Кэти советовали взять себя в руки и перестать притворяться. Часто расстройства настроения порицаются, за них возлагается ответственность на самого больного, которому «просто нужно собраться и не раскисать». Это усиливает чувство изолированности и непонимания.

Однако научные открытия, связанные с исследованиями микроглии, могут изменить традиционное разделение физических болезней и психических расстройств.

Идея № 2. Новые методы исследования мозга помогли увидеть, что микроглиальные клетки играют важную роль

В центре изучения науки о мозге, нейробиологии, долгое время находились нейроны – клетки мозга, которые передают информацию через синапсы с помощью электрических и химических сигналов. Но нейроны – не единственные клетки мозга. В нем есть еще глиальные клетки, которым традиционно приписывалась вспомогательная роль по обеспечению нейронов питательными веществами и удалению отходов. Во время эмбрионального развития они способствуют росту миелиновых оболочек, защищающих нейроны.

Существует четыре вида глиальных клеток: шванновские, олигодендроциты, астроциты и микроглия. Все они развиваются разными путями, и ученые дискутируют об их роли в мозговых процессах. Мельчайшие микроглии долгое время были самыми недооценненными клетками. Ученых, которые считали, что их роль состоит только в очищении мозга от остатков умерших нейронов, они практически не интересовали. Однако микроглиальные клетки составляют десятую часть всех мозговых клеток. Это внушительное количество, которое сложно объяснить лишь вспомогательной функцией. Как показали исследования, микроглиальные клетки недооценивались.

Когда новые технологии позволили визуализировать мозговые клетки в высоком разрешении, микроглия предстала в новом свете. Было видно, что ярко-зеленые микроглиальные клетки перемещаются по мозгу и протягивают свои длинные «щупальца» к поврежденным участкам, проверяя состояние каждого нейрона, будто исследуя все уголки мозга. Начались активные исследования микроглиальных клеток, ученые выяснили, что они возникают на самых ранних стадиях развития эмбриона и формируются из того же семейства стволовых клеток, что и белые кровяные клетки иммунной системы и лимфа. Благодаря этому стало оформляться понимание того, что микроглиальные клетки выполняют те же функции, что и клетки иммунной системы, только в мозге.

Большой вклад в изучение микроглиальных клеток внесла Бет Стивенс – адъюнкт-профессор неврологии в Бостонской детской больнице при Гарвардском университете. Она вместе с другим исследователем, Беном Барресом, изучала, как благодаря системе комплемента (комплекс защитных белков для реализации иммунного ответа) из мозга могут удаляться лишние синапсы. Стало понятно, что эта система очень важна. Молекулы системы быстро помечают патогены, а затем макрофаги (один из видов белых кровяных клеток) уносят их. Макрофаги вырабатывают химические соединения, которые приводят к воспалению в организме, а при аутоиммунных заболеваниях наблюдается неконтролируемое воспаление – макрофаги слишком усердствуют, начиная атаковать здоровые ткани организма. Стивенс и Баррес обнаружили в мозге аналогичный иммунному механизм при удалении синапсов.

Исследователям удалось доказать, что клетки системы комплемента помечают синапсы, в которых отпала необходимость, чтобы их «съели» аналоги макрофагов. Как показали дальнейшие исследования, этим аналогом макрофагов были микроглиальные клетки. Если налаженный механизм удаления ненужных синапсов нарушается, то «под раздачу» попадают и нормально функционирующие синапсы, что приводит к разным психическим и когнитивным расстройствам у человека.

Идея № 3. Нарушение работы микроглиальных клеток проявляется в виде психоневрологических симптомов

Бет Стивенс с коллегами доказала, что у микроглии вовсе не пассивная роль мусорщика мозга. Микроглия активно исследует мозг, проверяя состояние нейронов и синапсов между ними, и замечает даже малейшие нарушения. Когда клетки микроглии замечают повреждение, они окружают нейрон, втягивают свои щупальца-отростки и становятся каплями, похожими на амеб (подобно белым кровяным клеткам, которые становятся каплевидными макрофагами). После этого синапсы исчезают. В дальнейшем было обнаружено, что микроглия распознает помеченные иммунными молекулами (комплементами) синапсы и поглощает их. Это доказало, что микроглия играет одну из ключевых ролей в формировании мозга. Когда в этом процессе происходят нарушения, у человека могут развиваться симптомы психических заболеваний. Как и иммунные клетки, микроглия может перевозбуждаться и атаковать организм, вместо того чтобы защищать его. Перевозбужденные макрофаги атакуют здоровые ткани, а перевозбужденные микроглиальные клетки могут атаковать здоровые нейроны и синапсы. Роль микроглии оказалась чрезвычайно важной при понимании развития таких заболеваний, как шизофрения, болезнь Альцгеймера, аутизм, расстройства настроения.

Новые открытия позволили взглянуть на традиционное объяснение нарушений мозговых функций, которые приводят к депрессии, расстройствам обучения и другим когнитивным проблемам, как на нарушение работы синапсов. Опасно как чрезмерное сокращение синапсов, так и недостаточное. Это нарушает нормальную работу мозга и приводит к психоневрологическим проблемам и нейродегенеративным расстройствам. Микроглиальные клетки играют в этих процессах ключевую роль. Бет Стивенс и ее коллега Дори Шафер в 2011 году опубликовали научную статью, в которой было представлено доказательство того, что микроглия удаляет помеченные комплементами синапсы. В 2012 году статья была опубликована в журнале «Нейрон» и стала научным прорывом. За свое открытие роли глиальных клеток в сокращении синапсов Бет Стивенс в 2015 году получила «грант для гениев» от фонда Макартуров. В 2018 году она получила звание «исследователя года» от Медицинского института имени Говарда Хьюза, одно из самых престижных научных званий, и многомиллионный грант на дальнейшее исследования микроглии.

Другая группа исследователей, из лаборатории молекулярной биологии в Италии, обнаружила особое влияние микроглии в гиппокампе – части мозга, играющей важнейшую роль для долгосрочной памяти и настроения. При депрессии, аутизме, тревожных расстройствах, болезни Альцгеймера наблюдается заметная дистрофия гиппокампа, массово погибают здоровые нейроны. Перевозбужденная микроглия удаляет не только поврежденные синапсы, но и здоровые.

Не стоит забывать, что микроглия не только «убийца», но и «ангел-хранитель». Она вырабатывает питательные вещества, которые стимулируют рост нейронов и образование новых синапсов, устраняет неполадки в их работе. Как и другие виды глиальных клеток, она способствует выработке миелина – вещества, которое обволакивает и защищает нейронные соединения и ускоряет прохождение биоэлектрических сигналов через синапсы. Все это происходит, когда микроглия находится в состоянии гомеостаза, равновесия. Но стоит равновесию нарушиться, как она перестаёт вырабатывать полезные вещества и начинает выделять вызывающие воспаление. Так, микроглия начинает вырабатывать провоспалительные цитокины – основную причину воспалительных процессов в мозге. Это происходит при травмах мозга, когда, по выражению автора, «микроглия сходит с ума», посылая сигналы другим глиальным клеткам, а те начинают выделять токсины, уничтожающие нейроны.

Есть данные, что на то, как работает микроглия, влияет ранний жизненный опыт: гормоны, перенесенные инфекции, воспаления. Этот опыт обуславливает соответствующие реакции в будущем. Активизация микроглии в прошлом может стать причиной чрезмерных реакций в будущем. Проблема в том, что микроглия продолжает действовать как убийца даже после того, как стрессор перестал существовать. Так могут развиваться хронические состояния тревоги, депрессии, расстройства поведения, шизофрения, болезнь Альцгеймера. Первичными факторами, активирующими чрезмерную реакцию, могут быть перенесенная инфекция, травма, стресс, эмоциональное и физическое насилие. Возможно, именно поэтому лечение психических расстройств помогает не всем. Некоторые пациенты просто не могут вернуть себе ясность мышления, потому что микроглия уничтожила критически важные синапсы.

Бет Стивенс обнаружила биохимические реакции, которые превращают микроглиальные клетки в «убийц», а также задалась вопросом, можно ли восстановить ее положительные функции. В 2016 году она смогла доказать, что именно перевозбужденные микроглиальные клетки массово уничтожают синапсы на самых ранних стадиях болезни Альцгеймера. Еще задолго до образования амилоидных бляшек молекулы системы комплемента начинают помечать слишком много синапсов. Происходит массовая потеря синапсов еще до наступления видимых симптомов болезни. Стивенс предположила, что микроглия при разных нейропсихиатрических расстройствах может уничтожать менее активные и редко используемые нейронные связи из-за их пассивности либо из-за гормонов стресса и патогенов. Так, при шизофрении наблюдается сокращение синапсов в области префронтальной коры во время критических этапов развития мозга. Дальнейшие исследования в этой области могут помочь больным, так как можно заметить аномальную потерю синапсов до возникновения симптомов.

Идея № 4. Стресс влияет на воспаление

Люди, страдающие психическими заболеваниями, часто опасаются передать их своим детям или подать им неправильный пример. В чем разница между обычным стрессом и перевозбуждением микроглии, которая наносит серьезный вред мозгу?

Активность микроглии зависит от разных факторов. Важное значение имеют эмоциональные факторы – непредсказуемые стрессы, травмы, особенно пережитые в детстве. Во время стресса иммунная система реагирует определенным образом, что сказывается на работе всего организма. Вещества, вызывающие воспаление, при длительном поступлении в развивающийся организм влияют на экспрессию генов, отвечающих за регулирование реакций на стресс. Реакции усваиваются и становятся привычными, при новых стрессах происходит новый выброс воспалительных веществ. Хронический и непредсказуемый стресс в детстве коррелирует с большим риском развития таких заболеваний, как болезни сердца, рак и аутоиммунные заболевания. У детей, переживших травматичный опыт, в три раза выше риск развития психических расстройств в зрелом возрасте, в том числе депрессии. Эти изменения можно видеть и в мозге – о них говорят признаки атрофированности гиппокампа. У детей, страдающих от хронического стресса, меньше нейронных связей между гиппокампом, амигдалой и префронтальной корой, а также в нейронной сети пассивного режима работы мозга (она важна для самовосприятия).

О связи высокого уровня воспалительных биомаркеров с расстройствами мозга (когнитивными нарушениями, депрессией, болезнью Альцгеймера) говорят исследования в области иммунной психиатрии. У тех, кто страдает от депрессии, часто наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Замечена связь – чем выше уровень биомаркеров, тем тяжелее симптомы. В 2017 году исследователи из университета Джонса Хопкинса обнаружили, что могут использовать показатели воспалительных биомаркеров для предсказания попыток суицида.

Как показали исследования на мышах в 2017 году, чтобы микроглиальные клетки пришли в перевозбужденное состояние, достаточно пяти недель хронического и непредсказуемого стресса, после чего появляются симптомы депрессии. У людей этот механизм аналогичен, хотя и развивается дольше. Также было обнаружено, что периоды обострения тревожных расстройств и депрессии коррелируют с повышенной активацией микроглиальных клеток. Исследование 2017 года Майкла Кэрролла показало, что у людей с аутоиммунным заболеванием волчанкой перевозбуждение микроглии и уничтожение нейронов и синапсов связано с изменениями в настроении и симптомами психического расстройства. Аналогичные наблюдения сделаны в отношении пациентов с рассеянным склерозом, страдающих от когнитивных расстройств. От них же часто страдают пациенты с болезнью Крона в острой фазе, когда повышается микроглиальная активность. Та же повышенная активность микроглиальных клеток наблюдается при болезни Паркинсона и вирусе лихорадки Западного Нила.

Идея № 5. Исследования микроглиальных клеток помогают пересмотреть наши представления об отношениях между физическим и психическим

Воспалительные биомаркеры и генетическая предрасположенность могут приводить к аутоиммунной реакции в виде таких заболеваний, как диабет, болезни Крона, Хашимото, коллагеноз, псориаз. Но они могут проявляться и в виде психических заболеваний: депрессии, паники, тревоги, ОКР. Все эти болезни связаны с нарушением гомеостаза микроглиальных клеток, выработкой ими повреждающих синапсы и нейроны веществ. То, что запускает аутоиммунные болезни, может запустить и психические.

Однако воспаление мозга отличается от воспаления тела, которое краснеет и опухает. Микроглиальные клетки, как и белые кровяные клетки, скапливаются в определенном месте. Но они не вызывают покраснение – они уничтожают нейронные связи. Этот процесс избыточной глиальной атаки на нейроны и синапсы называется нейровоспалением. При болезнях Паркинсона и Альцгеймера его называют нейродегенерацией; при ОКР, расстройствах настроения – изменением неврологического развития. Но за всеми этими названиями стоит один и тот же механизм.

Между психическими и физическими заболеваниями стирается грань, развивается новая область исследований – нейроиммуннология. Уже давно отмечено, что некоторые семьи чаще сталкиваются как с психическими, так и с аутоиммунными заболеваниями, а аутоиммунные заболевания распространены больше у людей с когнитивными расстройствами. Иммунные системы мозга и тела начинают рассматриваться как взаимосвязанные.

Ученые долго шли к признанию взаимосвязи между неврологическими расстройствами и дисфункцией иммунной системы. Джонатан Кипнис – директор Центра иммунологии мозга и глии и декан факультета неврологии Виргинского университета. В одном из своих исследований он удалял у мышей Т-клетки иммунной системы, после чего мыши утрачивали способность к обучению. Когда клетки возвращались на место, к мышам возвращалась и способность к обучению. Кипнис совместно со своим стажером Антуаном Луво доказал, что мозг физически связан с иммунной системой мозга. Это продемонстрировал эксперимент, в котором после инъекций Т-клеток в мозг животных, они каким-то образом оказывались в лимфатических узлах. Выяснилось, что в прилегающей к мозгу менингеальной полости, состоящей из мембран между мозгом и черепом, находятся лимфатические сосуды, по которым переносятся иммунные клетки. Это открытие перевернуло устоявшиеся представления о том, что в мозге нет лимфатических сосудов. В 2015 году журнал Science назвал открытие Кипниса одним из десяти научных прорывов года.

Сам Кипнис, комментируя свое открытие автору, сказал, что теперь известно, что мозг подобен другим тканям тела и связан с иммунной системой. Хотя пока не известно, отвечает ли лимфатическая система за гиперактивацию микроглиальных клеток, уже сейчас понятно, что в менингеальных полостях иммунные клетки способны вырабатывать цитокины, вызывающие нейронное воспаление. Кроме того, возможны сбои в системе очистки, за которую отвечают лимфатические сосуды. Кипнис предполагает, что накопление амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера происходит из-за нарушений в этой системе.

Таким образом, в мозге есть не только иммунная система, подобная общей, но обе системы могут обмениваться сигналами через лимфатические сосуды в менингеальных полостях.