Текст книги "Метаболический синдром у женщин"

Биологические эффекты адипонектина направлены на поддержание нормального жирового и углеводного обмена. Он влияет на метаболизм глюкозы и липидов в тканях, чувствительных к инсулину и повышает их чувствительность к инсулину, способствует снижению триглицеридов в сыворотке крови, улучшает утилизацию жирных кислот.

При ожирении, ИР уровень адипонектина снижен, а его введение улучшает метаболические параметры [47]. В то же время установлено, что некоторые варианты молекул этого полиморфного полипептида могут быть связаны с ожирением и ИР.

В разных типах ткани адипонектин оказывает разное действие. В печени он усиливает процессы окисления жирных кислот, повышает ее чувствительность к инсулину, блокирует продукцию глюкозы (глюконеогенез). В сосудистой стенке он блокирует образование пенистых клеток из моноцитов – макрофагов, снижает экспрессию адгезивных молекул, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на влияние факторов роста. Он также стимулирует продукцию оксида азота и ангиогенез. В мышечной ткани адипонектин стимулирует усвоение глюкозы и окисление жирных кислот. Эти и другие эффекты позволяют считать адипонектин «уникальным гормоном, продуцируемым адипоцитами, обладающим антидиабетическими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами» [47]. Показана обратная зависимость между концентрацией адипонектина и уровнем атерогенных липидов (холестерол-ЛПНП, – ЛП<а>) у пациенток с СПКЯ [86].

Адипонектин индуцирует продукцию эндотелием синтазы оксида азота, тем самым опосредовано влияя на его биосинтез.

Снижение концентраций адипонектина в сыворотке крови у больных ожирением способствует развитию артериальной гипертензии, повышает риск развития диабета 2-го типа и ИБС. ИР, сопутствующая ожирению, также блокирует защитные свойства адипонектина.

В 2001 году был идентифицирован еще один продукт жировой ткани – резистин, полипептид, цитокин, состоящий из 108 аминокислот (12 kDa). Продукцию резистина, очевидно, осуществляют предшественники зрелых адипоцитов – преадипоциты. Назван «резистином» в связи с первоначально полученными данными относительно его стимулирующего влияния на ИР и ожирение [5]. В настоящее время известно, что резистин, несомненно, участвует в энергетическом гомеостазе, однако эти его функции окончательно не уточнены.

При дальнейшем изучении обнаружена связь резистина с системными воспалительными реакциями, его способность усиливать экспрессию провоспалительных цитокинов. Полагают, что резистин проявляет черты провоспалительного цитокина, являясь связующим звеном между системным воспалением, ИР и ожирением. Также установлено повышение его концентрации у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями почек, не страдающих ИР. Возможно, что резистин могут продуцировать клетки, находящиеся в состоянии воспаления.

Показаны экспрессия резистина в тестис и его влияние на биосинтез тестостерона.

Несомненно, новые открытия активных компонентов жировой ткани (адипокины) будут продолжены. Целесообразно упомянуть несколько недавних открытий.

Висфатин, энзим, известный более 50 лет под названием «мононуклеотид-синтаза никотинамида» и другими названиями в качестве катализатора биосинтеза никотинамида, позже именуемый «фактор, стимулирующий колонии пре-В-клеток», в настоящее время определен как «новый гомон, продуцируемый жировой тканью» [100]. Продукция висфатина осуществляется преимущественно в висцеральном, а не в подкожном жире. Относится к цитокинам из класса белков, является ускорителем созревания В-клеток, ингибитором их апоптоза. Освобождается из жировой ткани непосредственно в сосудистую систему, концентрация резко повышается в случаях травм, инфекций. Полагают, что висфатин оказывает инсулино-подобный эффект, активизирует рецепторы к инсулину, снижает продукцию глюкозы в печени и ее концентрацию в сыворотке крови. О связи висфатина с углеводным обменом свидетельствует его повышенная концентрация у женщин с СПКЯ, причем более высокая – у пациенток без сопутствующего ожирения. Содержание висфатина в сыворотке крови у пациенток с синдромом ПК Я связано с уровнем холестерола-ЛПВП и индексом свободного тестостерона. Поэтому допускают его роль в метаболизме липидов и предлагают использовать в качестве маркера гиперандрогении [67].

Кроме того, висфатин обладает функциями иммунной системы и ранее был описан в качестве фактора роста для ранних В-клеток, о чем свидетельствует одно из представленных выше названий. Повидимому, секреция висфатина осуществляется макрофагами жировой ткани, продуцирующими медиаторы воспаления. Отмечено доза-зависимое влияние висфатина на продукцию про– и противовоспалительных цитокинов (IL-6, IL-10, TNF-α и др.). Это обстоятельство, а также положительная корреляция между висфатином и С-реактивным белком (СРВ), позволяют связать его функцию с системным воспалением как элементом патогенеза МС.

Жировая ткань продуцирует фактически все белки ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Это ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензиноген, ряд других энзимов, участников конверсии продуктов в системе РАС, а также – рецепторы к ангиотензину 1-го и 2-го типов. Ангиотензин II и ряд других компонентов РАС стимулируют рост жировых клеток, блокируют липолиз, повышают биосинтез глюкозы (глюконеогенез) и ее образование из запасных полисахаридов (гликогено л из), снижают поглощение глюкозы тканями [92].

Хорошо известна связь ожирения с развитием артериальной гипертензии. Имеется несколько причин для такой связи, включая активацию симпатической нервной системы (СНС) и продукцию адипоцитами ангиотензина, хотя преимущественным местом биосинтеза последнего является печень. Учитывая влияние РАС на сосудистый тонус, экспрессия жировой тканью всех ее компонентов неизбежно влияет на развитие и течение артериальной гипертензии.

Связь ожирения с активацией СНС впервые была установлена по увеличению экскреции норадреналина с мочой параллельно нарастанию веса тела. Активаторами СНС являются повышенные концентрации инсулина (усиление передачи импульсов по симпатическим нервам) и лептина (повышение тонуса СНС). Активация СНС является еще одним стимулятором артериальной гипертензии.

Инсулинорезистентность и диабет 2-го типа

Как и ожирение, ИР является важнейшим, если не главным компонентом патогенеза и клиники МС. Именно с ИР связано ухудшение толерантности к глюкозе, и это состояние рассматривают как промежуточное между нормальной толерантностью и диабетом 2-го типа. Оно сопровождается дисфункцией β-клеток.

В настоящее время установлены многие эффекты инсулина: помимо влияния на углеводный обмен, инсулин регулирует продукцию в печени и секрецию холестерола липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствует разрушению эндогенных триглицеридов в жировой ткани (липолизис), участвует в биосинтезе и разрушении белков, выполняет другие функции. Но одной из основных функций инсулина является регуляция углеводного обмена: обеспечение тканей глюкозой, стимуляция (регуляция) биосинтеза печенью глюкозы и гликогена.

Существуют несколько достаточно доступных методов оценки степени ИР: определение концентрации инсулина в сыворотке крови натощак, определение соотношения базальных (натощак) концентраций глюкозы и инсулина, гомеостатическая модельная оценка (Homeostatic Model Assessment или НОМА). Последний метод получил широкое практическое применение в настоящее время.

Поскольку речь идет о гомеостазе инсулина и оценке ИР, метод называют HOMA-IR. Концентрацию глюкозы и инсулина всегда определяют натощак.

HOMA-IR = (Глюкоза, ммоль/л × Инсулин, мкЕд/мл): 22,5

Ответ в ммоль/л.

Для получения ответа не в молярных, а в весовых единицах, в знаменатель включают число 405.

HOMA-IR = (Глюкоза, мг/100 мл × Инсулин, мкЕд/мл): 405

Ответ в мг/100 мл.

Значения HOMA-IR > 2,27 рассматривают как показатель ИР.

При необходимости оценки объема функционирующих (3-клеток используют нижеследующие формулы:

HOMA-β = (20 × Инсулин, мкЕд/мл): (Глюкоза, ммоль/л – 3,5)

Ответ получают в %.

Если концентрацию глюкозы определяют в мг/100 мл, то в формулу вводят другие цифры. Ответ также получают в %.

НОМА-β = (360 × Инсулин, мкЕд/мл): (Глюкоза, мг/100 мл – 63)

Предложено выделять чувствительные и устойчивые к действию инсулина фенотипы [66]. Инсулин-чувствительными считают лиц с нормальным весом, правильным питанием, ведущих достаточно активный образ жизни. Инсулин-резистентные пациенты, как правило, имеют избыточный вес вплоть до ожирения, нарушения метаболизма глюкозы с возможным повышением ее концентрации в плазме крови. Нагрузочные пробы у них свидетельствуют о снижении толерантности к глюкозе.

Выше отмечено, что развитие ИР индуцирует комбинация ожирения, низкой физической активности и использования атерогенной диеты. Конечно, важнейшая роль остается за генетическими факторами, генетическими возможностями β-клеточного аппарата поджелудочной железы. Начальные стадии ИР характеризуются включением компенсаторного механизма в виде увеличения объема (3-клеток и/или усиления продукции инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Такая компенсация достаточно длительно обеспечивает сохранение нормогликемии, несмотря на наличие ожирения и резистентности к инсулину. В дальнейшем, емкость секреторной активности β-клеток и/или их объем снижается. Наступает фаза декомпенсации в виде диабета 2-го типа, характеризующаяся как нарушением функции, так и снижением объема (3-клеток.

ИР сопровождается ответом инсулин-зависимых органов и тканей. В этом ответе очень значимым является развитие ИР жировой ткани, так как от ее общего объема зависит обмен свободных жирных кислот.

Резистентность жировой ткани к инсулину способствует сохранению и увеличению запасов эндогенных триглицеридов.

В результате происходит увеличение объема и транспорта выделяющихся свободных жирных кислот.

Если в нормальных условиях инсулин ограничивает липолиз (разрушение эндогенных триглицеридов в жировых клетках до свободных жирных кислот), то при развитии ИР он неспособен адекватно подавлять этот процесс.

В результате в плазму освобождаются более высокие концентрации свободных жирных кислот. В свою очередь повышение уровня свободных жирных кислот усиливает ИР. Известно, что процессы липолиза легче и быстрее развиваются в висцеральных жировых клетках по сравнению с подкожными. Кроме того, освобождение свободных жирных кислот из висцерального жира способствует их поступлению непосредственно в портальную систему. В результате печень «купается в жирных кислотах» и вследствие этого становится резистентной к действию инсулина [28].

Свободные жирные кислоты, поступающие из висцеральной жировой ткани, нарушают функциональное состояние печени. Прежде всего, это касается регуляции углеводного обмена: возрастает продукция глюкозы.

При развитии ИР и под влиянием поступающих жирных кислот возрастает продукция в печени и секреция ЛПОНП, триглицеридов, а, следовательно, и их задержка в тканях. Иными словами, как следствие ИР, развивается дислипидемия со снижением концентрации ЛПВП и увеличением секреции атерогенных фракций.

Поступление в печень больших количеств свободных жирных кислот приводит к их отложению в гепатоцитах в виде триглицеридов: развивается неалкогольный стеатогепатоз. Определенное влияние на жировое перерождение гепатоцитов оказывают такие факторы как увеличение продукции липидов в печени, дисфункция митохондрий гепатоцитов, конверсия глюкозы до жирных кислот и триглицеридов и др. [15]. В целом же развитие стеатогепатоза индуцируют те же участники патогенеза МС. Однако главным фактором, способствующим аккумуляции гепатоцитами триглицеридов, остается ИР.

Заболевание может протекать в разных вариантах: умеренный стеатоз, тяжелый стеатогепатоз и цирроз. Полагают, что та или иная форма стеатогепатоза сочетается с диабетом 2-го типа в 70 %, а с ожирением – в 95 % случаев [15]. Объем жировых отложений в печени во много раз больше у пациентов с МС по сравнению с теми, у кого этот синдром отсутствует. У женщин с МС стеатогепатоз диагностируют в 11 раз чаще, чем при отсутствии клиники МС [50]. Есть данные, что частота стеатогепатоза не зависит от гендерных различий, возраста, ИМТ.

Объем жировых отложений увеличивается по мере увеличения компонентов МС. Степень ожирения печени положительно коррелирует со всеми признаками МС, определенными согласно критериям МФД, 2006, но больше всего – с ОТ [50].

Развитие неалкогольного стеатогепатоза сопровождается увеличением в печени биосинтеза СРБ и ингибитора активатора плаз-миногена 1-го типа (ПАИ-1), тем самым повышая риск развития сосудистых нарушений.

Клиническими признаками стеатогепатоза являются повышение концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови, триглицеридемия, в меньшей степени, особенно у женщин, информативны показатели аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатамино-трансферазы (ACT). Спорным остается вопрос относительно диагностической ценности УЗ исследования. С диагностической целью выполняют биопсию печени.

ИР часто является прологом к развитию диабета 2-го типа, возникающего при воздействии комплекса факторов (генетические, экзогенные). Заболевание, проявляющееся постоянной гипергликемией, связано с нарушением продукции и/или действия инсулина.

МС, включающий не только ИР, гиперинсулинемию, но и ожирение, дислипидемию, представляет еще более высокий риск развития диабета 2-го типа. Не случайно МС оценивают как крайнюю степень риска развития диабета 2-го типа или диабет 2-го типа даже включают в критерии МС. Так, в двух из трех ныне действующих международных критериев МС (ВОЗ и МФД) диабет 2-го типа представлен как клинический показатель синдрома (см. табл. 1, 3).

В то же время с такой трактовкой согласны не все, полагая диабет 2-го типа отдельным заболеванием, развитию которого способствует МС. Риски развития диабета 2-го типа на фоне МС, по данным авторов, исключающих диабет из клиники синдрома, пятикратно превышают таковые у лиц без МС [35].

Позиция противников признания диабета 2-го типа составной частью МС представляется мало оправданной и не имеющей ответа на вопрос, куда же девается МС после развития у пациента диабета 2-го типа? Несомненно, что все клинические проявления синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертезия и др.) остаются, утяжеляя течение диабета. Поэтому вычленение диабета из МС может приводить к недооценке важных сопутствующих клинических событий, а, следовательно, к возможности недостаточного обследования и неполноценного лечения больных.

Следуя логике разделения МС и диабета, в ряде случаев подсчитывают риски сердечно-сосудистой патологии у лиц с МС. В то же время, сердечно-сосудистая патология (гипертоническая болезнь) уже заложена в оценочные критерии МС и, следовательно, можно считать лишь риски развития острых сердечно-сосудистых событий в группе лиц с МС.

Совершенно очевидна патофизиологическая зависимость, взаимовлияние и взаимная индукция всех компонентов, составляющих МС и образующих порочный круг. Выделение любого из них из этой связи неверно и нецелесообразно ни с позиций патогенеза каждой отдельной патологии (ожирение, диабет, сердечно-сосудистая патология и др.), ни с клинической точки зрения.

Состояние ИР, объемы секреции инсулина в последние годы связывают с витамин D-эндокринной системой. Зависимость секреции инсулина от концентрации витамина D в сыворотке крови стала известна с момента идентификации в поджелудочной железе рецепторов к его активному метаболиту (1,25-дигидроксивитамин D3).

Следует напомнить, что номенклатура «витамин D-эндокринная система» введена и получила признание в связи со сложностью метаболизма и многогранностью функций этого гормона. «Витамин D» обладает несколькими активными компонентами, тесно взаимосвязан с другими гормонами, в том числе с инсулином, влияет на многие процессы жизнедеятельности организма.

Хорошо известны две активных формы гормона: меньшая часть представлена эргокальциферолом (D2), поступающим с пищей, большая – холекальциферолом (D3), образуемым при воздействии на кожу солнечных лучей.

Открытие участия витамина D в биосинтезе инсулина индуцировало серию исследований, в результате которых выявлено повышение рисков развития сердечно-сосудистой патологии (гипертоническая болезнь, инфаркт, инсульт), рисков развития состояний гипергликемии, ИР, диабета, ожирения и другой патологии, а также увеличение частоты летальных исходов от указанной патологии на фоне дефицита витамина D [84, 98].

Главным макером состояния «витамин D-эндокринной» системы является его метаболит 25 гидроксивитамин D, или 25(OH)D.

Полагают, что пороговым уровнем концентрации витамина D является показатель менее 15 нг/мл. При таких концентрациях риски сердечно-сосудистых эпизодов более чем двукратно возрастают, особенно на фоне с гипертонической болезни. Установлено, что одним из значимых факторов риска дефицита витамина D является ожирение, а нарушение секреции инсулина и состояние ИР на фоне недостаточности витамина D индуцирует и поддерживает избыточный вес [42, 85].

Зависимость между избыточным весом, повышением концентрации гликозилированного гемоглобина и снижением концентрации 25(OH)D в сыворотке крови отмечена у 80 % пациентов с ожирением против 68 % лиц с нормальной массой тела [43]. Новые данные относительно участия витамина D в развитии как отдельных патологических состояний, так и МС в целом, привели к выводу о целесообразности приема витамина D с целью профилактики развития МС, диабета 2-го типа и другой патологии.

Сердечно-сосудистая патология

Связи сердечно-сосудистых заболеваний с МС посвящено огромное число работ.

Сердечно-сосудистую патологию и, в первую очередь, гипертоническую болезнь относят к одному из главных критериев и одновременно главных исходов МС.

Выше были отмечены факторы ожирения, влияющие на развитие артериальной гипертензии. Это участие ренин-ангиотензиновой системы, все компоненты которой представлены в жировой ткани, активация СНС, связанная с ожирением, разнонаправленное влияние на состояние сосудистой системы активных белков жировой ткани.

Другими индукторами гипертонической болезни и сердечнососудистых осложнений являются гипергликемия и ИР.

Зависимость ИР и ГБ известна с 1980-х годов. В своем обзоре Cornier и соавт. выделяют несколько доказанных путей воздействия инсулина на сосудистую систему:

1. Способствует освобождению оксида азота, оказывая сосудорасширяющее действие. Однако при развитии ИР и МС сосудорасширяющий эффект инсулина может быть утрачен.

2. Влияет на канальцевый аппарат почек, усиливая реабсорбцию натрия. При ИР этот эффект сохраняется, облегчая развитие артериальной гипертензии.

3. Развитие ИР оказывает как непосредственное влияние на сосудистый тонус, так и опосредованное – за счет воздействия увеличенных объемов свободных жирных кислот. Помимо непосредственного вазоконстрикторного действия, жирные кислоты способствуют активации СНС, особенно в условиях ИР.

4. Усиление влияния ангиотензин-альдостероновой системы при ожирении, в результате которой усиливается продукция мощного вазопрессора – ангиотензина II [94].

К указанным факторам следует добавить состояние гипергликемии. Даже непостоянная и нерезкая гипергликемия индуцирует продукцию вазоактивных простаноидов (эндотелии) и способствует развитию дисфункции эндотелия.

Под влиянием ИР и гипергликемии значительно повышается коагуляционный потенциал крови. Отрицательное влияние гипергликемии на гемостаз проявляется усилением агрегации тромбоцитов, повышением активности факторов гемокоагуляции, блокадой антикоагулянтной защиты и фибринолиза.

Фибринолитическая система достаточно сложна, схематично представлена предшественником (плазминоген), активной субстанцией (плазмин) и рядом энзимов, активирующих или блокирующих функцию фибринолиза.

К числу мощных блокаторов активации системы фибринолиза относится ПАИ-1. Этот энзим, помимо печени, продуцируют клетки эндотелия, находящиеся в контакте с фибробластами, клетки мезотелия брюшины, возможно – адипоциты. На экспрессию ПАИ-1 влияют медиаторы воспаления, ЛПНП, ЛП(а) и другие факторы, участники развития МС. Показана роль ПАИ-1 в процессах ангиогенеза и атерогенеза. Концентрация белка высоко коррелирует с висцеральным ожирением, общим объемом жировой ткани и возрастом [55].

Нарушение функции эндотелия неизбежно сопровождается повышением концентрации ПАИ-1. Высокая экспрессия ПАИ-1, оказывая отрицательное влияние на состояние системы фибринолиза, повышает риски развития тромбоэмболических осложнений.

Очевидны комплексное воздействие и синергичный эффект всех компонентов МС (ИР, ожирение, гипергомоцистеинемия и др.) на повышение коагуляционного потенциала крови и ухудшение функции системы фибринолиза. В то же время отдельные компоненты системы гемостаза в условиях МС вносят свою дополнительную «лепту» в отрицательное развитие событий: тромбоцитам принадлежит важная роль в развитии артериальных тромбозов, фибриноген – участник процессов системного воспаления, значимо влияющий на вязкость крови. Не случайно его, наряду с С-РБ, относят к факторам прогноза сердечно-сосудистых событий.

Большое значение имеет полиморфизм генов, кодирующих факторы системы гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем. Так, например, функция ПАИ-1, заключающаяся в блокаде активации системы фибринолиза, может быть усилена генетической мутацией этого белка (мутация 4G/5G). Усилению коагуляционного потенциала белков и, следовательно, развитию состояний тромбофилии способствует их генетический полиморфизм: мутация G455A– в гене фибриногена, мутация G20210A – в гене протромбина, мутация Лейден – в гене фактора V и др.

В генезе сосудистых событий при МС принимает участие гомоцистеин, который относят к независимым фактором риска развития тромбозов и артериальной гипертензии. Гомоцистеин является продуктом метаболизма незаменимой аминокислоты – метионина. Процесс обмена метионина имеет двусторонний характер: часть гомоцистеина подвергается реметилированию, то есть обратному превращению в метионин, а часть – конвертируется в цистеин и в таком виде удаляется из организма. Генетические мутации энзимов, участвующих в реметилировании (метилентетрафолат редуктаза) и превращении в цистеин (цистатион β-синтаза) нарушают эти процессы, что способствует накоплению гомоцистеина. Оба процесса происходят при участии витаминов группы В (фолиевая кислота, витамины В₁₂ и В₆). Повышению концентрации гомоцистеина способствуют курение, применение некоторых препаратов (метотрексат), снижению – прием витаминов В-комплекса, у женщин в менопаузе – ЗГТ.

Сосудистая патология неразрывно связана с атеросклерозом.

Классическое определение атеросклероза хорошо известно: «неизменный дегенеративный процесс, связанный с возрастом, индуцированный повышением холестерола». Ниже приведена нормальная липидограмма (табл. 5). Если известна концентрация триглицеридов, то разделив ее на 2,18, можно получить представление относительно концентрации ЛПОНП (табл. 5).

В течение последних 10–15 лет представления о патогенезе атеросклероза значительно изменены и дополнены. Значение дислипидемии с повышением концентрации атерогенных фракций липопротеинов в патогенезе атеросклероза остается неизменным и фактически ключевым. В то же время исследованы и признаны чрезвычайно важными для развития атеросклероза многие другие факторы, в первую очередь – компоненты системы иммунитета с их влиянием на развитие процесса хронического системного воспаления. Как значимые факторы атеросклероза также признаны ИР и диабет 2-го типа [49].

К провоспалительным факторам системы иммунитета относят ряд цитокинов и в первую очередь TNF-α, IL-18, IL-6, межклеточные адгезивные молекулы, многие другие белки и пептиды, перечень участников постоянно расширяется.

Таблица 5

Липидограмма

Показана почти ключевая роль межклеточных адгезивных молекул (гемоаттрактанты) в развитии воспаления: являясь медиаторами миграции и адгезии лейкоцитов к субэндотелию, они инициируют и поддерживают воспалительный процесс. В реакциях воспаления участвует и резистин. Концентрация факторов, обладающих провоспалительными свойствами, повышается у пациентов с МС. Так, повышение концентрации TNF-α, IL-18 находят при увеличении веса тела, а их концентрация снижается (нормализуется) при восстановлении липидного профиля и высоком (нормальном) уровне холестерола-ЛПВП.

Соответственно изменившимся взглядам на патогенез атеросклероза изменился набор критериев его контроля: помимо липидограммы как показателя рисков атеросклеротических изменений, доказана диагностическая ценность ряда цитокинов, выдвигаемых в маркеры процесса, но в первую очередь – СРБ.

СРБ функционирует аналогично IgG, но лишен антигенной специфичности. Источник биосинтеза – печень, концентрация в сыворотке крови менее 10 мг/л. В настоящее время имеется тенденция определения высокочувствительного СРБ, что позволяет улавливать его самые низкие концентрации. Полагают, что определение СРБ более информативно в отношении сердечно-сосудистых событий, чем определение холестерола-ЛПНП [22]. Информативность СРБ выше у женщин, чем у мужчин. Ниже приведены концентрации высокочувствительного СРБ как прогностический фактор острых сердечно-сосудистых событий (табл. 6).

Неизбежные на фоне длительных метаболических расстройств микрососудистые нарушения (микроангиопатия) поражают клубочковый аппарат почек. Первым симптомом поражения клубочков является микроальбуминурия, один из ранних маркеров поражения эндотелия.

Таблица 6

Риск сосудистых осложнений в зависимости от концентрации высокочувствительного СРБ [22]

Следует напомнить, что клубочковый аппарат почек представляет собой видоизмененный сосуд: афферентная (приводящая) артериола разделяется на 3–4 ветви (клубочек почечных капилляров), затем ветви собираются в эфферентную (отводящую) артериолу. Фильтрационный барьер представлен тремя слоями: 1) эндотелий капилляров гломерулы, перфорированный окнами, 2) базальная мембрана в виде гелеподобного образования, 3) однорядный слой подоцитов, между ножками которых имеются щелевидные пространства. Через эти пространства фильтрат поступает в капсулу Боумена.

Клубочковая фильтрация избирательна для размера и заряда частиц: молекулы радиусом менее 2,5 нм (вода, ионы, мочевина) свободно проходят через фильтр. Фильтрация частиц радиусом 4 нм и более ограничена: она затруднена для (-) заряженных частиц и доступна нейтральным и (+) заряженным молекулам. Таким образом, потере (фильтрации) альбумина (молекулярная масса ≈ 3,6 нм) мешает (-) заряд: альбумин фактически не поступает в ультрафильтрат. Соотношение: концентрация альбумина в плазме крови и концентрация в моче в норме составляет 4000:1.

Нарушение способности почечного фильтра регулировать проницаемость для белков характеризуется прогрессирующей протеинурией с развитием нефротического синдрома.

Под микроальбуминурией понимают экскрецию с мочой 30-300 мкг альбумина в сутки. Более высокий порог потери белка определяют как протеинурию, то есть свидетельство уже более серьезного поражения почек. Соответственно этому выделяют следующие стадии: 1) микроальбуминурия, 2) протеинурия в сочетании с артериальной гипертензией, 3) нефротический синдром с повышением концентрации креатинина, мочевины, позднее – калия. Нефротический синдром – это всегда риск развития конечной стадии заболевания почек (КСЗП), требующей гемодиализа, трансплантации почки.

Тяжесть протеинурии определяют по концентрации белка и креатинина в моче, рассчитывая их отношение. Для этой цели возможно использование любой порции мочи, так как скорость экскреции креатинина с мочой практически постоянна в течение суток. В норме отношение белок/креатинин равняется 0,2.

Несмотря на то, что все факторы МС участвуют в патогенезе микроангиопатии (повышение активности ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС), дислипидемия, гипергликемия, хроническое повышение давления в клубочках почек, гиперкоагуляция, хроническое системное воспаление), главными ее индукторами остаются диабет и гипертоническая болезнь. Не случайно на конференции, обозначенной как «Международный почечный день» (12.03.2009), прозвучал призыв: «гипертензия и хронические заболевания почек – брак, который следует прекратить». Эти состояния объединяет простая связь: нарушения функции почек – значимая причина развития гипертензии, а гипертоническая болезнь – основной индуктор нарушения функции почек.

Доказательством прочной и постоянной связи метаболических и сосудистых нарушений, сохраняющихся на протяжении всей жизни и в ряде случаев быстро прогрессирующих, является беременность как фактор огромной нагрузки на сосудистую систему. У рожавших женщин чаще, чем у нерожавших причиной смертей в дальнейшей жизни становится сердечно-сосудистая патология: ИБС, инсульт, КСЗП [41].

Еще больше зависимость между сосудистой патологией, связанной с нею летальностью и осложнением беременности пре-эклампсией/эклампсией. Преэклампсия по существу является остро возникающим поражением сосудов, остро развивающейся дисфункцией эндотелия, а во многих случаях – обострением, то есть острым проявлением ранее существовавшей патологии. Не случайно у женщин, перенесших преэклампсию во время беременности, в 8 раз увеличены риски развития тяжелых сосудистых эпизодов и сокращена продолжительность жизни: они умирают в среднем в течение следующих 13 лет [51]. Аналогичны данные других ретроспективных анализов: осложнение беременности преэклампсией резко повышает риски сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности.

Сравнение данных регистра рождений с 1967 года и почечного регистра с 1980 года, выполненное в Норвегии, показало, что при осложнении одной беременности преэклампсией сравнительный риск развития КСЗП, требующей трансплантации почки, составляет 4,7 (по сравнению с 1,0 в контроле). Осложнение преэклампсией двух беременностей повышает риск развития КСЗП до 6,4. У повторнорожавших женщин с осложнением беременности преэклампсией одной или двух из трех беременностей риск КСЗП соответственно составляет 6,3 и 15,5. Иными словами, преэклампсию рассматривают в качестве фактора прогноза (предиктора) высокого риска КСЗП в будущем [73].

Выше отмечено, что риски развития сосудистой патологии повышаются на фоне гипергликемии, тем более – на фоне диабета.

Поэтому еще одним фактором риска неблагоприятных последующих событий у женщин является ГД, тем более – в сочетании с МС. Развитие ретинопатии отмечено у 8-10 % женщин с МС и ГД в анамнезе.