Текст книги "Наука о сне. Кто познает тайну сна – познает тайну мозга!"

Бодрствование этимологически происходит от слова «бодрый», «пробудившийся». Пробуждение – это, прежде всего, поведение. Глаза открыты и мышечный тонус повышен. Спящий открывает глаза вследствие звукового раздражения (шума) или ноцицептивного (болезненного ощущения). Находящийся в коме глаз не открывает.

Однако сразу же следует предупредить о трудностях распознавания границ бодрствования в клинике, а иногда и в физиологии. Пациент в состоянии акинетического мутизма[9]9
  Особого состояния пациента, при котором он полностью утрачивает способность говорить (мутизм) и двигаться (акинезия). – Прим. В.К.


[Закрыть], с закрытыми глазами, может находиться во вполне бодром и сознательном состоянии. Это можно определить путем тщательного выявления тех его сохранных двигательных механизмов, которыми он может выразить свою восприимчивость (например, движением пальца в ответ на вопрос).

С другой стороны – некоторые хронические состояния декортикации (при аноксии) могут сопровождаться полным отсутствием восприятия и сознания, но демонстрировать явное чередование бодрствования (глаза открыты) и состояний поведенческого сна (закрытые глаза, отсутствие или наличие движений глаз).

Можно ли отсюда сделать вывод, что бодрствование есть необходимое, но недостаточное условие сознания? Ответ, конечно, будет отрицательным. Онейрическое сознание для переживающего сновидение аналогично бодрствующему сознанию, потому что, когда видишь сон, кажется, что бодрствуешь. И хотя и бодрствование, и сновидение (или парадоксальный сон) сопровождаются одинаковой быстрой корковой электрической активностью, известно, что определенные механизмы такой активации различаются (в первом случае происходит активация аминергических систем головного мозга, во втором – их инактивация).

Тем не менее для физиолога бодрствование характеризуется сочетанием поведенческого пробуждения с arousal reaction (реакцией пробуждения) в электроэнцефалограмме (ЭЭГ) на уровне таламокортикальной системы, и возникает вследствие экстероцептивной стимуляции (например, щипка) или интероцептивной (например, боли в животе). Такое определение позволяет исключить периоды быстрой корковой активности в электроэнцефалограмме парадоксального сна, «спонтанно» возникающие во время поведенческого сна. (Рис. 8А и 8В).

Рис. 8А. Одиночная активность подкорковых нервных клеток.

1: бодрствование. II: медленный сон. III: парадоксальный сон. Заметна огромная разница между бодрствованием, парадоксальным сном (высокая активность) и медленным сном (низкая активность). 1: EEG – электроэнцефалограмма (ЭЭГ); 2 – V слой коры мозга; 3 – ретикулярные нейроны.

Рис. 8B. Электрическая активность головного мозга кошки в цикле бодрствование-сон

Е: бодрствование. S1/S2: медленный сон. SP: парадоксальный сон. EMG: электромиограмма (ЭМГ) мышц затылка. EOG: электроокулограмма (ЭОГ), демонстрирующая латеральные движения глаз. EEG: электрическая активность коры головного мозга (лобно-теменное отведение). GGL: активность ядра латерального коленчатого тела, генерирующего понтогеникуло-окципитальные волны (PGO) во время парадоксального сна. Neurone: одиночная активность клеток заднего гипоталамуса.

Недавняя история открытия систем, ответственных за бодрствование, весьма назидательна: она показывает онтологическое первенство клиники и анатомо-патологии, на смену которым приходит физиология. Прогресс в физиологии, очевидно, зависит от все более и более совершенных анатомических методов анализа центральной нервной системы. Тем не менее, хотя такая система и обладала всеми необходимыми критериями регуляции взаимоотношений между структурой и функцией, появление в 1983 году новой техники разрушения мозговых структур сделало эту теорию устаревшей. Единая система бодрствования сменилась представлением о многочисленных системах, распределенных в виде сети.

Врач из Лионской больницы Отель-Дьё Шарль-Альфонс Гайе в 1875 году освидетельствовал пациента-алкоголика, находившегося в летаргическом сне. Только очень сильные раздражения могли вызвать кратковременные пробуждения этого больного. Вскрытие показало разрушение, захватывающее верхнюю часть ствола головного мозга (Рис. 9). Исходя из этого, Гайе выдвинул гипотезу о том, что разрушение в области среднего мозга нарушает прохождение сигналов из внешнего мира (звук) или внутреннего (боль) к таламусу или коре головного мозга.

Рис. 9. Разрушения в головном мозге у больного Гайе вследствие алкогольной энцефалопатии (из «Archives de physiologie», иллюстрация XI, 1875).

Повреждение затронуло верхнюю часть мозгового ствола.

Таким неявным образом, согласно Гайе, который сам был неявным сторонником гипотезы пассивного сна (за счет деафферентации), таламокортекс оказался ответственным за пробуждение и бодрствование. Вернике также приписывал сомноленцию при этой энцефалопатии – деафферентации, то есть подавлению, происходящему из-за отека, проведения по нервным волокнам, проходящим через мезенцефалическую область в непосредственной близости к общему глазодвигательному ядру. Теперь мы знаем, что эта алкогольная энцефалопатия, называемая Гайе-Вернике, возникает из-за отсутствия витамина В₁, так что ее можно ослабить или даже устранить введением тиамина (витамина В₁).

Во время эпидемии энцефалита (грипп «испанка»), охватившего Австрию после Первой мировой войны, некоторые больные находились в состоянии летаргического сна или комы, тогда как другие, наоборот, не спали много дней, после чего погибали. Исследование их мозга позволило венскому неврологу греческого происхождения Константину фон Экономо обнаружить разрушения в различных отделах головного мозга в соответствии с клиникой заболевания. У больных, находившихся в коматозном состоянии, разрушения находились в области заднего гипоталамуса или верхней части среднего мозга, в то время, как мозг больных, страдающих бессонницей, имел разрушения на уровне переднего гипоталамуса (преоптическая область). Фон Экономо назвал область заднего гипоталамуса Wachzentrum («центром бодрствования»), а область переднего гипоталамуса Schlafzentrum («центром сна») (Рис. 10). Таким образом, благодаря гениальному неврологу, столкнувшемуся с природным экспериментом (эпидемией), впервые было привлечено внимание к роли ствола головного мозга и гипоталамуса в регуляции бодрствования и сна.

В итоге, анатомо-клинический период выявил две структуры, ответственные за поведенческое бодрствование, а именно таламокортикальный комплекс и задний гипоталамус. Это в равной степени противостояло как пассивной теории сна Гайе, так и активной теории фон Экономо.

Рис. 10. Эпидемический энцефалит (по фон Экономо)

Разрушения Wachzentrum («центра пробуждения») отмечены косой штриховкой в заднем гипоталамусе, а Schlafzentrum («центре сна») – горизонтальной штриховкой в переднем гипоталамусе. Th: таламус. О: зрительный нерв. Hy: гипофиз. III: общий глазодвигательный нерв. Sommeil – Сон. Éveil – Бодрствование.

В 1892 году Ф. Гольц из Страсбурга показал, что собаки, у которых удалена бо́льшая часть коры головного мозга, могут ходить и демонстрировать регулярное чередование бодрствования и сна. Следовательно, кора не является «необходимой» для состояния бодрствования. Затем Ренсон из Чикаго показал, что разрушения в области таламуса совместимы с поведенческим бодрствованием, тогда как разрушения в области заднего гипоталамуса приводят к продолжительной коме. По Ренсону, именно задний гипоталамус оказывает облегчающее нисходящее влияние на поведенческое бодрствование (поскольку изучать активность самой коры в ту эпоху было невозможно). И, наконец, В. Наута из Утрехта, проводивший перерезки диэнцефалона (промежуточного мозга) на разных уровнях у крысы, привел убедительные аргументы в пользу существования структур, ответственных за бодрствование, на уровне заднего гипоталамуса.

Таким образом, до появления электроэнцефалографии (ЭЭГ) самой важной структурой для поддержания бодрствования считался задний гипоталамус.

Использование ЭЭГ предоставило главный объективный (хотя и двойственный) критерий дефиниции бодрствования и пробуждения, а именно – arousal reaction (реакцию пробуждения) с быстрой кортикальной электрической активностью (десинхронизацией). Появилась возможность определить подобным же образом и процесс засыпания (появление кортикальных «веретен» в ЭЭГ), что позволило выявить гораздо более гибкую диалектическую связь между бодрствованием и сном.

В 1935 году классический препарат Бремера (cerveau isolé с интерколликулярной перерезкой) открыл новую эру в концепции бодрствования и сна. Используя данные о том, что его препарат cerveau isolé демонстрирует окулярные (миоз) и электроэнцефалографические (веретена) признаки сна, продолжающиеся в течение двух-трех часов, Бремер пришел к выводу о том, что бодрствование суть динамическое состояние диэнце-фало-кортикальных структур, поддерживаемое восходящим сенсорным притоком.

Работы Бремера свидетельствовали против гипотезы об активной системе сна, а также противоречили представлению о таламической гипногенной системе, развиваемую Гессом.

В 1949 году Дж. Моруцци и Г.В. Мэгун из Чикаго, вдохновленные работами Бремера, показали, что отсутствие кортикального пробуждения и поведенческая кома не являются результатом прерывания восходящих сенсорных путей, а вызываются коагуляцией (то есть разрушением перикарий). Однако определение ретикулярной, или сетчатой формации было неточным. Я. Ольшевски даже отказался вообще использовать этот термин по следующим причинам:

1 – с анатомической точки зрения «сетчатость» не имеет строгой границы;

2 – понятия «анатомический» и «физиологический», применимые к «ретикулярным формациям», не соответствуют друг другу;

3 – ретикулярная формация не имеет единой морфологической основы, а, наоборот, является множеством различных ядер, представляющих очень разные структуры.

Тем не менее, концепция восходящей активирующей ретикулярной формации получила быстрое признание. Действительно, стимуляция этой структуры вызывает пробуждение спящего животного. Наконец, запись одиночной активности нервных клеток ретикулярной формации показала, что одни нейроны получают информацию из внешней среды (зрительную, слуховую, соматосенсорную), в то время как другие могут возбуждаться изменениями внутренней среды (аноксия, гипогликемия и т. д.).

Эта констатация порождает весьма эвристичное понятие «неспецифической системы». В самом деле, нейрон ретикулярной формации, на котором может конвергировать различная сенсорная информация, теряет при этом свою оригинальную специфичность, чтобы приобрести свойство «нейрона бодрствования», способного пробудить спящее животное.

Бульбо-понто-мезенцефалическую ретикулярную формацию вначале рассматривали in toto (целиком) как систему бодрствования. Однако открытие Бати-ни с соавторами на «постоянно бодрствующем» на уровне глаз (отслеживающие движения) и коры (квази-перманентная десинхронизация ЭЭГ) препарате с перерезкой мозгового ствола посредине моста (медио-понтинный претригеминальный препарат), напротив, свидетельствовало в пользу существования «активных» гипногенных структур во внутренней части ствола мозга. В том же году было показано, что парадоксальный сон зависит от структур, расположенных в ромбоэнцефалоне, ромбовидном мозге (мосте). Эти новые эксперименты сократили тогда топографию системы бодрствования лишь до ретикулярной формации среднего мозга, которая стала потом называться «мезенцефалической системой бодрствования» (Рис. 11).

Рис. 11. Сагиттальный разрез мозга кошки.

А: интерколликулярная перерезка Ф. Бремера, вызывающая рисунок сна на ЭЭГ коры мозга. В: проекция ретикулярной формации, «ответственной за бодрствование». С: проекция разрушения моста, избирательно подавляющая парадоксальный сон. D: ретропонтинная перерезка Батини в соавторстве, вызывающая преобладание рисунка ЭЭГ бодрствования.

Период 1959–1960 годов отмечен также концом пассивной теории сна. Да и как объяснить перманентное «бодрствование» медиопонтинного препарата, не принимая гипотезы существования понтобульбарных гипногенных структур, активно вызывающих сон?

Согласно ретикулярной теории, достигшей наивысшей популярности к середине 60-х годов, кортикальное бодрствование (активация коры) зависящее от ретикулярной формации среднего мозга, опосредуется двумя восходящими системами – ретикуло-таламокортикальной и прямой ретикуло-кортикальной. Система пробуждения также играет роль и в поведенческом бодрствовании, так как стимуляция определенных зон ретикулярной системы может повысить мышечный тонус (ретикулярная облегчающая нисходящая система). И, наконец, другие эксперименты показали, что активация ретикулярных нейронов (увеличение частоты одиночных разрядов) может на несколько минут предшествовать спонтанному кортикальному и поведенческому пробуждению животного. Таким образом, в соответствии с поговоркой post hoc ergo propter hoc (после этого – значит, по причине этого), ретикулярная система должна являться причиной пробуждения и бодрствования.

Открытие ascending reticular activating system (ARAS, ретикулярной формации), по мнению большинства нейрофизиологов, выявило истинный центр регуляции бодрствования, а значит, и феномена сознания. На серии международных семинаров также рассматривалась тема нейробиологических основ сознания. Принимая во внимание, что разрушения мозгового ствола (путем коагуляции) вызывают у животного глубокие нарушения бодрствования, некоторые авторы, как, например, Пенфилд, писали, что «центрэнцефалическая система», то есть ретикулярная формация, которая представляет собой ее центральное звено – это и есть настоящий орган, ответственный за бодрствование и сознательный опыт[10]10
  Восходящая активирующая ретикулярная система в том виде, в каком она представлялась в конце первого десятилетия XXI века, подробно изложена на русском языке в книге: Коваль-зон В.М. Основы сомнологии. Физиология и нейрохимия цикла бодрствование-сон. – М.: Бином. Лаборатория знаний, 2011.


[Закрыть].

Перечитывая книгу Ж.-П. Шанжё «Нейронный человек», ясно видно, какое широкое распространение получило понятие ретикулярной формации. Излагая свою модель сознания, Шанжё пишет: «Различные группы нейронов ретикулярной формации уведомляют друг друга о своих действиях. Они образуют систему иерархических и параллельных путей, постоянно и реципрокно контактируя с другими структурами головного мозга. Таким образом происходит «сочленение» между центрами. Игра таких вот «сочлененных» регуляций и порождает сознание!» «Сочлененные регуляции», «ворота обратной связи»: эти искусственные понятия были восприняты и развиты Г.М. Эдельманом из США[11]11
  См. часть вторую, главу 5 «Пенроуз, Экклс, Эдельман».


[Закрыть].

Несмотря на все эти убедительные доказательства, ретикулярная теория была низвергнута в 1992 году, когда появился новый метод, позволяющий избирательно разрушать только клеточные тела, не повреждая проводящих нервных путей. Инъекция каиновой или иботеновой кислоты в мозговой ствол вызывает сильную деполяризацию клеточных тел (перевозбуждение), которая через несколько часов приводит к их разрушению, тогда как проходящие аксоны остаются неповрежденными. Тогда Денуайе с соавторами показали, что полное разрушение клеточных тел ретикулярной формации среднего мозга с помощью локальной микроинъекции иботеновой кислоты не влечет за собой никакого нарушения ни поведенческого бодрствования, ни кортикальной активации ЭЭГ. Отсюда стало ясно, что кома, возникавшая в результате разрушения (путем коагуляции) ретикулярной формации среднего мозга, являлась следствием прерывания восходящих или нисходящих путей других систем, ответственных за бодрствование, клеточные тела которых расположены за пределами ретикулярной формации среднего мозга[12]12
  См. об этом в послесловии.


[Закрыть].

Развитие новых нейроанатомических техник – гистофлюоресценции и, особенно, иммуногистохимии – позволило выявить новые системы, использующие различные нейропередатчики. В начале развития ретикулярной теории единственным известным нейромедиатором в головном мозге был ацетилхолин. В 1964 году Дальстрём и Фуксе открыли моноаминергические нейроны (норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин). Затем была обнаружена гистаминовая система, а также новые холинергические системы. И, наконец, были описаны нейроны, функционирующие в ответ на возбудительные (глутамат, аспартат) или тормозные (глицин, гамма-аминомасляная кислота – ГАМК) аминокислоты, а также открыты многочисленные системы пептидергических нейронов (орексин). Некоторые нейроны даже могут содержать и высвобождать несколько нейропередатчиков. В настоящее время считается, что существует около сотни различных нейромедиаторов или нейромодуляторов. Так что трудно понять, как функционирует большая часть таких систем, соединенных в сети.

Два следующих примера, связанных с нейроанатомией, электрофизиологией, нейрофармакологией и биохимией позволяют понять, как можно отличить активное, но не исключительное участие той или иной системы в реализации исполнительных механизмов бодрствования (Табл. 1).

Табл. 1. Участие норадренергических (НА: голубое пятно, locus coeruleus), дофаминергических (ДА: нигростриатная система), гистаминергических (Г), холинергических (АЦХ: средний мозг-мост) и серотонинергических систем (Сер: дорсальный шов, raphe dorsalis) ретикулярной формации среднего мозга (РФМ), а также орексиновых нейронов (ОРК), в процессе бодрствования.

1 – Повышение одиночной активности во время бодрствования.

2 – Увеличение высвобождения нейромедиатора во время бодрствования.

3 – Стимуляция системы возбудительными аминокислотами увеличивает бодрствование.

4 – Торможение синтеза нейромедиатора подавляет бодрствование (пресинаптический эффект).

5 – Введение антагонистов некоторых рецепторов может подавить кортикальное ЭЭГ-пробуждение и/или поведенческое бодрствование.

6 – Разрушение клеточных тел может подавить бодрствование на долгий срок.

7 – Разрушение клеточных тел может увеличить бодрствование.

Эта «таблица истинности» доказывает, с одной стороны, что никакая система в отдельности не отвечает всем условиям с 1 по 6 сразу, и, значит, эти системы взаимодействуют как сеть, а, с другой стороны, серотониновая система обладает двойственной природой, что объясняет ее гомеостатическую роль.

Знак + указывает, что условие выполняется, знак 0 – что условие не выполняется, знак? – что пока не было возможности проверить выполнение данного условия.

Главная часть этой системы представляет собой скопление клеточных групп, расположенных в мосте, на уровне голубого (синего) пятна. Одиночная активность нейронов голубого пятна возрастает во время бодрствования и снижается во время сна, возбуждение его клеток (например, посредством возбудительных аминокислот) может увеличить бодрствование, блокада высвобождения норадреналина или норадренергических рецепторов снижает уровень внимания в бодром состоянии и, наконец, специфическое разрушение голубого пятна или норадренергических кортикопетальных путей селективными токсинами, например, 6-оксидофамином, вызывает временное подавление бодрствования. Другой подход использует нейрофармакологию. Хорошо известно, что D-амфетамин вызывает бодрствование с ажитацией[13]13
  Выраженным эмоциональным возбуждением, страхом, беспокойством. – Прим. В.К.


[Закрыть]. Однако торможение синтеза катехоламинов (дофамин, норадреналин) путем торможения синтеза тирозин-гидроксилазы с помощью альфа-метилпаратирозина полностью подавляет амфетаминовое бодрствование. Из чего следует, что амфетамины действуют пресинаптически (высвобождая катехоламины из концевых пластинок). Известно, что амфетамины особенно способствуют высвобождению дофамина в определенных дофаминергических системах. Такое действие амфетаминов на дофаминергические системы, по-видимому, ответственно за вторичные реакции при хроническом употреблении этих наркотических веществ: толерантность, которая заставляет увеличивать дозы, чтобы получить тот же самый бодрящий эффект, и зависимость, приводящую к формированию «потребности» и расстройству бодрствования при прекращении потребления амфетамина. Новые молекулы (например, модафинил) вызывают бодрствование без ажитации, даже если тормозится синтез катехоламинов. Модафинил не вызывает ни толерантности, ни зависимости. Считается, что модафинил воздействует постсинаптически на центральные альфа-адренергические рецепторы.

В 1918 году фон Экономо показал, что разрушения в области заднего гипоталамуса ответственны за гиперсомнию, или ко́му летаргического энцефалита при «испанском гриппе», определив, таким образом, эту структуру, как систему бодрствования. В дальнейшем Наута, работая с разрушениями на крысе, выявил систему бодрствования в заднем гипоталамусе и систему сна – в переднем. Затем, однако, роль гипоталамуса была отодвинута на второй план ретикулярной теорией, и лишь недавно, в результате нижеперечисленных открытий, вновь стала важнейшей.

• Нейроны заднего гипоталамуса

I. Идентификация в заднем гипоталамусе нейронов, активных в бодрствовании.

Рис. 12. Схематическое изображение системы бодрствования и ее торможения

BF – базальная область переднего мозга. Норадреналин (NA – голубое пятно, locus coeruleus, LC). Ацетилхолин (АСН). Педункулопонтинное ядро (PPN). Латерально-дорсальная покрышка (Lateral dorsal tegmentum, LDT). Дофамин (DA). Серотонин (5-НТ). Дорсальный шов (DR). Гистамин (НА). Орексин (ОХ). Околожелудочковое ядро (PVN). Околоводопроводное серое вещество (PAG). Преоптическая область (РОА). Cortex – кора большого мозга. Thalamus – таламус.

Вся система бодрствования тормозится ГАМК-ергическими нейронами РОА. Стрелки показывают тормозные пути.

II. – Локальная инъекция мусцимола (агонист тормозных рецепторов ГАМК-A) в задний гипоталамус вызывает продолжительное длительное исчезновение бодрствования, которое замещается медленным сном (Рис. 13).

Рис. 13. Сагиттальный срез мозга кошки.

А: 1, разрушение клеточных тел латеральной преоптической области (которые являются гипногенной мишенью для мозгового серотонина) вызывает инсомнию, длящуюся несколько недель, представленную здесь на 32-часовой гипнограмме. В: инъекция мусцимола, агониста рецепторов ГАМК-А, на уровне заднего гипоталамуса (2) вызывает появление гиперсомнии медленного и парадоксального сна на протяжении 18 часов. Следовательно, преоптическая область не является центром сна. Она является только релейной областью для серотонина, запускающей механизмы, прямо или косвенно воздействующие на ГАМК-цептивные рецепторы, блокирующие систему бодрствования.

• Роль гистаминергических нейронов

I. На многочисленных группах пациентов было показано, что прием антигистаминов (антагонистов рецепторов Н1) при лечении аллергии вызывает сонливость.

II. Было показано, что гистамин является нейропередатчиком, содержащимся в туберомамиллярных нейронах заднего гипоталамуса (3000 нейронов у крысы и примерно 64 000 – у человека).

III. Вывод. Гистаминергические нейроны играют основополагающую роль в поддержании бодрствования благодаря своим диффузным проекциям к коре мозга и подкорковым структурам.

• Орексинергические нейроны

I. Нейроны, содержащие орексин (или гипокретин), расположены дорсолатеральнее туберомамиллярного гистаминергического ядра и проецируются во все структуры мозга.

II. Эти нейроны вначале были названы «орексинергическими», так как им приписывали важную роль в пищевом поведении[14]14
  Орех – по-гречески «аппетит». – Прим. В.К.


[Закрыть]. На самом деле оказалось, что они участвуют в различных функциях организма, в том числе в регуляции сна. Недостаток орексинергических нейронов вызывает нарколепсию-катаплексию.

III. Орексинергические нейроны, по-видимому, также играют роль в поддержании бодрствования и процессах памяти.

IV. Вывод. Создается впечатление, что многочисленные системы бодрствования, включающиеся одновременно, нужны для того, чтобы управлять многочисленными функциями бодрствования. Следовательно, весьма вероятно, что открытие в будущем новых биохимических факторов позволит лучше фармакологически регулировать эти системы. В завершение темы напомним о роли «рецепторов аденозина А2А», ответственных за возбуждение сомногенных нейронов преоптической области. Именно эти рецепторы блокируются кофеином – вот почему мы пьем кофе!