Текст книги "Эндокринные артериальные гипертензии. Руководство для практических врачей"

Наталья Волкова, Мария Поркшеян
Эндокринные артериальные гипертензии. Руководство для практических врачей

В оформлении обложки использована иллюстрация: Kateryna Коп / Shutterstock.com Используется по лицензии от Shutterstock.com

Введение

Уважаемые коллеги!

Перед вами современные рекомендации по скринингу эндокринных причин гипертензий для врачей-терапевтов. Необходимость их создания обусловлена, с одной стороны, устойчивыми мифами и устаревшими знаниями в отношении этой проблемы, а с другой – появлением современных клинических рекомендаций практически по всем эндокринопатиям, сопровождающимся повышением артериального давления (АД).

Как известно, синдром артериальной гипертензии (АГ) встречается у каждого третьего взрослого пациента. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению гипертонической болезни, у каждого пациента с синдромом АГ требуется в начале исключение вторичных причин повышения артериального давления, а только потом возможно выставление диагноза «гипертоническая болезнь (ГБ)». В реальной же клинической практике имеет место диаметрально противоположная ситуация: диагноз «гипертоническая болезнь» выставляется в большинстве случаев без выполнения дифференциальной диагностики причин АГ.

На наш взгляд, отсутствие скрининга эндокринных причин АГ терапевтами, вероятно, может быть обусловлен устойчивыми заблуждениями о том, что:

✓ эндокринные причины АГ встречаются крайне редко;

✓ эндокринные заболевания имеют специфические клинические признаки, и поэтому их отсутствие исключает эндокринные причины АГ;

✓ скрининг эндокринных причин АГ – это крайне сложные диагностические тесты;

✓ скрининг эндокринных причин АГ – это не ответственность терапевта.

Реальная ситуация совершенно иная.

Во-первых, эндокринные заболевания, сопровождающиеся синдромом АГ, занимают второе место после реноваскулярных в структуре причин симптоматических АГ. Поэтому их скрининг должен быть выполнен практически у каждого пациента с синдромом АГ.

Во-вторых, на сегодняшний день превалируют клинически стертые формы эндокринных заболеваний. Поэтому отсутствие специфических (ярких) клинических признаков (даже при таких заболеваниях, как акромегалия и синдром Кушинга) не исключает наличие эндокринной патологии.

В-третьих, на настоящий момент для каждой эндокринной патологии, сопровождающейся синдромом артериальной гипертензии, разработаны международные клинические рекомендации с четко регламентированным, понятным и доступным для проведения в реальной клинической практике алгоритмом диагностики.

Ну и наконец, в-четвертых, терапевт – это первый специалист, к которому в большинстве случаев обращается пациент с АГ. Поэтому заподозрить эндокринную причину АГ, равно как и другие, – это исключительно ответственность терапевта.

Исходя из вышеизложенного, основная цель настоящих методических рекомендаций – повысить осведомленность терапевтов об эндокринных причинах АГ, с одной стороны, а с другой – предоставить современный подробный алгоритм скрининга эндокринных причин АГ, который может проводить терапевт.

Авторы очень надеются, что представленные рекомендации будут полезным инструментом в повседневной клинической практике врача-терапевта.

Как пользоваться книгой

Каждая глава, описывающая конкретную нозологию, состоит из трех частей.

1. Основное изложение материала, включающее в себя следующие разделы:

✓ общая характеристика и распространенность;

✓ клинически значимые аспекты патогенеза и особенности клинической картины;

✓ кому показан скрининг и скрининговые тесты;

✓ интерпретация полученных результатов (причины ложных результатов);

✓ показания к консультации эндокринолога;

✓ Nota bene, где выделены важные клинические выводы.

2. Разбор клинического случая с акцентом на допущенные в ходе диагностики ошибки.

3. Резюме с кратким изложением основных позиций.

Такое предоставление информации, на наш взгляд, позволит врачу более подробно ознакомиться с материалом (основная часть), когда он располагает временем. А когда не располагает, но ему требуется быстро вспомнить основные детали, он может обратиться к резюме. В свою очередь, разбор клинического случая позволит провести параллели со своей клинической практикой.

Некоторые важные особенности представленных методических рекомендаций

В представленных рекомендациях намеренно освещены только вопросы скрининга эндокринной патологии, сопровождающейся АГ, поскольку подтверждение диагноза и назначение специфического лечения лежит в сфере ответственности эндокринолога.

На наш взгляд, важно правильно понимать, что включает в себя понятие скрининг.

Согласно определению ВОЗ, скрининг – «это услуга в области здравоохранения, состоящая в том, что представителям конкретной популяции, которые не обязательно понимают, что они подвержены риску заболевания или уже страдают болезнью либо ее осложнениями, задаются вопросы или предлагается тест для выявления среди них тех, кому с большей вероятностью будет оказана помощь, а не причинен вред дальнейшими тестами или лечением с целью снижения риска заболевания или его осложнений».

Потенциальное показание для скрининга того или иного состояния основано на ряде критериев, которые четко определены уже много лет назад и актуальны по настоящее время. Основные критерии включают в себя следующее:

1) распространенность заболевания оправдывает скрининг, искомое состояние должно быть значимой угрозой здоровью;

2) в достаточной мере должно быть известно естественное течение заболевания, а постановка раннего диагноза должна улучшать клинический исход;

3) используемые тесты должны обладать хорошими диагностическими характеристиками;

4) должно существовать признанное и установленное лечение или вмешательство для лиц с выявленным заболеванием;

5) польза от скрининга должна превышать потенциальный вред.

Последний пункт включает в себя и экономическую эффективность, которая является обязательной составляющей рекомендации по скринингу.

В нашей стране в реальной клинической практике экономическая составляющая выполняемых скрининговых (и не только) исследований не учитывается. Поэтому аргумент, что я не выполнил какое-то исследование, поскольку оно удорожает процесс диагностики, не совсем корректно, особенно если учитывать огромное количество абсолютно неоправданных и непоказанных исследований, которым подвергается больной на начальном этапе диагностического поиска.

Следует отметить, что представленные методические рекомендации написаны на основе актуальных международных и российских клинических рекомендаций, а те области, где мнения авторов расходятся с предлагаемыми рекомендациями, обозначены как примечание. Помимо этого, авторы предоставляют ссылки для возможности ознакомления с первоисточниками.

Актуальность эндокринных причин гипертензий

Синдром артериальной гипертензии наблюдается практически у каждого третьего взрослого. В большинстве случаев встречается эссенциальная или идиопатическая гипертензия, однако в 15 % случаев синдром АГ имеет вторичный характер. Более 50 % детей с синдромом АГ также имеют вторичный характер гипертензии. У людей младше 40 лет симптоматическая АГ встречается примерно в 30 % случаев. Синдром АГ может быть первым проявлением как минимум 15 эндокринных заболеваний.

Эндокринные причины гипертензии

I. Надпочечниковый генез.

1. Феохромоцитома.

2. Первичный гиперальдостеронизм.

3. Гипердезоксикортикостеронизм:

a. Врожденная гиперплазия надпочечников:

✓ Недостаточность 11b-гидроксилазы,

✓ Недостаточность 17а-гидроксилазы;

b. Опухоль, продуцирующая дезоксикортикостерон;

c. Первичная резистентность к кортизолу.

4. Синдром Кушинга.

II. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов / недостаточность 11b-гидроксистер оиддегидрогеназы.

1. Генетические.

2. Приобретенные:

a. прием лакрицы или карбеноксолона;

b. синдром Кушинга.

III. Патология околощитовидных желез.

1. Гиперпаратиреоз.

IV. Патология гипофиза.

1. Акромегалия.

2. Синдрома Кушинга.

V. Патология щитовидной железы.

1. Гипотиреоз.

2. Тиреотоксикоз.

Таким образом, установление точной причины синдрома АГ позволяет клиницисту кардинально оптимизировать лечение АГ посредством хирургического лечения или специфической фармакологической (негипотензивной) терапии исходного эндокринного заболевания.

Феохромоцитома

Общая характеристика

Феохромоцитома и параганглиома (ФХЦ/ ПГ) – это нейроэндокринные опухоли из хромаффинных клеток, которые обычно продуцируют катехоламины и возникают в мозговом слое надпочечников (80–85 %) или в паравертебральных симпатических ганглиях (15–20 %). Параганглиомы, расположенные в шее и основании черепа, обычно гормонально неактивные, только в редких случаях могут продуцировать дофамин.

Распространенность

Распространенность ФХЦ/ПГ в общей популяции относительно низкая: 1,5–1,6 случаев на 10 000 человек. В то же время среди пациентов с артериальной гипертензиеи частота встречаемости ФХЦ/ПГ существенно увеличивается до 20–60 случаев на 10 000 человек. А в некоторых группах пациентов распространенность становится еще больше, например, при инциденталоме надпочечника частота встречаемости составляет уже 500 на 10 000 пациентов!

NB! К сожалению, в реальной клинической практике ФХЦ/ПГ зачастую пропускается. Подтверждением этого является то, что по данным аутопсии в различных исследованиях встречаемость ФХЦ/ ПГ составляет 5 случаев на 10 000 человек, а не 1,5–1,6. И это при том, что, с одной стороны, лабораторная диагностика ФХЦ/ПГ на современном этапе не представляет никаких трудностей, а с другой – ФХЦ/ПГ без лечения является смертельным заболеванием.

Клинически значимые аспекты патофизиологии

Существует 2 биохимических фенотипа ФХЦ/ПГ: адренергические и норадренергические. Адренергические образования расположены в мозговом веществе надпочечников и обычно продуцируют адреналин (эпинефрин), метанефрин (главный стабильный метаболит эпинефрина) и различное количество норадреналина (норэпинефрин). Норадренергические образования также могут располагаться в мозговом веществе надпочечников или вне надпочечников и продуцируют преимущественно или исключительно норадреналин (норэпинефрин) и норметанефрин (главный стабильный метаболит норэпинефрина). Данные образования не секретируют адреналин в связи с отсутствием в них фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, который конвертирует норадреналин в адреналин.

NB! Знание биохимических фенотипов для практического врача важно по нескольким причинам. Во-первых, у паииентов с алренергическими образованиями чаше встречаются пароксизмальные симптомы. Во-вторых, по биохимическому фенотипу можно прелположить тип герминативных мутаций [например, норалренергические образования чаше ассоциированы с мутациями гипоксических сигнальных путей (группа 1: Болезнь фон Хиппеля-Линлау и мутация сукцинатлегилрогеназы), а алренергические образования чаше ассоциированы с мутациями киназных сигнальных путей (группа 2: МЭН 2 типа и нейрофиброматоз 1 типа)].

Особенности клинической картины

Важно выделить принципиально три клинических варианта ФХЦ/ПГ.

1 вариант (классический): клиническая картина у пациентов с ФХЦ/ПГ представлена артериальной гипертензией и классической триадой симптомов:

✓ пульсирующие головные боли,

✓ обильное потоотделение,

✓ учащенное сердцебиение.

Данные симптомы возникают в результате симпатоадреналового криза, для которого характерно:

✓ приступообразное возникновение и полное исчезновение симптомов между приступами,

✓ длительность приступа от нескольких минут до 1 часа,

✓ самокупирование приступов,

✓ вариабельность симптомов от минимальных до катастрофических жизнеугрожающих состояний,

✓ частота приступов от нескольких раз в день до нескольких раз в месяц,

✓ возникновение под действием различных физических или химических триггеров:

• общий наркоз,

• мочеиспускание, дефекация,

• прием лекарственных препаратов (табл. 1).

Таблица 1

Препараты, способные вызвать эпизод повышения АД или тахиаритмии у пациентов с ФХЦ/ПГ

* При блокаде β2-адренорецепторов, обладающих литическим действием при сокращении гладких мышц сосудов, возникает парадоксальное повышение АД (феномен проявляется при адреналиновом типе опухолевой секреции).

Особенности АГ у пациентов с ФХЦ/ПГ с классической триадой симптомов:

✓ приступообразная,

✓ приступы могут купироваться самостоятельно,

✓ резистентная к медикаментозной терапии,

✓ возникновение у молодых (моложе 20 лет),

✓ частые гипертонические кризы.

NB! Высокие цифры АА совместно с повышенной секрецией катехоламинов являются причиной высокой распространенности неотложных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, нарушения ритма и сердечная недостаточность.

2 вариант: отсутствие каких-либо специфических признаков, позволяющих заподозрить вторичный характер АГ.

3 вариант: полное отсутствие каких-либо симптомов и признаков, включая АГ.

NB! Согласно данным мировой статистики, известно, что в рамках инииденталом надпочечников, которые встречаются у 5 % населения, асимптомные феохромонитомы составляют 3,1 %. Кроме того, среди всех случаев феохромонитомы у 50 % паниентов отсутствуют какие-либо клинические проявления, включая повышенный уровень давления.

Таким образом, в настоящее время представление, что ФХЦ/ПГЛ – это всегда клинически яркое заболевание с характерными симпатоадреналовыми кризами и повышением АД, неверно, и преобладают малосимптомные или асимптомные формы (особенно в случае инииденталом надпочечников).

Кому показан скрининг

Показаниями для диагностики ФХЦ/ПГ являются:

✓ впервые выявленная АГ[1]1
  На наш взгляд, учитывая точность диагностики (около 100 %), неинвазивность диагностического теста (суточная моча), а также высокий риск смертности, скрининг ФХЦ/ПГ следует проводить всем пациентам с впервые выявленной АГ.


[Закрыть],

✓ симптомы ФХЦ/ПГ, особенно пароксизмального типа (АГ, тахикардия, головная боль, профузная потливость),

✓ инциденталома надпочечника (независимо от наличия АГ),

✓ симптомы ФХЦ/ПГ на фоне приема лекарственных препаратов (табл. 1) или при мочеиспускании, дефекации, а также общем наркозе,

✓ отягощенный семейный анамнез (ФХЦ/ ПГ, МЭН 2А и МЭН 2В, синдром Фон Хиппеля-Линдау, нейрофиброматоз 1 типа).

Скрининговые тесты

✓ Определение метилированных производных катехоламинов (метанефрин и норметанефрин) методом жидкостной хроматографии с тандем масс-спектрометрией или электрохимическим анализом является золотым стандартом для диагностики ФХЦ/ПГЛ.

Некоторые пояснения

Диагностическая ценность определения гормонов в плазме или суточной моче практически не различается. Из-за высокой чувствительности данного метода исследования нормальные значения фракционированных метанефринов позволяют с высокой долей вероятности исключить ФХЦ/ПГ. Исключение составляют очень маленькие опухоли у бессимптомных пациентов, при которых уровни метилированных производных адреналина могут быть в пределах нормы. Метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимическим анализом обладает наибольшей диагностической точностью в определении метилированных производных катехоламинов в биологических жидкостях. Жидкостная хроматография с тандем масс-спектрометрией более специфичная и менее зависима от аналитических взаимодействий с лекарствами по сравнению с жидкостной хроматографией с электрохимическим анализом.

NB! Важно отметить, что внутриопухолевый процесс метилирования катехоламинов происходит постоянно и не зависит от времени выброса катехоламинов в сосудистое русло. Именно поэтому другие доступные биохимические исследования имеют низкую диагностическую ценность по сравнению с метилированными производными катехоламинов в плазме или суточной моче, а именно:

• катехоламины в плазме или моче,

• ванилминдальная кислота в моче,

• хромогранин А в моче.

Таким образом, их определение не показано с целью скрининга ФХи/ПГЛ.

Особенности преаналитического этапа исследования гормонов (метанефрин и норметанефрин) в суточной моче

Особенности преаналитического этапа исследования гормонов (метанефрин и норметанефрин) в плазме крови

Интерпретация результатов

Диагноз ФХЦ/ПГ с высокой долей вероятности подтверждается при:

✓ повышении уровня метанефринов и норметанефринов в плазме в 3 раза выше верхней границы референсных значений;

✓ повышении уровня метанефринов и норметанефринов в суточной моче в 2 раза выше верхней границы референсных значений.

Некоторые дополнения

У бессимптомных пациентов, также как и у носителей специфических генов, при однократно определенном нормальном уровне фракционированных метанефринов для окончательного исключения ФХЦ/ПГ следует повторить исследование через некоторое время.

Причины ложных результатов

У 25 % пациентов, кому выполняют определение метилированных производных катехоламинов, имеет место незначительное их повышение, которое чаще всего является ложноположительным вследствие:

✓ наличия сопутствующих состояний, протекающих с повышенной активностью симпатической нервной системы:

• острая и хроническая сердечная недостаточность,

• почечная недостаточность,

• гипогликемия;

✓ пребывания пациента в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии;

✓ забора крови у пациента в положении сидя и без предварительного отдыха (в случае определения в плазме);

✓ наличия панических атак или иных состояний, сопровождающихся активацией симпато-адреналовой системы;

✓ прием лекарственных препаратов (табл. 2).

Таблица 2

Препараты, которые могут приводить к ложноположительным результатам при диагностике ФХЦ/ПГ

^а Фармакодинамическое взаимодействие влияет на все аналитические методы.

^b Аналитическое взаимодействие с жидкостной хроматографией с электрохимическим анализом и фармакодинамическое взаимодействие, увеличивающее уровни дофамина и метаболита дофамина метокситирамина.

^с Аналитическое взаимодействие в течение первых нескольких дней после начала приема препарата.

^d Аналитическое взаимодействие с некоторыми методами, использующими жидкостную хроматографию с электрохимическим анализом; данные препараты не вызывают ложноположительные результаты при применении жидкостной хроматографии с тандем масс-спектрометрией.

Стоит отметить, что в случае ложноположительных результатов повышение метилированных производных катехоламинов не существенно (менее, чем в два раза), в то время как при ФХЦ/ПГ имеет место повышение в два и более раз.

NB! Таким образом, ключевыми правилами пре-аналитического этапа исследования гормонов являются:

1) исключение состояний, протекающих с повышенной активностью симпатической нервной системы;

2) исключение (по возможности) приема лекарственных препаратов, повышающих концентрацию метилированных производных катехоламинов;

3) подробный инструктаж пациента о правилах сбора суточной мочи или положения в случае забора крови.

Показания к консультации эндокринолога

✓ При подозрении на ФХЦ/ПГ, но затруднении выбора скрининговых тестов из-за сопутствующих состояний или приема лекарственных препаратов, повышающих уровни метилированных производных катехоламинов;

✓ при наличии повышенных значений метанефринов/норметанефрина в плазме/ суточной моче;

✓ при клинической картине ФХЦ/ПГ и нормальных показателях метилированных производных катехоламинов;

✓ при получении иных дискордантных результатов, затрудняющих постановку диагноза.

Молодая девушка, 20 лет, с жалобами на частые головные боли, головокружения, сердиебиения при малейшей физической нагрузке, чувство «нехватки воздуха».

Анамнез. Впервые отметила повышение АД в 16 лет, когда на фоне выраженного стресса стала сильно болеть голова. Паииентка была консультирована изначально неврологом, был выставлен диагноз «Вегетососудистая дистония» и назначено симптоматическое лечение (без эффекта). В последующем неоднократно обращалась с этими жалобами к врачам различных специальностей (психиатр, невролог, эндокринолог) в связи с головными болями, внезапными приступами страха и сердцебиения. За 4 года пациентке были выставлены следующие диагнозы: «панические атаки», «головные боли напряжения», «синдром тиреотоксикоза? дифференцировать с истерией». Пациентка самостоятельно стала измерять АД и пришла на прием к терапевту с дневником АД (средние цифры АД – 180/100 мм рт. ст.). Был выставлен диагноз «Гипертоническая болезнь», назначен конкор 10 мг в сутки. В последний год отмечалось ухудшение состояния, резкое повышение АД более 200/110 мм рт. ст. на фоне приема бисопролола.

Пациентка обратилась на консультацию за вторым мнением о выставленном диагнозе и тактике лечения.

Предпринятая врачебная тактика.

1. В первую очередь из анамнеза пациентки обращали на себя внимание следующие допущенные ключевые ошибки:

игнорирование самого факта стойкого повышения АД специалистами;

игнорирование симптомов вторичной АГ (молодой возраст, высокая степень повышения АГ, отсутствие эффекта от антигипертензивной терапии);

выставление несуществующего диагноза «вегетососудистая дистония»;

отсутствие дифференциального диагноза панических атак;

установление диагноза гипертоническая болезнь без исключения вторичных причин АГ.

2. Учитывая молодой возраст пациентки, внезапное начало гипертонии без каких-либо факторов риска, уровень артериального давления выше 180/ 100 мм рт. ст. на фоне приема бисопролола, была заподозрена симптоматическая гипертензия.

Учитывая специфичность симптомов, была сразу заподозрена феохромоиитома:

Метанефрин в суточной моче – 1481 мкг/сут. (норма до 312 мкг/сут.),

Норметанефрин в суточной моче – 830 мкг/сут. (норма до 445 мкг/сут.).

Таким образом, биохимически была верифицирована феохромоиитома.

Для уточнения локализации было выполнено КТ надпочечников: образование правого надпочечника размером 26 × 23 × 26 мм, нативная плотность 46 HU.

Согласно полученным результатам была диагностирована феохромоиитома правого надпочечника. Дальнейшее ведение пациентки осуществлялось согласно международным клиническим рекомендациям, а именно:

1) была выполнена адекватная предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами с приемом достаточного объема жидкости (более 2 л/сут.) и соли (более 5 г/сут.) в течение 2-х недель;

2) далее – лапароскопическая адреналэктомия;

3) определение метилированных производных катехоламинов в моче спустя 1 неделю после операции;

4) генетическое исследование.

Резюме