Текст книги "Ветеринарная фармакология"

Парентеральные пути введения (минуя желудочно-кишечный тракт) обеспечивают точность дозирования, высокую биодоступность и быстрое действие лекарственных веществ. Сюда можно отнести все виды инъекций и введение лекарств через дыхательные пути. Путем инъекций вводят жидкие лекарственные формы, не оказывающие сильного раздражающего действия, с помощью шприцов, инъекционных игл при строгом соблюдении правил асептики и антисептики (стерильность вводимых лекарственных средств, используемого инструментария, обеззараживание места инъекций).

Подкожное введение – наиболее распространенное в практике ветеринарной медицины. При введении растворов лекарственные вещества всасываются в кровь через 5-15 мин, а раздражающие – рефлекторно возбуждают ЦНС сразу же после введения. Подкожное введение суспензии значительно замедляет всасывание действующего вещества, создавая этим самым ее депо на определенный период (например, протамин-цинк-инсулин или гидрокортизон). Подкожное введение твердых форм дает возможность продлить их действие на недели и даже месяцы.

Замедлить всасывание, а значит, продлить действие лекарств можно также с помощью сосудосуживающих средств (адреналин, норадреналин, эфедрин и др.), которые добавляют к растворам перед подкожным введением.

Крупным животным подкожно лекарственные вещества вводят в области средней трети шеи и за лопаткой, овцам – на внутренней поверхности бедра; свиньям – за ухом или на внутренней поверхности бедра, кроликам, собакам, котам – в области лопатки или на внутренней поверхности бедра.

Внутримышечное введение обеспечивает достаточно быстрое всасывание лекарств из растворов. Этим способом можно вводить плохо растворимые вещества и масляные суспензии, например пролонгированные антибиотики. Кроме того, внутримышечно можно вводить вещества с раздражающим действием, которые не вводят подкожно.

Внутривенное введение позволяет создавать необходимую концентрацию лекарственного вещества непосредственно в крови за очень короткое время. Этим путем вводят только водные и водно-спиртовые растворы веществ, действующих на сердце и сосуды, ЦНС, а также заменители крови, химиотерапевтические средства, некоторые антидоты, кальция хлорид и гипертонические вещества. Запрещается введение масляных растворов, суспензий, веществ, вызывающих коагуляцию белков крови и гемолиз эритроцитов. Как правило, внутривенное введение проводят медленно, а повторное – в зависимости от состояния сосудистой стенки.

Лошадям и крупному рогатому скоту, овцам и козам растворы вводят в яремную вену, свиньям – в ушную, собакам – в бедренную.

Внутрибрюшинное введение отличается от других путей тем, что брюшина имеет очень большую всасывающую поверхность, которая обеспечивает быстрое всасывание лекарственных средств и жидкостей. Однако если они всасываются висцеральной поверхностью, то попадают сначала в печень и частично инактивируются. Кроме того, брюшина чрезвычайно чувствительна к различным раздражителям и инфицированию.

Внутрикостное введение предусматривает очень быстрое всасывание лекарственного вещества в кровь, что мало отличается от внутривенного. Этот путь введения используют в случае, когда нет возможности введения лекарственного вещества в вену или когда животное находится в состоянии коллапса.

В практике ветеринарной медицины нередко используют введение анестетика в спинномозговой канал.

Ингаляционным способом (через дыхательные пути) можно вводить в организм лекарственные вещества в газопарообразном и аэрозольном состоянии для местного (противомикробные, противовирусные), рефлекторного (возбуждающие дыхание, отхаркивающие) и резорбтивного (средства общей анестезии, вакцины, сыворотки и др.) действия. Этот способ дает возможность одновременно обрабатывать большое количество животных, не требуя их фиксации, профилактируя стрессы и травмы, а также обеспечивает очень быстрое всасывание лекарственных веществ в кровь.

Для индивидуального введения используют маски из бумаги, приспособления в виде рукавов, мешков и специальных ингаляционных аппаратов. Групповым способом обрабатывают животных с помощью аэрозольных установок различной конструкции в специальных камерах.

В отдельных случаях применяют интратрахеальное введение лекарственных средств, вводят некоторые антигельминтные и противомикробные препараты.

При некоторых патологических состояниях прибегают к введению лекарственных веществ в различные анатомические полости: брюшную (см. выше), грудную, сердечную, суставную и др. В анатомические полости, кроме перикардиальной, лекарства проникают очень слабо, поэтому, минуя различные морфофункциональные барьеры, их вводят непосредственно в полости с соблюдением правил асептики и антисептики.

На кожу, слизистые оболочки и поверхности ран применяют лекарственные средства местного действия (вяжущие, обволакивающие, мягчительные, кровеостанавливающие, местноанестезирующие, антимикробные, инсектоакарициды), рефлекторного (местнораздражающие) и, очень редко, резорбтивного действия. Чаще всего используют такие лекарственные формы, как мази, линименты, пасты, присыпки, дусты, растворы и т. д.

Таким образом, из вышесказанного видно, что в практике ветеринарной медицины существует множество разнообразных путей введения лекарственных средств в организм животного. Выбор определенного пути введения в каждом конкретном случае имеет очень важное значение, и при его определении необходимо руководствоваться следующими главными принципами:

• получение быстрого и высокого терапевтического эффекта;

• обеспечение наилучшей биодоступности лекарственных веществ к развивающемуся патологическому очагу;

• максимальное снижение или исключение негативных эффектов;

• трудоемкость, экологичность и экономичность.

2.4. Основные вопросы фармакокинетики

Фармакокинетика (от гр. pharmacon – лекарство и kineo – двигать) – это раздел фармакологии, изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и выведения лекарственных средств из организма.

Основная задача фармакокинетики – изучение с качественной и количественной стороны закономерностей превращения лекарственных веществ в организме. Фармакокинетические данные с учетом фармакодинамических эффектов служат основой разработки оптимальных схем лечения больных животных.

При всех путях введения лекарственные вещества должны проникать (всасываться, резорбироваться) через разнообразные биологические мембраны. В настоящее время наиболее распространенной считается жидкомозаичная модель мембраны. Согласно этой модели в основе мембраны лежит биослой липидов, в котором «плавают» отдельные белковые молекулы. Липиды внутри мембраны находятся в жидком состоянии. Через такие мембраны лекарственные вещества, питательные, биологически активные и другие резорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровь, из крови – в межклеточное пространство, из межклеточного пространства – внутрь клетки и обратно.

Различают следующие основные механизмы (способы) всасывания лекарственных веществ: пассивная диффузия; фильтрация; облегченная диффузия; активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная (простая) диффузия – это движение частиц вещества из зоны большой концентрации в зону меньшей концентрации (по градиенту концентрации) через биомембрану. С участием пассивной диффузии транспортируются лекарственные вещества, являющиеся слабыми органическими кислотами и слабыми органическими основаниями. Путем пассивной диффузии всасываются в основном липофильные вещества.

Фильтрация (разновидность пассивной диффузии) – движение воды и растворенных в ней гидрофильных веществ через поры (каналы) в мембране и межклеточные промежутки (если размер молекулы гидрофильных веществ не превышает диаметра каналов).

Облегченная диффузия – транспорт лекарственных веществ через биомембраны и поры в них по градиенту концентрации с помощью специфических переносчиков. Механизм облегченной диффузии состоит в присоединении молекулы вещества к наиболее комплементарному центру транслоказы (белок-переносчик + молекула лекарственного вещества) и открывании гидрофильного канала с последующим высвобождением молекулы фармакологического вещества по другую сторону мембраны.

Активный транспорт – перенос лекарственных веществ, возможный против градиента концентрации с затратой биоэнергии (аденозинтрифосфат – АТФ). Он обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов и других веществ.

Пиноцитоз – это абсорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), который заполнен межклеточной жидкостью с молекулами лекарственного вещества. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стенке клетки, и путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. С помощью пиноцитоза происходит транспортирование молекул лекарственных веществ через цитоплазму эпителия клеток кишечника в кровь и из межклеточного пространства в цитоплазму клеток тканей.

Приведенные механизмы проникновения веществ через мембрану являются универсальными и имеют значение не только для их всасывания, но и для распределения в организме и выведения из него.

Таким образом, при любом механизме всасывания лекарственного вещества из просвета кишечника его молекулы через эпителиальные клетки попадают в кровь и разносятся по организму. Поскольку системное действие лекарственного вещества развивается только после его попадания в кровоток, введен термин биодоступность. Она отражает количество лекарственного вещества, достигающего системного кровотока после вне сосудистого введения. Выражается в процентах.

Функцией, взаимосвязанной с резорбцией, является функция выведения, экскреция лекарственных веществ или их метаболитов из организма. Выведение начинается, естественно, из цитоплазмы клетки в межклеточное пространство, откуда они поступают в капиллярную систему венозной крови клеток секреторно-экскреторных органов и выделяются из организма.

После всасывания лекарственные вещества попадают в кровь, с которой разносятся в различные органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяется в организме неравномерно. Основными факторами, определяющими неравномерность распределения лекарственных веществ в различных органах и тканях, являются следующие: растворимость лекарственного вещества; наличие биологических барьеров (стенка капилляров, клеточная (плазматическая) мембрана, гематоэнцефалический, плацентарный, офтальмический, тестикулярный и др.); кровоснабжение и функциональное состояние органа или ткани; способность лекарственных веществ образовывать комплексы с белками; биохимическое сродство (комплементарность) молекул лекарственного вещества с внутриклеточными молекулами определенных органов или тканей.

Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, легко проходят через поры в стенке капилляров. Через фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют. Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны. Гематоэнцефалический барьер между кровью и ЦНС, плацентарный – между кровью плода и кровью матери, офтальмический – между сосудистой оболочкой и внутриглазной жидкостью и другие практически предотвращают проникновение в эти органы и системы многих лекарственных веществ. Однако повышение концентрации лекарственных веществ в крови повышает степень их проникновения через различные биологические барьеры.

Важный фактор в распределении лекарственных средств – функциональное состояние органов и тканей, а также их кровоснабжение. Чем выше функциональное состояние органа и ткани, тем интенсивнее он снабжается кровью, с которой приносится больше лекарственных веществ, однако необходимо помнить, что и степень биотрансформации в этих органах и тканях выше.

Многие химиотерапевтические вещества в крови, межклеточной жидкости и цитоплазме клеток способны образовывать комплексы белок (чаще альбумин) + молекула лекарственного вещества. Некоторые лекарственные средства образуют такие комплексы до 90 % от общего их количества, поступившего в кровь.

Таким образом, различные лекарственные вещества накапливаются в неодинаковых количествах в органах и тканях организма. Во внутренней среде организма они могут находиться в свободном состоянии, в комплексе с белками, а также в форме различных метаболитов.

По уровню концентрации лекарственного вещества в тканях и органах весь период пребывания их в организме можно подразделить на три фазы: 1) быстрое нарастание концентрации; 2) поддержание концентрации на максимальном уровне; 3) постепенное снижение уровня концентрации лекарственного вещества в организме. Во временном диапазоне эти фазы соответственно составляют: 1-я – от 15 мин до 2 ч; 2-я – от 2 до 7 ч (максимально 6–7 суток), 3-я – 4-12 ч (максимально до 12 суток).

Подавляющее большинство лекарственных веществ подвергается в организме биотрансформации (от лат. transformare – преобразовывать, превращать). В биотрансформации лекарственных средств принимают участие различные ферменты, но наиболее важную роль играют микросомальные ферменты печени. Биотрансформация происходит также при участии внутриклеточных и внеклеточных ферментов в различных органах и тканях. Выделяют два основных вида превращения лекарственных средств: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз при участии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), кислорода и цитохрома. Окислению подвергаются аминазин, гистамин, эфедрин, спирт этиловый, фенобарбитал и другие лекарственные вещества.

Восстановление происходит под влиянием системы нитро-, азоредуктаз и других ферментов. Восстановлению подвергаются: хлоралгидрат, левомицетин, прогестерон, нитрозепам и другие лекарственные вещества.

Гидролиз протекает при участии эстераз, амидаз, фосфотаз и других ферментов. Гидролизируются такие лекарственные вещества, как кислота ацетилсалициловая, новокаин, атропин, дитилин, ацетилхолин и другие лекарственные вещества.

Конъюгация – это биосинтетические реакции, направленные на инактивацию лекарственных средств. При этом к лекарственному веществу или его метаболитам присоединяются различные химические группы либо молекулы эндогенных соединений. Основные реакции – метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глютатионом и т. д. В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: трансацилаза, сульфотрансфераза, метилтранс-фераза и др.

Основными реакциями конъюгации являются:

• метилирование – происходит с некоторыми фенольными соединениями, гистамином, никотиновой кислотой, адреналином и норадреналином;

• ацетилирование, как правило, включающее конъюгацию КоА аминогруппы таких соединений, как сульфаниламиды (СА + Со А • СОСН₃ → ацетилаза → уксуссульфаниламин + Со ASH);

• образование сульфатов, характерное для фенолов;

• образование глюкоронидов – основной путь метаболизма фенолов, спиртов, карбоксильных кислот;

• образование глициновых конъюгатов с ароматическими кислотами, такими как бензойная и салициловая.

Следствие биотрансформации – потеря или снижение фармакологической активности лекарственного вещества, что лимитирует фармакодинамический и терапевтические эффекты. При патологических состояниях, особенно печени, интенсивность биотрансформации снижается, что обусловливает удлинение периода пребывания лекарственных веществ. В ряде случаев химические превращения лекарственных веществ приводят к образованию новых соединений, которые по силе действия превышают исходные соединения либо приобретают токсические свойства или даже изменяют фармакодинамические и терапевтические эффекты.

Лекарственные вещества и продукты их биохимических превращений выделяются из организма различными путями: почками с мочой, печенью с желчью, кишечником с фекалиями, молочными, слезными, слюнными, потовыми, бронхиальными железами, легкими, кожей.

Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие лекарственные вещества. Концентрация лекарственных веществ в молоке может достигать 25–50 % их уровня в крови. В связи с этим необходима особая осторожность использования молока в пищу человека и для кормления подсосного молодняка с целью профилактики неблагоприятного его действия.

2.5. Фармакодинамика лекарственных веществ

Фармакодинамика (от гр. fharmacon – лекарство, dinamis – сила) – это комплекс изменений в организме, вызванный лекарственным веществом.

Фармакодинамика изучает закономерности проявления комплекса эффектов при введении фармакологических веществ в динамике на метаболическом, функциональном и морфологическом уровнях – от момента их начального возникновения до полного исчезновения и восстановления показателей до нормального уровня.

Следует иметь в виду, что динамика как одного эффекта, так и всего комплекса эффектов, обусловленного фармакологическим веществом, возникает, развивается и угасает закономерно.

Введенное в организм лекарственное вещество на молекулярном уровне взаимодействует непосредственно с определенными рецепторами клетки, расположенными на плазматической мембране, во внутриклеточных структурах и цитоплазме, в результате чего возникает ответная реакция клетки на метаболическом и функциональном уровнях с последующим распространением всего комплекса эффектов на орган, систему и организм в целом.

Поскольку любое лекарственное вещество в организме животных распределяется неравномерно, то, естественно, и реакция взаимодействия в ткани, органе и системе будет регистрироваться с разной степенью выраженности. Фармакодинамика, как и все биохимические процессы и функции, развивается строго закономерно.

В принципе все фармакологические вещества вызывают два больших эффекта: усиление или угнетение обмена и функции. Применение лекарственных веществ для лечения и профилактики также преследует две цели: усиление или ослабление функционального состояния органа, системы либо организма в целом для доведения измененных обмена, функций и структуры до уровня физиологических показателей.

Многочисленными исследованиями установлено, что у животных одного вида одно и то же лекарственное вещество вызывает в основном однотипные, но не идентичные фармакоди-намические эффекты, что обусловлено индивидуальными генетическими особенностями организма.

Фармакодинамику определяют ряд факторов: химическая структура лекарственного вещества, доза, исходное состояние организма, возраст, пол, природно-географические условия, биоритмы и др.

Механизмы действия лекарственного вещества – это способ его взаимодействия с рецепторами комплементарных клеток и тканей организма, при котором происходит включение различных биохимических и физиологических механизмов, изменяющих течение патологического процесса. Существует четыре основных типа механизма действия: рецепторный, физический, химический и биохимический.

Большинство лекарственных средств, связываясь с рецепторами или другими молекулами-мишенями, образует комплекс лекарственное вещество – рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических или биохимических процессов в организме (оказывает прямое действие). Лекарственное средство в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором.

Существуют механизмы действия физические и физико-химические. Многие лекарственные вещества, контактируя с клеточными мембранами, адсорбируясь на них или растворяясь, нарушают проницаемость либо повышают порозность последних; всасываясь в клетку, изменяют коллоидное состояние белков и других ингредиентов протоплазмы или ядра. Эти действия нарушают метаболические процессы, что приводит к гибели клетки (физический механизм).

Химические механизмы – это механизмы, при которых лекарственное вещество вступает в химическую реакцию с составными частями различных жидкостей и тканей организма.

Биохимические механизмы – это чаще действие лекарственных веществ на различные ферментные системы клеток и тканей.

Существуют также механизмы действия по конкурентному (антагонистическому) типу (сульфаниламидные препараты, мышечные релаксанты и др.), по принципу образования хелатов (антидотные и другие средства).

Лекарственные средства, связываясь с молекулой-мишенью (клеточной или внутриклеточной), вызывают определенные фармакологические эффекты.