Текст книги "О «золотом» яичке. Наукеллы по генетике"

Сэм Гёлец
О «золотом» яичке. Наукеллы по генетике

© C.Г. Гелецян

Доклад № 1. Семенник (яичко) – генетический и биоархитектурный шедевр природы (ответ на «дурацкий» вопрос, – почему яички самцов висят снаружи, они ведь подвергаются опасности?)

Вопрос может показаться примитивным. Стоит ли профессорам заниматься подобной мелочевкой? Ведь висят яички не одно тысячелетие, исправно функционируют, и не только у животных, но у человека тоже. Значит, нечего опасаться, и страхи преувеличены?

Но тому профессору, который задумался над этим вопросом, он глупым не кажется. Хоть и безуспешно, но он пытается найти на него ответ. Сам не найдя ответа, он пишет книгу, адресуя вопрос другим, интуитивно чувствуя, что за этим кроется нечто важное. Из такой книги как раз я и узнал о нем [1]. И понял: ни тот, который считает вопрос «дурацким» (обыватель), ни тот, который задумался над проблемой и пытается найти ответ на нее (наш профессор), в действительности даже не представляют всю фундаментальную глубину на первый взгляд элементарного вопроса. Ответ дает Упрон. Поэтому я взялся ответить на него.

«Дурацкие» вопросы задают не только в области генетики, но также других областях науки. Из той серии можно назвать, например, вопрос о поведении чаинок в стакане, которые почему-то собираются в центре дна стакана. Долгое время никто не мог дать правильной интерпретации, пока им не занялся Альберт Эйнштейн, который и дал изящное решение этой задачи.

В конце 19-го столетия некоторые физики задались вопросом «не совсем правильного» излучения абсолютно черного тела (есть в физике такое понятие – «абсолютно черное тело»). Больцман подкинул ответную «дурацкую» идею об излучении энергии порциями, Макс Планк подхватил, назвал эти порции квантами, доложил друзьям-физикам и… стал нобелевским лауреатом. Потому что разрешение этой задачки породило новую науку – квантовую механику. С тех пор физики квантуют всё.

Ну-у-с, это физика, разочарованно скажет читатель-генетик, причем, столетней давности. Вы бы попробовали так же удачно решить генетические проблемы. Гонады вам не какие-то там чаинки и кванты!

Действительно, гонады «не какие-то там чаинки и кванты». Они есть живая материя. Но формализация позволяет выявлять общее между столь разнородными объектами и ситуациями, найти и сравнить кажущиеся далекими друг от друга решения. Общей их чертой можно назвать кажущуюся простоту.

Что ж, попробуем решить эту задачку. Конечно, я не надеюсь, что за ее решение мне дадут хоть какую премию. Но ее решение пролегает через Упрон, который является основой новой науки – так называемой Генетики индивида, предложенной автором книги.

Ясно, что подход к висячим на ветру гонадам будет иным, чем к квантам энергии или плавающим в стакане чаинкам. Но в генетике решения могут быть не менее изящными. Не верите? Тогда, вперед!

* * *

Действительно, почему так расположены семенники у мужчин? Ведь у женщин половые органы спрятаны в утробе и, кажется, надежно защищены. А у мужчин наоборот – они выставлены наружу и подвержены механическим, температурным и иным неблагоприятным воздействиям.

Как с обывательской, так и с научной точки зрения, яички тоже могут быть спрятаны в брюшной полости. Анатомическая возможность действительно существует: семенники легко можно вдвинуть в брюшную полость (только, пожалуйста, не путайте с пенисом). Но они не прячутся – висят. Почему? На сегодняшний день на подобный вопрос генетическая наука не дала адекватного ответа.

Может быть, никто всерьез не занимался этой проблемой? Возможно, потому что есть более насущные проблемы. Чего далеко ходить – не решены проблемы неравного соотношения полов и бесплодия, например. Тоже проблемы из разряда «простых». Но ведь нет удовлетворительных решений, уважаемый читатель! Или клонирование и стволовые клетки.

Открою вам один секрет: современная генетика дать глубоко аргументированного ответа на вопрос о яичке не может в принципе. Подчеркиваю – в принципе.

Не может по той простой причине, что в рамках классических представлений ответа попросту не существует. Он выходит за ее рамки. Ответ возможен только и только при условии кардинального пересмотра генетического мировоззрения, такого пересмотра, который имеет место во вновь созданной Генетике индивида.

Говоря проще, для этого нужно создать новую генетику. Всего лишь. Как в свое время создали новую физику с квантами. Ведь можно, если очень захотеть.

Наследственность через Упрон

В чем заключается кардинальный пересмотр генетического мировоззрения? В первую очередь, в замене концепции свободного (по сути – случайного) комбинирования генов концепцией управления генами самим организмом посредством предназначенной для этой цели структуры.

Генетика индивида установила, что управление Геномом половой клетки действительно осуществляет специальная структура, которая обозначена термином «Упрон». Она локализована в гонадах мужчин и женщин. Для ясности – у мужчин Упрон практически совпадает с яичком. Основными элементами упрона являются клетки Лейдига, клетки Сертоли и базальная мембрана. Структура упрона схематически изображена на рис. 1.

Хотя Упрон почти совпадает с яичком, но они не одно и то же. С одной стороны, Упрон есть понятие теоретическое и абстрактное, результат формализации для выделения и изучения его генетических функций. С другой стороны, он есть реальная биологическая структура. Не следует унифицировать Упрон с яичком, потому что он присутствует не только у мужчин, но также в равной мере у женщин в яичнике практически в той же форме и выполняет аналогичные генетические функции. При необходимости взглянуть на структуру реального Упрона достаточно удалить кожный покров и разрезать яичко пополам. Перед нами окажется та материальная структура, показанная на рис. 1, которая осуществляет модификацию генома гамет.

Рис. 1. Клеточная структура Упрона (разрез). В центре показана гамета (n). На макро уровне Упрон образует клеточный, конструктивный и концентрационный барьеры.

Примечание: вспомогательные элементы (капилляры, рецепторы гормонов ЛГ и ФСГ, наружный покров и т. п. не показаны)

Интересен тот факт, что сначала Упрон был предсказан теоретически, затем только найдена соответствующая реальная структура, за которой никто до этого подобных управленческих функций не предполагал [2].

Необходимость рассмотрения Упрона, как некоей абстракции, потребовалась для того, чтобы вычленить из множества функций яичка и яичника общее между ними, а также чисто генетические функции. Основная из них – это формирование генома половой клетки, его настройки таким специфическим образом, чтобы «работали» одни локусы и «молчали» другие, тем самым определяя генотип будущего ребенка. Но не только генотип будущего ребенка, но и генотип той «химеры», который также складывается при оплодотворении, но затем отсеивается в процессе Отбора зиготического после оплодотворения. Обращаю внимание читателя на то, что количество погибших и отсеявшихся не меньше, а равно́ и даже немного превышает количество выживших (теория Упрона предсказывает в норме 50 на 50). И что ни современная генетика, ни медицинская наука не предполагают, что зиготический отбор (медики именую его «бесплодием неясного генеза») является нормальной и необходимой составной частью репродуктивного процесса, и что самое главное, результатом функционирования Упрона [1].

Подобная управляющая функция и есть противовес утверждению современной генетики о формировании генотипа на основе свободной рекомбинации. Причем, что принципиально важно, Упрон есть общее для мужчин и женщин понятие.

Именно в антагонизме концепции управления и концепции свободной рекомбинации заключается принципиальная разница между Генетикой индивида и Классической генетикой.

Упрон состоит из нескольких слоев: клеток Лейдига, клеток Сертоли и базальной мембраны. Клетки Лейдига синтезируют мужской гормон тестостерон. Клетки Сертоли синтезируют женский гормон эстрарадиол. Из клеток базальной мембраны образуются гаметы – половые клетки. Поскольку гормоны синтезируются на месте, то очевидно, что созревание гамет происходит в гормональной среде высокой местной концентрации по ходу продвижения от базальной мембраны, где они образуются, до семенного канальца в центре, куда они приходят уже зрелые, готовые к процессу оплодотворения.

Роль половых гормонов чрезвычайно велика. Именно они путем метилирования ДНК половой клетки определяют то, какие гены будут активированы, а какие – нет. Количество активируемых генов, а также тех, которые не будут активированы и степень активации их экспрессии (сильнее или слабее будет развит признак у ребенка) непосредственно зависит от типа и концентрации гормонов. То есть, от этого зависит снятие РНК-овых копий, возможно, также и кроссинговер. Именно в этом заключается смысл управления геномом половой клетки! Именно в этом заключается суть Генетики индивида и принципиальное отличие от Классической генетики: там, где имеет место управление, случайным комбинациям нет места.

Рис. 1 демонстрирует, что в разрезе Упрон имеет форму круга. В целом Упрон имеет классическую шаровидную форму. В реальности, с учетом вспомогательных элементов (в том числе, кровеносных сосудов, семявыводящих протоков, структур, соединяющих гонады с организмом и прочих), шаровидная форма несколько видоизменяется, но остается близкой к ней. В этой форме есть определенный биологический смысл.

Шар является геометрической фигурой, обладающей минимальной внешней поверхностью при максимальном объеме. Минимальная поверхность уменьшает степень внешнего воздействия, а максимальный при этом объем способствует синтезу половых клеток в необходимых количествах. Очевидно, что диаметр шара (в реальных условиях эллипсоида) также является минимальным, а яички – компактными.

Итак, мужской Упрон представляет собой шаровидное тело, состоящее из трех основных слоев и свободного пространства в центре, предназначенного для готовой продукции – зрелых сперматозоидов.

От внешних слоев созревающие гаметы защищены слоями клеток Лейдига и клеток Сертоли. Это защита механическая (структурная).

Клетки Лейдига и клеток Сертоли синтезируют, соответственно, тестостерон и эстрадиол. Концентрация этих местных гормонов в норме достаточно высока и во много раз превышает концентрацию гормонов в окружающей среде, или, например, в крови. На самом деле, не состоит же кровь целиком из гормона! Поэтому последние существенного влияния на половую клетку оказать не могут. Следовательно, реагировать с ДНК половой клетки, «метить» ее, активировать или блокировать активацию экспрессии генов и генных локусов могут практически только местные гормоны.

Таким образом, за счет состава и секреторной способности клеток образуются два из нескольких типов барьеров, о которых речь будет ниже: клеточного и гормонального. Благодаря этим барьерам рожденная вновь из базальной мембраны половая клетка надежно защищена от воздействия извне.

Из вышесказанного следует, что развитие биологических объектов идет не только по пути структурной и функциональной оптимизации, но также по пути совмещения разнородных функций в одних и тех же структурах. Принцип совмещения функций позволяет уменьшать физические размеры, сокращать материальные и энергетические затраты, а также уменьшать число прямых и обратных связей.

При малых концентрациях повлиять на геном половой клетки смогут только и только те гормоны из внешнего окружения Упрона, рецепторы которых расположены на клетках Лейдига и Сертоли. Это ЛГ (лютеинизирующий гормон) и ФСГ (фолликулостимулирующий гормон). Именно они и в основном осуществляют связь с головным мозгом (через гипофиз и гипоталамус) и организмом в целом. Об их роли, а также о роли других биохимических соединений речь пойдет в докладе № 2.

Итак, конструкция Упрона обеспечивает оптимальные условия для сохранности гамет и снабжения их гормонами.

Однако это еще не все. Внешнему воздействию противостоит еще один барьер – кожный покров. Он снабжен кровеносными сосудами, которые питают и обогревают его. Роль кожного слоя чрезвычайно важна в деле защиты от механических и тепловых воздействий.

Но в яичках реализовано более интересное «техническое решение» Природы. Суть этого решения заключается в том, что гонады свободно подвешены и, тем самым, изолированы наилучшим образом, поскольку воздух является плохим проводником тепла и не содержит таких концентраций побочных биохимических соединений, которые присутствуют в организме. Тем самым яичко защищено надежнее, чем яичник, расположенный в брюшной полости и претерпевающий гормональную и биохимическую атаки со всех сторон.

Подвесив яички, Природа избавилась необходимости создания у мужчин нечто подобного плаценте.

Таким образом, архитектурное решение выноса яичка за пределы полости живота позволило разгрузить его конструкцию от клеток, которые несли бы защитные функции.

Можно подвести первый итог: конструкция и клеточная структура яичка обеспечивает минимизацию его геометрических размеров, местный синтез тестостерона и эстрадиола, в среде которых происходит созревание сперматогониев, клеточный и гормонально-концентрационный барьеры.

О вторичных деталях

Несколько слов о внешних воздействиях: температурном и механическом. Вопрос температурного воздействия относительно прост. Дело в том, что живой организм прекрасно приспособился к перепадам температур от сильных северных морозов до африканской жары. Вовсе не обязательно, чтобы сперматозоиды вырабатывались в условиях термостата. Они в громадных количествах синтезируются во всяких климатических условиях, так что висячее положение тестиса на состояние популяции отрицательного влияния не оказывает. Подумайте сами, так ли важно для продолжения рода то, что ежесуточно на холоде синтезировались бы, скажем, 7-8 миллионов живчиков вместо тех 10 миллионов, которые синтезировались бы при оптимальных температурных условиях? Ведь оплодотворяет яйцеклетку только один из них!

Нет, конечно, не факт, что на севере живчиков создается в сутки на 20-30 % меньше. И вопрос этот риторический. Может быть, ниже 30 С температуры тела ни одного живого живчика не будет. Но матушка Природа позаботилась, о том, чтобы термостабилизировать организм своих подопечных: системой кровеносных сосудов, подкожным жиром, пушистым мехом, а людей – также умением шить и носить одежду.

Посмотрите хотя бы на своего свернувшегося в клубок кота. Насколько уютно яичкам в паху, где есть мех, к тому же прикрытым пушистым хвостом! Прямо-таки комфортные условия. А хвост проявляет свою многофункциональность – поистине замечательное качество живого мира – также и греет, и защищает (физики считают, что кошачий хвост помогает при падении из любого положения всегда упасть только на лапки и оставаться целым и невредимым).

И не только это. Сезонность размножения обеспечивает оптимальный период функционирования яичков. Это человек является «всесезонным», а братья наши меньшие, как правило, непривычны к подобной «роскоши». Большинству видов определен конкретный период для осеменения, что значительно уменьшает вероятность возможного влияния неблагоприятных воздействий.

Есть еще один немаловажный фактор: не только человек, но и животные имеют собственное жилище, которое обеспечивает благоприятные условия существования. Так что температурные страхи больше надуманы и во многих случаях реальной угрозы не представляют.

Теперь поговорим о механических воздействиях. Как известно, абсолютное большинство людей и животных преспокойно доносит свою драгоценную ношу до самой старости. Так что на состояние социума влияет не сохранность яичков самцов и мужчин, а совершенно иные факторы. Но допустим худший вариант – откусили, оторвали, отгрызли или отсекли хирургическим путем яички. Много ли потеряет общество? Да разве можно всерьез говорить о потере несколькими индивидами своих гонад, когда при полной сохранности гонад членов общества ежегодно в стране убывает почти по миллиону человек? Когда репродуктивные способности людей реализуются на минимальном уровне – в большинстве семей только по одному ребенку!

Подвесив яички, Природа не заботилась об их возможной потере некоторыми индивидами. У нее глобальная и сложная задача:

сохранять в максимально возможной степени стабильность генофондов видов;

сохранять виды и живые сообщества, при этом создать самые разнообразные генотипы так, чтобы каждый индивид, и популяция в целом, обладали возможностью оперативно отреагировать, быстро приспосабливаться к изменчивым условия окружающего мира и, в конечном счете, эволюционировать;

устранять (элиминировать) химерные генотипы, которые возникают закономерно благодаря особенностям механизма репродукции (см. Отбор зиготический), либо спонтанно из-за мутаций, тем самым препятствуя деградации вида и обеспечив генотипическую и фенотипическую норму.

Еще один барьер – молекулярно-транспортный

Вопрос защиты ДНК клетки от биохимических посягательств самого организма Природа разрешила также достаточно остроумным образом. В теории Упрона показано, что синтезируемые Упроном гормоны, например, тестостерон, доставляется из межклеточного пространства в ядро к ДНК с помощью специальных молекул – транспортных субъединиц (4,5,8 – HRC комплексов).

Происходит это следующим образом (рис. 2). Гормон из межклеточного пространства, где его концентрация выше, проникает через клеточную оболочку в клетку. Находясь в клетке, молекулы гормона связываются с 8S рецепторами, образуя 8S гормон-рецепторный комплекс (HRC).

Рис. 2. Транспорт гормона в ядро клетки.

Последний диссоцирует на 4S-HRC и гормон – не формирующие субъединицы. Далее 4S-HRC превращается в 5S-HRC, который затем транспортируется в ядро, где может реагировать с ДНК [2]. Примечание: рис. 2 иллюстрирует пути тестостерона и дигидротестостерона в клетке.

Эти комплексы узкоспецифичны и перевозят только молекулы тех гормонов, для которых они предназначены. Поэтому доступ посторонних молекул к ДНК половой клетки более чем затруднен. Таким путем достигается еще одна степень защиты и автономии, но уже на молекулярном уровне. Однако это еще не все. На страже стоит также биохимия.

Святая святых – ДНК: барьер биохимический

Речь пойдет еще об одном замечательном изобретении Природы в области генетики самоуправляемой (генетики человека).

Очевидно, что генотип половой клетки, которая вновь синтезируется из базальной мембраны, повторяет особенности родительской ДНК. Однако генотип будущего ребенка существенно отличается от родительского. Эти отличия возникают в Упроне на некоторых стадиях мейоза благодаря нижеописанному механизму, в котором основную роль играет метилирование (присоединение метильной группы СН₃).

На рис. 3 представлена схема транскрипции гена (1) и блокировки транскрипции гена. Блокировка транскрипции осуществляется метальными группами СН₃ благодаря ферменту под названием «метилаза поддержания». Фермент работает на дуплетах нуклеотидов G-C.

Функционирование метилазы поддержания не является произвольным, но также управляется. Существует белок, специфичный к последовательности ДНК. Он связывается с этим участком и блокирует функцию метилазы поддержания.

Известно, что ферменты рестрикции узнают специфические короткие последовательности ДНК и разрезают ее в этих местах, но только немодифицированные последовательности. Следовательно те участки ДНК, которые модифицированы, например, путем метилирования, не разрезаются. Одной из наиболее часто встречающихся модификаций оказалось метилирование аденина и цитозина» (с образованием 5-метилцитозина).

Показано также, что гормонально индуцированная экспрессия гена связана со специфическим деметилированием регуляторной области гена.

Рис. 3 Транскрипция гена и блокировка транскрипции гена

Таким образом, генетическому аппарату для «конструирования» нового генотипа половой клетки необходим поставщик групп СН₃. Кроме того, для работы фермента необходима гидроксильная группа ОН.

Кто же является поставщиком СН₃ и ОН?

Для выяснения этого вопроса рассмотрим все те гормоны, которые участвуют в контроле сперматогенеза. С этой целью обратимся к рис. 5 и 6 из доклада № 2.

В начале цепочки регуляции расположился гонадотропин-рилизинг гормон GRH. Он является пептидным гормоном гипоталамуса и служит для стимуляции секреции гипофизом в кровь ЛГ и ФСГ. Поэтому для интересующей нас роли не пригоден.

Далее следуют ЛГ и ФСГ. Многофункциональность ЛГ и ФСГ просто поразительна. Их роль в развитии эмбриона в пренатальном развитии плода, его морфогенезе и половой дифференцировке достаточно хорошо изучена (см. рис. 6). Они стимулируют также овуляцию, процессы беременности, функции клеток Лейдига и Сертоли. Они присутствуют в семенниках и яичниках непосредственно в период синтеза иРНК-овых матриц, то есть, участвуют в сперматогенезе.

Однако следует обратить внимание на то, что ЛГ и ФСГ являются гликопротеидами с двумя субъединицами, то есть, в силу своей биохимии они далеки от процессов, связанных с транскрипциец ДНК. Их роль не в формировании генотипов, а в стимуляции предшествующих процессов (овуляции, процессов беременности, функции клеток Лейдига и Сертоли и т. д.). Последние происходят на целый уровень выше генетического уровня транскрипции, поэтому исключаются из списка кандидатов, отличающихся от процессов, побуждаемых тестостероном и эстрадиолом.

Точно так же для этой роли непригоден антимюллеровый гормон.

Кто же тогда является главным героем?

По химическому строению различают следующие группы гормонов животных и человека: производные аминокислот (например, L-адреналин), белково-пептидные (например, инсулин, секретин, вазопрессин) и стероидные гормоны, в том числе, кортикостероиды.

Анализ этих соединений позволяет сразу исключить из числа претендентов на роль «наследственных агентов» группы производных аминокислот, белково-пептидные, а также кортикостероиды.

Наиболее подходящими по биохимическому составу являются стероидные гормоны. В их число входят прегненолон, прогестерон, дегидроэпиандростерон, андростендион и эстрон, а также тестостерон и эстрадиол. На рис. 4 представлены биохимические структуры тестостерона (а) и эстрадиола (б). Даже непосвященному в тонкости биохимии читателю очевидно, что эти два гормона являются наиболее подходящими кандидатами, потому что в их составе присутствуют как метильная группа СН₃, так и гидроксильная группа ОН. Замечательной особенностью этой пары является то, они антисимметричны по содержанию групп: 2+1 и 1+2.

Рис. 4. Биохимическая структура тестостерона (а) и эстрадиола (б).

Генетический смысл этой биохимической особенности заключается в том, что две метальные группы (тестостерон) могут блокировать транскрипцию гена (с участием метилазы поддержания), а одна не блокирует (эстрадиол). На этом принципе блокировки-неблокировки и зиждется наша наследственность! Отсюда следует элементарный вывод:

генотип половой клетки, то есть, состав и экспрессия генных локусов, следовательно, качество и признаки будущего потомка, непосредственного зависят от активности функционирования клеток Лейдига и клеток Сертоли, от типа и концентрации синтезированных ими тестостерона и эстрадиола.

А это означает управление генетикой каждого индивида. Это – конец случайности по Менделю.

Не подумайте, уважаемые читатели, что я злорадствую в адрес Менделя. Вовсе нет. Созданные его гением законы есть и останутся в генетике. Я пытаюсь показать, что наступила эра Генетики индивида, эра познания процессов самоуправления нашей наследственности. И эра применения новых знаний во благо здоровья и благополучия наций.

Простите, мы отвлеклись.

Из вышеизложенного следует, что в формировании наследственных свойств на генном уровне может принять участие не любое биохимическое соединение, а только и только строго определенные – тестостерон и эстрадиол (а также их производные, о роли которых речь пойдет в следующих докладах).

Следовательно, в защите генома участвует еще один барьер, на этот раз биохимический. Свойства биохимического барьера определяются наличием метальных и гидроксильных групп в биохимической структуре.

Итак: создав несколько степеней защиты – клеточный, биоархитектурный, гормональный, транспортный и биохимический барьеры, причем, в минимальном геометрическом объеме, Природа добилась практически полной генетической автономии тестиса (семенника) и блестяще решила задачу сохранения и совершенствования генофонда. Следовательно – жизни.

На фоне этой задачи все остальное второстепенно.