Текст книги "Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение"

15. Содержание глюкозы в крови было нормальным, но пациенты умерли

История розиглитазона – это история смерти, алчности и коррупции… Доверие между врачом и пациентом, исследователем и участником исследования или автором и редактором подрывается, когда основы, на которых строятся доказательства, попираются с таким презрением.

Редакционная статья, «Ланцет»¹

FDA одобрило розиглитазон (авандия, avandia) в 1999 году, хотя этот препарат вызывал больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или активные препараты сравнения (относительный риск – 1,8; 95 % доверительный интервал от 0,9 до 3,6)².

Рецензент в FDA сделал поправку на время, в течение которого принимался этот препарат, что снизило показатель относительного риска до 1,1. Однако, как указано в листке-вкладыше, препарат увеличивает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 19 %, что объясняет его вредное воздействие на сердце. Препарат для снижения уровня холестерина – эзетимиб – был одобрен в 2002 году на основе 15–18 % снижения уровня холестерина ЛПНП, что, как предполагалось, давало сердечно-сосудистую пользу. Таким образом, в одном случае снижение уровня холестерина ЛПНП на 15–18 % без доказательств клинической пользы привело к одобрению лекарства, в то время как такое же увеличение уровня холестерина с клиническими доказательствами вреда не привело к отклонению розиглитазона. Это еще раз иллюстрирует, что лекарственные агентства не думают о защите здоровья населения.

В Европе агентство EMA сперва отклонило этот препарат, но через год одобрило его, несмотря на отсутствие каких-либо новых доказательств. Известный итальянский фармаколог Сильвио Гараттини был на заседании комиссии EMA и рассказал, что компании выдвигают оплаченных спикеров, которые положительно презентуют препарат на заседаниях комитета³.

Член комитета рассказал BMJ, что к нему обратились уважаемое диабетическое сообщество, убеждая одобрить очередное чудодейственное лекарство. По мнению Гараттини, в этом лекарстве не было никакой необходимости, так как на рыке уже есть множество аналогичных препаратов³. Он пояснил, что долгосрочные испытания, необходимые после одобрения препарата, весьма удобны, потому что компании проводят их настолько медленно, что к тому моменту, как становятся известны негативные результаты, истекает срок патента. Еще одна блестящая стратегия – просто игнорировать требования FDA. По статистике, осуществляется только лишь около трети необходимых постмаркетинговых исследований³.

В 1999 году компания, тогда известная как SmithKline Beecham, завершила испытание, которое выявило больше проблем со стороны сердца у розиглитазона, чем у пиоглитазона, но, в соответствии с внутренней перепиской, «эти данные не должны увидеть свет за пределами компании GSK»^{3, 4}. Вместо того чтобы опубликовать эти результаты, компания скрывала их в течение следующих 11 лет⁴. Мэри Энн Райн, пресс-секретарь GlaxoSmithKline, объяснила, что компания не предоставила эти результаты, потому что они «не вносили никакой новой значимой информации»⁴. Совершенно очевидно, что вносили, в том числе и для самой компании, так как результаты заставили ее принять решение больше не проводить какие-либо сравнительные испытания.

В 2004 году ВОЗ направила в Glaxo предупреждение о сердечных событиях, и в компании провели подтвердивший это мета-анализ, который в 2006 году был отправлен в FDA и в ЕМА. Однако ни одно из этих агентств не сделало результаты достоянием общественности, поскольку они являются собственностью компаний³. Эта абсурдная интерпретация собственности – владения данными и результатами испытаний – не только глубоко неэтична, она также неправильна, так как нарушает основополагающие принципы, на которых основан Европейский союз (смотрите главу 10)⁵. Но пока мы позволяем регуляторам верить в их собственную чепуху и ставить прибыли выше жизней пациентов, это позволяет компаниям «агрессивно продвигать препараты и надеяться, что они смогут заработать миллиарды до того, как кто-то обнаружит их вред», как выразился бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии» Джером Кассирер⁶. Розиглитазон – второй самый продаваемый препарат Glaxo, он приносил примерно 3 миллиарда долларов в год³, и компания вела себя как уличный наркоторговец, скрывая от общественности информацию о его негативных эффектах.

В 2006 году Glaxo отправила в FDA обновленный анализ с еще пятью испытаниями, подтверждавшими вред, но регуляторы опять не предупредили ни пациентов, ни врачей². Возможно, FDA обмануло проплаченное обсервационное исследование, не показавшее никакого увеличения риска. Однако в компании отказались представлять результаты части этого исследования, сравнивавшей розиглитазон с пиоглитазоном. Сравнение показало, что розиглитазон привел к большему числу госпитализаций с инфарктом миокарда, чем пиоглитазон². Я полагаю, это следует заклеймить как научное мошенничество, ведь компания уже давно знала, что пиоглитазон лучше, но продолжала продавать вредный препарат.

Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите главу 17)^{3, 7} компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть^{5, 8, 9}.

Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo¹⁰. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании⁹.

Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии» 1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo⁹. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена¹¹. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном¹¹. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.

10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном⁹. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите главу 18), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году³. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»¹¹. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.

На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»⁹. Этот комментарий был сделан за 4 дня до того, как компания заявила, что раскрыла коды ослепления за 14 дней до того, как это сделал руководящий комитет. Опубликованное отношение рисков было примерно таким же – 1,11.

Финансируемый компанией Glaxo специалист Филипп Хоум и его соавторы опубликовали то, что они назвали «незапланированным промежуточным анализом», в электронном виде в «Медицинском журнале Новой Англии» через 2 недели после того, как 14 июня Ниссен и Вольски опубликовали свой мета-анализ в том же журнале. Компания Glaxo опубликовала большое клиническое испытание с данными по 4447 пациентам, за которыми наблюдали в течение 4 лет, через 7 недель после того, как она узнала о мета-анализе, угрожавшем ее продукту. При этом публикация результатов, которые не нравятся компании, может занять 5 или 10 лет, если вообще когда-нибудь состоится. Безусловно, компании умеют действовать быстро в случае чрезвычайной ситуации.

Что заставило «Медицинский журнал Новой Англии» опубликовать незапланированный промежуточный анализ продолжающегося клинического испытания, даже несмотря на плохой дизайн (например, в испытании даже не было ослепления)? Ученый FDA Томас Марциньяк заявил, что в FDA сочли бы, что дизайн испытания неприемлем³. Мое мнение таково: журнал имеет гораздо более низкие стандарты для испытаний промышленности, чем для других типов исследований, и он позволил себя коррумпировать ради финансовой прибыли (смотрите также главы 4, стр. 86; 5, стр. 105; 12, стр.235 и 13, стр.248).

У статьи было восемь авторов. Один – от компании Glaxo, остальные семь – оплаченные «консультанты»¹¹. Они упомянули об «исключительных обстоятельствах» (но не уточнили, что эти обстоятельства – кража рукописи Ниссена), которые мотивировали их сообщить промежуточные результаты, которые они охарактеризовали как «неубедительные»¹².

Просто не верится, что «Медицинский журнал Новой Англии» позволил, чтобы это сошло компании с рук. Читателю нигде не объяснили, что были какие-то «исключительные обстоятельства», а редакторы не проследили за этим. Когда 2 года спустя окончательные результаты были опубликованы в журнале Lancet¹³, они оказались ложными⁹. Частота сердечных приступов была ниже на треть, чем у пиоглитазона, и в статье утверждалось, что розиглитазон продолжали вводить в течение 88 % периода последующего наблюдения, что было математически неправдоподобным, учитывая другую информацию об испытании⁹.

С 1950-х годов FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли все сообщения об индивидуальных случаях по каждому пациенту. Это позволяет провести повторный анализ того, как каждый случай был закодирован³, что и дало возможность Марциньяку внимательно изучить данные RECORD³. В EMA приняли результаты компании, утверждавшие, что риск осложнений был сопоставимым – 14,5 % для розиглитазона и 14,4 % для компаратора³. Однако Марциньяк изучил 549 случаев и нашел много исключенных случаев сердечных событий, что увеличивало преимущество розиглитазона в четыре раза!^{3, 14} Одному пациенту было посвящено 1438 страниц, большинству других из 4500 пациентов – по нескольку сотен страниц, что делало обзор всех случаев очень долгим процессом³. Марциньяк заключил, что индивидуальные регистрационные формы необходимы для понимания исследования, и обнаружил, что розиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск и в испытании RECORD³, в противоположность тому, что утверждала компания Glaxo.

Марциньяк заявил: «Даже при ослепленном вынесении решения предвзятое направление дел и данных на рассмотрение неослепленными исследователями может привести к смещению в частоте событий»¹⁴.

«Важность этого заявления не может быть переоценена. Спонсор имеет доступ к данным и знает, кто получил какой препарат, и предвзятый выбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом – важная причина, по которой не следует доверять испытаниям от промышленности (смотрите также главу 4).»

Печальные подозрения возникали и ранее. В редакционной статье, которая сопровождала публикациию промежуточных результатов испытания RECORD, указывалось, что испытание выявило исключительно низкую частоту событий в популяции больных сахарным диабетом высокого риска, и отмечалось, что наиболее вероятным объяснением этому было неполное подтверждение событий¹⁵. Авторы редакционной статьи также отметили, что розиглитазон повышал риск сердечных приступов в той же степени, в какой гиполипидемические статины снижают этот риск.

Однако, как всегда, FDA решило по-другому. Согласно документам, предоставленным общественности Сенатом, должностное лицо высокого уровня Джон Дженкинс – директор отдела новых препаратов в агентстве, предпочел продолжать ставить пациентов под угрозу. Согласно внутренним документам, он утверждал, что розиглитазон должен остаться на рынке, и подробно проинформировал компанию о внутренних дебатах в агентстве. В соответствии с отложенной информацией, хранившейся в запечатанном виде, сотрудник компании высшего уровня после разговора с Дженкинсом написал, что «отдел новых препаратов пытается найти тот язык, который удовлетворил бы отдел безопасности». В отложенной информации, хранившейся в запечатанном виде, Розмари Йоханн-Лян (бывший руководитель отдела безопасности лекарств, которая покинула FDA, получив дисциплинарное взыскание за рекомендацию усилить предупреждения о сердечных рисках розиглитазона) сказала о беседах Дженкинса с компанией GlaxoSmithKline, что «такого не должно происходить», и предложила «четко определить, кто является руководителем FDA».

Продажи розиглитазона в Европе были приостановлены в сентябре 2010 года, в то время как процесс в FDA по-прежнему шел. В июле 2010 года FDA провело заседание нового консультативного комитета, чтобы решить, должен ли препарат оставаться на рынке. Это было через 5 месяцев после того самого скандального доклада в Сенате, но он не предотвратил дальнейшие преступления агентства. Пойдя на беспрецедентный шаг, FDA пригласило на заседание посторонних лиц, уже участвовавших в аналогичном заседании в 2007 году, но не являвшихся активными членами какого-либо комитета¹⁶. Большинство из этих людей в 2007 году проголосовали за сохранение препарата на рынке, и их присутствие на заседании 2010 года вновь увеличило число проголосовавших за удержание препарата; это и стало решением FDA.

Скандал развивался. В 2009 году Glaxo начала клиническое испытание TIDE, которое должно было завершиться в 2015-м¹⁰. Оно неэтично сравнивало сердечно-сосудистую безопасность розиглитазона и пиоглитазона, хотя уже было известно, что розиглитазон вреднее¹⁰. Более того, информация, предоставлявшаяся пациентам, добровольно участвовавшим в испытании, была ложной и, следовательно, также неэтичной¹⁷. Поскольку американские и европейские врачи не желали зачислять пациентов в испытание, компания стала эксплуатировать развивающиеся страны², но в 2010 году лекарственный регулятор в Индии остановил исследование. Два сотрудника FDA, отвечавшие за безопасность, также предложили его остановить и убрать розиглитазон с рынка, так как в США он вызвал развитие 500 инфарктов и 300 случаев сердечной недостаточности ежемесячно¹¹. Первоначально ничего не изменилось, но вскоре FDA все-таки остановило испытание¹⁷.

В том же году Glaxo имела наглость заявить в «Британском Медицинском журнале» (BMJ), что испытание RECORD показало, что препарат проявил себя аналогично препаратам сравнения³. Также она утверждала, что испытание с прямым сравнением доказало бы, что розиглитазон не увеличивает риск инфаркта миокарда, а противоположные доказательства были «ненаучными»¹⁸. Какая все-таки наглая ложь!

В 2010 году Стивен Ниссен опубликовал статью «Взлет и падение розиглитазона» на сайте «Европейского журнала сердца» (European Heart Journal). Руководитель отдела исследований и разработки лекарств компании Glaxo Монсеф Слави написал в журнал, что статья Ниссена «изобилует неточными фактами и домыслами, которые выходят далеко за пределы приемлемых научных дебатов. Мы категорически не согласны с несколькими ключевыми моментами статьи, прежде всего с теми, которые говорят о недостойном поведении»¹⁹. Слави потребовал, чтобы журнал отозвал статью со своего сайта и не публиковал ее в печатном издании, «пока журнал не исследует эти неточности и необоснованные обвинения». Когда журнал, не сдавшись, опубликовал ее в печатном издании, Слави стал утверждать, что не было «абсолютно никаких попыток запретить» ее публикацию. Компания Glaxo назвала мета-анализ Ниссена гипотезой, которая не была подтверждена более поздними и значительно более надежными доказательствами из долгосрочных исследований сердечно-сосудистых исходов²⁰. Абсолютная чушь. Мета-анализ рандомизированных исследований – это наиболее надежное доказательство, которое только может быть, и это не гипотеза; он обеспечивает безусловные окончательные доказательства. В компании Glaxo также отметили, что «Американская Ассоциация сердца» и Американский колледж кардиологии высказались, что «существуют недостаточные данные для выбора пиоглитазона вместо розиглитазона». Если это правда, это только показывает, насколько коррумпированы эти организации. Они должны быть гораздо больше обеспокоены тем, что препарат вызывает сердечные приступы.

Итак, что же сделали в FDA, чтобы не отзывать препарат с рынка, как это было в Европе? Они выпустили бессмысленные предупреждения – стандартную заведомо ложную информацию²¹. Заявили, что розиглитазон следует использовать только пациентам, уже получавшим препарат, а также тем, у кого уровень сахара в крови не может контролироваться другими препаратами, и тем, кто после консультации с врачом отказался принимать пиоглитазон.

Как думаете, что из этого ложь? Их здесь минимум четыре. Во-первых, какого черта пациенты должны продолжать принимать вредный препарат только потому, что они уже его принимали? Я думаю, они предпочли бы менее вредный препарат, чтобы исключить инфаркт миокарда.

Во-вторых, мы принимаем лекарства не для того, чтобы контролировать уровень сахара крови, а для того, чтобы снизить риск осложнений диабета, таких как сердечно-сосудистые. Поэтому прекращайте прием сразу, независимо от того, что говорит FDA!

В-третьих, поскольку эндокринологи называли это лекарство чудодейственным, может быть, консультироваться «с лечащим врачом» – не лучшая идея. Врачи, которым заплатили производители розиглитазона, значительно чаще рекомендуют этот препарат, чем другие, даже зная о сердечно-сосудистых эффектах²².

В-четвертых, как может пациент не хотеть принимать пиоглитазон, который значительно безопаснее?

Упрямство FDA – это угроза здоровью населения. К 2009 году даже проплаченные промышленностью эндокринологи (смотрите главу 7) наконец проснулись, и консенсусная группа диабетических ассоциаций США и Европы единогласно высказалась против использования розиглитазона².

Эти события настолько абсурдны, что поднимают множество неудобных вопросов. Получил ли кто-то из руководителей FDA кучу денег от компании Glaxo на секретный банковский счет или наличными? Учитывая огромные продажи розиглитазона, взятка даже в 100 миллионов долларов кажется просто грошами. Я не говорю, что это действительно было, но если нет, то каково объяснение этой серии неправдоподобных событий? Надежда на будущие вознаграждения?

Риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона увеличивается примерно на 80 %, а в 2010 году в FDA решили, что клинические испытания диабетических препаратов должны показать, что риск сердечно-сосудистых событий явно ниже 80 %²³. Как вообще можно было позволить такую степень допустимого риска? Тем более что мы принимаем диабетические препараты, чтобы снизить сердечно-сосудистый риск, а не чтобы позволить его увеличить.

Это отсутствие согласованности и последовательности в действии регуляторных агентств только вредит пациентам. В 2007 году в консультативном комитете FDA было почти единогласное понимание, что розиглитазон повышает сердечно-сосудистый риск, но тем не менее комитет рекомендовал оставить препарат на рынке. Если бы было почти единогласное мнение о вреде, когда препарат был впервые представлен на одобрение, вряд ли он был бы одобрен²⁴.

Утверждения лекарственных агентств, что польза от препарата перевешивает его вред, которые мы слышим каждый раз, когда проблемы накапливаются, как с розиглитазоном в 2007 году²⁴, просто бессмысленны. Сложно сравнивать пользу и вред, так как они не измеряются по одной и той же шкале, к тому же никогда нет четкого объяснения, как агентства приходят к своим положительным выводам, которые, кажется, являются ничем иным как удобными заявлениями, поддерживающими друзей в промышленности и могущественных союзников среди политиков.

Предупреждения FDA о розиглитазоне весьма типичны. Если проанализировать текст листа-вкладыша, вы увидите, насколько он нелогичен. На протяжении многих лет я шутил по поводу предупреждений о том, что лекарства должны использоваться «с осторожностью» во время беременности. Как именно? Либо вы принимаете препарат, либо нет. У меня хранится листок-вкладыш 1998 года от компании Janssen-Cilag. Тогда мои дети регулярно страдали от глистов, и вся семья нуждалась в лечении. В листке говорится, что использовать мебендазол (вермокса, Vermox) во время беременности и кормления грудью следует только после консультации с врачом, потому что отсутствует опыт использования препарата в этих условиях. Отличный совет. Что именно врач должен делать? В этом случае в качестве врачей выступали я и моя жена, так как мы оба врачи. Она не была беременна, а если бы была, мы бы предпочли скорее жить с анальным зудом, чем подвергаться риску рождения ребенка с уродствами.

Пиоглитазон вызывает сердечную недостаточность, но он все еще на рынке, так как считается более безопасным, чем розиглитазон¹¹. Однако был поднят серьезный вопрос о проведении клинических испытаний и по этому препарату. Крупномасштабное исследование PROactive, включавшее 5238 пациентов, сравнивало пиоглитазон с плацебо и не нашло достоверной пользы (Р = 0,10) по первичному исходу, представлявшему собой составной исход различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий²⁵. Это был истинный результат. Препарат не работал. Протокол клинического испытания был опубликован, и в нем заявлялось, что этот исход был выбран, потому что цель исследования заключалась в оценке общего воздействия на макрососудистое заболевание²⁶. Однако когда испытание было опубликовано в журнале «Ланцет», туда был добавлен еще один дополнительный композитный исход – число пациентов, которые умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, для которого значение Р составляло 0,03. Это называлось основной вторичной конечной точкой, хотя в протоколе она отсутствовала.

Некоторые наблюдатели прокомментировали это расхождение, и авторы, в числе которых было два человека от спонсоров – компаний Eli Lilly и Takeda, защищались, говоря, что новый композитный исход был введен в окончательном плане статистического анализа, выпущенном в мае 2005 года и направленном в FDA²⁷. Они также утверждали, что изменить исходы во время проведения исследования законно, при условии, что это было сделано «до знакомства исследователей с неослепленными данными». В итоге авторы заявили, что «исполнительному комитету исследования PROactive не было известно ни о каких результатах до официального раскрытия кодов ослепления 25 мая 2005 года».

Фактически, мы говорим об адвокатах дьявола, так как известно, что нельзя доверять фармацевтическим компаниям. Первые визиты пациентов были завершены в январе 2005 года, за 4 месяца до того, как был изменен план анализа и изобретен новый исход. И в руководящем, и в исполнительном комитете были представлены обе компании. Более того, заявления в защиту авторов были так тщательно сформулированы, как будто редактировались юристами. Мог ли специалист по статистике подглядеть данные за спиной академических исследователей до того, как им был предложен окончательный план анализа?

Такой сценарий может иметь место. Как отмечалось в главе 4, мы проанализировали 44 протокола спонсируемых промышленностью испытаний и нашли, что в 16 случаях было совершенно ясно указано, что спонсор имел доступ к данным по ходу исследования²⁸. Кто знает, во скольких других случаях спонсоры имели доступ к данным, но не упомянули об этом в протоколе? Это плохая практика проведения испытаний, и компании обычно это скрывают, так как это было упомянуто только в одной из 44 публикаций.

Если так было и в случае с исследованием PROactive, все заявления в письме в журнал «Ланцет» могли быть, тем не менее, технически правильными. Коды ослепления могли быть не раскрыты исследователям, и исполнительный комитет мог не знать о результатах. Но специалист по статистике компании, вероятно, знал о результатах, потому что существует совет по мониторингу данных и безопасности, работа которого заключается в предупреждении о чрезмерном вреде, возникающем по ходу испытания.

По понятным причинам мы должны быть скептически настроены к тому, что компании окончательно формируют план статистического анализа после того, как уже накоплено много данных. Подтасовать данные легко, и, как отмечалось ранее, разница между честным и менее честным анализом может стоить миллиарды долларов на мировом рынке. Никого не должно удивлять, что обман чрезвычайно распространен, но до недавнего времени было трудно это доказать, так как протоколы испытаний оценивались как конфиденциальная информация. Нам удалось получить доступ к протоколам, представленным в исследовательский этический комитет в Копенгагене, что позволило изучить степень обмана по предопределенным исходам²⁹. Мы идентифицировали 102 протокола, в которые вошли как финансируемые (около трех четвертей), так и не финансируемые промышленностью исследования; все они были опубликованы. К нашему удивлению, по меньшей мере один предопределенный протоколом первичный исход был изменен в 63 % испытаний. А в 33 % испытаний был введен новый первичный исход в опубликованном отчете, который не существовал в протоколе. И вот что было хуже всего:

«Ни в одной из публикаций не указывалось, что первичные исходы были изменены!»

Почему это настолько сильно влияет на достоверность испытаний? Да потому что часто многие исходы в дальнейшем дополнительно разделяют или объединяют, добиваясь тех результатов, которые нужны. Представьте, что вы стреляете из пистолета по многим мишеням, которые частично перекрываются. Даже если вы плохой стрелок, есть хороший шанс, что вы попадете в область центра одной из мишеней. Если вы хотите кого-то обмануть, то скажете, что цель, в которую вы попали, была той самой, в которую вы целились. Еще вы можете убрать все или несколько мишеней, в которые не попали, прежде чем приглашать зрителей, которые решат, что вы очень хорошо стреляете. Уничтожение других мишеней соответствует неупоминанию о тех исходах, которые изложены в протоколе; это еще одна распространенная практика в клинических испытаниях. Мы обнаружили, что в 71 % испытаний был по меньшей мере один исход, о котором не сообщали, и в публикациях по этим испытаниям отсутствовали медианы четырех исходов по эффективности и трех исходов по вреду²⁹.

Мы опубликовали другие разоблачительные статьи на основе нашей серии протоколов клинических испытаний. Например, нашли неуказанное в публикациях расхождение между протоколами и изданными статьями в расчете размера выборки (18/34 испытаний), в методах обращения с отклонениями от протокола (19/43), недостающие данные (39/49), анализы первичного исхода (25/42), анализ по подгруппам (25/25) и искаженные анализы (23/28)³⁰. Промежуточные анализы были описаны в 13 протоколах, но упомянуты только в пяти публикациях.

Совершенно ясно, что нельзя доверять отчетам об испытаниях и что мы должны иметь доступ к полным текстам протоколов и к необработанным данным. В EMA с этим согласны. Скандал с розиглитазоном заставил нового директора ЕМА Гвидо Раси в 2012 году заявить, что агентство должно анализировать необработанные данные, а не принимать сводную информацию, представленную фармацевтическими компаниями, стремящимися получить одобрение³¹.

Если говорить о статистике, есть еще одна проблема с испытанием PROactive, которое в целом дурно пахнет. В публикации упоминается о 14 случаях рака мочевого пузыря на этом лекарстве и 6 случаях – на плацебо. Это различие не было статистически достоверным (Р = 0,07) и, следовательно, могло быть интерпретировано в пользу компании³². Однако спустя 4 года было показано, что один из случаев в группе плацебо был доброкачественным, а 14 против 5 – это уже статистически достоверная разница (Р = 0,04). Такие «ошибки» всегда случаются в пользу компании, которая управляет анализом данных и пишет отчет.

И наконец, глитазоны замечательно иллюстрируют мысль о том, что мы не можем полагаться на суррогатные исходы. Розиглитазон и пиоглитазон уменьшают уровень глюкозы в одинаковой степени, и оба увеличивают риск сердечной недостаточности. Однако в то время как розиглитазон совершенно определенно увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий, общий эффект пиоглитазона – более неопределенный^{24, 25, 33}. В 2011 году четыре члена комитета EMA, рассматривавшего заявку на генерический пиоглитазон, сделали расходящееся с мнением агентства заявление: «Похоже, невозможно определить субпопуляцию больных сахарным диабетом, у которых польза от пиоглитазона перевешивала бы его риски»³³.

Иногда исследователи заявляют, что они валидизировали суррогатный маркер. Не верьте им, так как это невозможно. Все препараты имеют множество эффектов, и мы не можем выбрать только один из них и сказать, что этот показателен. Например, и розиглитазон, и пиоглитазон увеличивают массу тела и частоту переломов, а розиглитазон оказывает неблагоприятное влияние на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, и ни один из этих эффектов не связан с их влиянием на уровень глюкозы^{15, 25}. В исследовании PROactive пиоглитазон увеличил массу тела на 4 кг по сравнению с плацебо, что не является полезным эффектом для пациентов с диабетом²⁵. Также вызывает беспокойство, что на каждые 62 пациента, принимавших пиоглитазон, один пациент был госпитализирован с сердечной недостаточностью, что является серьезным заболеванием. В 2011 году FDA предупредило, что пиоглитазон «может быть связан с повышенным риском развития рака мочевого пузыря»³⁴. Вот оно снова: может быть связан с повышенным риском. Три вязких термина всего в семи словах. Лекарственные агентства просто не признают вред от лекарств, которые одобрили. Пиоглитазон более чем в два раза увеличивает заболеваемость раком мочевого пузыря и по этой причине был снят с рынка Франции в 2001 году³⁵. Когда я пью виски или занимаюсь сексом, я не говорю, что это может быть связано с повышенным шансом удовольствия. Я это просто чувствую.