Текст книги "Инсульт. Нарушение мозгового кровообращения"

Стратификация пациентов по степени риска

У больных с АГ прогноз зависит не только от уровня АД. Наличие сопутствующих факторов риска, степень вовлечения в процесс органов-мишеней, а также ассоциированных клинических состояний имеют не меньшее значение, чем степень повышения АД, в связи с чем в современную классификацию введена стратификация больных в зависимости от степени риска.

От термина «стадия» целесообразно отказаться, так как у многих больных зарегистрировать «стадийность» развития болезни не удается. Таким образом, вместо стадии болезни, определяемой по выраженности органных повреждений, введено разделение пациентов по степени риска, что позволяет учитывать существенно большее количество объективных параметров, облегчает оценку индивидуального прогноза и упрощает выбор тактики лечения.

Критерии стратификации риска

Классификация ЭГ

Классификация стадий артериальной гипертензии (по рекомендации ВОЗ)

Стадия I. Отсутствие поражения органов-мишеней.

Стадия II. Наличие по крайней мере одного из следующих признаков поражения органов-мишеней:

– гипертрофия левого желудочка, выявляемая главным образом методом ЭхоКГ, а также рентгенографией (по данным В. И. Маколкина, 2000 г. метод пространственной количественной векторкардиографии чувствительнее ЭхоКГ);

– локальное, или генерализованное, сужение артерий сетчатки;

– микроальбуминурия (выделение с мочой более 50 мг/сутки альбумина), протеинурия, небольшое повышение концентрации креатинина в плазме (12—2,0 мл/дл);

– УЗ или ангиографические признаки атеросклеротического поражения аорты, коронарных, сонных, подвздошных или бедренных артерий.

Стадия III. Наличие симптомов нарушения функции или повреждения органов-мишеней:

– сердце: стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;

– головной мозг: преходящие нарушения мозгового кровообращения, инсульт, гипертоническая энцефалопатия;

– глазное дно: кровоизлияния и экссудаты с отеком диска зрительного нерва или без него;

– почки: концентрация креатинина в плазме более 2 мг/дл, ХПН;

– сосуды: расслаивающая аневризма, симптомы окклюзионого поражения периферических артерий.

Клинические симптомы:

– гипертрофия левого желудочка.

Самостоятельный фактор риска инфаркта миокарда, жизнеугрожающих аритмий. Имеется прямая связь между гипертрофией и нарушением диастолической, а в последующем и систолической функции левого желудочка и снижением коронарного резерва.

Гипертрофия левого желудочка является не единственным вариантом «гипертонического сердца». Применение ЭхоКГ показало, что формирование гипертонического сердца не всегда сопровождается увеличением массы миокарда левого желудочка. В большинстве случаев происходит изменение геометрии левого желудочка, в частности уменьшение его полости при нормальной массе миокарда. В настоящее время наиболее популярен термин «ремоделирование миокарда» как более широкое понятие, чем собственно гипертрофия левого желудочка:

1) концентрическая гипертрофия;

2) эксцентрическая гипертрофия;

3) концентрическое ремоделирование;

4) асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки.

Концентрические типы более неблагоприятны;

– гипертоническая нефропатия.

Микроальбуминурия – выделение с мочой альбумина в количестве 3—300 мг/сут. Небольшая протеинурия может появиться у больных ГБ задолго до развития почечной недостаточности. Основными признаками гипертонической нефропатии у больных ЭГ, позволяющими исключить заболевание почек как причину повышенного АД, являются:

1) протеинурия менее 1 г/сут;

2) поражение других органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка);

3) семейный анамнез гипертензии;

4) нормальная почечная функция во время возникновения (становления) АГ;

– гипертоническая ретинопатия.

У больных II–III стадий ГБ изменения сосудов глазного дна значительные:

1) сужение просвета артериол;

2) утолщение стенок артериол;

3) сдавление вен уплотненными артериолами (симптом «перекреста», или Салюса-Гунна);

4) неравномерность калибра артериол;

5) мелкие и крупные кровоизлияния;

6) отслойка сетчатки со слепотой;

– поражение ЦНС при ЭГ.

Острые нарушения мозгового кровообращения:

– преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) – транзиторные ишемические атаки (с развитием очаговой неврологической симптоматики);

– церебральные гипертонические кризы. Для них характерна общемозговая симптоматика (резкая головная боль, головокружение, рвота, иногда изменения уровня сознания).

На начальных стадиях заболевания клиника выражена неярко, больной длительное время может не знать о повышении АД. Однако уже в этот период есть выраженные в той или иной степени такие неспецифические жалобы, такие как быстрая утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности, слабость, бессонница, головокружение и т. д. И именно с этими жалобами чаще всего больной впервые обращается к врачу.

Головные боли чаще отмечаются в затылочной и височной областях. Может возникать ощущение «тяжелой головы» по утрам или к концу рабочего дня. Обычно боли усиливаются в горизонтальном положении и ослабевают после ходьбы. Такие боли связаны с изменением тонуса артериол и вен. Часто они сопровождаются головокружением и шумом в ушах.

Нередко отмечаются боли в области сердца. Поскольку повышение АД связано с усилением работы сердца (для преодоления возросшего сопротивления), компенсаторно возникает гипертрофия миокарда. В результате гипертрофии возникает диссоциация между потребностями и возможностями миокарда, что клинически проявляется ИБС по типу стенокардии. Часто это наблюдается при ГБ в пожилом возрасте. Помимо стенокардитических, боли в сердце могут быть по типу кардиалгии – длительные тупые боли в области верхушки сердца.

Встречаются ощущения «мелькания мушек» перед глазами, пелены, молний и иного, что связано со спазмом артериол сетчатки. При злокачественной ГБ могут наблюдаться кровоизлияния в сетчатку, что ведет к полной потере зрения.

При ГБ присутствуют симптомы нарушения ЦНС, которые могут проявляться псевдоневротическим синдромом – наблюдаются быстрая утомляемость, снижение работоспособности, ослабление памяти, явления раздражительности, слабости, аффективной лабильности, преобладание тревожных настроений и ипохондрических опасений, иногда они могут приобретать, особенно после кризов, фобический характер. Часто указанные явления проявляются при изменении уровня АД, но бывают далеко не у всех больных.

Принято выделять 2 формы течения ГБ.

1. Медленное течение, постепенное развитие патологических процессов, заболевание течет сравнительно доброкачественно, симптомы нарастают постепенно, в течение 20–30 лет. Чаще всего приходится иметь дело именно с такими больными.

2. В отдельных случаях наблюдается злокачественное течение ГБ. Такая форма наблюдалась во время Великой Отечественной войны, особенно в блокадном Ленинграде. По разным данным сейчас составляет 0,25—0,5 %. При этом варианте выявляются высокая активность ренин-ангиотензиновой системы, высокое содержание альдостерона в сыворотке крови. В результате этого наблюдается быстрое накопление натрия и воды в стенке сосудов, развивается гиалиноз. Критерии злокачественности данной формы течения ГБ: АД, проявившись высоким (более 160 мм рт. ст.), остается на высоком уровне, без тенденции к снижению; неэффективность гипотензивной терапии; нейроретинопатия; тяжелые сосудистые осложнения: ранние инсульты, инфаркт миокарда, почечная недостаточность; быстрое прогрессирующее течение, смерть от почечной недостаточности или инсульта через 1,5–2 года.

Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим, хорошо изученным и поддающимся коррекции фактором риска геморрагического и ишемического инсульта. У большинства лиц с АГ в популяции уровень АД 140/90—180/105 мм рт. ст. Однако следует учитывать, что термин «мягкая АГ» не имеет прямого отношения к прогнозу заболевания и не означает, что болезнь будет протекать без тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, изолированная АГ или АГ в сочетании с атеросклерозом наблюдались у 78 % больных. Причем в структуре АГ больных инсультом значительное место занимала «мягкая» АГ – она диагностирована у 61 % лиц, перенесших ишемический инсульт, и у 39 % пациентов с геморрагическим инсультом. Существенным и весьма частым осложнением течения АГ являются церебральные гипертонические кризы. Острое повышение АД, особенно повторяющееся, сопровождающееся некрозом миоцитов сосудистой стенки, плазморрагией и ее фибриноидным некрозом, может привести по крайней мере к двум патологическим результатам: формированию милиарных аневризм с развитием в дальнейшем кровоизлияния в мозг, а также к набуханию стенок, сужению или закрытию просветов артериол с развитием малых глубинных (лакунарных) инфарктов мозга.

Характерные для гипертонической ангиопатии и ангиоэнцефалопатии изменения (гиалиноз с утолщением стенок и сужением просвета сосуда, фибриноидный некроз, милиарные аневризмы, очаги периваскулярного энцефалолизиса, малые глубинные инфаркты и др.) развиваются не только в сосудах базальных ядер, таламуса, варолиева моста и мозжечка, но и в артериях белого вещества полушарий мозга. Наряду с различными формами очаговых изменений белого вещества при АГ обнаруживаются также диффузные его изменения (персистирующий отек, деструкция миелиновых волокон, спонгиоз), локализующиеся вокруг желудочков мозга. Эта патология может приводить к сосудистой деменции.

Описанные выше морфологические изменения артерий и вещества головного мозга развиваются преимущественно у пациентов с особо тяжелыми формами АГ, в частности протекающими с повторными гипертоническими кризами. В то же время компьютерно-томографические (КТ) исследования больных «мягкой» неосложненной АГ (без ИБС и острых нарушений мозгового кровообращения) показали, что в отличие от здоровых испытуемых того же возраста, достоверно чаще выявляется увеличение размеров ликворной системы мозга, а в ряде случаев обнаружены асимптомные лакунарные инфаркты мозга. Выявленные при КТ изменения являются проявлениями гипертонической ангиоэнцефалопатии у этих больных.

АГ имеет самое непосредственное отношение к формированию практически всех механизмов развития ишемического инсульта. Так, наряду с гиперхолестеринемией АГ – важнейший фактор риска ИБС и атеросклеротического поражения магистральных артерий головы. Острое повышение АД может приводить к развитию малых глубинных (лакунарных) инфарктов мозга. Наконец, АГ свойствены изменения реологических характеристик крови, имеющие существенное значение в развитии нарушений мозгового кровообращения. Установлены по крайней мере 4 параметра, характеризующих собственно АГ и ассоциирующихся с повышенным риском развития инсульта при этом заболевании. Это уровень как систолического, так и диастолического АД (чем он выше, тем значительнее риск развития инсульта); содержание ренина плазмы (инсульт чаще развивается при гиперренинных формах АГ); гипертрофия миокарда левого желудочка; наличие клинического синдрома начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга (комплекс «церебральных» жалоб у больного АГ).

С введением в клиническую практику методики 24-часового мониторирования АД показано неблагоприятное прогностическое значение таких характеристик АГ, как повышенная вариабельность АД, отсутствие имеющегося в норме снижения уровня АД в ночное время и утренние пиковые подъемы АД.

Таким образом, АГ с характерными для этого симптома нарушениями метаболизма, морфологическими изменениями сосудов, особенностями общей и церебральной гемодинамики имеет самое непосредственное отношение к формированию большинства известных факторов развития как геморрагического, так и ишемического инсульта и сосудистой деменции. АГ легко выявляется при профилактических обследованиях даже на доврачебном уровне, и АД у этих больных в большинстве случаев хорошо поддается коррекции. Тем не менее эпидемиологические исследования показывают, что лишь около половины больных гипертонией знают о своем повышенном АД, и только 10–15 % получают адекватную гипотензивную терапию (со стабильным уменьшением АД ниже 160/95 мм рт. ст.).

В последние годы показаны реальная возможность и высокая эффективность профилактики инсульта путем контроля АГ. Доказано, что активное выявление и адекватное лечение больных АГ позволяют снизить заболеваемость инсультом за 4–5 лет на 45–50 % Выявлено, что гипотензивная терапия у больных «мягкой» АГ дает ощутимый результат в отношении профилактики инсульта, сопоставимый с таковым у больных АГ с более высокими цифрами АД. В докладе Комитета экспертов ВОЗ (1996 г.) подчеркивается необходимость динамического контроля за уровнем АД при «мягкой» АГ, использования немедикаментозных методов коррекции АД (отказ от курения и злоупотребления алкоголем, снижение избыточной массы тела, оптимизация уровня физической активности, уменьшение потребления соли). Медикаментозное гипотензивное лечение проводится дифференцированно и рекомендуется не только при АД 160/95 мм рт. ст. и выше, но и лицам с АД 140–160/90—94 мм рт. ст. при наличии дополнительных факторов риска (курение, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ИБС, отягощенная наследственность в отношении болезней системы кровообращения).

Результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований показали, что медикаментозная гипотензивная терапия у лиц старше 60 лет (в том числе и при изолированной систолической АГ) дает реальные результаты в виде снижения частоты инсультов и инфарктов миокарда. Однако остается открытым вопрос: не подвергнется ли большое число людей с низким артериальным давлением риску развития депрессии или повышенной утомляемости?

В настоящее время достаточно четко определены основные принципы гипотензивной терапии:

– применение гипотензивных средств и немедикаментозных методов коррекции АД;

– индивидуальный подбор гипотензивных средств с учетом не только тяжести и характера АГ, но и таких сопутствующих факторов, как состояние сердечной деятельности, гипертрофия миокарда, нарушения углеводного и липидного обмена, атеросклеротическое поражение сонных артерий и др.;

– постепенное снижение АД до оптимальных для каждого больного цифр;

– ориентировка больного на практически пожизненное лечение.

При проведении гипотензивной терапии необходимо учитывать особенности регуляции мозгового кровообращения у больных АГ, особенно у лиц с сопутствующим атеросклеротическим поражением сонных артерий. В норме мозговой кровоток поддерживается на постоянном уровне (около 50 мл на 100 г вещества мозга в минуту) при колебаниях систолического АД от 60 до 180 мм рт. ст. У больных АГ ауторегуляция мозгового кровотока адаптируется к более высоким значениям АД. При этом смещается и нижняя граница ауторегуляции. Таким образом, для больного АГ снижение систолического АД до уровня 120–130 мм рт. ст. может оказаться критическим и привести к уменьшению перфузионного АД, и появлению симптомов церебральной ишемии. В связи с этим в первые месяцы гипотензивной терапии целесообразно умеренное снижение АД – на 10–15 % от исходного уровня. По мере адаптации пациента к новым (более низким) показателям АД возможно дальнейшее постепенное его снижение до оптимальных для данного больного цифр.

Атеросклероз – хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий, выражающееся в повреждении внутренней стенки артерий, отложении в ней липидов (жировых веществ, холестерина), солей кальция и других с последующим сужением просвета сосудов. В настоящее время можно выделить две основные теории этиологии атеросклероза. Согласно первой атеросклероз развивается вследствие отложения липидов на стенке сосудов в результате увеличения абсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма липопротеинов (ЛП).

Вторая теория основана на том, что для возникновения болезни необходимо повреждение стенки сосуда (механическое, химическое или иммунологическое), причем отложение липидов, хотя и играет важную роль в прогрессировании повреждения, но является вторичным. Накопление холестерина (ХС) в зонах атеросклеротического поражения стенки сосуда было отмечено еще в конце прошлого столетия, однако особое значение этот факт приобрел после опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, в которых добавление ХС в рацион кроликов приводило к образованию повреждений аорты, напоминающих атеросклеротические повреждения сосудов человека. Н. Н. Аничковым была сформулирована инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза, основанная на том, что «основным моментом в этом заболевании является первичная липоидная (холестериновая) инфильтрация внутренней оболочки артерий – липоидоз – с последующим развитием соединительной ткани (склероза)».

Два основных ХС-переносящих класса ЛП плазмы крови – ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) – выполняют различные функции. «Атерогенные» ЛПНП взаимодействуют со специфическими рецепторами, в результате чего происходит рецепторопосредованный захват ЛПНП и транспорт ХС в клетки периферических тканей. Антиатерогенные ЛПВП, обладая ХС-акцепторными свойствами, при контакте с клеточными мембранами способны забирать их них избыточный ХС и осуществлять обратный транспорт его в печень, где происходит катаболизм ХС с образованием желчных кислот.

В соответствии с этим в многочисленных эпидемиологических исследованиях обнаружено, что уровень ХС в ЛПВП находится в обратной корреляции с наличием ишемической болезни сердца (ИБС) и анализ содержания ХС в ЛПВП может быть использован для выявления риска развития ИБС. Тем не менее само по себе содержание ХС в ЛПННП и ЛПВП не всегда может быть надежным критерием наличия атеросклероза и ИБС. В связи с этим было бы неправильным считать причиной атеросклероза только дислипопротеинемию атерогенного характера.

У больных гиперхолестеринемией отчетливо прослеживается взаимосвязь между высоким уровнем ЛПНП в плазме крови и формированием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.

Из-за сниженного клиренса в печени все пищевые ЛПОНП успевают превратиться в ЛПНП, которые остаются циркулировать в кровотоке. У здоровых людей лишь половина ЛПОНП превращается в ЛПНП. У больных концентрация и время пребывания ЛПНП в плазме крови нарастают. В результате возрастает число частиц ЛПНП, которые фильтруются в интиму артерий. В интиме часть ЛПНП подвергается окислению и преобразованиям в модифицированные частицы (м-ЛПНП). Некоторые м-ЛПНП вызывают образование новых антигенов и стимулируют их представление макрофагами.

Немаловажно и то, что м-ЛПНП приносят в интиму чужеродные антигены (липополисахариды, бактерии, ксенобиотики). Активация макрофагов приводит к воспалительной и иммунной активации эндотелия и повышению экспрессии молекул адгезии (ICAM, VCAM, E-selectins) на поверхности эндотелиальных адгезинов и клеток, контактирующих с кровью. Активация медиаторов хемотаксиса привлекает новые популяции моноцитов и лимфоцитов.

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза. Действительно, мембраны клеток и субклеточных органелл, а также ЛП плазмы крови содержат фосфолипиды, в П-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободно радикальному перекисному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующих перекисей липидов (ПЛ). Индукция ПОЛ в биомембранах может осуществляться в супероксидном анион-радикалом кислорода и другими активными формами кислорода, образующимися в процессе функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксантиноксидазой в фагоцитирующих лейкоцитах и т. п.

Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты – циклооксигеназы (ЦО) и липоксигеназы (ЛОК), катализирующие свободно радикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей соответственно.

Циклические эндоперекиси являются интермедиатами ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина – внутриклеточных медиаторов, участвующих в регуляции целого ряда важнейших биохимических процессов. Так, нестабильный метаболит, синтезируемый тромбоцитарной ЦО – тромбоксан А₂, является весьма активным контрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом. В микросомах эндотелия сосудов циклические эндоперекиси претерпевают ферментативную трансформацию в простациклин, который в противоположность тромбоксану обладает выраженной антиагрегационной способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенки сосудов.

Цитозольная ЛОК осуществляет биосинтез алифатических моно– и дигидроперекисей и их производных – лейкотриенов и липоксинов – физиологически активных эйкозаноидов, ответственных за иммунные и воспалительные реакции организма, а также хемотаксис, хемокинез и другие клеточные реакции. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты их восстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-, 12– и 15-гидроперекиси арахидоната являются вазодилататорами, а 13-гидрооксилинолеат, синтезируемый с участием ЛОК-эндотелия стенки сосуда, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Поскольку липопероксиды весьма нестойки и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции, в процессе ПОЛ, кроме первичных продуктов, накапливается большое количество вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид (МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями – флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных липидов и белков, – цероидные или возрастные пигменты и липофусцин. Образующиеся в процессе ПОЛ и гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды и МДА являются мутагенами и обладают выраженной цитотоксичностью: подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тиолы и дисульфиды, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вызывают конверсию микросомального цитохрома Р₄₅₀ в неактивную форму Р₄₂₀, ингибируют различные мембранно-связанные ферменты, в том числе глюкозо-6-фосфатазу в микросомах, а также аденилатциклазу и 5– нуклеотидазу в плазматических мембранах печени.

Поскольку первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают выраженное повреждающее действие, в организме должны существовать регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в биомембранах могут подавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является П-токоферол. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют «антиоксидантные» ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза – СОД), Н₂О₂ (каталаза) и ПЛ (глутатионпероксидаза – ГП; глутатион-S-трансфераза). При экспериментальной гиперхолестеренинемии у лабораторных животных (кроликов, крыс и мини-свиней) нами отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментной системы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформации мембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменением активности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей в мембранах сопровождается изменением их жидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС, можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания ХС в биомембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакцией организма, направленной на сохранение исходной микровязкости мембран. Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов при гиперхолестеринемии сопровождается изменением активности ряда микросомальных ферментов и, в частности, ингибированием ключевого фермента катаболизма ХС и образованием желчных кислот – микросомальной 7П-гидроксилазой ХС. Одновременно с гиперхолестеринемией в печени животных наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов – СОД и ГП, т. е. в гепатоцитах при атерогенезе действительно создаются условия для быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается соокислением мембранного ХС с образованием целого ряда полярных продуктов: гидроперокси-, эпокси-, кето– и оксипроизводных. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и ХС. Увеличение содержания ПЛ и других продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при клинически связанных с ним заболеваниях, в частности диабете.

Исходя из вышеизложенного увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Действительно, атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, тогда как антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, но и способны ингибировать перекисное окисление ЛПНП в модельных системах.

Окисление ЛПНП сопровождается изменением конформации апопротеина В и его удалением из гидрофобной зоны частицы в водную фазу, что в свою очередь должно способствовать увеличению не рецепторного захвата атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДА и ненасыщенных альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНП и увеличивать их поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальными клетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП значительно быстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после предварительной инкубации с липогидроперекисями, причем показано, что макрофаги и эндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие ПЛ.

Обнаружено, что в процессе модификации ЛПНП эндотелиальными клетками стенки сосуда происходит индукция их окисления, а ингибиторы ЛОК подавляют накопление эфиров ХС в культивируемых моноцитах человека, предотвращая образование пенистых клеток. Усиленному окислению ЛПНП при гиперхолестеринемии и атеросклерозе, вероятно, способствует снижение активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, в крови больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция между содержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза крыс активность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию этой патологии кроликов и мини-свиней, причем при экспериментальной гиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов и мини-свиней существенно снижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным подтверждением важной роли селенсодержащей ГП в патогенезе атеросклероза являются данные о меньшей распространенности этого заболевания в регионах, где повышено поступление селена с пищей.

Поскольку гидроперекиси ПНЖК являются мощными ингибиторами биосинтеза естественного антитромбогенного фактора – простациклина, снижение его содержания в аорте при атеросклерозе может быть связано с резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. В частности, обнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибировать биосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объяснена высоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость биосинтеза тромбоксанов в тромбоцитах, можно полагать, что снижение активности этого фермента в кровяных пластинках при атерогенезе способствует увеличению содержания тромбоксанов в крови.

Таким образом, накопление ПЛ в плазме крови и снижение активности ГП в форменных элементах крови при атерогенезе могут приводить к увеличению тромбоксан– простациклинового соотношения, повышающему опасность возникновения тромбозов.

В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов, свободного и особенно этерифицированного ХС, т. е. липидных фракций, которые являются потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то что уровень активности антиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты весьма высок и зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих ферментов, таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в зонах атеросклеротического поражения аорты, причем это снижение прогрессирует с увеличением степени атеросклеротического поражения. Следовательно, избыточное поступление окисленных ЛП в аорту в процессе атерогенеза может создавать условия для резкой интенсификации процессов ПОЛ в стенке сосуда in situ. Это утверждение тем более вероятно, что в аорте и других сосудах человека и животных обнаружены активные ЛОК, причем имеются данные об увеличении ферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.

В атеросклеротически поврежденной аорте с использованием разнообразных методов идентифицированы гидроперекисные группы в ацилах ПНЖК, количество которых, как показано, возрастает с увеличением степени атеросклеротического поражения. Введение гидроперекисей или эндоперекисей ПНЖК интактным животным вызывает подтверждение эндотелия и интимы сосудов.

Увеличение содержания липогидроперекисей обнаружено также в аортах кроликов, получавших атерогенный рацион, причем в аорте кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией, кроме того, выявлено накопление вторичного продукта ПОЛ – МАД. Поскольку ПЛ и продукты их деструкции способны комплексироваться с аминокислотами и белками, повышение концентрации продуктов ПОЛ в атероматозных участках аорты может приводить к увеличению содержания липидов, ковалентно связанных с соединительно-тканным белком стенки сосуда – эластином. Кроме того, интенсификация ПОЛ может вызывать характерные для атеросклероза нарушения метаболизма коллагена в аорте и накопление в стенке сосуда образующихся в процессе перекисного окисления продуктов полимеризации белков и липидов – липофусцина и цероидных пигментов.