Текст книги "Атеросклероз"

Хиломикроны – это самая крупная липопротеидная частица, но чрезвычайно низкой плотности. Она состоит примерно из 1 % белка и 99 % липидов, в основном содержащих триглицериды.

С давних времен было замечено, что через несколько часов после употребления жирной пищи кровь человека напоминает молочный вид. В 1920 г при изучении под микроскопом были обнаружены легкие, богатые жиром частицы, которые автор и назвал хиломикронами (хило – «млечный сок», микро – «маленький»).

Эти липопротеиды образуются после всасывания продуктов, обогащенных жиром и осуществляют транспортную функцию – перенос липидов к тканям, нуждающимся в них, а также для отложения «запаса» в подкожно-жировой клетчатке. Эндогенно хиломикроны образуются в клетках эпителия слизистой оболочки тонкой кишки.

Период полужизни хиломикронов меньше 1 ч, поэтому в крови здорового человека после 12 ч последнего принятия пищи хиломикронов практически не находят. Однако, при первичной наследственной дислипопротеидемии (относящейся, по ВОЗ, к I типу гиперлипопротеидемии) в плазме крови резко повышено количество триглицеридов, в основном за счет фракции хиломикронов (содержание фракций ЛПНП и ЛПВП – снижено).

Это заболевание носит название семейной хиломикронемии; но в связи с тем, что сами хиломикроны не способствуют развитию атеросклероза; это заболевание не относится к атерогенным.

ЛПОНП в своем составе содержат примерно 9 % белка и 91 % липидов. Эти липопротеиды, как и хиломикроны, относят к группе, обогащенной триглицеридами (то есть в составе данной липопротеидной частицы из всех липидов преобладают триглицериды – от 50 до 70 %). Они также осуществляют транспортную функцию жиров к месту утилизации, но в основном, это триглицериды эндогенного происхождения, которые синтезируются частично в слизистой оболочке кишечной стенки, но главным образом, – в печени. Замечено, что при увеличении в плазме крови НЭЖК, печень начинает усиленно синтезировать ЛПОНП.

При сопоставлении функций липопротеидов этих двух классов, можно увидеть много общего. В строении же этих двух липопротеидных частиц уже начинает отмечаться разница в процентном соотношении не только белка и триглицеридов (о чем было сказано ранее), но и в количественном отношении других липидов: если у хиломикронов содержание холестерина (общего) примерно от 1 до 3 %, то у ЛПОНП его количество повышается до 15–17 %; соответственно фосфолипидов в частицах хиломикронов примерно 4–8 %; а в ЛПОНП – 14 % – 20 %.

Период полужизни ЛПОНП – от 2 до 4 ч, их расщепление происходит при действии липолитических ферментов. Известно, что семейная дислипротеидемия, известная как III тип гиперхолестеринемии по ВОЗ (или дисбеталипопротеидемия) обусловлена нарушением катаболизма ЛПОНП (а также и хиломикронов). Здесь липопротеиды имеют в своем составе больший процент холестерина, также в меньшей степени подвергаются расщеплению, что связано с угнетением действия соответствующих рецепторов.

Чаще всего это происходит параллельно с некоторыми заболеваниями, имеющимися у данных лиц (сахарный диабет, гипотиреоз), а также на фоне употребления пищи, обогащенной холестерином.

Все это приводит к накоплению патологических ЛПОНП в плазме крови; и у больных рано развивается ксантоматоз и атеросклероз с его обычными осложнениями.

К этим липопротеидам относится и IV тип гиперхолестеринемии, по ВОЗ (точнее, это семейная гипертриглицеридемия), связанный с повышением триглицеридов в плазме крови за счет фракции ЛПОНП. Замечено, что провоцирует увеличение триглицеридов (и включенных в них НЭЖК) преобладание в рационе пищи, богатой углеводами. Атеросклеротические изменения в сосудах здесь развиваются довольно медленно. Ксантоматоз – крайне редко.

Это еще можно объяснить тем, что в связи с увеличением ЛПОНП, соответственно ЛПНП образуется меньше; а именно последние признаны наиболее атерогенными частицами.

ЛПНП. Эти липопротеидные частицы содержат в своем составе примерно 21 % белка и 79 % липидов, причем в последних превалирует холестерин. Именно в связи с этим, данный класс липопротеидов, имеет наибольшее отношение к атерогенезу.

Состав липидов в данной частице приблизительно следующий; триглицеридов – от 8 до 33 %; фосфолипидов – от 10 до 30 % общего холестерина – от 25 до 48 % – (причем эстерифицированный холестерин в ядре этого липопротеида уже выделен в особую зону, а не растворен в нейтральных жирах, как в ЛПОНП) (рис. 6).

Образуются ЛПНП в печени (иногда – в клетках кишечника, особую роль в повышении синтеза этих липопротеидов печень занимает при гиперлипопротеидемии II типа, когда количество их резко возрастает).

Также ЛПНП образуются в результате метаболизма их предшественников, т. е. ЛПОНП.

Известно, что практически все клетки организма способны синтезировать холестерин сами, но при невозможности обеспечить себя им полностью, основной способ получения ими холестерина – доставка его через ЛПНП (в меньшей степени – от ЛПОНП). При необходимости, невостребованный холестерин вместе с этими липопротеидами вновь возвращается в печень, где по мере надобности он идет для образования желчных кислот или других нужд, то есть в организме холестерин расходуется экономно.

Период полужизни ЛПНП от 2 до 4 суток, расщепление их происходит в надпочечниках, печени, селезенке, половых железах, а также в других органах и тканях.

Механизм распада ЛПНП на белок (который затем расщепляется до аминокислот), эстерифицированный холестерин (в дальнейшем распадается на свободный холестерин и жирные кислоты), триглицериды и фосфолипиды (подвергающиеся также, дальнейшему расщеплению) описан в 1975–1977 гг. M. Row и J. Goldstein.

Рис. 4. Структура b – липопротеидов по Surgenor

Действие происходит в гладкомышечных клетках сосудов, лимфоцитах и различных других местах при действии специфических рецепторов, связывающих ЛПНП.

Известный как II тип семейной наследственной дислипопротеидемии получил название гипербеталипопротеидемии и связан с недостаточностью деятельности данных рецепторов. Здесь гиперхолестеринемия обусловлена накоплением в крови уровня ЛПНП, а следовательно и холестерина; а также увеличением периода полураспада этого липопротеида до 6 дней и более.

Все это способствует образованию в большей степени модифицированных форм ЛПНП, что способствует усиленному атерогенезу. Для данного типа (II типа гиперхолестеринемии) характерно более раннее и быстрое развитие атеросклероза и его осложнений.

Этот класс липопротеидов содержит в себе примерно 52 % белка и приблизительно 48 % липидов, из которых наибольшее количество относятся к группе фосфолипидов (до 40 %).

На долю ТГ приходится примерно 5 %, холестерина – от 20 до 35 %.

Образование ЛПВП происходит главным образом в печени, хотя есть данные, что в этом участвуют и клетки кишечника). В плазме крови синтез ЛПВП может происходить за счет расщепления предшествующих классов липопротеидов, богатых в основном триглицеридами (т. е. из ХМ и ЛПОНП).

Известно также, что из ХМ и ЛПОНП свободный (т. е. не– эстерифицированный) холестерин свободно переходит на наружный слой частицы ЛПВП; таким же образом происходит обогащение и фосфолипидами (главным образом, лецитином). Основная роль ЛПВП, по последним данным связана со способностью убирать избыточный холестерин с наружной поверхности тех липопротеидов, которые обогащены им, а также из различных органов и тканей, нуждающихся в освобождении от холестерина для обратного транспорта данного холестерина в печень, где он, по мере надобности, подвергается окислению. Таким образом, ЛПВП обладает антиатерогенным эффектом. Замечено, что между этими двумя липопро– теидами существуют обратно пропорциональные отношения: чем выше уровень ЛПВП, тем быстрее происходит липолиз ЛПОНП.

Период полужизни этого липопротеида – около 5 суток; его расщепление происходит, видимо, в печени и (в меньшей степени) во многих других органах и тканях.

При уменьшении скорости катаболизма данного липопро– теида и накоплении его в плазме крови в повышенном количестве (что считается антиатерогенным фактором) частота развития атеросклероза и соответственно заболеваемость ИБС и другими ишемическими формами снижена, т. е. повышение спектра данной фракции по сравнению с другими липопро– теидами рассматривается как фактор, способствующий здоровью и долголетию.

Итак, мы рассмотрели строение и функции липопротеидов основных групп, а также познакомились с первичными, генетически обусловленными гиперлипопротеинемиями, связанными с преобладанием в плазме крови определенного класса липопротеидов.

Теперь, убедившись в слаженной работе всех липидов организма, каждый из которых играет определенную роль в процессах жирового обмена, попробуем разобраться какие сбои в их деятельности приводят к изменениям, запускающим процесс атерогенеза.

Ранее уже отмечалось, что самая богатая холестерином фракция липопротеидов – это ЛПНП, и именно она наиболее связана с появлением атеросклеротических изменений в сосудах.

Однако в 80—90-е годы появились данные, уточняющие что среди неоднородной самой по себе группы ЛПНП можно выделить наиболее высокоатерогенные их подфракции, которые благодаря перекисному окислению их липидов приобретают более агрессивные свойства.

Выявлено, что эти так называемые модифицированные ЛПНП избирательно накапливаются внутри клеток артерий в зонах атеросклеротических поражений, но не выявляются в клетках здоровой ткани.

Перекисное окисление липидов в организме было обнаружено уже давно, и причины его разнообразны. Так, например, под влиянием различных метаболитов, образующихся в процессе жизнедеятельности органов и тканей может увеличиваться концентрация свободных радикалов, которые, в свою очередь, вступая с липопротеидами в реакцию, патогенно изменяют их. Известно также что организм человека имеет защиту от данного явления; и это большая группа соединений, оказывающая блокирующий эффект, на процессы свободно радикального окисления органических веществ в клетке, т. е. антиоксиданты. Антиоксиданты тормозят переход обычных ЛПНП в модифицированные, угнетая химическую реакцию окисления липидов. Известно, что к эндогенным антиоксидантом относят некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, глутатион), белки, содержащие сульфгидрильные группы, фосфолипиды (лецитин, кефалин); а также многие витаминные препараты (токоферол, рутин, акскорбиновая кислота).

Из лекарственных средств сюда относятся радиопротекторы (меркамин, цистамин), противоопухолевый препарат дибунол и др.

Предполагалось, что модифицированные ЛПНП образуются в плазме крови, а затем, в силу своей токсичности, повреждая интиму артерий могут проникать в нее и там накапливаться. Но, учитывая что при опытах, в которых происходило иммуноспецифическое экстракорпоральное удаление липопротеидов и при аферезе, не было получено достаточного положительного эффекта на механизм блокировки атерогенеза, можно предположить, что процесс периоксидации ЛПНП скорее всего происходит в самой интиме сосудов. Это подтверждено тем фактом, что в первичной культуре эндотелия, взятого из пораженных атеросклерозом сосудов, блокирована внутриклеточная деградация модифицированных ЛПНП, в то время как катаболизм нативных ЛПНП осуществлялся нормально.

Таким образом, огромное значение в механизме атерогенеза играет сама сосудистая стенка. И здесь также предложен ряд теорий, пытающихся объяснить какие именно процессы стимулируют накопление в клетках интимы модифицированных ЛПНП, а следовательно и имеющегося в его комплексе холестерина.

В последние годы, когда интенсивно изучалась морфология артерий, было выявлено более 80 типов различных рецепторов, находящихся на поверхности клеток сосудистой стенки, воспринимающих действие на них различных медиаторов, гормонов, биологически активных веществ через внутриклеточные сигналы – посредники (такие как ионы кальция, ИТФ, ЦАМФ).

При исследовании базального уровня ЦАМФ в клетках артерий, где имелись липидные полоски или атеросклеротические бляшки, выявлено уменьшение его в 3 и 5 раз соответственно.

Это дает основание предположить, что первичные биохимические, морфологические и функциональные изменения в сосудистой стенке, которые классифицируются как проявление атеросклероза, имеют в своей основе дисбаланс передачи рецепторных сигналов через систему вторичных мессенджеров (Чазов Е. И.).

На долю внутриклеточного холестерина, как известно, приходится 93 % всего холестерина, находящегося в организме человека.

Последнее время удалось показать, что не сам холестерин, а продукты его метаболизма, играющие роль «диспетчеров» кругооборота клеточного холестерина в микромолярных концентрациях, регулируют приток, отток и внутриклеточное его депонирование. При этом в неповрежденных клетках поддерживается строгий гомеостаз холестерина, а при изменениях, имеющихся в клетках сосудов с атеросклеротическими поражениями, – холестерин накапливается в этих клетках, так как теряется согласованность синтеза и утилизация готового холестерина.

Но почему происходят изменения сигналов рецепторов, способствующих проникновению в эндотелий интимы сосудов модифицированных ЛПНП (или синтеза их внутриклеточно), несущих в себе холестерин, который затем откладывается там? На этот вопрос пока нет окончательного ответа. Предложены лишь некоторые варианты гипотез, пытающихся объединить такие факторы, как класс липопротеидов, взаимодействие патогенных и модифицированных форм этих липопротеидов с гладкомышечными клетками эндотелия сосудов через их пролиферацию и избирательное накопление холестерина там в результате действия определенных рецепторов этих клеток.

В настоящее время принято считать, что атерогенные изменения происходят в результате дисбаланса липопротеидов в плазме крови, т. е. преобладания фракций ЛПНП и ЛПОНП над противоатерогенной фракцией ЛПВП (особенно при значениях индекса ЛПНП + ЛПОНП / ЛПВП выше 3,5). Далее происходит вовлечение клеток эндотелия стенок сосудов во взаимодействие с патогенными ЛПНП.

До сего времени остается неясным, являются ли нарушения баланса липопротеидов первопричиной изменений сосудистой стенки, или же основным фактором проникновения избыточного холестерина в клетки интимы являются первоначальные изменения самих эндотелиальных клеток, в результате каких-либо повреждающих действий со стороны организма (например: гемодинамические удары или завихрения потоков крови в некоторых местах артерий – там, действительно, наблюдается раннее развитие атеросклероза; артериальная гипертензия и др.).

Многие авторы склоняются в пользу первичности изменений сосудистой стенки (так, очаговый характер нарушений утилизации ею холестерина указывает на это).

Итак, повреждение клеток эндотелия приводит к нарушению ряда процессов, происходящих в клетках интимы, и прежде всего пролиферация гладкомышечных клеток под влиянием так называемых факторов роста (тромбоцитарный, фибробластный и др.). Также, дополнительно, гладкомышечные клетки медии осуществляют миграцию в интиму, а увеличение концентрации модифицированных липопротеидов, как известно, ускоряет этот процесс. Новые гладкомышечные клетки интимы приобретают свойства быстрее и активнее синтезировать такие вещества, как эластин и коллаген, которые в последующем образуют соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки.

Предполагается, по некоторым гипотезам, что эти вновь образующиеся метаболически активные клетки не имеют рецепторов (либо их деятельность блокирована), способствующих удалению накопленного в них холестерина при помощи ЛПВП; т. е. в условиях инфильтрации интимы модифицированными липопротеидами низкой плотности и без механизма регуляции этого процесса данные клетки могут сами трансформироваться в так называемые «пенистые» клетки – клетки-предшественники будущей атеросклеротической бляшки.

Пенистые клетки найдены в большом количестве в липидных пятнах артерий. При микроскопии там же обнаружены моноциты, лимфоциты и другие факторы, показывающие вовлечение в данный процесс иммунной системы.

Как известно, моноциты имеют способность захватывать и удалять модифицированные липопротеиды из эндотелия сосудов. И в целом, участие этих клеточных элементов можно трактовать как защитную реакцию со стороны артериальной стенки на начинающийся процесс атерогенеза. Но, по неясным до сих пор причинам, часть моноцитов, вместе с захваченными им модифицированными липопротеидами, не выходя из пространства эндотелия гибнет, оставляя в клетках интимы так и не удаленные патогенные липиды, а вместе с ними и холестерин.

Количество пенистых клеток увеличивается; и, учитывая продолжающуюся пролиферативную реакцию гладко-мышечных клеток, а следовательно, и синтез ими соединительнотканных факторов (эластин, коллаген) начинает формироваться фиброзная ткань – будущая фиброзная бляшка.

При микроскопии в фиброзной бляшке находят уже значительное количество холестерина (как эстерифицированного холестерина, так и неэстерифицированного), так, концентрация эстерифицированного холестерина в клетках фиброзной бляшки примерно в 24–25 раз превышает его количество в соседних, не пораженных атероматозом участках.

Фиброзная бляшка, как известно, имеет покрышку. Считается, что различные повреждения покрышки способствуют началу следующей стадии атеросклеротического процесса – тромбообразованию. Чаще всего, изъязвления на поверхности фиброзной бляшки становятся местом образования пристеночного тромба.

Причины, активизирующие тромбообразование, пока до конца не ясны. Предполагается, что активация и агрегация тромбоцитов происходит под действием вещества, называемого фактором, активизирующим тромбоциты (ФАТ). Он запускает ряд патогенных процессов, усиливающим аллергические и воспалительные реакции в организме. В сосудистой стенке он способен вырабатываться как самими эндотелиальными клетками, так и теми моноцитами, лимфоцитами и лейкоцитами, которые находят в скоплениях различных элементов, имеющихся в зоне атерогенных формирований.

Способствует тромбообразованию и сужение артерий. Известно, что в норме клетки эндотелия способны образовывать вещество, действующее на гладкую мускулатуру артерий расслабляюще, т. е. расширяющее, при необходимости, суженные сосуды. Но накопление модифицированных липопротеидов может подавлять этот защитный механизм, т. е. потенцировать сосудосуживающий эффект.

Таким образом, ряд факторов, действие которых активируется в процессе атерогенеза, помогают переходу более легкой стадии атеросклеротического процесса в более тяжелую.

Завершающий момент патогенеза – обызвествление фиброзной бляшки (отложение солей кальция в нее) – можно расценивать как доведенный до конечного этапа процесс всех патологических звеньев организма, не сумевшего противостоять данным изменениям.

Известно, что обызвествлению подвергаются именно фиброзные бляшки (на стадии липидных полосок и пятен этого не случается). Таким образом, устраняя причины, способствующие атерогенезу на стадии липоидоза, можно благоприятствовать регрессу начавшихся атеросклеротических изменений, тем более что известно немало случаев спонтанного исчезновения липидных пятен практически в любом возрасте (видимо, факторы, способствующие этому процессу, многообразны).

В заключение этого раздела хочется еще раз вернуться к роли ЛПВП.

Теперь, когда известно патогенное действие модифицированных ЛПНП в механизме атерогенеза, особый эффект приобретает «антиоксидентная» роль ЛПВП, т. е. способность этих липопротеидов защищать ЛПНП от перикисного окисления, а также противодействовать их агрегации, блокируя активность тромбоцитов (помимо уже отмеченного ранее важного значения переноса избыточного холестерина из клеток интимы сосудов с током крови обратно в печень). В связи с этим возникает вопрос, какие факторы способны задействовать эти компенсаторные механизмы организма, чтобы увеличить образование антиатерогенных ЛПВП, способствующих как профилактике, так и борьбе с уже начавшимся атеросклерозом? Оказывается есть определенные условия, при которых организм человека способен вырабатывать большее количество ЛПВП, это, например, регулярная физическая тренировка или занятия спортом, умеренное потребление жиров и углеводов, снижение до нормы массы тела (т. е. физиологическое похудание за счет правильного образа жизни, но ни в коем случае при стрессе), достаточный уровень женских половых гормонов – эстрогенов, как уже давно было известно, которые до менопаузы защищают представительниц женского пола от развития атеросклероза.

И, напротив: ожирение, высокое потребление жиров и углеводов (превосходящее естественные энергетические потребности организма), гиподинамия; а также некоторые заболевания – сахарный диабет, гипотиреоз – способствуют уменьшению концентрации ЛПВП в плазме крови, тем самым помогая запуску патологической цепочки, в финале которой образование атеросклероза, т. е. всех выше перечисленных изменений сосудов.