Текст книги "Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе"

Глава 2. Время развиваться

Вам случалось присутствовать при родах?

Ну да, ну да, вы правы. Я имею в виду – не считая ваших собственных. При собственных присутствовали все, куда деваться.

Мне вот довелось посетить такое событие дважды – когда рождались два моих сына. Оба раза все прошло как нельзя лучше. Впечатления у меня остались незабываемые. Как от встречи с настоящим чудом. Столько бурных чувств, усталости, восторгов, радости, боли, слез, крови и других телесных жидкостей, а также красноватых и лиловатых фрагментов разного размера и консистенции, а также этой черной дряни, которая всюду липнет, а также всего прочего, что сопутствует процессу, при котором одно человеческое существо исторгает из своей тазобедренной области другое человеческое существо. Что и говорить, роды – вещь удивительная и волшебная[27]27
  Помимо всего прочего, я весьма доволен их конечными продуктами. Вот один пример: Дэниэл, мой первенец, в четырехлетнем возрасте изобрел число «дриллион», которое определил как единицу с дриллионом нулей. У меня начинает слегка кружиться голова, когда я думаю об этом дольше нескольких секунд.


[Закрыть], однако мы вынуждены признать: это довольно глупый способ явить миру новое живое создание. Вспомним, как это проделывают растения, насекомые, птицы – да и вообще любая другая часть природы. Что-то мы не видим, чтобы они часами корчились в агонии.

В этой главе я собираюсь вкратце рассмотреть некоторые из наиболее интересных аспектов развития иммунной системы на протяжении первых лет жизни человека – начиная практически из ничего и заканчивая созреванием этой системы, которое у младенцев наступает не при рождении, а спустя несколько месяцев после появления на свет, в не очень-то предсказуемое время.

Но сначала давайте вместе воздадим хвалу матерям всего мира. Может, у вас и есть свои недостатки, мамаши, но все вы пережили сущий кошмар, производя на свет нас, маленьких жалких дуралеев. Благословенны будьте. Мы всем сердцем с вами. Заодно благословим и вашу иммунную систему, которая не приняла нас за инфекцию и не попыталась расправиться с нами, еще когда мы представляли собой всего-навсего крошечный сгусток клеток. Вы молодцы, чего уж там.

Мамаша и чадо

Люди пытались заняться переливанием крови еще давным-давно – в начале XVII века. Разумеется, тогда никто и понятия не имел о группах крови и других важнейших особенностях материала, который лекари бодро выкачивали из тел своих пациентов или закачивали в них[28]28
  На этом этапе своего развития медицина мало что знала о той роли, которую играет кровь в организме. Собственно, ученые в те времена лишь недавно обнаружили сам факт кровообращения. Общепринятой практикой у тогдашних эскулапов было кровопускание. Мысль, что больному может полегчать, если кровь будут закачивать в него, а не выкачивать из него, сама по себе казалась довольно радикальной, и ратовавших за этот метод вовсю осуждали.


[Закрыть], поэтому вполне простительно представление тогдашних медиков, что кровь – она и есть кровь (ее разделение на группы, знакомое нам сегодня, появилось лишь в 1900 году). Проводились опыты самого разного рода: кровь животных переливали другим животным, кровь животных переливали людям, кровь одних людей – другим людям… Результаты получались, мягко говоря, сомнительные. После одной-двух смертей пациентов переливание крови законодательно запретили во Франции, и на полтора столетия оно практически исчезло из медицинской практики. В XIX веке эту процедуру начали постепенно вводить вновь. В наши дни она вполне безопасна, важно лишь заранее убедиться, что вы переливаете пациенту кровь подходящей группы.

Так обстоит дело с кровью, которую вообще-то относительно легко переносить из одного тела в другое. Перемещать от человека к человеку клетки или ткани другого типа гораздо труднее. В наши дни технология трансплантации развилась до такой степени, что в случае необходимости удается пересаживать донорское сердце, почку, печень и другие органы. Однако организм этому сопротивляется. Иммунная система реципиента (получателя донорского органа) сразу же понимает, что в организм проник здоровенный кусок чужеродного вещества, и пытается с ним бороться. Даже в случае самой удачной совместимости с донором пациенты вынуждены принимать препараты, подавляющие иммунитет, дабы усмирить иммунную реакцию на «вторжение». Человеческий организм в нормальном состоянии отнюдь не является гостеприимным хозяином, радушно принимающим чужеродные объекты. Собственно, я всю предыдущую главу описывал лишь некоторые из многочисленнейших и разнообразнейших путей, какими наше тело изо всех сил пытается избавиться от непрошеных визитеров.

Про эту борьбу все было давно известно, однако лишь в 1953 году ученые решили всерьез рассмотреть тот факт, что многие люди регулярно месяцами расхаживают, имея внутри себя другого человека, и, судя по всему, особенно не страдают от негативных эффектов[29]29
  За это взялся Питер Медавар, один из пионеров трансплантационной иммунологии.


[Закрыть]. Легко видеть, что дети – совсем не копии своих матерей. Иммунологические профили эмбриона и роженицы не одинаковы: как известно, половину своих генов плод получает от отца, и эта генетическая смесь дает в значительной степени иного человека[30]30
  Ныне, во времена донорских яйцеклеток и суррогатного материнства, эмбрион может вообще не иметь никаких генов той женщины, в утробе которой он находится. И все равно он прекрасно растет и развивается.


[Закрыть]. Как же мать переносит присутствие другого организма в своей утробе?

Наша репродуктивная стратегия основана на методе «Человек – инкубатор для другого человека», и тут-то возникают менее очевидные и более озадачивающие вопросы. Даже сегодня не до конца понятно, как достигается эта толерантность между эмбрионом и матерью. Мы знаем, что материнский организм по-прежнему нормальным образом реагирует на все прочие чужеродные объекты и что зародыш физически не полностью отделен и не полностью защищен от материнской иммунной системы. Похоже, между мамашей и малышом происходят какие-то особые и довольно сложные взаимодействия.

Возможно, начинается это уже при зачатии, когда тело матери вынуждено привыкать к присутствию отцовских генов[31]31
  Ее тело получает образцы клеток будущего отца из семенной жидкости. Природа чужда ложной стыдливости.


[Закрыть]. Затем, на самых ранних стадиях беременности, между развивающимся плодом и окутывающими его материнскими тканями налаживается весьма сложный диалог. Эмбрион не просто прячется за плацентарным барьером от материнской иммунной реакции: он вырабатывает молекулы, которые намеренно торпедируют самые опасные иммунные клетки матери и помогают от них избавляться. Материнские ЕК-клетки (естественные киллеры) и Т-лимфоциты бродят по плаценте, но вместо того, чтобы уничтожать клетки эмбриона, они переключаются в регуляторный режим и начинают выделять сигнальные вещества, которые подавляют иммунную реакцию и обеспечивают безопасное перемещение эмбриона в матку (а заодно и способствуют прорастанию в матку кровеносных сосудов, что весьма полезно). Клетки зародыша, кроме того, пытаются избежать обнаружения иммунной системой, не показывая ей молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I, что чертовски смущает иммунные клетки (такой же трюк используют некоторые инфекционные вирусы, пытаясь избежать обнаружения и уничтожения). Кроме того, материнская иммунная система соображает, какие белки имеются в эмбрионе, и учится терпимому отношению к ним.

Происходит и более широкое подавление материнской иммунной системы. Нет, не очень масштабное, беременные тоже могут сопротивляться инфекциям, но при этом более тонкое. Уровень бдительности иммунной системы как бы сдвигается на одно деление вниз. Кстати, именно поэтому женщины с аутоиммунными заболеваниями (которые, если помните, являют собой результат чрезмерного иммунного энтузиазма) иногда обнаруживают, что во время беременности чувствуют себя гораздо лучше, чем обычно.

Сейчас ученые постепенно приходят к мысли, что при беременности целый набор взаимодействующих клеток и сигналов делает материнскую утробу иммунологически привилегированным местом, менее склонным к воспалению (среди других иммунологически привилегированных мест человека – мозг, глаза, яички). Между эмбриональными и материнскими иммунными клетками ведется активное общение, в результате которого те и другие научаются сосуществовать на всем протяжении беременности.

Конечно, что-то здесь может пойти не так, и иногда это случается. Тогда организм матери начнет проявлять иммунную реакцию по отношению к эмбриону. В острых случаях это может стать причиной женского бесплодия: на ранних стадиях беременности привести к спонтанному выкидышу, на поздних – стать причиной воспалительной реакции, которая именуется преэклампсией и часто оказывается весьма опасной как для матери, так и для ребенка.

И наконец, вот вам странный факт: клетки зародыша могут выбираться из плаценты и вторгаться в материнскую кровеносную систему. Существует теория, согласно которой они якобы даже снижают чувствительность материнской иммунной системы, приучая ее к своему присутствию (возможно, это составляющая того самого диалога между матерью и ребенком). Однако в последние годы ученые показали, что происходит нечто большее: некоторые из этих эмбриональных клеток можно обнаружить в материнской крови даже после родов, более того – и спустя много лет после, в чем нет никакого иммунного смысла. Эти клетки обнаруживали в материнских тканях: в печени, в сердце, даже в мозгу. После своего перемещения туда они развивались в обычные клетки печени, или сердца, или мозга, после чего и дальше как ни в чем не бывало оставались в материнском организме. Еще раз: у меня есть дети от моей жены, и у нее благодаря этому есть клетки с моими генами, проникшие в самые разные места ее тела, даже в мозг. Это явление называется эмбриональным микрохимеризмом. Почему оно происходит, никто не знает.

Костяная машина

Те из вас, кому известно, кто такие The Pixies, могут догадаться, что эта главка названа вслед за первым треком с Surfer Rosa, дебютного диска группы, вышедшего в 1988 году[32]32
  Мало того, «Костяная машина» – еще и название замечательного альбома Тома Уэйтса 1992 года. Впечатления от прослушивания – восхитительно-мрачные.


[Закрыть]. Это один из моих любимых альбомов, и меня приятно удивило, что среди немногочисленных строк, какие мне удалось разобрать, содержится правда жизни, а заодно и научная точность:

 
Твои кости – как машина,
Ты – костяная машина.
 

Ну да, я понимаю, что выражение «bone machine» здесь может нести в себе (как, вероятно, и планировалось) дурацкий сексуальный подтекст[33]33
  To bone – один из бесчисленных глаголов, имеющих жаргонное значение «совокупляться». (Прим. перев.)


[Закрыть], но я предпочитаю игнорировать его, ибо утверждаю, что моя интерпретация – куда более глубокая.

Чтобы понять, о чем я толкую, следует обратить внимание на то, как человек растет и развивается. Эмбрион начинает свое существование как оплодотворенная яйцеклетка. Одна-единственная клетка, переполненная информацией и возможностями, но при этом лишенная практически всего остального – например, костей. Исходная клетка делится, процесс деления повторяется снова и снова, и получающиеся клетки начинают дифференцироваться. Специалисты по биологии развития прослеживают возникновение систем организма на всех стадиях – от этих скромных зачатков до полностью сформировавшегося ребенка.

Прародительница иммунной системы – гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК). Клетки этого типа в процессе дифференциации (специализации) способны превращаться в клетки крови, причем любого типа. ГСК появляются у эмбриона уже на третьей неделе беременности, в зародышевом желточном мешке. Недели две спустя они мигрируют к печени и селезенке, а к третьему (и последнему) триместру беременности их можно обнаружить в костном мозге, где они главным образом и остаются на протяжении всей нашей жизни (и отлично там себя чувствуют). Наша костяная машина постоянно вырабатывает свежие кровяные клетки, приходящие на смену старым. Стволовые клетки начинают специализироваться, развиваясь в предшественников (незрелые версии) знакомых нам иммунных клеток. Затем они покидают кость и мигрируют в кровеносную систему, направляясь к своим пунктам назначения. Во что превратится конкретная ГСК – в красное кровяное тельце (эритроцит), в Т-киллера, в Т-лимфоцит или еще в какой-то вид клеток? Это зависит от сигналов, которые она получает из окружающей ее среды.

Между тем наши иммунные органы также начинают формироваться, подготавливая те места, где будут созревать иммунные клетки и где будут осуществляться иммунные реакции. Первый этап развития иммунных клеток идет главным образом в первичных органах иммунной системы, этих «фабриках» иммунной системы. Т-лимфоциты названы так по первой букве тимуса – железы, где они производятся из своих предшественников[34]34
  Тимус находится перед сердцем. Теперь вы знаете, где он и чем занимается.


[Закрыть]. Вы можете подумать, что B-лимфоциты названы так, поскольку зарождаются в костном мозге (bone marrow), где они, несомненно, и возникают, но на самом деле они названы так в честь bursa of Fabricius – фабрициевой сумки (которой у человека вообще нет), лимфатического органа кур: именно в нем впервые были обнаружены В-лимфоциты.

После своего возникновения еще не до конца созревшие клетки направляются во вторичные органы иммунной системы – селезенку, лимфатические узлы, миндалины, а также в некоторые другие специализированные ткани, рассеянные по важнейшим участкам тела (скажем, во внутреннюю оболочку кишечника или в носовой ход), где они и останутся. Там и будут происходить иммунные реакции (все идентификации, пролиферации и коммуникации, о которых я рассказывал в первой главе). Существуют и третичные органы иммунной системы – меньшего размера ансамбли клеток, при необходимости собирающиеся в местах заражения и рассеивающиеся, когда (и если) с инфекцией удается справиться.

Если хорошенько вглядеться в детали, можно удостовериться, что это безумно сложный процесс, но от биологии развития как-то не ждешь ничего другого. Действующий человеческий организм – это какофония неумолкающих разговоров[35]35
  Чем-то они напоминают песню The Pixies. Любую.


[Закрыть]: практически каждая клетка пытается отдавать распоряжения всем окружающим клеткам. Представьте себе сумасшедший дом, сплошь населенный психами, каждый из которых убежден, что он – единственный нормальный и к тому же принадлежит к числу персонала. Развивающийся человеческий организм – что-то вроде такого вот сумасшедшего дома, который с нуля строят такие вот психи, причем они возводят его внутри другого, уже существующего, и в какой-то момент новый дом должен выйти наружу. Если взглянуть на дело так, то развитие иммунной системы не покажется вам чем-то особенно примечательным.

Однако и тут есть чему подивиться. Например…

Безумцы во всеоружии

Представьте, что вы блуждаете в бесконечном мраке, кружите по пульсирующим коридорам, высматривая, ожидая, неустанно ища Одно – то Одно, которое (как было решено еще до вашего рождения) является причиной вашего существования. Вместе с вами кружит бесчисленное множество ваших собратьев, и каждый из них тоже разыскивает свое уникальное Одно. Многие из них гибнут, и на смену им приходят другие. И мало кто находит то, что искал. Для многих Одно даже не существует. Если же вы каким-то чудом найдете свое Одно, вы сделаете все, чтобы убить его.

По-моему, готовый сценарий для душераздирающего фантастического триллера-антиутопии. Только вот это наша повседневная реальность.

Вашему телу, как я уже указывал в предыдущей главе, необходим какой-то способ защищаться от неизвестного, поэтому оно вырабатывает огромную армию В– и Т-лимфоцитов (клеток, относящихся к категории белых кровяных телец), каждый из которых обладает уникальной молекулой – рецептором антигенов, белком, который прилепляется к поверхности клетки и который специально создается для избирательной связи с одним (и только одним) из многомиллионного количества эпитопов – молекулярных комбинаций. Они (согласно логике нашего организма) когда-нибудь могут обнаружиться на поверхности какого-то пока неведомого микроба, нагло вторгающегося в наше тело, и если он объявится, мы будем готовы отразить его вторжение, да еще как! Когда молекула антигенного рецептора все-таки встречает свой специфический эпитоп (который ей нахваливает АПК), она посылает сигнал клетке, а та устремляется в лимфатический узел, где не жалеет усилий, чтобы гневно запустить иммунную реакцию. Как только организм получит независимое подтверждение от других своих систем и удостоверится, что он действительно имеет дело с инфекцией, клетка принимается с бешеной скоростью штамповать свои копии (этот процесс называется клонированием – да, вот откуда взялся термин); затем армия клонов мчится на битву, дабы отыскать и уничтожить захватчиков.

Впрочем, такая встреча с захватчиком почти никогда не происходит. Новым антигенам, располагающимся на новых, замечательно-зловредных патогенах, практически никогда не удается проникнуть к нам в организм. Большинство лимфоцитов, предназначенных для борьбы с ними, просто бесцельно циркулируют в крови и лимфе, ожидая, пока что-нибудь произойдет. А затем они умирают, и на смену им приходит новый отряд, проделывающий то же самое. Уровень избыточности в этой системе колоссален: таков оптимальный метод защиты от новых угроз. Клетки глупы, они не умеют определять, опасен или нет встреченный ими объект. Так что ваш организм вынужден постоянно заниматься этим почти бессмысленным делом, потому что когда-нибудь его усилия окупятся сторицей, хотя окупаются они весьма редко. Не будь у нас такого защитного механизма, инфекционный агент, сумевший проскользнуть через систему врожденного иммунитета, стал бы хозяйничать в нашем организме.

Но постойте.

Тут есть одна проблема, правда? Или даже не одна.

О случайности

Вот первая проблема. Человеческий геном, как теперь достоверно известно, состоит приблизительно из 20 тысяч генов (первоначальная оценка была куда выше – 100 тысяч). Будем считать, что один ген – это фрагмент генома, кодирующий единичный белок[36]36
  Есть много всеобъемлющих и при этом конкурирующих между собой определений термина «ген». Нам сгодится это, оно вполне подходит для наших скромных целей.


[Закрыть]. Иммунная клетка имеет на поверхности белковый рецептор, который соответствует определенному антигенному эпитопу, и умеет его распознавать. А значит, нам потребовались бы миллионы генов лишь для того, чтобы синтезировать эти белки. Каким же образом организм создает даже не тысячи, а миллиарды различных комбинаций?

Несколько десятилетий назад ученые, начав по-настоящему разбираться в иммунной системе, обнаружили, какое огромное количество типов лимфоцитарных рецепторов существует в человеческом организме. Одни только В-лимфоциты представляют сотню миллиардов комбинаций. Пришлось радикальным образом пересмотреть принцип «один ген – один белок». Как выяснилось, иммунные клетки грубо нарушают это правило[37]37
  Еще в конце 1970-х специалисты начали замечать, что «обыкновенные» клетки также проделывают всевозможные генетические трюки для синтеза «альтернативных продуктов». Теперь мы знаем, что сплайсинг РНК (так называется этот процесс) широко распространен в природе.


[Закрыть].

Лимфоциты обмениваются генами. Каждый лимфоцит имеет ту же ДНК, что и любая другая клетка вашего тела, но он проделывает что-то странное с генами, которые кодируют белок его антигенного рецептора.

Взглянем на В-лимфоцит. Как и все иммунные клетки, он зарождается в костном мозге в виде чрезвычайно незрелой ГСК. По мере медленного созревания этого лимфоцита что-то начинает происходить с его геномом: к нескольким сотням из его генов, ответственным за выработку антител, приближаются особые ферменты, умеющие манипулировать ДНК. Эти ферменты принимаются кромсать ДНК, отсекая от нее фрагменты, перемешивая их, добавляя или вынимая несколько случайно выбранных нуклеотидных оснований, соединяя цепочку вновь, – иногда довольно небрежно, что лишь усиливает элемент случайности, – и в результате мы имеем череду по-новому расположенных генов.

Может показаться, что в таком процессе рекомбинации[38]38
  В природе встречается много видов рекомбинации ДНК. Этот называется V(D)J-рекомбинацией, от начальных букв слов Variable, Diversity и Joining [зд. Изменчивость, Разнообразие и Соединение], характеризующих такой процесс слияния различных участков генома.


[Закрыть]нет особого смысла. Но заметьте: кромсающие ферменты делают свое дело случайным образом, что даже хорошо, ибо это означает, что и результаты будут случайными. А значит, у каждого лимфоцита определенная часть генома окажется уникальным образом перетасованной, и когда для клеток придет время произвести антигенные рецепторы, каждая клетка будет считывать свою ДНК и вырабатывать свой уникальный вид рецептора.

Разумеется, совершенно случайная рекомбинация может оказаться очень скверной штукой. Большинство из наших генов должны оставаться строго на своем месте, иначе клетки понятия не имели бы, как им выживать и функционировать. Вот почему процесс рекомбинации ограничивается несколькими изменчивыми участками генома, и происходит он лишь в созревающих лимфоцитах. Иными словами, мы имеем дело с жестко регулируемой анархией.

Мало того, гены тасуются и в случае активации клетки. Если В-лимфоцит встречает-таки свой эпитоп и мигрирует в лимфатический узел, чтобы созреть, он претерпевает дальнейшие генетические изменения. Этот процесс именуется соматической гипермутацией[39]39
  Кстати, с Т-лимфоцитами такого не происходит.


[Закрыть], и в результате несметное количество клонов зрелых В-лимфоцитов[40]40
  К этому моменту они уже называются плазмоцитами.


[Закрыть], распространяющихся по телу, вырабатывают не единичный тип антитела, а целый ряд «вариаций на тему». Эта вторая стадия варьирования гораздо изощреннее первой: мутации происходят очень быстро, но лишь в строго определенных участках генов. В итоге мы получаем набор рецепторов, не очень-то отличающихся друг от друга.

Цель этой повторной редактуры – тонкая настройка и оптимизация: когда в организме уже имеется определенный антиген, иммунная система приноравливается к нему, чтобы его одолеть. К лимфатическим узлам (и в другие места, где собираются В-лимфоциты) стягиваются клетки, уже захватившие некоторые антигенные молекулы, и начинают подгонку. Связь между В-лимфоцитом и антигеном поначалу оказывается довольно шаткой, так как первая примерка обычно не очень-то удачна. Это и понятно: мы имеем дело с участком связывания, который выстроен случайным образом, так что мы и не можем ожидать точного совпадения с первого же раза. По сути, В-лимфоциты конкурируют друг с другом за антигенные молекулы. Те лимфоциты, рецепторы которых лучше подходят к вторгшемуся антигену, остаются соединенными с ним, да еще и захватывают его собратьев. Поскольку на них оказывается больше антигенов, эти В-лимфоциты имеют больше шансов на то, что их выберут Т-лимфоциты, побуждающие их к дальнейшей пролиферации и к повторению этих циклов тонкой настройки. Те же В-лимфоциты, которые не настолько хорошо подогнаны к антигену, не осуществляют такую бурную пролиферацию и либо проходят еще один цикл мутации, либо гибнут. Спустя несколько дней этот процесс настройки, отбора и улучшения обеспечивает наш организм В-лимфоцитами, которые вырабатывают антитела, по-настоящему хорошо связывающие данный антиген[41]41
  Некоторые умные патогены противодействуют этому, регулярно (и случайным образом) меняя свои поверхностные молекулы и тем самым существенно затрудняя нашему организму борьбу с ними. Инфекция попадает в организм, тот реагирует на нее, но к тому времени, когда наше тело уже оптимизировало свои реакции к данному виду микробов и начинает вполне эффективно на них охотиться, некоторые из микробов уже выглядят по-иному, организм больше не в состоянии их опознать, так что они избегают идентификации и спокойно множатся, и т. д., и т. п.


[Закрыть].

Случайный характер этого процесса рекомбинации означает, что его продукты оказываются по большей части ни на что не годными. Громадное количество создаваемых таким путем рецепторов бесполезны: они специфичны для объектов, которых вообще не существует в природе, или же для тех, которые не встречаются на поверхности инфекционных микроорганизмов. Такую цену приходится платить за круговую оборону.

Кстати, у этого процесса есть и интересный побочный эффект, которым, зная механизм процесса, мы можем воспользоваться. В последние четыре десятка лет ученые применяют этот процесс отбора и пролиферации (должным образом оптимизированный) для производства всевозможных видов антител, что приносит огромное благо. Мы обсудим это в пятой главе.