Текст книги "Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе"

Что увидел микроб

В начале нашей экскурсии по иммунной системе попробуем себе представить, как она воспринимается с точки зрения вторгающегося в нее патогена. Разумеется, мне придется слегка разбавить это описание, поскольку, даже если бы мы могли вообразить себе, как патогены чувствуют себя в своей среде (а мы этого не можем, ибо наша повседневная жизнь, честно говоря, не учит нас думать как кишечные паразиты), микроорганизм, попадающий в наше тело, сталкивается с ошеломляющим залпом самых разных угроз (которые кажутся не связанными друг с другом), и все они нацелены на уничтожение этого пришельца. Так что время от времени я буду пояснять, что происходит. Кроме того, я буду относить различные отклики к различным типам патогенов. А теперь начнем игру.

Присоединимся к бактерии в тот момент, когда она впервые контактирует с возможным организмом-хозяином – человеком. Большинству бактерий плевать на людей, они нас не трогают и с нами не связываются. Однако небольшая часть бактериальных видов со временем специализировалась, приспособившись к жизни в тканях человека. Эти бактерии надеются получить какие-то преимущества, сражаясь с невзгодами, на которые их обрекает такой образ жизни[11]11
  Само собой разумеется, что у бактерий (как и у всех прочих паразитов, о которых я буду здесь говорить) нет никакого сознания. Микробы – это вам не люди. Они не «хорошие» и не «плохие», они не «хотят» чего-то, они не способны «учиться» или «планировать». Такие слова относятся к людям или, по крайней мере, к животным с настоящим мозгом. Микроб не умеет выносить суждения, он лишен чувства добра и зла, как и способности мыслить. Он просто существует, он просто действует (в том числе и реагирует на окружение) тем или иным образом. Недавно появились гипотезы о том, что группы микробов могут проявлять способности, которые в каком-то смысле можно назвать «когнитивными», но это другая история, и ее лучше рассказать в другое время.


[Закрыть]. Для тех, кому все-таки удается прорвать наши оборонительные рубежи, человеческое тело становится невероятно богатой добычей, практически неистощимым источником пищи, тепла, стабильности и вообще всего, что только может пожелать бактерия.

Бактерии могут проникать внутрь организма в любом месте, но, скорее всего, первой точкой контакта будет кожа. С технической точки зрения кожа считается частью иммунной системы, поскольку она представляет собой плотный, многослойный и обычно весьма эффективный физический барьер. Многие виды бактерий здесь и останавливаются. Они либо отказываются от дальнейшей борьбы и гибнут, либо ухитряются разбить лагерь на поверхности кожи; питаются они маслами, которые мы выделяем, а также любыми другими питательными веществами, какие сумеют найти. Иногда такие бактерии становятся причиной сыпи и кожных инфекций, но в нормальном состоянии наша кожа кишит бесчисленными бактериями, которые ползают по ней, не причиняя нам ни малейшего вреда. Проблемы возникают, когда нарушается целостность кожного покрова: ранки, царапины, ссадины, укусы насекомых, ожоги дают болезнетворным агентам возможность проникнуть в глубь тела.

Еще один очень популярный метод проникновения – через рот. Одни захватчики пробираются в легкие и другие части респираторной системы, другие же предпочитают попытать счастья среди процветающей общины бактерий кишечника (именуемых его микрофлорой или бактериями-симбионтами). Третьи пытаются вторгнуться в организм на том или ином участке пищеварительного тракта, используя эпителиальные клетки его слизистой оболочки.

А некоторые бактерии стараются зайти с другого конца и проникнуть внутрь через мочеполовой тракт (бр-р-р). Такой маршрут сопряжен с большим риском, но имеет и свои преимущества, обеспечивая прямую и непосредственную связь между двумя человеческими телами. Для некоторых патогенов сие очень важно (в этом смысле известнее всего ужасный ВИЧ), поскольку они погибают практически сразу же после того, как окажутся на свежем воздухе, а значит, им приходится выжидать, пока организм-хозяин не начнет производить некие маневры, которые мы именуем сексом: тогда у патогенов появляется шанс перейти к новому хозяину, не опасаясь немедленной гибели.

Микробом быть непросто, выживаемость их ничтожна. Лишь очень немногие достигают пункта назначения. Подавляющее большинство гибнет в пути. Гибнет, вообще не приходя в соприкосновение с человеческим организмом-хозяином и в результате оказываясь на земле, на стене, в океане, в носовом платке, сунутом в карман. Гибнет от неблагоприятных температур среды, от неприятных веществ на коже, от кислот и пищеварительных ферментов в желудке и кишечнике, от воздействия других видов бактерий, которым нет никакого дела до благополучия новоприбывших и которые конкурируют с ними за пищу, а иногда активно нападают на них. Бактерии-симбионты, обитающие в кишечнике, даже рады донести телу на патогены, посылая химические сигналы слизистой оболочке человеческого кишечника. Эти сигналы заставляют ее укрепляться, тем самым затрудняя проникновение врагов.

Тех микробов, которые все-таки еще не погибли, отпихивает перистальтика кишечника, смывает моча (если они пытаются вскарабкаться по соответствующему пути), или слезы (в глазах), или слюна (во рту), или же их убирают с дороги бдительные реснички эпителия (крошечные волоски, действующие как своего рода ковшовая цепь и выбрасывающие инородные частицы из дыхательных путей и легких).

Патоген, который после всех этих несчастий окажется по-прежнему живым и бодрым, готовым на завоевание человеческого тела, вполне может обратиться к своим уцелевшим собратьям с пламенной речью, как Генрих V в одноименной шекспировской пьесе, вдохновлявший свою армию словами «о нас, о горсточке счастливцев»[12]12
  Перевод Е. Бируковой.


[Закрыть]. Но микробы такого не делают, поэтому их победной речи мы не услышим. Однако, как и у армии этого короля, злоключения выживших бактерий тут только начинаются.

Сумев проникнуть за физическую границу, состоящую из клеток эпителия, вторгшийся микроб тут же испытывает на себе гнев системы врожденного иммунитета – баррикады разнообразных клеток и молекул, любовно сплоченных эволюцией для того, чтобы уничтожать проникающих врагов всевозможными способами. Патогену кажется, что вокруг него разверзся настоящий ад: ферменты и маленькие антибактериальные пептидные молекулы норовят проесть внешние слои бактерии; группа белков, которую мы называем системой комплемента, присоединяется к ее поверхности и образует там структуру, которая проделывает зияющую дыру в мембране бактерии (эта дыра носит впечатляющее название комплекса для атаки мембраны, или мембранатакующего комплекса). Если и эти стражи упустят захватчика, к его телу прилепятся особые белки, умеющие распознавать бактерии, тем самым помечая врага для последующего поедания несколькими типами особых клеток, пожирающих бактерии (такие клетки называются фагоцитами): они пытаются заглотить неприятеля и затем переварить его с помощью обжигающих химикатов.

Разновидность фагоцитов, именуемая макрофагом, не только пожирает бактерии, но и выделяет сигнальные молекулы, провоцирующие воспалительную реакцию. Благодаря ей кровеносные сосуды близ места попадания инфекции становятся более проницаемыми, а кроме того, к этому месту стягиваются другие фагоциты. Для бактерии это означает внезапное появление еще более противных штук, которые намерены ее убить. Клетки в буквальном смысле вылезают из стенок расширившихся кровеносных сосудов и устремляются к врагу.

Вирусы и самоубийство с посторонней помощью

Если патоген представляет собой вирус, а не бактерию, то он будет изо всех сил стремиться заразить клетку-хозяина и не попасться иммунной системе, которая может обнаружить его и поднять тревогу. В таком случае на врага ополчаются антивирусные элементы, незараженные клетки получают предупреждение усилить защиту от вторжения вирусов, а клетки, которые уже заражены, подталкиваются к самоубийству. Этот естественный процесс именуется запрограммированной клеточной смертью, или апоптозом.

Организм действует по правилам чести: ожидается, что каждая клетка сама подаст сигнал, если она заражена или иным образом необратимо повреждена. Молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I, которые имеются на внешней поверхности у большинства типов клеток нашего тела, связывают пептиды (небольшие белковые фрагменты) и выставляют их наружу определенным способом, который понимают иммунные клетки. Это означает, что когда клетка вашего тела инфицируется вирусом, она тут же отправляет иммунной системе послание: «На помощь! Скорее! Я заражена! Велите мне убить себя, сейчас же!» И иммунная система рада внять этому посланию.

Столь упорядоченное саморазрушение зараженных клеток – в интересах иммунной системы, поскольку их «взрывная» насильственная смерть привела бы к высвобождению вирусных частиц (поскольку клетка при этом лопается), а не к их уничтожению, а нам бы этого не хотелось. Впрочем, иногда такой порядок вещей подрывают патогены, которые вторгаются в клетку и ухитряются помешать ей поднять флаг «Заражено»[13]13
  Корабли, на борту которых бушует эпидемия, должны поднимать определенные флаги, сигнализирующие: «Карантинный объект, не приближайтесь». По-видимому, желтая лихорадка получила свое название от «желтого Джека» – карантинного флага соответствующего цвета.


[Закрыть]. Результат – инфекционное заболевание, несущее с собой проблемы[14]14
  Когда этот механизм нарушает человеческая клетка, чьи системы самоконтроля пошли вразнос, может возникнуть злокачественная опухоль.


[Закрыть].

Чтобы гарантировать, что такие захваченные клетки, производящие вирусы, не будут оставлены в живых, специализированные клетки – естественные киллеры (ЕК) – выискивают их и уничтожают.

Хитроумные тактические приемы проникновения

После того как все это происходит на протяжении нескольких часов, можно быть почти уверенным, что нормальная, здоровая иммунная система, имеющая дело с не очень серьезной инфекцией, сумела взять ситуацию под контроль[15]15
  В случае, когда организм необычно уязвим для инфекции (скажем, при обширных ожогах, оставляющих большие участки тела без защиты кожи), атакуемая иммунная система иногда может обрушиться под тяжестью микробов, даже если сами по себе эти микробы не особенно опасны.


[Закрыть]. Как я уже упоминал, большинство микробов, обычно проникающих в человеческий организм, оказывается там случайно, и существенная часть работы иммунной системы – в том, чтобы побыстрее избавиться от этих нечаянных туристов, прежде чем те начнут множиться и создавать неприятности.

Однако некоторые пришельцы вовсе не так безвредны. Проникновение в человеческое тело – то, чем живут эти патогены, именно так они добывают себе пропитание. В их арсенале – все необходимые навыки и инструменты. Например, бактерии Mycobacterium tuberculosis пожираются клетками-макрофагами легких, но порой они обманывают макрофагов: едва макрофаг поглотит бактерию, та манипулирует им, мешая ему переместить бактерию в свою лизосому. M. tuberculosis совершенно не желает попадать в лизосому, ибо «лизосома» – невинное название того, что бактерия могла бы назвать «плавучей кислотной камерой смерти». Это внутреннее отделение макрофага – как раз то место, где он переваривает добычу. В сущности, это своего рода его желудок.

Вместо попадания в смертоносную для нее лизосому бактерия остается в другом отсеке макрофага, кормится и размножается внутри этого отсека, превращая охотника в жертву. Когда же бактерии размножатся настолько, что истощат ресурсы клетки, они взорвут ее изнутри и выйдут наружу. Организму человека очень трудно воспрепятствовать им в этом, вот почему туберкулез – такое тяжелое заболевание.

У других патогенов есть не менее хитрые приемы. Собственно говоря, практически для каждой меры воздействия, которую применяет иммунная система, защищая наше тело, существует тот или иной патоген, способный спрятаться от этого оружия (или, в случае туберкулеза, внутри самого оружия), обойти систему защиты, остановить ее воздействие, использовать ее в собственных гнусных целях или же уничтожить это оружие. Почти каждый коммуникационный сигнал, применяемый иммунной системой, может быть перехвачен, ненужно усилен или как-нибудь искажен. Так, одна из разновидностей стрептококковых бактерий умеет собирать клеточные белки из своего окружения, тем самым маскируя свою истинную бактериальную сущность и не давая себя опознать; малярийные паразиты прячутся внутри красных кровяных телец; вирус иммунодефицита человека поражает иммунную систему как таковую, атакуя Т-лимфоциты (скоро мы о них поговорим) и сея панику среди бойцов иммунного отклика[16]16
  Что-то вроде взломщика, который специализируется на проникновении в отделения полиции.


[Закрыть]. Chlamydia trachomatis проникает в клетку и затем мешает ей подать сигнал о заражении. Neisseria gonorrhoeae выделяет белковую молекулу, которая подавляет иммунный отклик клетки, по сути, заставляя ее посылать ложный успокаивающий сигнал, который, в свою очередь, препятствует активизации иммунной системы.

У каждого зловредного патогена имеется своя коварная тактика манипулирования иммунной системой, иначе патоген не был бы зловредным. Иначе он был бы легко управляемым, легко побеждаемым патогеном, которого иммунная система побеждала бы без особых усилий. Если бы все патогены относились к этой категории, человечество никогда не знало бы таких недугов, как туберкулез, малярия, СПИД, хламидиоз, гонорея.

Вынюхивая подозрительное

Во время учебы в университете я слушал факультативный курс под названием «Революционные открытия в микробиологии». Вместе со мной его слушали еще около дюжины студентов. Каждому из нас раздали по статье, которая в то или иное время стала поворотной в развитии этой области науки. Все статьи были разные, и раздавали их наугад. По ним мы должны были сделать краткий доклад. Почти все работы были написаны десятилетия назад, поэтому меня они тогда не очень заинтересовали[17]17
  Нынешние ученые зачастую считают любое исследование старше 5 лет практически устаревшим. При темпах развития современной науки вам больше ничего не остается, иначе вы просто не успеете усваивать новую информацию. Подобно многим студентам я быстро и бездумно перенял такой подход. Теперь-то я уже не так глуп!


[Закрыть], и я возликовал, когда обнаружилось, что мне досталась совсем недавняя публикация, ей было всего несколько лет. Можно сказать, только-только из типографии! К тому же вышла она не где-нибудь, а в почтенном журнале Nature. В ней обсуждались толл-подобные рецепторы (ТПР, ТП-рецепторы) – молекулы, которые можно обнаружить в клетках иммунной системы. Авторы статьи показывали, что определенный тип ТПР, под названием ТПР-2, отвечает за идентификацию молекул определенного типа, которые имеются на внешней оболочке почти всех бактерий, тогда как у небактериальных клеток таких молекул на внешней оболочке не бывает никогда. Речь идет о бактериальном липополисахариде (ЛПС). Так что когда ТПР-2 обнаруживает присутствие ЛПС, можно с уверенностью сказать, что где-то рядом бактерии и необходим иммунный отклик. Так было написано в статье.

Ну ладно. Я прочел статью, сделал резюме главных результатов, изложенных в ней, и решил поискать более свежие работы по данному вопросу, чтобы в своем докладе дать нужный контекст, как положено всякому прилежному студенту. Тут-то я и столкнулся с трудностями. Что-то было не так, хоть я и не мог понять, что именно. В статьях, которые я читаю, сообщаются странные вещи, которые не очень-то вписываются в мой доклад. Прошло несколько недель, полных разочарований, и наконец я сообразил, в чем причина моего смущения: эти статьи казались мне странными, потому что они решительно противоречили тому, что содержалось в статье из Nature, которую мне дали. Дело в том, что ТПР-2 вообще не обнаруживает ЛПС, а обратное утверждение – ошибка. В действительности ЛПС обнаруживается другим толл-подобным рецептором – ТПР-4. Я знаю, что с виду это не очень-то важное заявление, но в 2011 году этот маленький фактик удостоился Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Экспериментаторы, представившие ту публикацию в Nature, оказались недостаточно тщательны. Они использовали недостаточно очищенный раствор липополисахарида, содержащий весьма небольшое количество других бактериальных компонентов, которые и вызвали отклик ТПР-2. Наш преподаватель, этот хитрый старикан, нарочно дал ошибочную статью, чтобы показать: научные работы не всегда непогрешимы, в них случаются просчеты, это неизбежно в науке (я так и не решился сказать ему, что это, по-моему, был с его стороны блестящий педагогический прием).

Та статья не была каким-то намеренно сенсационным материалом, творчески перевранным в колонке «Новости науки» местной газетенки. Нет, речь шла о серьезном исследовании уважаемых специалистов, опубликованном не где-нибудь, а в Nature. И оно оказалось ошибочным. Я не сразу избавился от содрогания при мысли о том, что было бы, если бы я не выяснил подробности. Я мог бы сделать доклад, утверждая, что в статье все верно, и выставил бы себя на посмешище, а мне этого наверняка не спустили бы. Исследования, даже те, что публикуются в престижных журналах, могут порождать – и порождают – ошибки. Рано или поздно об этом так или иначе узнаёт каждый ученый, так что мне еще повезло: я узнал об этом в университетской аудитории, а не позже, в мире настоящих научных изысканий.

Эта маленькая история не только преподает нам едва ли не самый важный для науки урок, какой я только могу себе представить, но и знакомит нас с толл-подобными рецепторами, а кроме того, служит своего рода метафорой, описывающей роль этих самых рецепторов и их собратьев: система врожденного иммунитета должна быть постоянно настороже, чтобы всегда вовремя сообщать, когда что-то не в порядке, вынюхивать подозрительное и передавать эту информацию по назначению. Невнимательности нам не спустят.

Чего не увидел микроб

В предыдущих главках я показал, что испытывают микробы-завоеватели, приходя в соприкосновение с нашим телом. Как только это происходит, вокруг них начинаются сложнейшие процессы идентификации и принятия решений: в дело вступает система врожденного иммунитета. Она должна отличать собственные клетки и компоненты нашего тела (которые имеют полное право находиться там, где они находятся) от чужеродных (которые такого права, в общем-то, не имеют) – и реагировать соответствующим образом. Кроме того, она должна сообщить нужным подсистемам как можно больше о природе и уровне угрозы.

Среди ключевых элементов иммунной системы – большой набор разнообразных молекул-рецепторов. Каждый вид рецепторов настроен на свой определенный сигнал. Эти молекулы имеют различную форму и размеры, но, поскольку их задачей является распознавание патогенов, они обобщенно именуются рецепторами распознавания патогенов, или РРП. Они действуют как система раннего предупреждения. При вторжении в организм чужеродных объектов РРП первыми должны идентифицировать их и активировать первичный иммунный отклик. Их реакция влияет также на адаптивный иммунный отклик, о котором я тоже вскоре расскажу.

ТПР-2, над которыми я столько ломал голову, как раз относятся к разряду таких РРП. Они входят в почтенное и весьма полезное семейство ТПР[18]18
  Если вы не привыкли читать научные тексты, то, думаю, именно сейчас вы дошли до пределов терпения, возвели очи к небу и пробормотали: «А никак нельзя без этих сокращений, приятель? Какого черта, неужели все эти штуки не могут называться по-нормальному?» Могу лишь сказать, что я вам сочувствую. Поверьте, настоящая статья по иммунологии выглядит гораздо, гораздо ужаснее.


[Закрыть]. Самые разные иммунные клетки по всему нашему телу имеют ТП-рецепторы, в том числе кардиомоноциты сердца, эндотелиальные клетки кожи, эпителиальные клетки кишечника и многие другие.

ТП-рецепторы идентифицируют разнообразные объекты, объединенные общими свойствами: 1) такие объекты специфичны для микроорганизмов и не присутствуют в клетках организма-хозяина, то есть в данном случае – человека; 2) они обычно имеются у широкого диапазона микроорганизмов; 3) они жизненно необходимы для существования микроорганизма, поэтому не может появиться некий «ускользающий мутант» (микроорганизм, в котором имеет место мутация, заставляющая его утратить выдающий его преступный фрагмент и тем самым избежать распознавания ТП-рецепторами). Рискуя перегрузить аббревиатурами ваш усталый мозг, все же сообщу, что эти фрагменты микробов, запускающие сигнал тревоги у нас в организме, обобщенно именуются патоген-ассоциированными молекулярными образами (сокращенно – ПАМО).

ПАМО может быть чем угодно, что обычно имеется у бактерий (или у вирусов), но не у человека: скажем, частью бактериальной клеточной стенки, или определенным фрагментом ДНК, или даже каким-то белком, который есть лишь в жгутиках бактерий. Одни и те же ПАМО зачастую распознаются иммунными системами млекопитающих, беспозвоночных и даже растений. К сожалению, они не специфичны для одних только опасных патогенов и свойственны также бактериям-симбионтам, а значит, должен существовать физический барьер (или какое-то другое средство защиты) между клетками организма-хозяина, которые ощетинились ТП-рецепторами, и микрофлорой тела, иначе наш организм постоянно атаковал бы собственные полезные микроорганизмы.

Как только молекула ТПР, расположенная на внешней поверхности клетки системы врожденного иммунитета, идентифицирует бактериальный фрагмент, она посылает сигнал во внутреннюю часть этой иммунной клетки, которая тут же активируется. Дальнейшее зависит от ее природы. Если это фагоцит, он готовится поймать и съесть бактерию. Но у других клеток врожденной иммунной системы другие роли. Дело усложняется, так что я избавлю нас от деталей, большинства терминов и сокращений. Попросту говоря, компоненты иммунной системы обмениваются между собой настоящей лавиной молекулярных сигналов, сообщая: 1) о том, что в организм проникла инфекция; 2) о том, где это происходит. Все одновременно общаются со всеми[19]19
  По уровню усложненности, нюансировки и совместной координации передачи информации это больше всего напоминает поведение группы двенадцатилетних девочек, только что узнавших, что на одну из них обратил внимание мальчик.


[Закрыть]. Клетки и молекулы сбегаются на место битвы. Другие иммунные клетки хватают куски разорванных ими бактерий – или же те куски, которые они обнаружили плавающими поблизости, – и отправляются в лимфатические узлы. Сотни таких узлов распределены по всему телу. Особенно их много в районе шеи, подмышек, груди, живота и паха. Там, в лимфоузлах, можно будет оценить специфику инфекции и принять решение об адекватном ответе.

Если почитать работы по иммунологии, особенно сравнительно давние, складывается впечатление, что отклик системы врожденного иммунитета – это какой-то «младший брат-дурачок». Он считается… нет, не совсем глупым, но каким-то простеньким, менее специфичным, будничным механизмом. Я говорил о клетках и рецепторах, которые улавливают широко распространенные сигналы и откликаются единообразно. Они хорошо подходят для легких случаев и мостят дорогу для настоящего иммунного отклика, который дает зрелая, тонко настроенная адаптивная иммунная система.

Но тут сделаем оговорку. Как позволяют предположить недавние исследования, организм все-таки куда гибче, изобретательнее и вообще интереснее, чем мы привыкли думать. Похоже, интегрируя комбинации сигналов от различных своих рецепторов, иммунные клетки действительно могут установить, какого рода ПАМО содержатся в окружающей их среде: плавающие там и сям кусочки разорванных бактерий, или неотделенные части погибших (но целых) бактерий, или фрагменты живых и неопасных бактерий[20]20
  Фагоцит пожирает бактериальную клетку и взрывает ее. Как фагоцит определяет, жива ли бактерия перед взрывом? Признак живой клетки – способность вырабатывать новые белки. Для их выработки клетка производит информационную РНК – короткую молекулу, которая является копией определенного гена ДНК и содержит инструкции для синтеза определенного белка. Информационная РНК быстро делает свое дело и почти так же быстро распадается. Следовательно, наличие информационной РНК в том месте, где только что лопнула клетка, может служить неплохим признаком ее совсем недавней гибели.


[Закрыть], или же фрагменты живых и опасных бактерий[21]21
  Возможно, именно благодаря этому иммунная система способна отличать «хорошие» бактерии, живущие на теле и в теле, от «плохих» и определять, когда «хорошие» переходят на сторону «плохих» (а это случается чаще, чем вам кажется). Если это действительно так, то перед нами ответ на вопрос, долго мучивший иммунологов. Впрочем, полной уверенности пока нет, и исследования продолжаются.


[Закрыть]. Каждая из перечисленных разновидностей ПАМО представляет угрозу все более высокого уровня и требует своего уровня отклика. И система врожденного иммунитета отвечает и, как правило, весьма достойно. И стабильно.