Текст книги "Энциклопедия клинической онкологии"

ДНК– и РНК-вирусы могут стать причиной неоплазий. Существуют различные методики для выявления присутствия вирусного генома в клетке:

1) определение вирус-специфичных антигенов на инфицированных клетках;

2) методом гибридизации обнаруживаются вирус-специфичные последовательности нуклеиновых кислот;

3) обнаружение вирус-специфичной мРНК.

Онкогенные РНК-вирусы

Онкогенные РНК-вирусы (ретровирусы, которые раньше назывались онкорнавирусами) являются причиной многих новообразований у экспериментальных животных. Роль ретровирусов была доказана и для некоторых опухолей человека.

1. Японская T-клеточная лейкемия. Эта форма лейкемии была впервые описана в Японии. Ретровирус (человеческий T-лимфоцитарный вирус I типа [HTLV-I]) был выделен из клеток этой опухоли. Предполагают, что вирус играет прямую этиологическую роль.

2. Опухоли, связанные с ВИЧ-инфекцией. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ретровирусом (лентивирусом), который поражает в основном Т-лимфоциты (хелперы) человека и вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Доказана роль этого вируса в онкогенезе злокачественных B-клеточных лимфом при СПИДе.

3. Другие опухоли – имеются неточные доказательства вирусного происхождения некоторых опухолей кроветворной системы. Биоптаты тканей, взятых от многих пациентов с лейкемиями и лимфомами, содержат вирусную обратную транскриптазу, а также имеются сообщения о выделении вируса в культурах или идентификации вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК опухолевых клеток при лейкемии.

Онкогенные ДНК-вирусы

Несколько групп ДНК-вирусов могут быть причиной новообразований у человека.

Вирусы папилломы — эти вирусы вызывают доброкачественные эпителиальные новообразования в коже и слизистых оболочках, включая обычные бородавки, остроконечные кондиломы и рецидивирующие папилломы гортани (палилломатоз гортани).

Вирус Эпштейна—Барра (EBV) – этот герпес-вирус является причиной инфекционного мононуклеоза – широко распространенного острого инфекционного заболевания. Также он причастен к развитию лимфомы Беркита и назофарингеального рака.

Вирус гепатита В – этот вирус, как полагается, является причиной печеночноклеточого рака в Африке, где наблюдается высокая заболеваемость гепатитом В и имеется большое количество носителей данного вируса. Длительная пролиферация печеночных клеток (регенерация) в ответ на вирусное повреждение, вероятно, является основным фактором, предрасполагающим к неопластической трансформации.

Открытие американскими учеными Н. Temin и D. Baltimore в 1970 г. обратной транскриптазы значительно подкрепило идею вирусного происхождения опухолей. Впервые же вирусную теорию происхождения опухолей сформулировал отечественный исследователь Л. А. Зильбер (1946). Он был первым, кто предложил идею об интеграции вирусного и клеточного генетического материала. Суть вирусно-генетической: теории заключается в том, что вирус впрыскивает свой геном в геном клетки. Обосновавшись в клеточной ДНК, ген вируса становится частью наследственного аппарата клетки, размножается вместе с ней и таким образом сохраняется в дочерних поколениях. При благоприятных условиях (например, под влиянием мутагенов) ген вируса из латентного состояния переходит в активное, что приводит к стойким наследственным изменениям клетки. Клетка превращается из нормальной в опухолевую, которая и служит затем источником роста опухоли. При всей привлекательности вирусной концепции происхождения опухолей едва ли все опухоли человека и животных имеют вирусную этиологию. Но тем не менее значительные успехи, достигнутые за последние годы именно в области онковирусологии, привели к созданию теории онкогенов, которая в настоящее время получила наибольшее признание, среди теорий канцерогенеза.

Как оказалось, все опухолеродные вирусы в своем геноме содержат специфические последовательности нуклеотидов, ответственные за способность превращать нормальные клетки в опухолевые. Эти последовательности нуклеотидов получили название онкогены, так как кодируемые этими генами белки необходимы для трансформации клетки. Чаще всего вирусы содержат 1—2 таких гена в своем геноме. А всего известно на сегодняшний день около 30 вирусов онкогенов. Американские исследователи R. Hubner и О. Todaro в 1972 г. впервые высказали предположение, что вирусные онкогены имеют клеточное происхождение. И действительно оказалось, что онкогены не являются исходно присущими вирусам, а захвачены ими из генома тех клеток, в которых они обитали. Сейчас клеточное происхождение вирусных онкогенов является общепринятым и никем не оспаривается. Аналоги всех вирусных онкогенов были обнаружены в клеточных геномах самых различных клеток – от дрожжевых до человека. Клеточные аналоги вирусных онкогенов в нормальных клетках из-за своей неактивности названы «молчащими» генами, или протоонкогенами. Общее число генов человека примерно 100 тыс. Полагают, что среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов. Функция клеточных протоонкогенов в нормальных клетках недостаточно ясна, хотя все исследователи соглашаются, что эти гены выполняют какую-то важную биологическую функцию в клетках. Преобладает мнение, что эти гены активны в процессе дифференциации и развития клеток, что они регулируют синтез белка, необходимого для роста и деления клеток.

В неизмененной форме клеточные протоонкогены не способны трансформировать клетки. Эту способность они приобретают, если по тем или иным причинам изменяется их структура или нарушается контроль над ними, что приводит соответственно к продукции структурно измененного белка либо к избыточной, неадекватной или аномальной их экспрессии. В опухолевых клетках активные протоонкогены называются клеточными онкогенами, или трансформирующими генами. При переносе этих генов из трансформированных клеток в нормальные они способны превращать их в опухолевые.

Таким образом, в основе современной теории канцерогенеза – теории онкогенов (R. Huebner, G. Todaro) – лежит предпосылка, что главным звеном опухолевой трансформаций является клеточный онкоген, вернее, переход его из неактивного состояния (протоонкогена) в активную форму. Этот переход происходит под влиянием различных факторов – физических, химических канцерогенов, онковирусов. Активация онкогена – это самое начальное событие в канцерогенезе.

IV. Классификация опухолей

В онкологии используют следующие классификации опухолей:

1. По клиническому течению. Выделяют опухоли доброкачественные и злокачественные. Доброкачественным опухолям свойственны экспансивный рост, они не инфильтрируют окружающую ткань, зрелые, формируют псевдокапсулу из сдавленной нормальной ткани и коллагена, в них преобладает тканевой атипизм, не характерно метастазирование. Злокачественные опухоли, напротив, незрелые, растут, инфильтрируя окружающие ткани, преобладает клеточный атипизм, часто метастазируют.

2. Гистогенетическая классификация. В зависимости от того, из какой ткани развилась опухоль, различают следующие гистогенетические варианты:

1) эпителиальной ткани;

2) мышечной ткани;

3) соединительной ткани;

4) сосудов;

5) меланинобразующей ткани;

6) системы крови;

7) нервной системы и оболочек мозга;

8) тератомы.

3. По степени зрелости (согласно классификациям ВОЗ). В основу этой классификации положен принцип выраженности атипии. Зрелые опухоли характеризуются преобладанием тканевого атипизма, незрелые – клеточного.

4. Онконозологическая классификация – согласно Международной классификации болезней (МКБ).

5. По распространенности процесса – международная система TNM, где Т (tumor) – характеристика опухоли, N (nodus) – наличие метастазов в лимфатические узлы, М (metastasis) – наличие отдаленных метастазов.

Необходимость классификации онкологических заболеваний диктуется многообразием опухолей, которые различаются по цитологическим и гистологическим характеристикам, первичной локализации и особенностям метастазирования, клиническому течению и прогнозу.

Деление опухолей на доброкачественные и злокачественные по морфологическим признакам иногда противоречит клинической характеристике, имеются свои исключения. Так, считающийся доброкачественным коллоидный зоб метастазирует, а дающая местный деструирующий рост базалиома кожи не метастазирует. Высокодифференцированный папиллярный рак щитовидной железы не всегда можно отличить от доброкачественной аденомы. В злокачественной опухоли с низкой степенью дифференцировки ткани даже опытный патоморфолог не всегда определит гистогенез, так как недифференцированный рак по данным гистологического исследования трудно отличить от саркомы. Сходство с саркомой проявляет мелкоклеточный рак легкого.

В 1959 г. ВОЗ опубликовала всеобщую номенклатуру опухолей человека. Она соответствует уровню современной онкоморфологии, но неудобна для практического использования. Успешное взаимодействие между патологоанатомами и лечащими врачами может быть достигнуто только на основе общепринятой номенклатуры и схожести во взглядах на сущность самого патологического процесса. Это подразумевает необходимость использования в классификации общепринятой, информативной терминологии, понятной всем участникам лечебно-диагностического процесса, патологоанатомам, медицинским статистикам и экспериментаторам.

В большей степени таким требованиям отвечает Международная ТNМ-классификация злокачественных новообразований. Формирование групп по системе ТNМ ориентировано на прогноз заболевания, который зависит главным образом от распространенности новообразования к моменту установления диагноза. Первое издание Международной ТNМ-классификации датируется 1968 г., второе было в 1974 г., третье – в 1978 г., четвертое – в 1987 г. В настоящее время приняты критерии, определенные редакцией пятого издания (1997). Все изменения, дополнения и уточнения, последовательно принимавшиеся комитетом по ТNМ-классификации Международного противоракового союза, были направлены на то, чтобы категории, определяющие стадию заболевания, формировали максимально однородную по прогнозу группу больных.

ТNМ-классификация, принятая для описания анатомической распространенности опухоли, согласно пятому изданию оперирует тремя основными категориями:

Т (опухоль) – характеризует распространенность первичной опухоли;

N (узел) – отражает состояние регионарных лимфатических узлов;

М (метастаз) – указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Существует также категория G, характеризующая степень дифференцировки ткани опухоли, имеет значение дополнительного критерия злокачественности опухоли.

Каждая отдельная локализация опухоли может быть определена по клиническим (клиническая классификация) и патоморфологическим (патологическая классификация) данным. Рассмотрим общие принципы ТNМ-классификации.

Клиническая классификация проводится до лечения на основании результатов физикальных, лучевых, эндоскопических и лабораторных методов, цитологического и гистологического исследования биоптатов, хирургической ревизии.

Первичная опухоль (Т). В рамках клинической классификации категория Т может иметь следующие значения. Т_х используется тогда, когда размеры и местное распространение опухоли оценить невозможно. Такая ситуация возникает при опухолях внутренних органов у больных, которым хирургическая ревизия не может быть выполнена в связи с вескими противопоказаниями или отказом пациента от операции. Без хирургической ревизии невозможно уточнить категорию Т при опухолях почки, поджелудочной железы, желудка, яичников и др.

Т₀ – первичная опухоль не определяется. Это нередкая ситуация в клинической онкологии. По некоторым данным среди больных с метастазами в лимфатических узлах шеи у 8% из них выявить первичную локализацию не удается. У некоторых больных рак молочной железы манифестирует метастазом в подмышечный лимфатический узел Зоргиуса, а рак легкого первоначально может проявляться метастазами в надключичные лимфатические узлы. Первичный очаг локализации может проявиться значительно позже, но иногда его не находят ни хирурги, ни патологоанатомы. У больных с канцероматозом брюшной полости в запущенных случаях первичную локализацию опухоли можно лишь предположить. Диагноз в таких случаях формулируют как «распространенную злокачественную опухоль с неуточненной первичной локализацией».

Т_is (carcinoma in situ, преинвазивная карцинома, внутриэпителиальная форма рака) – начальный этап развития злокачественной опухоли без признаков инвазии через базальную мембрану и диссеминации опухолевого процесса. Она обычно оказывается находкой патогистолога, исследующего полип, язву, эрозию и пр.

Т₁, Т₂, Т_З, Т₄ – обозначения размеров, характера роста, взаимоотношения первичной опухоли с пограничными тканями и органами. Критерии, по которым определяют цифровые символы категории Т, зависят от локализации первичной опухоли. Для опухолей молочной железы, щитовидной железы, мягких тканей таким критерием является максимальный размер опухоли. Так, опухоль молочной железы с максимальным размером не более 2 см обозначается Т₁, больше 2 см, но не больше 5 см соответствует Т₂, больше 5 см обозначается Т₃. Первичная опухоль мягких тканей меньше 5 см обозначается Т₁, больше 5 см – Т₂. У больных с опухолями пищеварительного тракта категорию Т определяет не размер опухоли, а глубина инвазии в стенку пораженного органа. При раке желудка инвазия слизистой и подслизистой оболочек обозначается Т₁, инвазия мышечного слоя соответствует Т₂, инвазия серозной – Т₃. Максимальный размер опухоли при этом не учитывается.

Такой подход связан с тем, что ТNМ-классификация ориентирована на прогноз заболевания, который при новообразованиях пищеварительного тракта зависит не от размера опухоли, а от глубины инвазии. Небольшая эндофитная (с преимущественным внутренним ростом) опухоль желудка, инфильтрирующая все слои, включая серозную оболочку, обусловливает худший прогноз, чем большая экзофитная (с наружным ростом) опухоль, достигающая лишь мышечного слоя. Характеристику первичной опухоли у больных с меланомой кожи устанавливают только после гистологического исследования удаленного препарата (рТ), и зависит она от уровня инвазии по Кларку. При опухолях некоторых локализаций (в поджелудочной железы, шейке или тела матки, яичников, предстательной железы) определение цифровых символов категории Т у больных зависит от того, ограничено ли новообразование пораженным органом или распространяется на окружающие ткани. В случае если оно распространяется, то определяют, насколько далеко зашла внешняя инвазия. Например, при раке тела матки опухоль, ограниченную телом, обозначают Т₁, распространение ее на шейку – Т₂, инвазию придатков или влагалища – Т_З, прорастание в мочевой пузырь или прямую кишку – Т₄. Категория Т₄ почти при всех локализациях связана с выходом первичной опухоли за пределы пораженного органа. К категории Т₄ относят также воспалительную рожеподобную форму рака молочной железы, предопределяющую плохой прогноз независимо от объема поражения.

Состояние регионарных лимфатических узлов (N) обозначают категориями N_х, N₀, N₁, N₂, N₃. ТNМ-классификация четко определяет группы лимфатических узлов, входящих в лимфоколлектор любой локализации первичной опухоли. Так, для опухолей молочной железы это подмышечные, подключичные, интерпекторальные и внутренние маммарные лимфатические узлы на стороне поражения. Категория N служит для характеристики поражения только регионарных лимфатических узлов. При раке молочной железы надключичные и шейные лимфатические узлы так же, как и все лимфатические узлы на противоположной стороне, не относят к регионарным, метастазы в них классифицируются как отдаленные, для чего используется категория М₁. Итак, в рамках TNM-классификации категория N может принимать следующие значения:

N_х – недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов. Невозможна, например, достоверная предоперационная оценка состояния регионарных лимфатических узлов у больных раком легкого, желудка, толстой кишки, матки, мочевого пузыря, предстательной железы и др. Данные ультразвукового исследования, компьютерной томографии, свидетельствующие об увеличении лимфатических узлов в регионарных коллекторах перечисленных локализаций, позволяют лишь заподозрить их метастатическое поражение, а нормальные размеры лимфатических узлов не отвергают возможности метастазов.

N₀ – нет клинических признаков метастазов в регионарных лимфатических узлах. Категорию N₀, определенную до операции по клиническим признакам или после операции на основании визуальной оценки удаленного препарата, уточняют результатами гистологического исследования. В макроскопически неизмененном лимфатическом узле при микроскопическом исследовании может быть обнаружен метастаз, уточняющий классификационную оценку, и тогда клиническую категорию М₀ заменяют патологической категорией рN₁.

N₁, N₂, N₃ отражают различную степень поражения метастазами регионарных лимфатических узлов. Критерии, определяющие цифровые символы категории, зависят от локализации первичной опухоли. При раке пищевода, желчного пузыря, раке шейки и тела матки, поджелудочной железы, яичников, раке кожи, злокачественных опухолях мягких тканей, костей учитывают лишь факт метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, которое классифицируется категорией N₁; категорий N₂ и N₃ для этих локализаций не существует. При раке толстой кишки учитывают число пораженных лимфатических узлов: от 1 до 3 лимфатических узлов соответствует N₁, больше 4 лимфатических узлов – N₂. При раке желудка также учитывают число лимфатических узлов, пораженных метастазами: от 1 до 6 – N₁, от 7 до 15 – N₂, больше 15 – N₃. У больных раком молочной железы подвижные метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения расценивают как N₁, ограниченно подвижные, фиксированные друг к другу метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения относят к категории N₂, метастазы во внутренние маммарные лимфатические узлы на стороне поражения – N₃. Надключичные и шейные лимфатические узлы так же, как и все лимфатические узлы на противоположной стороне, не относят к регионарным, и метастазы в них классифицируют как отдаленные – М₁.

Отдаленные метастазы (М). В данной классификации эта категория может принимать значения М_X, М₀, М₁.

М_X – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов. Такая ситуация складывается в том случае, когда предположение об отдаленных метастазах у онкологического больного не может быть верифицировано специальными методами исследования либо в связи с невозможностью применить эти методы, либо из-за недостаточной разрешающей их способности. Рентгенограмма и даже КТ органов грудной клетки не всегда могут служить достоверным подтверждением или отрицанием метастазов в легких, УЗИ не дает оснований для категорического суждения о состоянии парааортальных лимфатических узлов или о природе очагового поражения печени.

М₀ – нет признаков отдаленных метастазов. Эта категория может быть уточнена и изменена, если при хирургической ревизии или в процессе патологоанатомического вскрытия выявляются отдаленные метастазы. Тогда категорию М₀ изменяют на категорию М₁, если патогистологическое исследование не проводилось, или на категорию рМ₁, если наличие отдаленных метастазов подтверждается данными патогистологического исследования.

М₁ – есть отдаленные метастазы. В зависимости от локализации метастазов категория М₁ может быть дополнена символами, уточняющими мишень метастазирования: РUL – легкие, РLЕ – плевра, ОSS – кости, ВRА – головной мозг, НЕР – печень, LYМ – лимфатические узлы, МАR – костный мозг, РER – брюшина, SKI – кожа, ОТН – другие.

Патоморфологическая классификация (рТNМ) проводится по результатам гистологического исследования хирургических препаратов или препаратов, полученных в процессе патологоанатомического вскрытия.

Первичную опухоль (рТ) в рамках патологической классификации обозначают символами рТ_X, рТ₀, рТ_is, рТ₁, рТ₂, рТ_З, рТ₄.

РТ_х – первичная опухоль не может быть оценена гистологически.

рТ₀ – при гистологическом исследовании признаки первичной опухоли не обнаружены.

рТ_is – преинвазивная карцинома.

рТ₁, рТ₂, рТ_З, рТ₄ – гистологически доказанное нарастание степени распространенности первичной опухоли.

Состояние регионарных лимфатических узлов по данным гистологического исследования (рN) характеризуется символами рN_х, рN₀, рN₁, рN₂, рN₃.

рN_х – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены по результатам гистологического исследования.

рN₀ – метастазы в регионарных лимфатических узлах гистологически не обнаружены.

рN₁, рN₂, рN₃ – гистологически подтвержденное нарастание степени поражения регионарных лимфатических узлов.

Отдаленные метастазы (рМ) по данным гистологического исследования представляются символами рМ_х, рМ₀, рМ₁.

рМ_X – отдаленные метастазы гистологически не могут быть верифицированы.

рМ₀ – при гистологическом исследовании отдаленные метастазы не выявлены.

рМ₁ – отдаленные метастазы подтверждены результатами гистологического исследования.

Гистопатологическая дифференцировка ткани опухоли (G), характеризующая степень злокачественности опухоли, которую в рамках TNM-классификации обозначают символами G_х, G₁, G₂, G_З, G₄.

G_х – степень дифференцировки ткани не может быть установлена.

G₁ – высокая степень дифференцировки.

G₂ – средняя степень дифференцировки.

G_З – низкая степень дифференцировки.

G₄ – недифференцированная опухоль.

Чем ниже степень дифференцировки, тем более злокачественна опухоль, выше ее инвазивность и способность к метастазированию, поэтому хуже прогноз. Однако, чем ниже степень дифференцировки, тем чувствительнее опухоль к лучевым и цитостатическим лекарственным воздействиям. Таким образом, степень дифференцировки ткани опухоли существенно влияет на программу лечения онкологического больного и служит одним из критериев прогноза. При некоторых локализациях первичной опухоли категория G определяет стадию заболевания (опухоли мягких тканей, костей, щитовидной железы, предстательной железы).

Система ТNМ позволяет точно и лаконично охарактеризовать злокачественную опухоль любой локализации. Однако 6 степеней категории Т, 4 степени категории N, 3 степени категории М в сумме обусловливают 72 варианта характеристик опухоли. С учетом 4 степеней категории G число вариантов существенно возрастает, и практическое использование классификации становится затруднительным.

В целях уменьшения числа классификационных характеристик близкие по прогнозу варианты группируют в 5 стадий: 0, 1, 2, 3, 4.

К 0 стадии относят рак любой локализации без регионарных и отдаленных метастазов, когда первичная опухоль не выходит за пределы эпителия (карцинома на месте, T_isN₀M₀).

1 стадия характеризуется отсутствием регионарных и отдаленных метастазов при всех локализациях, кроме рака желудка. Первичная опухоль 1 стадии соответствует Т₁ или Т₂. Рак желудка Т₁ с 1—6 метастазами в лимфатические узлы (N₁) также относится к 1 стадии. Таким образом, к 1 стадии относятся злокачественные опухоли всех локализаций, соответствующие Т₁N₀М₀ или Т₂N₀М₀ и рак желудка Т₁N₁М₀.

2 и 3 стадии характеризуются прогрессирующим ростом первичной опухоли (Т₂, Т₃, Т₄), появлением метастазов (N₁) и прогрессирующим (N₂, N₃) метастазированием в регионарные лимфатические узлы. Общим признаком первых трех стадий является отсутствие отдаленных метастазов, т. е. М₀.

Наличие отдаленных метастазов (М₁) независимо от характеристики категорий Т и N определяется как 4 стадия злокачественного новообразования. Поэтому общая формула большинства злокачественных опухолей 4 стадии выглядит так: Т любое N любое М₁. Однако 4 стадия не исчерпывается злокачественными опухолями с отдаленными метастазами. Так как объединение по стадиям формирует однородные по прогнозу группы, к 4 стадии относятся также первичные распространенные опухоли без отдаленных метастазов или опухоли с распространенными регионарными метастазами (Т₄ N любое М₀ при раке шейки или тела матки, раке почки; Т любое N₂М₀ при раке почки; Т любое N₁,N₂,N₃, М₀ при раке мочевого пузыря; Т₄N₀М₀ или Т любое N₁М₀ при раке предстательной железы). К 4 стадии относится также любая недифференцированная опухоль щитовидной железы (G₄) независимо от характеристики категорий Т, N, М.