Текст книги "Энциклопедия клинической онкологии"

Хирургический метод лечения злокачественных новообразований является наиболее древним в историческом плане, и до 50-х гг. ему не существовало достойной альтернативы. Однако применение хирургического метода в качестве единственного метода не может удовлетворить онкологов по своим результатам. Хирургическая техника сегодня подошла к границам своих возможностей, и увеличение радикализма ведет к травме, не совместимой с жизнью. Результаты хирургического лечения еще как-то могут удовлетворить врача при лечении локальных опухолей, и совершенно не удовлетворительны при лечении локально распространенных опухолей, т. е. в III стадии. Несмотря на то что в ряде случаев и локализаций хирургический метод рассматривается как самостоятельный, однако сегодня в большинстве своем операция это только этап, хотя и немаловажный, в комплексном и комбинированном лечении опухолей.

Все операции, выполняемые при злокачественных новообразованиях, можно разделить на две большие группы: лечебные и диагностические. К диагностическим операциям относят те, к которым прибегают как к последнему средству диагностики. Такие операции служат для получения данных о морфологии опухоли, распространенности в организме. Иногда диагностические операции после уточнения диагноза переходит в лечебные (при раке пищевода, желудка, легкого). Диагностические находки во время операции должны быть подтверждены морфологически. Лечебные операции условно можно разделить на радикальные, условно радикальные и паллиативные.

1. Радикальные оперативные вмешательства при раке предусматривают удаление опухоли в пределах здоровых тканей единым блоком (принцип блочности) с регионарными лимфатическими узлами (принцип зональности) и в объеме анатомического футляра (принцип футлярности). Примерами такой операции являются мастэктомия по Холстеду, Пейти, Маддену при раке I—II стадии, гастрэктомия, экстирпация прямой кишки. Представляет интерес развитие хирургического метода лечения опухолей в историческом плане, в особенности опухолей тех локализаций, для которых были за последнее время разработаны эффективные методы комплексной терапии. В качестве примера проследим эволюцию хирургического метода при раке молочной железы.

Естественно, что первыми операциями на молочной железе при раке были иссечения опухоли с участками интактной ткани молочной железы. Позже такие операции стали называть секторальными резекциями. Ввиду частого развития местных рецидивов и метастазов объем операций постепенно увеличивался до объема удаления всей молочной железы. Однако мастэктомия не могла отвечать запросам онкологов ввиду опять-таки частого развития метастазов в подмышечных и подключичных лимфатических узлах. Впервые удовлетворительные результаты были получены Холстедом, когда он в 1891 г. опубликовал данные о 13 больных, а в 1894 г. подробно описал операцию, которой впоследствии было присвоено его имя. Суть операции заключалась в том, что вместе с молочной железой удалялись малая и большая грудная мышцы, подмышечная, подключичная и часть подлопаточной клетчатки. Естественно, что дальнейшее улучшение результатов связывалось с увеличением объема операции, что привело к появлению сверхрадикальных операций. Такая операция предложена Урбаном и С. А. Холдиным в 1951 г., когда была предложена мастэктомия с удалением загрудинных лимфатических узлов. Однако такой радикализм оказался неоправданным, так как с практически теми же отдаленными результатами, возросло количество осложнений. То есть движение по пути увеличения объема привело в тупик. Однако выход из этой ситуации был найден в решении прямо противоположном, казалось бы, основной идее, заложенной в операции. В середине XX в. стали энергично развиваться методы комплексного и комбинированного лечения опухолей. С одной стороны, после мастэктомии по Холстеду остается значительный дефект мягких тканей на грудной клетке, с другой – весьма часто такое серьезное осложнение, как лимфостаз верхней конечности. Поэтому поиски велись в направлении операции меньшего объема без уменьшения радикализма. Такая операция была предложена в 1948 г. английскими хирургами Пейти и Дайсоном. Суть заключалась в том, что вместе с молочной железой удалялась малая грудная мышца с поключичной и подмышечной клетчаткой, а большая грудная мышца оставалась. Как выяснилось, результаты 5-летней выживаемости у операции по Пейти и Холстеду практически не отличались, особенно в ранних стадиях рака молочной железы, и постепенно мастэктомия по Пейти вытеснила мастэктомию по Холстеду. Дальнейшим развитием этого направления была предложенная в Нью-Йорке в 1958 г. Мадденом модифицированная мастэктомия, когда во время операции сохранялась малая грудная мышца, однако без ущерба для радикальности. Результаты 5-летней выживаемости были сравнимы с мастэктомией по Пейти и Холстеду при сочетании с лучевой и химиотерапией. В настоящее время дискутируется вопрос об органосохраняющих операциях при ранних стадиях рака молочной железы, это так называемая квадрантэктомия с подмышечной лимфодиссекцией. Радикальность такой операции при условии добавления в программу лечения химиотерапии или лучевой терапии не меньше, чем у мастэктомии. Нужно заметить, что объем операций за столетие вновь вернулся к исходной точке, однако на совершенно новом качественном уровне, и результат от операции выгодно отличается в пользу меньших по объему, но подкрепленных комбинированной терапией вмешательств. Подобная тенденция наблюдается практически для всех локализаций, для которых разработаны достаточно эффективные методы комплексного и комбинированного лечения. В частности, это рак щитовидной железы, шейки матки, прямой кишки, гортани и др.

2. Условно радикальными операциями считаются те вмешательства, когда при местно распространенном опухолевом процессе у хирурга создается впечатление, что ему удалось убрать опухоль в пределах здоровых тканей с соблюдением принципов абластики. Естественно, что в таких условиях встает вопрос о дополнении лечения комбинацией с лучевой или химиотерапией.

Радикализм операции напрямую связан с точным выполнением такого принципа онкологии, как абластика. Под понятием абластики понимается комплекс мер, направленных на препятствие распространению опухолевых клеток по организму во время операции, а также на возможно полное удаление опухоли. В понятие абластики, кроме радикализма, можно включить такие понятия, как футлярность, зональность, блочность, легирование вен в ходе операций перед перевязкой артерий, смена белья, перчаток и инструментов в ходе операции. Онкологические операции требуют точного и неукоснительного выполнения принципа абластики. Этот тезис можно подкрепить следующим примером. Большинство хирургических стационаров выполняют онкологические операции, однако результаты 5-летней выживаемости при такой распространенной патологии, как рак желудка, обычно составляют около 12%, в то время как в онкологических стационарах – 30—37%. Объясняется это, как правило, занижением стадии заболевания и неадекватностью оперативного вмешательства степени распространения опухолевого процесса в организме. Понятие радикализма весьма условно, и, кроме понятия хирургического радикализма, т. е. удаления органа или его части с путями лимфооттока в объеме, адекватном стадии заболевания, необходимо выделять понятие биологического радикализма. Надо заметить, что операции, выполненные даже в I стадии, не являются радикальными в полном смысле этого слова, так как даже в I стадии в крови определяются циркулирующие опухолевые клетки, а в послеоперационном периоде выявляются отдаленные метастазы. Проводя разделение операций по принципу радикальности, кроме радикальных вмешательств, можно выделить группы условно радикальных и паллиативных операций. Когда заходит речь об условно радикальных операциях, то, как правило, речь идет о больных в III стадии заболевания, в дополнение к оперативному лечению которых потребуется комбинированное или комплексное лечение.

3. К паллиативным операциям относят те виды хирургических вмешательств, которые ставят своей задачей облегчение страданий больного, связанных с ростом опухоли. К таким осложнениям можно отнести стеноз или обтурацию полого органа желудочно-кишечного тракта, кровотечение, выраженный болевой синдром. В ряде случаев при условии применения дополнительного лечения это позволяет продлить жизнь больному на месяцы и даже годы. Примерами подобной ситуации могут служить рак молочной железы, семинома яичка, нефробластома, рак предстательной железы.

Хирургическое лечение больного может проводиться только после получения точных данных о характере и распространенности опухолевого процесса.

Перед операцией у хирурга должен быть ответ на четыре главные вопроса:

1) локализация первичной опухоли, распространенность опухоли в органе, ее границы;

2) форма роста опухоли:

а) эндофитная;

б) экзофитная;

в) смешанная;

3) гистологическое строение опухоли:

а) гистологическая принадлежность;

б) степень дифференцировки опухоли;

4) стадия заболевания.

Сочетание местных и общих критериев определяет тактику хирурга в каждом конкретном случае. При определении тактики огромное, если не решающее, значение играет такое понятие, как операбельность. Под операбельностью понимается такое состояние больного, которое позволяет провести хирургическое лечение больного. Состояние, исключающее возможность проведения хирургического лечения, принято называть иноперабельностью. Нельзя путать понятие операбельности и резектабельности. Под резектабельностью, которая определяется интраоперационно, понимается техническая возможность удаления опухоли. Как видно из определения, понятие операбельности гораздо шире резектабельности. Кроме того, операбельность определяется до операции, резектабельность – интраоперационно.

Кроме принципов абластики, при проведении онкологических операций необходимо соблюдать принципы антибластики. Эти принципы предполагают воздействие на опухолевые клетки до, во время и после операции с целью предотвратить развитие рецидива заболевания. К таким методам можно отнести физическое (лучевое, термическое) и химиотерапевтическое воздействие на опухолевые клетки, т. е. комплексную и комбинированную терапии.

Как и хирургический метод лечения, лучевая терапия является методом локально-регионального воздействия на опухоль. Исторически этот метод более молодой, чем хирургический. Первые публикации на эту тему относятся к началу XX в. Так, в 1913 г. профессор В. М. Зыков приводит несколько наблюдений комбинированного лечения больных опухолями головы и шеи, где, кроме хирургического метода, применялась лучевая терапия. Современная лучевая терапия – это метод противоопухолевого лечения с помощью ионизирующего излучения различного вида. Сегодня, кроме традиционного γ-излучения радиоактивного кобальта, применяется высокоэнергетическое тормозное излучение ускорителей, излучение, получаемое от искусственных изотопов: фосфора-32, йода-131, золота-198, иридия-192, цезия-137.

Механизм биологического действия радиации в общем виде можно связать с образованием свободных радикалов из образовавшихся пар ионов с очень коротким периодом существования. Затем происходит образование свободных радикалов из молекул воды путем ее ионизации. Присутствие кислорода обеспечивает эффект радиолиза.

В настоящее время принято считать, что гибель клеток прежде всего связана с поражением ядерной ДНК, ДНК-мембранного комплекса. Эти процессы сопровождаются нарушением регуляции энергетического обмена в клетке, изменением проницаемости мембран, что ведет либо к непосредственной гибели клетки, либо к задержке клеточного деления, либо к гибели клетки через ряд делений. Наиболее вероятным является механизм действия радикалов на ДНК, в результате которого происходит активация гена р53. Это в свою очередь инициирует синтез белка Р53, что вызывает механизм апоптоза (программированной гибели клеток). Различные опухолевые клетки обладают разной радиочувствительностью, которая зависит от ряда факторов. Еще в 1906 г. был сформулирован основной закон радиочувствительности, согласно которому чувствительность клеток прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна дифференцировке. Другими факторами, влияющими на радиочувствительность клеток, являются фаза клеточного цикла, метаболическая активность клеток, оксигенация тканей.

При определении показаний к лучевому лечению злокачественных опухолей необходимо обратить внимание на такие аспекты опухолевого процесса, как:

1) локализация опухоли;

2) характер роста;

3) темпы роста;

4) степень ее распространенности в органе;

5) гистологическая структура и степень дифференцировки;

6) пути распространения;

7) возможность выполнения и объем предполагаемой операции, а также необходимо учитывать состояние больного.

Клиницисту приходится решать довольно сложную задачу. С одной стороны, ему необходимо подвести как можно большую дозу к месту расположения опухоли, а с другой – он ограничен радиочувствительностью окружающих здоровых тканей. Метод, позволяющий повысить чувствительность опухоли и снизить чувствительность организма к лучевой терапии с помощью физических воздействий или химических веществ, называется методом радиомодификации. В принципе, вопрос увеличения разрушающего действия на клетки опухоли и защиты окружающих тканей сводится к вопросу использования кислородного эффекта. В основе этого феномена лежат наблюдения Томплиссона и Грея, в которых была показана прямая зависимость наличия зон некроза от величины бессосудистой зоны. Это наблюдение стимулировало использование высокого давления кислорода в тканях для увеличения поражающего действия ионизирующего излучения. Первоначально с 1955 г использовали метод гипербарической оксигенации. Затем была предпринята попытка найти препарат, который, обладая малой токсичностью, с одной стороны, увеличивал бы радиочувствительность гипоксических клеток, а с другой – не влиял бы на чувствительность нормоксических клеток. Таким требованиям отвечал противотрихомонадный препарат метронидазол (трихопол, флагил), положив начало исследований электронно-акцепторных соединений. В качестве радиомодификатора было предложено использовать гипергликемию. Механизм действия гипергликемии основан на эффекте самозакисления, т. е. образования молочной кислоты из глюкозы, и, как следствие, повышения радиочувствительности опухоли. В последнее время в качестве радиомодификатора предложено использовать неионизирующие излучения (гипертермия).

Кроме этих методов, применяют метод суммирования доз в месте расположения опухоли при облучении с различных полей. При таком режиме облучения происходят незначительное по эффекту облучение окружающих тканей и подведение максимальной дозы к месту локализации опухоли. Для этой же цели служит и фракционное подведение дозы к опухоли, т. е. в виде нескольких сеансов. Это вызвано необходимостью сохранить репаративные способности окружающих тканей.

По месту расположения в программе комбинированного лечения лучевая терапия может быть пред-, интра– и послеоперационной. Предоперационная терапия применяется с целью воздействия на опухоль с целью девитализации опухолевых клеток и профилактики рецидивов и метастазов в послеоперационном периоде. Нередко после облучения опухоль значительно уменьшается в размерах, что облегчает проведение хирургического этапа. В настоящее время используются 2 основные методики дистанционного предоперационного облучения:

1) ежедневное облучение первичной опухоли и регионарных зон дозой 2 Гр до суммарной дозы 40—45 Гр за 4—4,5 недели ( дробно-протяженный режим);

2) облучение в тех же полях в течение 4—5 дней дозами в 4—5 Гр до суммарной дозы в 20—25 Гр (облучение крупными фракциями). Преимущество данного метода облучения состоит в том, что, кроме уменьшения продолжительности курса предоперационного лечения, можно добиться более сильного поражения опухоли. Однако, учитывая поражение окружающих тканей, планировать этот режим облучения можно только тогда, когда проведение радикальной операции не вызывает сомнений.

Лучевая терапия может применяться в виде интраоперационного облучения. Преимуществами этого метода лучевой терапии являются то, что опухоль на время операции становится доступной для непосредственного подведения излучения, сводится до минимума облучение окружающих здоровых тканей, а также появляются возможности для паллиативной лучевой терапии неудалимых опухолей. Однако этот метод при всех его положительных моментах несет и ряд сложностей: необходимость наличия в операционной бетатрона или вывода ускорителя, возможность облучения персонала во время вмешательства, однократность лучевой терапии, относительно высокая стоимость лечения.

В послеоперационном режиме лучевая терапия применяется, как правило, в тех случаях, когда во время операции происходит уточнение диагноза, появляются новые данные о морфологии опухоли. Типичным примером может послужить ситуация, когда после мастэктомии по поводу рака молочной железы происходит увеличение стадии с I на III. Естественно, что в план комплексного лечения, кроме химио– и гормонотерапии, будет включена и лучевая терапия на вероятные места развития метастазов: парастернальные, надключичные группы лимфоузлов. Однако суммарные дозы в этом режиме будут гораздо больше, чем в случае предоперационного облучения, и составляют 40—50 Гр при среднем или мелком фракционировании.

Интересно проследить изменения в тактических вопросах, решаемых в лучевой терапии за последние 25 лет, произошедшие в США (с 1956 по 1985 г.). Распределение дозы по полю: 1956 г. – равномерное; 1985 г. – применяется тактика суживающегося поля, т. е. неравномерное распределение дозы по полю. Толерантность тканей: 1956 г. – облучение на уровне толерантности на всем протяжении курса; 1985 г. – разовые дозы ниже уровня толерантности, последняя достигается только в конце лечения. Акцент на необходимости доведения дозы до максимального уровня: 1956 г. – нет необходимости доведения дозы до максимального уровня; 1985 г. – доза планируется с учетом размера опухоли; максимальная доза применяется при больших опухолях, дозы, не превышающие толерантности при субклинических стадиях, при режиме предоперационного облучения доза меньше, чем при радикальном облучении. Роль лучевой терапии: 1956 г. – приоритет лучевой терапии; приоритет комбинированного лечения. Форма поля: 1956 г. – прямоугольные и квадратные; 1985 г. – применение коллимации для снижения действия на здоровые ткани.

Эти данные иллюстрируют динамику изменений в тактике применения лучевой терапии. Если в первое время становления лучевая терапия рассматривалась в какой-то мере как альтернатива в первую очередь хирургическому методу, то на сегодняшний день лучевая терапия может рассматриваться только как составляющий компонент комбинированного лечения. Однако при опухолях ряда локализаций лучевая терапия может быть использована в качестве «метода выбора». Это такие локализации, как рак нижней губы I—II стадий, базалиомы и рак кожи. Но чаще лучевая терапия используется в качестве одного из методов лечения в плане комбинированного лечения, например при лечении лимфогранулематоза, рака шейки матки, легкого, прямой кишки.

Нужно сказать о роли паллиативной лучевой терапии. При соответствующих условиях и лечении больные с метастазами в позвоночник могут прожить годы, и задача врача – обеспечить больному более или менее комфортное существование. Задачу продолжительного обезболивания может решить облучение места локализации метастаза.

Химиотерапия злокачественных опухолей – это использование с лечебной целью препаратов, либо тормозящих пролиферацию, либо необратимо повреждающих опухолевые клетки. Как лечебный метод химиотерапия появилась в 50-х гг. XX в., хотя первые успешные попытки лекарственного лечения рака относятся к 1941 г., когда Хаггинс с сотрудниками провели лечение рака предстательной железы эстрогенсодержащими препаратами. Однако годом рождения химиотерапии в современном понимании этого термина следует считать 1942 г., когда Гудман и Гилман отметили влияние некоторых производных иприта на быстро делящиеся ткани, в том числе и лимфоидную. Естественно, эта находка натолкнула на мысль об использовании этих препаратов или их аналогов для лечения злокачественных опухолей. Эта работа привела к появлению в 1946 г. препарата эмбихина.

Следует отличать понятия «химиотерапия», под которым понимается любое лекарственное воздействие на опухоль, предпринимаемое с целью торможения ее роста, и «лекарственная терапия». В последнем случае речь идет о применении препаратов синтетического и природного происхождения, гормонов, их аналогов и блокаторов гормонов, а также других противоопухолевых средств. Поэтому под термином «химиотерапия» в более узком смысле чаще понимается лекарственное воздействие на опухолевую клетку препаратами негормонального происхождения (антибиотиками, антиметаболитами, алкалоидами и т. д.). Воздействие на опухолевые клетки с помощью гормонов, их аналогов, антагонистов гормонов носит название «гормонотерапии».

К основным принципам химиотерапии опухолей относятся следующие:

1) подбор препарата производится в соответствии со спектром чувствительности конкретной опухоли данной локализации и морфологии;

2) выбор оптимальной дозы, режима и способа введения препарата должен обеспечивать отсутствие необратимых изменений здоровья пациента;

3) необходимо учитывать факторы, требующие коррекции дозы и режима введения препарата, во избежание осложнений химиотерапии.

По характеру и режиму проведения курса химиотерапию принято разделять на моно– и полихимиотерапию. Монохимиотерапия в настоящее время используется довольно редко, например, если больной ослаблен, а также при проведении малоинтенсивного курса поддерживающей терапии. Гораздо чаще используется полихимиотерапия, т. е. комбинация из 2—3 цитостатиков или гормонов. В схемы полихимиотерапии, как правило, включают препараты, имеющие сходный спектр противоопухолевой активности, но различные по механизму действия на опухолевую клетку.

Существуют некоторые принципы построения схем полихимиотерапии.

1. Токсикологический принцип: в комбинацию целесообразно включать препараты обладающие различной токсичностью, у которых при совместном применении противоопухолевый эффект потенцируется, а токсический – суммируется. Примером может служить схема СОРР, назначаемая при лечении лимфогранулематоза. Как дальнейшее развитие этого принципа можно рассматривать появление схем, содержащих, кроме цитостатика, антидот для снижения токсичности препарата.

2. Биохимический принцип: включение в схемы препаратов с различным биохимическим действием (например, антибиотики, антиметаболиты и алкилирующие препараты).

3. Цитокинетический принцип: заключается в синхронизации клеточных циклов опухоли, для того чтобы, подействовав специфически активным в данную фазу препаратом, уничтожить максимально возможное количество клеток. Например, при помощи винкристина можно добиться задержки большинства клеток в фазе М, после чего во время предполагаемого вступления клеток в фазу S или G₀ назначают специфичный для этой фазы препарат, например цитарабин или циклофосфан. Необходимо особо остановиться на вопросе комбинации препаратов в схемах химиотерапии. Как правило, к использованию рекомендуются только препараты, прошедшие клинические испытания на достаточно большом количестве больных, из различных вариантов сочетания препаратов выбираются наиболее оптимальные и наименее токсичные.

По отношению к программе лечения химиотерапию принято разделять на пред– и послеоперационную, соответственно неоадъювантную и адъювантную.

Адъювантной химиотерапией называют такой режим химиотерапии, при котором опухоль уже удалена, а целью проведения химиотерапии является борьба с имеющимися микрометастазами.

Неоадъювантной химиотерапией считают такой режим проведения курсов полихимиотерапии, при котором опухоль не удалена, а при помощи химиотерапии создаются более благоприятные условия для оперативного лечения (например, уменьшение размеров опухоли).

Необходимо, кроме того, выделять симптоматическую химиотерапию, которая проводится при явно неоперабельной опухоли. Подобные курсы химиотерапии чаще используются для снятия болевого синдрома или получения временного улучшения состояния больного, например при наличии компрессионного синдрома.

Можно спорить о целесообразности проведения химиотерапии до или после операции, но в настоящее время сложились правила, которых следует придерживаться при назначении адъювантной химиотерапии:

1) у каждого больного должны быть четко определены стадия и морфологическая верификация процесса;

2) химиотерапию целесообразно проводить при тех заболеваниях, при которых химиотерапия улучшает прогноз даже в случае генерализованной стадии процесса;

3) адьювантную химиотерапию рекомендуется начинать непосредственно сразу после операции, длительностью не менее года;

4) интервалы между курсами не должны быть длительными;

5) адъювантная химиотерапия должна проводиться в лечебных дозах;

6) полихимиотерапия предпочтительнее, чем монохимиотерапия.