Текст книги "Энциклопедия клинической онкологии"

Нужно отметить, что все препараты, используемые в онкологии, условно принято разделять на синтетические и природные по происхождению или способу получения.

Синтетические препараты в свою очередь можно разделить на следующие группы.

1. Алкилирующие препараты. Механизм действия алкилирующих препаратов состоит в следующем: они способны диссоциировать в водных растворах с образованием алкильных группировок, которые могут свободно связываться с нуклеофильными центрами белков, нуклеиновых кислот, липидов, аминокислот. Предполагается, что цитотоксичность этой группы препаратов связана с образованием внутри– и межмолекулярных связей в ДНК, что изменяет матричные свойства ДНК как носителя информации. Наиболее характерные препараты из группы алкилирующих агентов:

а) хлорэтиламины: эмбихин, хлорбутин, допан, сарколизин, асалин, циклофосфан, ифосфамид;

б) производные этиленимина: тиофосфамид, дипин, бензотэф, фотрин, фторбезотэф, имифос;

в) производные полиспиртов: дегранол, миелобромол;

г) эфиры метансульфооксикислот: миелосан;

д) производные нитрозомочевины: нитрозометилмочевина, ССNU, BCNU, метил-CCNU, стрептозоцин.

2. Антиметаболиты. Препараты этой группы, несмотря на различия в химическом строении, обладают сходным механизмом действия. Они обладают сходным строением с жизненно важными для опухолевой клетки метаболитами и, когда включаются в обмен, блокируют его. Наиболее характерные препараты из группы антиметаболитов:

а) антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат;

б) антагонисты пурина: меркаптопурин;

в) антагонисты пиримидина: фторурацил, фторафур, цитарабин.

3. Различные синтетические препараты. К этой группе относят препараты механизм действия которых в настоящее время не до конца выяснен, но они не могут быть отнесены ни к антиметаболитам, ни к алкилирующим препаратам.

а) проспидин;

б) дакарбазин;

в) спиробромин;

г) натулан;

д) цисплатин.

4. Антибиотики. В эту группу включены противоопухолевые препараты, полученные из мицелия плесневых грибов. Эта группа довольно разнообразна по составу и механизму действия. Выделяют несколько групп противоопухолевых антибиотиков.

Антрациклины. Механизм действия опосредованный, через несколько механизмов: взаимодействие с ДНК, свободно-радикальный механизм, прямое действие на мембраны клеток. К этой группе относятся адриабластин, рубомицин, фарморубицин, карминомицин.

Актиномицины. По химическому строению это хромопротеиды. Механизм противоопухолевого действия связан с ингибированием транскрипции ДНК и синтезом предшественников рРНК. Сюда относится дактиномицин.

Группа ауреловой кислоты. По химическому составу близки к хромомицину А, состоят из агликона и моносахаров. Механизм действия связан с подавлением ДНК-зависимого синтеза РНК. Представители: митрамицин, оливомицин.

Флеомицины. По химическому строению эта группа представлена комплексом полипептидов, а также моносахаров. Механизм действия связывают с образованием свободных радикалов и индукции повреждений ДНК. Представители: блеомицин, блеомицитин, пепломицин.

Прочие антибиотики: брунеомицин, митомицин С.

Препараты растительного происхождения. В эту группу входят алкалоиды растительного происхождения, полученные из луковиц безвременника великолепного (колхамин), барвинка розового (винкристин и винбластин) и производные подофиллотоксина (этопозид, тенипозид), тиса тихоокеанского (таксол, паклитаксел, таксотер).

Характерной особенностью механизма действия этой группы препаратов является блокада клеточного цикла в определенной фазе: препараты барвинка розового – в метафазе за счет ингибирования синтеза РНК, а препараты подофиллотоксина тормозят клеточный цикл в фазе G₂.

5. Ферментные препараты: L-аспарагиназа. В настоящее время это единственный препарат, числящийся в этой группе. Механизм действия: создание дефицита аспарагина в опухолевых клетках.

В качестве примера схемы химиотерапии можно привести одну из наиболее часто используемых схем CAF, включающую циклофосфан – 400 мг/м, доксорубицин (адриабластин) – 40 мг/м, фторурацил – 400 мг/м. Препараты вводятся 1 раз в 7 дней.

Как видно из схемы, в ней используются антиметаболит (циклофосфан), антибиотик (адриабластин), фторурацил (антиметаболит). Эти препараты имеют разный механизм воздействия на опухолевые клетки, различную токсичность, но их сочетание наиболее эффективно, что и было подтверждено многочисленными клиническими испытаниями.

Как любой другой метод лечения, химиотерапия злокачественных новообразований имеет и оборотную, отрицательную, сторону. Это связано прежде всего с большим количеством осложнений.

Различают 5 степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов.

Степень 0 – нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.

Степень 1 – минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, изменения показателей не требуют коррекции.

Степень 2 – умеренные изменения, нарушающие нормальную активность больного, изменения лабораторных показателей требуют коррекции.

Степень 3 – резкие нарушения, требующие симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень 4 – непосредственная опасность для жизни, требуется немедленная отмена химиотерапии.

После ликвидации токсических явлений химиотерапия продолжается только в значительно сниженных дозах.

К наиболее частым и опасным осложнениям химиотерапии относятся следующие:

1) повышение температуры. Проявляется повышением температуры выше 37,5 °С. Купируется введением смеси, состоящей из преднизолона, анальгина, димедрола;

2) диспепсические расстройства, чаще в виде тошноты и рвоты. Как правило, тошнота и рвота при проведении химиотерапии носят центральный характер. Купирование эметогенных проявлений строится в две линии. Первая линия: антагонисты серотонина – зофран, новобан, китрил. Вторая линия: назначение бензамидов – церукала;

3) аллергическая реакция. Проявляется крапивницей, гиперемией и кожным зудом. Купирование аллергической реакции достигается проведением десенсибилизирующей терапии;

4) нарушения вводно-электролитного баланса, связанные с длительной рвотой или диареей. Лечение заключается в коррекции водно-электролитных нарушений;

5) гиперкальциемия. Чаще возникает при удачном лечении метастазов рака в кости. Лечение: водная нагрузка в сочетании с глюкокортикоидами, лазиксом, бифосфонатами;

6) кардиотоксичность. Проявляется одышкой, тахикардией, изменениями ЭКГ. Профилактика: мониторинг за больным, отслеживание суммарной дозы кардиотоксичных препаратов, применение кардиопротектора: ICRF-187 или кардоксана. При появлении признаков кардиотоксичности лечение кардиологами;

7) ототоксичность. Проявляется шумом в ушах, затем снижением слуха на оба уха. При возникновении ототоксичности требуются отмена препаратов и замена их в схемах на нетоксичные, назначение поливитаминов, прозерина, гемодеза, витаминов;

8) нефротоксичность. Это осложнение проявляется изменением лабораторных показателей: повышение креатинина, мочевины и мочевой кислоты крови, однако в тяжелых случаях может привести к олиго– и анурии. Нефротоксичность обусловлена повреждением почечных канальцев. Профилактика: введение препаратов, не обладающих нефротоксичностью. Лечение – дезинтоксикационная терапия, водная нагрузка одновременно со стимуляцией диуреза;

9) токсическое действие на легочную ткань. Возможно развитие клинической картины пневмонии вплоть до фиброза легких. Лечение заключается в своевременном отмене курса химиотерапии, назначении антибактериальной терапии, бронхолитиков;

10) нейротоксичность. Проявляется в виде хронической или острой энцефалопатии, мозжечковых нарушений, арахноидитов, периферических нейропатий. Лечение заключается в отмене курса химиотерапии и симптоматическом лечении совместно с невропатологом;

11) миелосупрессия. Является наиболее часто встречающимся осложнением. Проявляется угнетением красного и белого ростка крови: анемии, лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитоз. Профилактика заключается в обязательном контроле состояния показателей крови не менее 1 раза в 3 дня. Лечение: коррекция соответствующих гематологических показателей на фоне интенсивной антимикробной терапии;

12) диарея. Лечение состоит в отмене химиотерапии, проведении инфузионной терапии;

13) мукозиты. Лечение: диета, прием анестезина или новокаина перед едой, прием метилурацила, местно – винилин, масло шиповника, облепихи, отвар коры дуба, 1%-ный раствор метиленового синего;

14) флебиты. Возникают, как правило, на месте введения препарата в вену. Местно применяют гепариновую и троксовазиновую мази.

Симптоматическая терапия онкологических больных – это раздел онкологии, с которым чаще всего приходится сталкиваться врачам общей лечебной сети и который, к сожалению, пока еще часто сводится только к назначению средств для купирования болевого синдрома. В современном понимании симптоматическая терапия направлена на ликвидацию или смягчение наиболее тягостных для больного симптомов заболевания. К таким симптомам можно отнести следующие проявления роста опухоли:

1) нарушения в эмоциональной сфере больного;

2) болевой синдром;

3) патологические выпоты в серозных полостях;

4) гипертермия;

5) диспепсические расстройства;

6) отеки;

7) одышка;

8) осложнения воспалительного и инфекционного характера.

Все причины возникновения этих состояний можно разделить на следующие группы нарушений:

1) осложнения, непосредственно связанные с ростом опухоли (сдавление, инфильтрация или деструкция);

2) осложнения, связанные с осложнениями опухолевого роста (аррозивные кровотечения, нагноение некротизировавшихся опухолей);

3) осложнения, связанные с поздними осложнениями противоопухолевого лечения (фантомные боли, спаечные процессы, нарушения минерального обмена, гормонального статуса, лучевые изменения тканей);

4) осложнения, связанные с паранеопластическими процессами;

5) осложнения, связанные с изменениями в психоэмоциональной сфере больного;

6) состояния, вызванные хроническими сопутствующими и острыми интеркуррентными заболеваниями.

На особенностях коррекции нарушений в психоэмоциональной сфере онкологического больного необходимо остановиться более подробно.

1. Медицинские аспекты. Несмотря на внушительные успехи медицинской науки, сам факт существования такой категории заболеваний, как онкологические заболевания, держит общество в состоянии скрытого или явного страха. Никто сегодня не может дать гарантии полного излечения при наличии онкологического заболевания. В силу низкой медицинской культуры населения, а может, недостаточной эффективности существующих методов лечения диагноз «рак» воспринимается сегодня больным и окружающими как синоним смертельного приговора. Необходимо подумать и о сопутствующих травматизирующих моментах, таких как угроза рецидива, специфика и травматичность оперативных вмешательств, нередко приводящих к инвалидизации, обывательское представление о «заразности» рака, резкое снижение или полная утрата трудоспособности. Вполне естественной в такой ситуации является изоляция или самоизоляция больного. Кроме того, вышеперечисленных моментов вполне достаточно, чтобы больной вполне реально для себя рассматривал как один из вариантов решения этих проблем суицидальный вариант. По степени тяжести травмирующих психику больного на второе место после самого факта диагноза «рак» необходимо поставить фактор боли. К сожалению, необходимо констатировать, что проблема противоболевой терапии у нас в стране не решена, так как она тесно связана с проблемой наркомании. Однако в России процесс назначения противоболевых средств настолько затруднен, что больные имеют право на «легальные пытки».

2. Социальные аспекты. Эти проблемы порождены прежде всего экономической ситуацией в стране. Кризисное положение экономики тяжело отражается на состоянии здоровых людей, а тем более оно гораздо тяжелее для онкологических больных. Недоступность и дороговизна лекарств, отсутствие квалифицированного ухода за больным, отсутствие действенного законодательства, определяющего статус онкологического больного, еще более погружают больного в атмосферу безысходности. Нужно признаться, что проблемы онкологических больных оставались и остаются проблемами самих больных, их родственников, и врачей.

3. Психоэмоциональные аспекты. Невозможно при анализе психологических проблем не упомянуть о той атеистической идеологии, которая еще в самом недавнем прошлом навязывалась государством. Религиозная модель мира была очень органична для России, и смерть являлась естественным завершением земной жизни и переходом к жизни небесной. Кроме врачей, в облегчении судьбы умирающего человека в этом последнем акте жизни принимали участие многочисленные религиозные организации, от него не скрывали неблагоприятного прогноза. Вековые традиции религии и культуры создавали психотерапевтический каркас, благодаря которому умирающий человек не чувствовал себя обманутым и покинутым в последний момент.

Тотальный оптимизм, свалившийся на головы наших соотечественников после Октябрьского переворота 1917 г., выразился в новой морали. «Советский гуманизм» выразился в признании ценности только этой, земной, жизни и, как следствие, ввел деонтологическую формулу «лжи во спасение», по которой больному не полагалось говорить правду о диагнозе, а тем более о прогнозе. В результате это стало одной из причин недоверия больных к врачу. Выражение, что «врачи не говорят правды», стало расхожим.

Ситуацию, когда, с одной стороны, есть больной, понимающий, что умирает, а с другой – врач и родственники, вынужденные говорить неправду, иначе как трагической не назовешь. И в противовес этому уход из жизни с мыслью, что завершается только один из этапов существования, уход с верой в иную жизнь, что завершение жизненного пути сопровождается осознанием выполнения собственного долга, может наполнить понятие смерти совершенно иным пониманием.

Следует особо отметить, что большая роль в поддержке таких больных принадлежит хосписам. С одной стороны, эти учреждения обеспечивают адекватную противоболевую терапию, а с другой – щадящее моральное окружение. Не секрет, что больной раком находится как бы в двойном кольце: самоизоляция сочетается с изоляцией от общества. Ценность общения в таком положении крайне высока. Кроме того, в хосписе возможна и необходима индивидуальная и коллективная психотерапия, что значительно улучшает психическое состояние больного, помогая ему смириться с мыслью о смерти, нормализуя его взаимоотношения с родственниками.

Противоболевая терапия является основой симптоматической терапии онкологических больных. Стратегия борьбы с болевым синдромом у больных с распространенными формами заболевания требует соблюдения ряда принципов:

1) контроль за болью достигается профилактическим применением средств в фиксированные часы, не дожидаясь возобновления болей;

2) применение этих средств должно минимально ограничивать повседневную активность больного, обеспечивать нормальный сон или его незначительное продление;

3) если обезболивающий эффект анальгетика становится недостаточным, то целесообразно назначение более сильного анальгетика.

Базисными препаратами противоболевой терапии являются: из неопиоидных препаратов – парацетамол (панадол) и аспирин, из слабых опиоидных аналгетиков – кодеин, этилморфин (дионин), промедол, из сильных опиатов – морфин, омнопон и сангезик. В качестве средств, потенцирующих аналгетический эффект при совместном применении с базисными препаратами, могут применяться кортикостероиды, противосудорожные препараты (фенлипсин), антидепрессанты (амитриптилин), транквилизаторы, нейролептики.

Хотя давно замечено, что эффект анальгетиков потенцируется комбинацией с другими препаратами, однако надо сказать, что на первых порах необходимо избегать применения препаратов в комбинации. Это обусловлено желанием врачей иметь в запасе возможно больший арсенал средств противоболевой терапии.

Важнейшим принципом коррекции болевого синдрома у онкологического больного является поэтапность, или ступенчатость, назначения аналгетических средств, т. е. от слабых к более сильным.

Различают 3 этапа в проведении противоболевой терапии.

На первом этапе противоболевой терапии показано назначение аспирина или парацетамола. Этот подход оправдан при наличии метастазов в кости, поражении серозных оболочек, вовлечении в процесс мышц, подкожной клетчатки и отсутствии поражения крупных нервных стволов.

Вторым этапом назначаются слабые опиаты (промедол, кодеин). Бывает весьма полезно сочетание с нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами.

Третий этап противоболевой терапии заключается в переходе к назначению сильных опиатов – морфина, омнопона, сангезика, которые могут применяться как отдельно, так и в сочетании со средствами, потенцирующими их действие. Необходимо помнить, что существуют препараты с продленным аналгетическим эффектом (морфилонг).

В арсенале противоболевых средств, кроме традиционного назначения анальгетиков имеется такое мощное средство как фармакологическая или хирургическая денервация. Способ весьма прост, надежен и достаточно эффективен. Следует отметить, что при использовании этого способа обезболивания больной не теряет в большинстве случаев двигательную активность, может обслуживать сам себя, не испытывая при этом необходимости в повторном введении аналгетиков.

Кроме противоболевой терапии аналгетиками, можно попытаться достичь опосредованного аналгезирующего эффекта у больных при помощи других, достаточно эффективных средств. Зная, что боль нередко сопровождает воспаление, можно значительно уменьшить боль за счет назначения противовоспалительной терапии при наличии перифокального воспаления (кортикостероиды, салицилаты, антибиотки и др.). Иногда неплохим средством борьбы с болью является лучевая терапия, проведенная на очаг поражения. Естественно, эти средства дают только временный эффект, но нельзя забывать, что наличие этих средств значительно расширяет арсенал противоболевых средств врача.

Значительные трудности представляет симптоматическая терапия при выпотах в серозные полости – плевральную, брюшную, перикардиальную. Для эффективности и оправданности лечебных мероприятий необходимо выяснить механизм образования выпота. Выделяют центральный и периферический механизмы. Первый возникает в результате накопления жидкости в полости, когда его причиной становится блокада путей лимфатического и венозного оттока опухолевыми массами или метастазами в лимфатические узлы. Периферический механизм образования выпота предполагает непосредственное опухолевое поражение самих серозных оболочек (канцероматоз). Для отличия необходимо помнить, что выпоты центрального генеза, как правило, оказываются транссудатами и не содержат опухолевых клеток, они, как правило, представляют собой слегка опалесцирующую соломенно-желтую жидкость. Периферический выпот чаще имеет свойства экссудата, содержит опухолевые клетки, непрозрачен, нередко носит геморрагический характер.

Первое действие, которое предпринимает врач, – эвакуация выпота. Особенно это актуально, если имеется непосредственная опасность для жизни (тампонада сердца, дыхательная недостаточность). Жидкость обязательно посылается на цитологическое исследование, оцениваются прозрачность и цвет. Однако постоянная эвакуация жидкости не рациональна вследствие больших потерь белка с жидкостью. Независимо от характера и происхождения выпота в качестве симптоматической меры можно рекомендовать терапию диуретиками (предпочтительнее калийсберегающими) – триампуром, верошпироном.

Дальнейшее лечение зависит от характера накопившейся жидкости. При периферическом механизме возникновения выпота показано введение в серозные полости цитостатиков. В этом случае арсенал вводимых в полости химиопрепаратов весьма ограничен. Например, рекомендуется вводить в брюшную полость при асците тиофосфамид, сарколизин, фторурацил, циклофосфан, блеомицин, цисплатин. Внутриплеврально рекомендуется вводить те же препараты с добавлением эмбихина и цитарабина. Внутриплеврально рекомендуется применение только тиофосфамида и фторурацила. При невозможности введения препаратов в полости показано введение в полость препаратов с местно раздражающим действием (таких как делагил, левомицитин, тетрациклин, гидрокортизон). Механизм действия этих препаратов заключается в следующем: развившееся асептическое воспаление уменьшает транссудацию и вызывает развитие спаек (шварт), что приводит к уменьшению объема полостей. При центральном механизме возникновения выпота показаны попытки системной химиотерапии без введения их в серозные полости, а также применение местно раздражающих препаратов при повторных эвакуациях выпота.