Текст книги "Энциклопедия клинической онкологии"

XII. Принципы профилактики онкологических заболеваний

Первичная профилактика должна быть направлена на ограничение контакта человека с канцерогенными факторами и торможение развития опухолевого процесса в латентном периоде.

Первичная профилактика может быть разделена на онкогигиеническую и лекарственную (биохимическую) профилактику.

Задачами онкогигиенической профилактики являются выявление и максимальное устранение возможности воздействия на человека канцерогенных факторов. Онкогигиеническая профилактика включает законодательные, технологические, санитарно-просветительные мероприятия, направленные на снижение так называемой «канцерогенной нагрузки» на население.

Лекарственная профилактика решает задачи предотвращения бластомогенного эффекта путем применения определенных химических препаратов, продуктов и соединений, а также биохимического мониторинга действия канцерогенов на организм человека.

Существенное значение для профилактики рака имеет борьба с загрязнением жилища канцерогенными факторами. Это прежде всего выбор безопасных строительных материалов, состояние газовых плит, рациональные способы приготовления пищи (без пережаривания), использование безопасных материалов бытовой химии и эффективная вентиляция помещений. Наиболее радикальным способом профилактики является запрещение производства и использования химических канцерогенных соединений.

Наибольшую опасность могут представлять канцерогенные воздействия в условиях крупного промышленного производства. В этих случаях нужно говорить о принципах борьбы с профессиональными онкологическими заболеваниями. Их можно представить в следующем.

1. Контроль контакта с канцерогенами. Большое значение имеют средства индивидуальной защиты и личной гигиены. Сюда же следует отнести и мониторинг, проводимый физико-химическими и биологическими методами. Целесообразны проведение регулярных биохимических исследований, изучение изменений в биологических системах, а также определение канцерогенов в моче и крови у работников.

2. Обязательным и важным звеном является регулярный профосмотр, когда осуществляется специальный медицинский контроль органов и систем, являющихся мишенями для действия канцерогенов на конкретных производствах. Например, с помощью цистоскопии можно своевременно обнаружить и лечить предопухолевые изменения в мочевом пузыре и в 10 раз уменьшить риск развития рака.

3. Контроль модифицирующих факторов и борьба с ними, изучение условий среды: температуры, влажности, а также контроль эндогенного уровня диспозиции, т. е. определение состояния метаболических систем, уровня β-глюкуронидазы, бензпиренгидроксилазы. Изучение наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям (полипозу кишечника, пигментной ксеродерме).

4. Эпидемиологический мониторинг, включающий в себя тщательный контроль заболеваемости опухолями и определение эффективности примененных мероприятий.

При выработке стратегии в отношении канцерогенных лекарственных препаратов и лучевых методов лечения важной является оценка соотношения риска и пользы. Назначение этих средств приемлемо для злокачественных новообразований и недопустимо для лечения неопухолевых. При лечении рака применение канцерогенных противоопухолевых препаратов и облучение считаются вполне допустимыми, так как они могут спасти жизнь онкологическим больным, хотя и создают риск возникновения опухолей у части больных через 10—15 лет. Разрешено также применение канцерогенных иммунодепрессантов, когда их вводят по жизненным показаниям при трансплантации органов.

В случаях, когда возникновение опухоли связано с действием биологических агентов, предпринимаются меры по предупреждению возникновения и лечению вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний.

Учитывая достоверно установленный риск развития некоторых форм рака в связи с курением, должны осуществляться комплексная, закрепленная законодательно борьба с курением (запрещение курения в общественных местах, запрещение рекламы сигарет), санитарно-просветительская работа (в школах, среди студентов и рабочих, в больницах и поликлиниках – особенно среди беременных женщин, в санаториях и домах отдыха) и лечебные воздействия (психотерапия, аутотренинг, акупунктура, гипноз, применение антиникотиновых жевательных резинок с анабазином, витаминотерапия и т. п.).

Опасность рака также связана с употреблением алкогольных напитков, увеличивающих риск возникновения злокачественных опухолей полости рта, глотки, гортани и пищевода. Увеличение риска отмечалось начиная с дозы более 40 г этанола в день и связано с уровнем потребления алкоголя. Курение усиливало канцерогенную опасность алкоголя, особенно в отношении пищевода.

Большое значение в возникновении рака кожи имеет мода на загар, распространившаяся во второй половине ХХ в. Для усиления загара используют мази с фотосенсибилизаторами на основе производных псоралена, часть которых обладает канцерогенными свойствами (установлено в опытах на животных). Для профилактики рака важно ограничить неумеренную инсоляцию. Опасность могут представлять бесконтрольное производство и применение косметики.

Помимо вредных привычек, риск возникновения рака зависит от культурных и национальных традиций.

Обрезание крайней плоти у некоторых народов резко снижает риск возникновения рака полового члена.

Так, среди еврейского населения широко распространено обрезание крайней плоти у новорожденных, поэтому опухоли полового члена в этой популяции являются скорее казуистическими, в то время как обрезание крайней плоти у взрослых не приводит к снижению заболеваемости раком этой локализации.

Следует учитывать, что в продуктах питания содержатся и антиканцерогенные вещества, в частности β-каротин, витамины А, В₂, С, Е, селен, антиоксиданты, содержащиеся в значительных количествах в зеленых овощах (салате, капусте) и фруктах. Многие агенты, содержащиеся в пищевых продуктах, могут оказывать модифицирующее влияние на канцерогенез. Так, показано, что пищевые волокна, содержащиеся в оболочке неочищенного зерна, в овощах и фруктах, тормозят развитие опухолей. Увеличение содержания соли повышает риск развития рака желудка. Опасность возникновения опухолей полости рта и пищевода возрастает при употреблении пряной и горячей пищи, в особенности горячего чая.

В настоящее время реальна профилактика рака среди лиц с наследственной предрасположенностью к его развитию. Выявление факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к возникновению рака, имеет важное теоретическое и практическое значение. Показана значительная индивидуальная вариабельность в особенностях метаболизма канцерогенов, степени повреждения ДНК и ее репарации. Отмечено, что риск возникновения рака зависит от индивидуальных особенностей метаболизма канцерогенов, что определяется полиморфизмом аллелей соответствующих генов.

Предрасположенность к раку может быть вызвана и экспозицией родителей к канцерогенам, что диктует необходимость антенатальной охраны плода.

В последнее время все больше работ посвящено лекарственной профилактике рака. По мере изучения и углубления знаний о механизме канцерогенеза возникли реальные предпосылки для поиска химико-фармакологических средств, способных затормозить или даже предотвратить развитие опухоли. Их применение особенно необходимо в группах повышенного онкологического риска, к которым в первую очередь следует отнести больных с предопухолевыми заболеваниями (в том числе и лиц с наследственно обусловленными опухолевыми заболеваниями), лиц с профессиональными канцерогенными воздействиями, а также подвергшихся воздействию в экстремальных ситуациях (таких как радиационные катастрофы, разовые выбросы канцерогенов и т. д.).

Поиск лекарственных средств ведется целенаправленно с учетом многостадийности процесса канцерогенеза, включающего инициацию, промоцию и прогрессию опухолей. Возможности воздействия на инициацию достаточно обширны: от препятствия проникновению канцерогенов в организм и их эндогенному синтезу из предшественников до ингибирования образования канцерогенных метаболитов и их аддуктов и стимулирования репарации ДНК. Установлено тормозящее влияние на канцерогенез аскорбиновой кислоты (витамина С), α-токоферола, галловой кислоты, ряда других соединений. Не исключено, что учащение в ряде случаев возникновения рака желудка и кишечника может быть связано с эндогенным образованием канцерогенов за счет взаимодействия нитрата натрия с аминосоединениями. В пользу этого предположения говорят данные эпидемиологических исследований, установивших существование обратной корреляции между заболеваемостью раком желудка и потреблением населением свежих фруктов и овощей, богатых аскорбиновой кислотой и некоторыми другими витаминами.

Как известно, в процессе биотрансформации потенциальных канцерогенных веществ (или проканцерогенов) в организме образуются электрофильные соединения (канцерогенные метаболиты), взаимодействующие с различными нуклеофильными центрами клетки, включая нуклеиновые кислоты и белок. Метаболические превращения ксенобиотиков проходят обычно в 2 фазы: образование реакционно-способных радикалов в первой фазе и образование конъюгированных соединений, обеспечивающих инактивацию и экскрецию метаболитов, во второй фазе. На всех этапах этих превращений возможны активные действия. Ключевым центром биопревращений является система многоцелевых оксидаз клетки. Стимуляция ферментов этой системы при помощи барбитуратов, полихлорированных бифенилов, некоторых ПАУ может ускорить метаболические превращения и привести к образованию неактивных в канцерогенном отношении соединений. Также известно, что использование ингибиторов системы многоцелевых оксидаз может экранировать окислительные реакции и тормозить образование канцерогенных метаболитов. Наиболее часто используют следующие ингибиторы: антиоксиданты SKF-525, пропилгаллат, бензонафтофлавон, 5,8-бензофлавон и т. д.

Образовавшиеся в организме канцерогенные метаболиты активно конъюгируют с глюкуроновыми и эфиросерными кислотами, а также образуют фосфатные соединения. Чаще всего образовавшиеся парные соединения неактивны, они могут переноситься из одного органа в другой и экскретироваться из организма. Однако кинетика конъюгированных соединений такова, что они под влиянием специфических ферментных систем подвергаются гидролизу, а высвободившиеся канцерогенные метаболиты малигнизируют клетки. Вот почему целесообразно проведение исследований как по усилению образования парных соединений, так и по ингибированию ферментов, гидролизующих их. В качестве индукторов конъюгации используют бензилизоцианат, индол-3-карбинол и др., а в качестве ингибиторов β-глюкуронидазы – 1,4-сахаролактон.

Перспективны также исследования по связыванию канцерогенных метаболитов или блокированию их взаимодействия с ДНК. Установлено защитное действие гуанина, гуанозина, аденозина, цитидина. Экранирующим эффектом обладают также глютатеин, цистеин, цистамин. Реально использование также стимуляторов репарации ДНК, в первую очередь эксцизионной репарации.

Экспериментальными исследованиями показана возможность воздействия также и на второй этап канцерогенеза – промоцию. Этот этап более растянут во времени и может продолжаться у человека до 40 лет. Клетки, малигнизированные на этапе инициации, подвергаются селекции и под влиянием промоторов могут начать активно пролиферировать, формируя опухоль. Основная задача в этот период – нормализация дифференцировки клетки. Положительно воздействуют на эти процессы синтетические ретиноиды, витамин А, бутират натрия, β-каротин, некоторые антиоксиданты (витамин Е, селен, бутилгидроксианизол), антипролиферативные агенты (α-дифторметил-орнитин), циклические нуклеотиды, фитоадаптогены, иммуномодуляторы, антидиабетические и гипохолестеринемические препараты.

Особенно показано применение этих антипромоторных препаратов для профилактики новообразований у лиц, имеющих предопухолевые заболевания. Таким образом, лекарственная профилактика злокачественного роста, основанная на известных к настоящему времени механизмах канцерогенеза, многообразна и разнопланова, и, несмотря на ограниченность наших знаний, результаты лабораторных исследований могут быть успешно использованы на практике. Рекомендованы для клинического применения ретиноиды (этретинат, изотретиноин), α-дифторметилорнитин (эфлорнитин), антиэстроген тамоксифен, ингибиторы β-глюкуронидазы (SLA, поглюкар и т. д.).

Таким образом, представленный материал свидетельствует о решающем воздействии неблагоприятных внешних факторов на процесс возникновения и развития онкологических заболеваний у людей.

Характерно, что многие из этих факторов (курение, переедание) способствуют развитию не только рака, но и других хронических неинфекционных заболеваний (сердечно-сосудистых, обменных). Все это позволяет создать интегральную программу профилактики хронических неинфекционных заболеваний, основанную на рекомендациях по здоровому образу жизни населения.

Систематические исследования по онкоэкологии, большой объем знаний, накопленных в области эпидемиологии опухолей, механизмов канцерогенеза, свидетельствуют о реальной возможности контроля над биосферой и очищения ее от канцерогенных факторов, а значит, создания здоровой среды для существования здорового человека.

Часть 2. Частная онкология

I. Опухоли слизистой оболочки полости рта

Слизистая оболочка полости рта и подлежащие ткани представляют особую анатомическую сложность, обусловливающую специфику клинического течения и лечения развивающихся здесь опухолей.

Злокачественные опухоли, возникающие в полости рта, – это преимущественно различные виды плоскоклеточного рака. Среди злокачественных опухолей области головы и шеи рак органов полости рта по частоте занимает второе место после рака гортани.

В поликлиниках обращаемость больных по поводу рака слизистой оболочки полости рта весьма различна – от 0,3 до 2,5%. Эти показатели во многом зависят от профиля поликлинического учреждения.

Рак органов полости рта развивается у мужчин в 5—7 раз чаще, чем у женщин. В Норвегии и Финляндии рак языка с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин, в то время как в Англии соотношение мужчин и женщин составляет 3 : 1, в США – 4 : 1, во Франции – 7 : 1.

Наиболее часто болеют люди в возрасте 60—70 лет. Обычно в возрасте старше 40 лет число заболевших возрастает и значительно сокращается в возрасте старше 80 лет. Однако рак органов полости рта нередко встречается у молодых людей, описаны заболевания у 4-летних детей.

Большинство клиницистов изучающих проблему рака слизистой оболочки полости рта, распределяют органы по частоте поражения следующим образом (от большей частоты к меньшей): язык (55%), щека (12—15%), дно полости рта (10—12%), альвеолярный край верхней челюсти (5—6%), альвеолярный край нижней челюсти (5—6%), небо (6—7%).

На современном этапе развития медицинской науки профилактика рака стала возможной благодаря успехам исследований по выявлению бластомогенных факторов, изучению закономерностей канцерогенеза.

Воздействие химических соединений

Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в странах Азии, Африки и среднеазиатских республиках стран СНГ, показали, что у 5,5% лиц, длительно и регулярно употребляющих «нас», на слизистой оболочке полости рта выявляются предраковые изменения, а заболеваемость их раком в 60 раз выше, чем остальной части населения. В состав «наса» входят измельченный табак, древесная зола, растительные масла, известь либо измельченный ракушечник. Иногда в него добавляют листья перца. Все это смешивают и в виде порошка закладывают под язык, за щеку или нижнюю губу. Всасывание алкалоидов, содержащихся в табаке, вызывает эйфорию. Такую процедуру повторяют до 10—20 раз в сутки. В Индии, Шри-Ланке, некоторых странах Ближнего Востока описанную выше смесь заворачивают в листья бетеля (вьющийся кустарник из семейства перечных) и в таком виде вводят в полость рта. Механизм влияния «наса» изучен не до конца. Вероятно, он связан с местно раздражающим действием извести и перца, которые добавляют с целью вызвать гиперемию и тем самым ускорить всасывание веществ, вызывающих эйфорию. В то же время можно предположить участие в канцерогенезе веществ, которые содержатся в самом табаке.

Основанием для такого предположения служат результаты наблюдений над теми, кто имеет привычку жевать табак. У них также наблюдаются высокая частота поражения слизистой оболочки полости рта предраковыми процессами и увеличение заболеваемости раком этой локализации.

Лекарственные препараты

Кроме того, следует учитывать возможность канцерогенного воздействия некоторых лекарственных препаратов, применяемых местно на протяжении длительного времени, при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта (раздражающие, прижигающие вещества, гормоносодержащие мази).

Хроническая механическая травма

В клинической практике известно много примеров, подтверждающих возможность развития рака органов полости рта на месте многократной механической микротравмы. Такая травма может быть нанесена разрушенной коронкой зуба, острым краем пломбы, зубом, расположенным вне зубной дуги, твердыми зубными отложениями, некачественно изготовленными протезами и краем базиса съемного протеза при изменении протезного ложа, если больной своевременно не производит замену протеза или его перебазировку.

Хроническая термическая травма

Длительное многократное воздействие повышенной температуры на слизистую оболочку полости рта отмечается при употреблении горячей пищи и курении, так как в зоне сгорания табака температура достигает 400 °С. Особенно опасен в этом отношении момент докуривания сигареты.

Классическим примером, иллюстрирующим роль многократной термической травмы в канцерогенезе, является развитие рака у лиц, курящих бидиз, т. е. вводящих горячий конец сигареты в полость рта. При этом в слизистой оболочке возникают дегенеративные процессы, сопровождающиеся повышением порога болевой (термической) чувствительности. В результате наступает «привыкание» к горячему, что таит в себе угрозу усиления термического воздействия.

Электрохимическое воздействие

При возникновении гальванического тока у больных с металлическими протезами в ряде случаев развиваются патологические процессы в слизистой оболочке с выраженными явлениями гиперплазии и гиперкератоза. Со временем это может привести к возникновению у больного рака.

Ионизирующее излучение

Воздействие этого классического канцерогенного фактора следует учитывать у больных, получавших лучевую терапию по поводу опухолей той или иной локализации, во время проведения которой в зону облучения попадает слизистая оболочка полости рта. Грубые дегенеративно-дистрофические изменения в слизистой оболочке, возникающие и сохраняющиеся в течение длительного времени после завершения лучевой терапии являются фоном, на котором может развиваться рак.

Другим возможным источником ионизирующей радиации, оказывающей воздействие на слизистую оболочку полости рта, является табак, при сгорании которого вместе с дымом в рот попадают радиоактивный полоний, свинец, висмут. Правда, концентрация этих веществ невелика, но при длительном интенсивном курении эффект их действия может кумулироваться.

Биологические факторы

Роль биологических факторов в возникновении опухолей органов полости рта изучена не до конца. Есть сведения о том, что назофарингеальный рак, рак и меланома слизистой оболочки могут вызываться вирусами. А. В. Чаклин с соавторами (1976) считают, что сифилитическая инфекция предрасполагает к развитию рака слизистой оболочки полости рта. То же самое можно сказать и о туберкулезе.

Что же касается банальной микрофлоры полости рта, то ее роль в канцерогенезе определяется тем, в какой мере она задерживает заживление травматических повреждений, трофических язв, способствует возникновению и поддержанию хронических воспалительных процессов. С таких позиций оценивают участие грибковой микрофлоры в канцерогенезе.

Курение

Как уже отмечалось, курение оказывает многофакторное влияние на слизистую оболочку полости рта: воздействие химических канцерогенов, ионизирующей радиации, термическое повреждение. Под влиянием этого комплекса воздействий в слизистой оболочке возникают изменения, характерной чертой которых является гиперкератоз, а при курении марихуаны – гиперплазия с образованием папиллом. Выраженность указанных изменений зависит от длительности и интенсивности курения, а также от индивидуальной чувствительности тканей. С. R. Reddy с соавторами (1974) и ряд других авторов рассматривают гиперкератоз у курильщиков как своеобразную защитную реакцию, благодаря которой уменьшается поступление химических канцерогенов в глубокие слои эпителия, ослабляется воздействие на эпителий малых слюнных желез. Такое толкование механизма действия курения заслуживает внимания, так как позволяет объяснить отсутствие прямой зависимости между выраженностью изменений со стороны слизистой оболочки полости рта у курильщиков в виде гиперкератоза и частотой возникновения рака.

Алкоголь

В литературе встречаются указания на то, что у лиц, длительно и регулярно принимающих в день 150 г и более крепких алкогольных напитков, вероятность возникновения рака слизистой оболочки полости рта и глотки возрастает в 10 раз. Таким образом, связь хронического алкоголизма с заболеваемостью раком органов полости рта не вызывает сомнения.

Что же касается механизмов влияния алкоголя на канцерогенез, то он достаточно сложен и не сводится лишь к местному воздействию на слизистую оболочку полости рта. Л. Н. Попова и М. В. Бусыгина (1970), обследовавшие 871 больного хроническим алкоголизмом, у 73,1% из них выявили те или иные поражения слизистой оболочки полости рта. Столь высокую распространенность поражений слизистой оболочки полости рта они объяснили тем, что эти больные обычно не соблюдают правил гигиены, уклоняются от регулярного посещения стоматолога, часто злоупотребляют острой пищей. Другой механизм влияния алкоголя на канцерогенез связан со снижением общей иммунологической реактивности организма у хронических алкоголиков.

По данным литературы, курение и одновременное употребление алкоголя в значительной мере повышают риск возникновения рака органов полости рта [Szpirglas Н., 1977]. Этот же автор считает, что по сравнению с непьющими и некурящими вероятность возникновения таких опухолей выше у пьющих в 1,25 раза, у курящих – в 1,5 раза, у пьющих и курящих – в 6 раз. С. Deckers и R. de Baets (1979) объясняют этот синергизм действия тем, что алкоголь, растворяя некоторые канцерогенные вещества, облегчает проникновение их через поверхностные слои эпителия. В связи с этим A. Weaver с соавторами (1979) ставят вопрос об опасности применения зубных эликсиров, содержащих в своем составе алкоголь.

Таким образом, алкоголь можно отнести к числу так называемых модифицирующих факторов, которые сами по себе не являются канцерогенами, но в совокупности с ними оказывают влияние на канцерогенез [Freedman A., Shklar G., 1978].

С этих позиций можно оценивать и роль питания в возникновении опухолей органов полости рта. Обсуждается вопрос о возможной канцерогенности пластмасс, используемых для изготовления базиса съемных протезов [Серебров А. И., Донецкая О. Л., 1976].

Протезы. Среди тех, кто длительно пользуется съемными протезами с пластмассовым базисом, у 42—73% выявляются изменения со стороны слизистой оболочки в виде гиперемии, участков гиперкератоза, гиперплазии, изъязвления и даже малигнизации.

Можно выделить несколько причин малигнизации.

Во-первых, возможна индивидуальная непереносимость пластмассы, содержащихся в ней низкомолекулярных компонентов и красителей [Нападов М. А. и др., 1976; Перзашкевич Л. М., 1981].

Во-вторых, механическая травма слизистой оболочки нерационально изготовленными либо пришедшими в негодность протезами [Любенко О. Г., 1981].

В-третьих, воздействие продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и разлагающихся остатков пищи, которые скапливаются на пористой поверхности протеза при нарушении правил пользования им и ухода за ним [Рыбаков А. И., 1968; Wagner J. V., 1979].

В целом же рационально изготовленный и применяемый с соблюдением всех правил съемный протез защищает слизистую оболочку от травмы во время приема плотной пищи и тем самым препятствует возникновению в ней предраковых изменений.