Текст книги "Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости"

Генетическая революция к началу 2000-х гг. привела нас к большому водоразделу. До этого наш арсенал в войне против рака состоял в основном из оружия массового поражения клеток: вырезания (операция), сжигания (радиация) и отравления (химиотерапия). Массированная атака на рак казалась очень грубым средством по сравнению со специфическими таргетированными антителами против определенных генов, которые доставляли свою убийственную полезную нагрузку из токсинов. Погибали только «плохие парни», а сопутствующего ущерба, типичного для методов лечения предыдущего поколения, не было. Победа казалась неизбежной – мы наносили раку все новые удары. Новое оружие позволило нам даже пробить мощный панцирь рака. Мы могли защищаться против его смертоносных клешней. Теперь нас ждал следующий шаг: составить карту генетических мутаций, сопутствующих каждому из видов рака, точно так же, как мы поступили с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди.

Иматиниб доказал, что эта концепция работает на «жидких» опухолях в крови (ХМЛ), а трастузумаб – что она работает и на «твердых» опухолях. Оставалось лишь найти мутации, характерные для того или иного рака, и сконструировать правильные лекарства для их уничтожения.

Лечение – парадигма рака 2.0

Геномная революция была неудержимой и даже не собиралась замедляться. Скорость технологического прогресса и накопления медицинских знаний лишь увеличивалась. Новые лекарства были трудны в разработке, что отражалось и в их цене, и доходы от первых нескольких средств оказались баснословными. К «золотой лихорадке» подключились и стартапы, и фармакологические гиганты, и университеты. Карта человеческого генома уже была доступна, и казалось, что найти мутации, мешающие полностью излечить рак, будет просто, как дважды два.

Мы добились значительного прогресса в понимании рака: теперь это уже была не просто «болезнь избыточного роста», а «болезнь генетических мутаций, которые вызывают избыточный рост». Мы сумели снять одну из вуалей с истины о происхождении рака: канцерогены вызывают рак, провоцируя генетические мутации. И теперь, когда мы понимаем глубинную причину рака, мы можем создать лекарства, которые спасают жизни.

Начинался XXI век, и многим казалось, что впереди нас уже вот-вот ждет мир, в котором не будет рака. Иматиниб и трастузумаб немедленно стали хитами. Но, как и в случае со многими «звездами одного хита», первый хит оказался одновременно и самым лучшим.

7
Прокрустово ложе

В 2013 году актриса Анжелина Джоли, обладательница премии «Оскар», приняла решение удалить себе обе груди, узнав о положительном анализе на генетическую мутацию BRCA1, которая значительно повышает риск рака груди и яичников. Ее мать умерла от рака яичников в 56 лет, бабушка и тетя Джоли тоже умерли от рака. 38-летняя Джоли, мать шестерых детей[92]92
  Трое из которых биологические, а трое – приемные.


[Закрыть], решила сделать профилактическую двойную мастэктомию, чтобы избежать той же судьбы; через два года она удалила и яичники, вызвав у себя преждевременную менопаузу.

После открытия двойной спирали ДНК прошло больше полувека. Где же все обещанные чудесные генетические лекарства? Пациентам – даже невероятно богатым и влиятельным знаменитостям – до сих пор приходится удалять груди и яичники, чтобы избежать рака. Похоже, все наше генетическое колдовство продвинулось в борьбе с раком лишь чуть дальше, чем гильотина для груди. Что же пошло не так в генетической парадигме рака?

Самые четкие доказательства, опровергающие идею, что рак – это по большей части генетическая болезнь, были получены из исследований на близнецах. У однояйцевых близнецов набор генов абсолютно идентичен, у разнояйцевых – одинаков примерно на 50 %, как у любых братьев и сестер. Если близнецов растят в одной семье, то и факторы окружающей среды на них действуют одинаковые. Сравнив однояйцевых близнецов с разнояйцевыми, можно примерно понять, насколько гены влияют на риск развития рака[93]93
  P. Lichtenstein, “Environmental and Heritable Factors in the Causation of Cancer,” New England Journal of Medicine 343 (2000): 78–85.


[Закрыть].

Крупное исследование близнецов, проведенное в Швеции, Дании и Финляндии, пришло к выводу, что большинство факторов риска развития рака не являются генетическими. Собственно говоря, генетика «отвечает» лишь за 27 % риска, а остальное подавляющее большинство (73 %) факторов связано с воздействием окружающей среды. Вывод авторов звучал следующим образом: «Наследственные генетические факторы вносят незначительный вклад в предрасположенность к большинству видов новообразований». Главную роль в развитии рака играет окружающая среда.

Эта статистика верна даже для обладательниц гена BRCA1, который часто называют «приговором к смерти от рака груди». Риск развития рака груди у пациенток с генами BRCA1 и BRCA2 к 50 годам составляет лишь 24 % для рожденных до 1940 году и целых 67 % для рожденных после 1940 года.

Главная проблема – не сам ген, а окружающая среда, которая позволяет проявиться его «раковым наклонностям»[94]94
  M. C. King, J. H. Marks, and J. B. Mandell, “Breast and Ovarian Cancer Risks Due to Inherited Mutations in BRCA1 and BRCA2,” Science 302, no. 5645 (2003): 643–46.


[Закрыть]. Иными словами, рост рака зависит не только (и даже не столько) от «семени», но и от «почвы». Даже для видов рака с известным высоким генетическим риском определяющую роль все равно играет окружающая среда. Риск развития большинства распространенных видов рака лишь на 20–40 % связан с генами.

32-летнее наблюдение за близнецами показало, что у разнояйцевых близнецов риск рака повышается всего на 5 %, а у однояйцевых – на 14 %[95]95
  L. A. Mucci et al., “Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries,” JAMA 315, no. 1 (January 5, 2006): 68–76.


[Закрыть]. Да, генетика действительно играла роль в развитии рака, но не настолько определяющую, как часто считают. Рак в основном вызывается факторами окружающей среды, а не генетическими. Это становится еще очевиднее, если посмотреть, как меняется риск рака у популяции, которой приходится резко сменить среду обитания.

Факторы, влияющие на развитие рака

Paul Lichtenstein et al., “Environmental and Heritable Factors in the Causation of Cancer,” New England Journal of Medicine 343 (2000): 78–85.

Рак, безусловно, существовал и в древности – его обнаружили даже в мумифицированных останках древних египтян, – но, в отличие от современной эпохи, тогда этот недуг был невероятной редкостью[96]96
  A. R. David and M. R. Zimmerman, “Cancer: An Old Disease, a New Disease or Something in Between?” Nature Reviews Cancer 10 (2010): 728–33.


[Закрыть]. К сожалению, изучение окаменелостей и мумий дает нам не слишком много полезной информации, потому что ожидаемая продолжительность жизни при рождении в древности была намного ниже, чем сейчас, а, как мы знаем, риск рака растет с возрастом. Но есть и другие примеры обществ, образ жизни которых резко изменился за сравнительно небольшой период времени – скажем, у коренных народов Северной Америки.

В начале XX в. считалось, что американские и канадские индейцы, по сути, неуязвимы для рака. Среди всех этнических групп наименьшая заболеваемость раком была именно у коренных американцев[97]97
  James W. Hampton, “Cancer Prevention and Control in American Indians/Alaska Natives,” American Indian Culture and Research Journal 16, no. 3 (1992): 41–49.


[Закрыть]. В середине века рак все еще считался редкостью. В 1960-х и 1970-х гг. обнаружили, что у племени оджибве, живущего на северо-западе канадской провинции Онтарио, заболеваемость раком с поправкой на возраст в два-три раза ниже, чем у канадцев некоренного происхождения[98]98
  M. L. Sievers and J. R. Fisher, “Cancer in North American Indians: Environment versus Heredity,” American Journal of Public Health 73 (1983): 485–87; T. K. Young and J. W. Frank, “Cancer Surveillance in a Remote Indian Population in Northwestern Ontario,” American Journal of Public Health 73 (1983): 515–20.


[Закрыть].

Повышение риска рака у коренного населения Канады

Заболеваемость раком у индейцев оджибве резко выросла в 1980-х гг. – одновременно с ростом влияния западного образа жизни. Их генетический пул не мог значительно измениться за несколько десятилетий – что опять-таки указывает на огромное влияние факторов окружающей среды, особенно образа жизни и рациона питания, на заболеваемость раком. Иными словами, раковые «семена» оставались одними и теми же, но вот изменения «почвы» (окружающей среды) значительно влияли на риск рака.

Этот резкий рост заболеваемости раком случился несмотря даже на то, что с начала 1970-х гг. стабильно снижалась популярность курения среди индейского населения, а это должно было снизить заболеваемость. С 1975 по 1981 год смертность от рака как процент от всех ненасильственных смертей практически утроилась, с 10 до 30 %. Если рак в основном вызывается генетическими мутациями, что вызывает сами эти мутации? Рацион питания и образ жизни не являются мутагенами, но эти факторы явно оказывают значительное влияние на заболеваемость раком – и из-за этого у теории соматических мутаций начались явные проблемы.

Смерти от рака как процент от всех ненасильственных смертей

Год

«Раковая история» канадских инуитов, живущих за Полярным кругом, похожа на истории других коренных народов. В первых описаниях, изданных в 1923 году, говорилось, что инуиты практически не болеют раком[99]99
  I. M. Rabinowitch, “Clinical and Other Observations on Canadian Eskimos in the Western Arctic,” Canadian Medical Association Journal 34 (1936): 487.


[Закрыть]; в докладе 1949 года говорилось, что за десять лет было отмечено всего 14 случаев рака[100]100
  O. Schafer et al., “The Changing Pattern of Neoplastic Disease in Canadian Eskimos,” Canadian Medical Association Journal 112 (1975): 1399–404.


[Закрыть].

А вот после Второй мировой войны инуиты вынуждены были покинуть свои традиционные территории и переселились в крупные города. Жить они стали не собирательством и охотой, как раньше, а более «по-западному», с экономикой, основанной на торговле и услугах. Их традиционный рацион, состоящий в основном из рыбы и морских млекопитающих (он был очень беден углеводами и овощами и богат белками и жирами), изменился – они стали есть импортную еду, зачастую содержавшую переработанные злаки и сахар. Изменение образа жизни инуитов в 1950-х гг. сопровождалось более чем двукратным ростом заболеваемости раком с поправкой на возраст.

Менялись и виды рака, поражавшего инуитов[101]101
  F. S. Fellows, “Mortality in the Native Races of the Territory of Alaska, with Special Reference to Tuberculosis,” Public Health Reports (1896–1970) 49, no. 9 (March 2, 1934): 289–98.


[Закрыть]. Ранее они в основном страдали от рака, вызываемого вирусом Эпштейна – Барр, в том числе рака носоглотки и слюнных желез. У белого населения в то время, как и сейчас, самыми распространенными видами рака были рак легких, груди и толстой кишки. Заболеваемость «традиционным» раком, связанным с вирусом Эпштейна – Барр, среди инуитов между 1950 и 1997 гг. не выросла, а вот распространение видов рака, связанных с образом жизни и типичных для белого населения, увеличилось очень значительно[102]102
  J. T. Friborg and M. Melbye, “Cancer Patterns in Inuit Populations,” The Lancet Oncology 9, no. 9 (2008): 892–900.


[Закрыть].

Генетический состав коренных популяций практически не менялся, а образ жизни не является мутагеном, так что с помощью теории соматических мутаций оказалось очень трудно объяснить, как же изменения в окружающей среде привели к такому резкому росту заболеваемости раком. Генетическое «семя» оставалось прежним, а вот меняющаяся «почва» окружающей среды, включающей в себя в том числе рацион питания и образ жизни, значительно влияла на риск развития рака.

Заболеваемость раком

Заболеваемость раком среди инуитов

J. T. Friborg and M. Melbye, “Cancer Patterns in Inuit Populations,” The Lancet Oncology 9, no. 9 (2008): 892–900.

Теория соматических мутаций предполагала, что действие канцерогенов заключается в повышении скорости генетических мутаций; она предсказывает, что переезд из одной страны в другую не должен значительно влиять на риск рака. У японки, переезжающей в США, не изменится риск развития рака груди, а у японца – рака простаты. Но этот риск меняется – причем чертовски сильно.

Заболеваемость раком груди в США в два-четыре раза выше, чем в Китае и Японии, даже среди иммигрантов. У китаянки, переехавшей в Сан-Франциско, риск развития рака груди вдвое выше, чем у китаянки, оставшейся жить в Шанхае. Через несколько поколений риск рака у внучек и правнучек этой китаянки практически сравнивается с риском для белой женщины, живущей в Сан-Франциско. Похожие данные есть и для японских иммигрантов в США.

Заболеваемость раком очень сильно зависит от окружающей среды – в основном от рациона питания и образа жизни.

У женщин-азиаток, живущих в Азии, самый низкий риск развития рака по сравнению с азиатками, переехавшими в США (средний), и американками азиатского происхождения, родившимися и выросшими в США (самый высокий)[103]103
  R. G. Ziegler e al., “Migration Patterns and Breast Cancer Risk in AsianAmerican Women,” Journal of the National Cancer Institute 85, no. 22 (November 17, 1993): 1819–27.


[Закрыть].

Миграционный эффект для рака груди, 1983–1987

Источник: J Natl Cancer Inst. 1993 Nov 17;85(22):1819–27

Тот же феномен наблюдается и для других видов рака. У японца, переезжающего на Гавайи, риск рака простаты повышается примерно в семь раз по сравнению с японцем, живущим в Осаке. А вот с раком желудка картина наблюдается противоположная: у японца, живущего в Японии, риск этого рака почти в пять раз выше, чем у японского иммигранта на Гавайях. В этом случае, как мы уже знаем, снижение риска, скорее всего, связано с меньшим риском инфекции H. pylori[104]104
  J. Peto, “Cancer Epidemiology in the Last Century and the Next Decade,” Nature 411, no. 6835 (May 17, 2001): 390–95.


[Закрыть].

Эти хорошо известные миграционные закономерности явно противоречат парадигме «рак – в основном болезнь генетических мутацией». Генетическая предрасположенность отвечает максимум за 30 % риска. Наибольшее влияние на риск развития рака оказывает окружающая среда – особенно рацион питания и образ жизни. Генетическая парадигма рака близоруко сосредотачивалась только на «семени», но на самом деле риск рака определяется и семенем, и почвой, и их взаимодействием.

Миграционный эффект для заболеваемости раком, 1988–1992

Источник: Cancer epidemiology in the last century and the next decade J. Peto, Nature 411, no. 6835 (May 17, 2001): 390–95.

Теория соматических мутаций царила в онкологических исследованиях с 1970-х по 2010-е гг., словно безжалостный диктатор. Ученых, которые не желали подчиняться парадигме, метафорически «ссылали в Сибирь». Война против рака за время правления теории соматических мутаций продвигалась невероятно медленно. Выживаемость при самых распространенных видах рака практически не росла. Люди не жили дольше. Заболеваемость раком не снижалась. Эта патовая ситуация в исследованиях рака особенно сильно контрастировала в успешности с практически всеми крупными предприятиями человечества в конце XX в.

Технология – от биотехнологии и генетики до компьютеров и полупроводников – развивалась невиданными за всю историю темпами. Сетевые связи (интернет, социальные сети) вырастали с потрясающей скоростью. Вычислительная мощность компьютеров удваивалась примерно каждые полтора года. Космические путешествия стали реальностью. Если обратиться к медицине, то смертность от болезней сердца резко снизилась: достижения в области медикаментов, наблюдения, медицинских интервенций и хирургии помогли уменьшить ее практически вдвое.

А рак? Рак вел себя как малолетний преступник. Мы, безусловно, не игнорировали его. Нехватки денег мы тоже не испытывали. На исследование рака ежегодно уходили миллиарды долларов: бюджет одного только Национального института онкологии США в 2019 году составлял $5,74 млрд. Если добавить к этому благотворительные фонды и другие источники финансирования, в том числе фармацевтические компании, то на программы исследования и борьбы с раком, скорее всего, уходит не менее $20 млрд в год. Ученых, исследующих рак, тоже более чем достаточно. На момент издания этой книги на сайте PubMed.gov, который является частью Национальной медицинской библиотеки США, было выложено 3,83 млн статей, посвященных раку. Три миллиона восемьсот тридцать тысяч статей! Но, несмотря на годы и годы упорных исследований, несмотря на все вложения денег и времени, распространенные виды рака в 2000-х гг. остались такими же смертоносными, какими были и в 1971 году. Мы явно проигрывали войну против рака, объявленную Никсоном. Нет, дело было не в недостатке финансов или исследований. Нам не хватало свежих идей.

После потрясающего старта прогресс в борьбе с раком в начале XXI в. практически остановился. Чудо-лекарства, которые, казалось, сулят нам полную победу, все больше напоминали исключения из правила – средства, полезные для некоторых, но не для большинства.

Проект «Геном человека», завершенный в 2000 году, составил полную карту человеческого генома, но тоже не смог пролить свет на проблему рака, так что в 2005 году был предложен новый, еще более всеобъемлющий генетический проект. «Атлас ракового генома» (TCGA) был еще амбициознее, чем «Геном человека». Вместо одного-единственного человеческого генома ученые решили секвенировать сотни геномов людей, больных раком. Примерная стоимость проекта составляла $1,35 млрд за девять лет[105]105
  https://www.nytimes.com/2005/03/28/health/huge-genome-project-is-proposed-to-fight-cancer.html.


[Закрыть]. Многие ученые считали, что «Атлас ракового генома» станет тем самым прорывом, который поможет нам наконец досконально узнать врага и сражаться с ним уже на наших условиях. Проект «Геном человека» секвенировал всего один человеческий геном, а в рамках TCGA собирались секвенировать более 10 тыс. полных геномов.

Не все были уверены, что на «Атлас ракового генома» стоит тратить миллиарды долларов. В конце концов, мы только что завершили один генетический мегапроект и ничего толком от него не получили. Доктор Крейг Вентер, недавно завершивший проект «Геном человека», выдвинул следующее мнение: «Забрать $1–2 млрд из других направлений исследования, даже не зная, какой ответ мы получим? Может быть, есть и другие, более хорошие способы продвинуться в изучении рака?»[106]106
  https://www.nytimes.com/2005/03/28/health/huge-genome-project-is-proposed-to-fight-cancer.html.


[Закрыть] Пророческие слова? Да. Услышали ли их? Нет.

Другие ученые говорили, что пора нам «покрепче пристегнуть ремни и приготовиться к серьезной дозе “того же самого, только побольше”»[107]107
  G. L. G. Miklos, “The Human Cancer Genome Project – One More Misstep in the War on Cancer,” Nature Biotechnology 23 (2005): 535–37.


[Закрыть]. Смысл этих слов, которые тогда мало кому понравились, состоял в том, что этот мегапроект – всего лишь заключительная кульминация и продолжение бесплодной линии исследований, которая помогла нам выиграть только несколько локальных сражений в явно проигранной войне.

Если теория соматических мутаций не помогает победить рак, то, вкладывая в тупиковую ветвь исследований миллиарды долларов, мы просто отвлекаем ученых от других, возможно, более продуктивных направлений. А цена задержки будет измеряться в человеческих жизнях. Тем не менее ТСМ была доминирующей теорией, и несогласие с ней, мягко говоря, не приветствовалось. В конце концов, несмотря на то что генетическая парадигма позволила раскрыть лишь немногие тайны рака, медицинское и научное сообщество продолжали вкладывать все новые миллиарды в эту провальную стратегию.

Вот таким было положение дел в 2006 году: мы готовились потратить мегабаксы на новый мегапроект, основанный лишь на теряющей свою легитимность теории соматических мутаций. В 2009 году проект «Атлас ракового генома» получил еще $100 млн от Национальных институтов здравоохранения и $175 млн стимулирующего финансирования от правительства США. В конце концов проект TCGA превратился в крупный «Международный консорциум ракового генома» с участием 16 стран и 150 ученых из десятков исследовательских институтов Северной Америки.

В 2018 году PanCancerAtlas[108]108
  https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/tcga-pancancer-atlas.


[Закрыть], кульминация проекта «Атлас ракового генома» и последующих исследований, был объявлен законченным. Ученые завершили подробный геномный анализ более 10 тыс. опухолей, вызванных 33 разными видами рака. Стали известны все генетические коды почти всех видов рака, поражающих человечество.

Вокруг этого объявления не поднялось никакого шума; о нем толком и не узнал никто, кроме сообщества исследователей рака. Справедливости ради, даже внутри этого сообщества обрадовались очень немногие. Не было ни передовиц в New York Times, ни броских фраз на обложке журнала Time. Мы словно высадили людей на Марс, а на это никто не обратил внимание. Что произошло? Мегапроект «Атлас ракового генома», как и его предшественник, проект «Геном человека», не дал нам особенно полезной информации о раке – и, хуже того, он не помог найти никаких полезных методов лечения.

Когда теорию соматических мутаций только сформулировали, казалось, что она идеально описывает все известные факты. Что же пошло не так? Проблема была не в том, что мы не смогли найти генетические мутации. Проблема была обратной: мы нашли очень много генетических мутаций. Слишком много.

В древнегреческой мифологии Прокруст был сыном Посейдона, бога моря. Он приглашал прохожих переночевать у него дома и показывал им постель. Если гость был слишком высоким, то Прокруст отрубал ему ноги. Если слишком низким, Прокруст вытягивал ему ноги до тех пор, пока они не касались края кровати. Великий современный мыслитель и философ Нассим Николас Талеб часто использует аллегорию прокрустова ложа, чтобы показать, каким пыткам иногда подвергаются факты, чтобы вписаться в тот или иной нарратив. Теории соматических мутаций, которой широко (и зачастую слепо) следовали многие ученые, тоже потребовалось это прокрустово ложе для фактов.

ТСМ считает рак болезнью случайно накопившихся мутаций. Но сколько их должно быть? Как мы уже отмечали, некоторые виды рака вызываются одной-единственной мутацией, но для большинства распространенных видов рака картина намного сложнее. Чтобы вписать эти новые факты в прокрустово ложе, ученые выдвинули «гипотезу двух попаданий»: чтобы развился рак, необходима не одна мутация, а две, которые действуют совместно. Когда и это оказалось слишком большим упрощением, ТСМ в очередной раз расширили: должно быть, для того чтобы начался избыточный рост и появились остальные отличительные признаки раковой клетки, необходимы три или четыре мутации. Каждая накопленная мутация подталкивает клетку все ближе к раковому статусу. Так что возник новый вопрос: сколько же генетических мутаций необходимо для превращения обычной клетки в раковую? Две? Три? Четыре?

К 2006 году появились довольно пугающие данные, свидетельствовавшие о том, что мутации рака – куда более сложная штука, чем нам представлялось. Намного, намного более сложная. Ученый Берт Фогельштейн из института Джонса Хопкинса обнаружил 189 генов, которые подвергаются значительным мутациям при двух самых распространенных видах «твердого» рака – груди и толстой кишки. Да-да, мутаций было не две, не три и не четыре, а сотни. Хуже того, эти мутации во всех случаях были разными. В каждой опухоли в среднем наблюдалось по 11 мутаций. Например, в образце рака груди номер один мы видели 11 мутаций, а в образце рака груди номер два – 11 совершенно других мутаций. Два рака груди, совершенно идентичных клинически, могут очень заметно отличаться друг от друга генетически[109]109
  T. Sjöblom et al., “The Consensus Coding Sequences of Human Breast and Colorectal Cancers,” Science 314, no. 5797 (2006): 268–74.


[Закрыть].

Эти данные практически перечеркивали надежду, которую нам дала «филадельфийская хромосома»: надежду на то, что каждый вид рака сопровождается конкретным одинаковым набором генетических мутаций. Если мы возьмем 100 случайных пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), почти у всех мы найдем пресловутую «филадельфийскую хромосому». Но вот с большинством распространенных раков ситуация другая: у 100 случайных пациентов будет 100 разных генетических профилей мутации, совершенно отличающихся друг от друга.

Оказалось, что распространенные виды рака намного сложнее, чем те, что изучались раньше. Мутаций не просто больше: они еще и разные для каждого человека. Это означало, что лекарство, которое вылечит, к примеру, рак кишечника у пациента А, скорее всего, вообще не поможет пациенту Б. Использование принципа «персонализированного, таргетированного лечения», как для иматиниба, потребует разработки 10–20 разных «умных бомб» для одного-единственного пациента. Возможные сочетания почти бесконечны.

Уже когда появились первые ручейки данных из «Атласа ракового генома», стало ясно, насколько же немыслимо сложная задача стоит перед нами. Вместо двух-трех мутаций у большинства раковых опухолей было по 50–80. Настоящее генетическое столпотворение.

К 2015 году ученые идентифицировали 10 млн различных мутаций. 10 млн[110]110
  https://www.scientificamerican.com/article/end-of-cancer-genome-project-prompts-rethink/.


[Закрыть]. Причем мутации разнились не только от пациента к пациенту, но даже внутри одной проклятущей опухоли у одного пациента! Проблема была не в том, что генетических мутаций найти не удалось. Все было ровно наоборот: мутаций оказалось слишком много. Процесс напоминал не поиск иголки в стоге сена, а поиск одной конкретной иголки в груде иголок, а это куда более болезненный и сложный процесс.

Прокрустову ложу теории соматических мутаций требовались очередные растяжки и обрубания. Многочисленные индивидуальные мутации объединили в мутационные «сигнальные пути». Сигнальные пути, важные для канцерогенеза, объявили «водителями», или «драйверами», а другие мутации, которые не имели никакого эффекта, – «пассажирами», после чего внезапно заявили, что «пассажиры» просто не считаются. Другие ученые пробовали разделять эти мутации на группы: «горы» и «холмы». «Горы» – это мутации, имеющиеся в большинстве изученных опухолей данного вида рака. «Холмы» – мутации, которые есть лишь у меньшинства. В общем, начались отчаянные попытки хоть как-то осмыслить огромное количество наблюдаемых генетических мутаций.

Несмотря на всю работу прокрустова ложа, исследователи подсчитали, что для развития рака груди или кишечника все равно требуется около 13 мутаций-драйверов[111]111
  L. D. Wood et al., “The Genomic Landscapes of Human Breast and Colorectal Cancers,” Science 318, no. 5853 (November 16, 2007): 1108–13.


[Закрыть], а для метастатического рака поджелудочной железы – 49[112]112
  S. Yachida et al., “Distant Metastasis Occurs Late During the Genetic Evolution of Pancreatic Cancer,” Nature 467, no. 7319 (October 28, 2010): 1114–17.


[Закрыть]. В 2013 году Берт Фогельштейн предположил, что рост раковых опухолей могут стимулировать более 140 разных генетических мутаций[113]113
  Bert Vogelstein et al., “Cancer Genome Landscapes,” Science 339, no. 6127 (March 29, 2013): 1546–58, doi: 10.1126/science.1235122.


[Закрыть], и каждая мутация-драйвер повышает склонность клетки к избыточному росту лишь на крохотные 0,4 %. Одна-единственная генетическая мутация не вызывает рак. У большинства раковых опухолей есть десятки мутаций, которые сами по себе вносят лишь минимальный вклад в их рост. Более поздний анализ 2 тыс. образцов рака груди, проделанный в 2015 году, выявил более 40 мутаций в генах-драйверах[114]114
  B. Pereira et al., “The Somatic Mutation Profiles of 2,433 Breast Cancers Refines Their Genomic and Transcriptomic Landscapes,” Nature Communications 10, no. 7 (2016): 11479, doi: 10.1038/ncomms11479


[Закрыть].

У разных видов рака разная скорость мутации: у некоторых их накапливаются сотни, у некоторых нет вообще ни одной. Исследование 210 раковых опухолей выявило более 1 тыс. разных мутаций. Но в целых 73 опухолях не удалось найти ни одной мутации! Это оказалось явной проблемой для ТСМ, которая гласит, что мутации стимулируют развитие рака. Если рак вызывается мутациями, почему тогда в 35 % опухолей ученые не нашли ни одной мутации? Было идентифицировано целых 120 разных мутаций-драйверов[115]115
  C. Greenman et al., “Patterns of Somatic Mutation in Human Cancer Genomes,” Nature 446, no. 7132 (March 8, 2007): 153–8.


[Закрыть]. При раке легких и меланоме обнаружили почти по 200 мутаций на одну опухоль, при раке груди – около 50, при острой лейкемии – примерно 10[116]116
  Vogelstein et al., “Cancer Genome Landscapes,” 1546–58.


[Закрыть].

Другой значительной проблемой ТСМ стало предположение, что все раковые клетки являются клонами одной исходной клетки. Все опухолевые клетки у одного пациента должны быть генетическими копиями оригинала, но это, очевидно, не так. Метастазы сильно отличаются по генетическому составу от исходной опухоли, причем метастаз на одном месте может отличаться от метастаза на другом 20 или даже еще большим числом мутаций[117]117
  Yachida et al., “Distant Metastasis Occurs Late During the Genetic Evolution of Pancreatic Cancer,” 1114–17.


[Закрыть]. Такая степень генетической гетерогенности оказалась совершенно неожиданной. Даже в одной и той же опухолевой массе клетки обладали разными мутациями. Генетические различия рака можно было разделить на следующие категории:

• Мутации в разных видах рака – разные.

• Мутации у разных пациентов, больных одним и тем же видом рака – разные.

• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента – не такие, как у исходной опухоли.

• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента на разных местах – разные.

• Мутации в разных клетках одной и той же опухолевой массы пациента – разные.

Ученое сообщество уже не могло дальше отрицать горькую правду: генетических различий у раковых опухолей оказалось намного больше, чем генетических сходств. Поиск генетических мутаций рака завершился слишком большим успехом. Рак предстал перед нами загадочной мешаниной генетических странностей, почти не связанных одна с другой. Генетические мутации были повсюду – и нигде. В некоторых опухолях были сотни мутаций, а в некоторых – ни одной. Скорость мутаций, необходимая для развития рака, намного выше, чем известная скорость мутации человеческих клеток. Нормальные клетки просто не могут сами по себе мутировать настолько быстро, чтобы стать раковыми[118]118
  L. A. Loeb et al., “A Mutator Phenotype in Cancer,” Cancer Research 61, no. 8 (April 15, 2001): 3230–39.


[Закрыть]. Генетическая парадигма пошла трещинами, и мутации плодились в этих трещинах, словно сорняки.