Текст книги "Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости"

Давайте снова вернемся к исходному вопросу: что вызывает рак? Рак могут вызывать химические канцерогены – например асбест, табак и сажа. Еще его вызывают физические канцерогены – например радиация.

Инфекции, как вирусные, так и бактериальные, тоже могут быть онкогенными – и они не так уж редки: примерно 18 % всех видов рака имеют инфекционное происхождение[80]80
  D. Parkin, “The Global Health Burden of Infection-associated Cancers in the Year 2002,” International Journal of Cancer 118 (2006): 3030–44.


[Закрыть]. Основные «провокаторы» рака – Helicobacter pylori, папилломавирусы человека, вирусы гепатита B и C, вирус Эпштейна – Барр, ВИЧ и несколько других.

Парадигма рака 1.0

В 1960-х гг. все части головоломки, казалось, наконец-то встали на место. Нам были известны многие факторы, влияющие на развитие рака. Но если рассматривать рак как единую болезнь, что общего есть у всех этих разнообразных факторов? Каким механизмом они объединены? На этот важный вопрос парадигма рака 1.0 ответить не могла. Но в 1970-х гг. началось развитие новой парадигмы понимания.

Часть вторая
Рак как генетическое заболевание
(Парадигма рака 2.0)

6
Теория соматических мутаций

В 1866 году Грегор Мендель создал отрасль генетики, опубликовав легендарную ныне статью о гибридизации растений, в которой описывались, помимо прочего, различия между морщинистыми и гладкими горошинами. Само слово генетика придумал в 1906 году биолог Уильям Бейтсон для обозначения бурно развивающейся новой «науки о наследовании и разнообразии»[81]81
  J. Gayon, “From Mendel to Epigenetics: History of Genetics,” Comptes Rendus Biologies 339 (2016): 225–30.


[Закрыть]. Такие свойства, как цвет глаз и волос, передаются из поколения в поколение и кодируются участками дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые называются генами и находятся внутри хромосом.

Немецкий биолог Теодор Бовери в 1902 году отметил, что некоторые яйца морских ежей с ненормальным количеством хромосом растут весьма бурно, словно раковые клетки. Он предположил, что некоторые гены, содержащиеся в хромосомах, стимулируют рост, а их мутации вызывают избыточный рост[82]82
  T. Boveri, “Uber mehrpolige mitosen als mittel zur analyse des zellkerns,” Verh. D. Phys. Med. Ges. Wurzberg N. F. 35 (1902): 67–90.


[Закрыть]. Кроме того, Бовери выдвинул гипотезу, что некоторые другие гены отвечают за замедление роста. Если вы порежетесь, то ваш организм должен активировать гены, которые подают клеткам сигнал размножаться и заживлять рану. После того как рана заживет, другие гены должны сообщить клеткам, что им пора перестать расти. Бовери изложил свою базовую гипотезу в книге «О происхождении злокачественных опухолей»[83]83
  A. Balmain, “Cancer Genetics: From Boveri and Mendel to Microarrays,” Nature Reviews 1 (2001): 77–82.


[Закрыть].

Основные постулаты Бовери были подтверждены после открытия именно таких генов – сейчас их называют онкогенами (гены, стимулирующие рост клеток) и генами-супрессорами опухолей (гены, подавляющие рост клеток). Первый человеческий онкоген был открыт в 1970-х гг., когда обнаружилось, что некоторые штаммы вируса саркомы Роуса вызывают рак у кур, а другие – нет. Сравнив два вирусных генома, ученые изолировали ген src, отвечавший за злокачественное преобразование, – так был открыт первый в мире онкоген. В 1976 году нобелевские лауреаты Харолд Вармус и Майк Бишоп преобразили генетическую онкологию, открыв человеческий эквивалент гена src и превратив его из причины занятной болезни кур в ключевого генетического участника развития большинства видов рака у людей и животных.

В большинстве раковых опухолей наблюдаются многочисленные мутации и онкогенов, и/или генов-супрессоров. Ген src обычно ускоряет рост клеток по тому же принципу, по которому акселератор автомобиля ускоряет движение. Вирус саркомы Роуса вызывает мутацию гена src, активируя его в неудачное время, и это приводит к нерегулируемому росту, который наблюдается при раке. К концу 1970-х гг. удалось обнаружить еще два распространенных человеческих онкогена: myc и egfr[84]84
  K. Bister, “Discovery of Oncogenes: The Advent of Molecular Cancer Research,” PNAS 112, no. 50 (2015): 15259–60.


[Закрыть].

Гены-супрессоры опухолей обычно замедляют рост клеток примерно таким же образом, как педаль тормоза останавливает автомобиль. Мутация, которая деактивирует эти гены, тоже стимулирует рост клеток: если не нажимать на тормоз, автомобиль не остановится. Ген-супрессор опухолей p53, обнаруженный в 1979 году, – самый часто мутирующий ген в человеческих раковых опухолях[85]85
  L. Chin et al., “P53 Deficiency Rescues the Adverse Effects of Telomere Loss and Cooperates with Telomere Dysfunction to Accelerate Carcinogenesis,” Cell 97 (1999): 527–38.


[Закрыть].

Эти новые открытия, казалось, давали идеальное объяснение тому, почему раковые клетки растут так быстро. И активирующие мутации онкогенов, и деактивирующие мутации генов-супрессоров опухолей ускоряют рост клеток, а это приводит к раку. Результатом этих рассуждений стала популярная теория соматических мутаций (ТСМ), в которой рак считается болезнью, по большей части вызываемой накоплением генетических мутаций. К соматическим клеткам принадлежат все клетки тела, не принимающие участие в половом размножении (у людей – все, кроме сперматозоидов и яйцеклеток). Мутации в соматических клетках (например, клетках молочной железы, легких или простаты) накапливаются, и случайного накопления этих мутаций рано или поздно становится достаточно для развития рака. Этот взгляд на рак, который я называю «парадигмой рака 2.0», доминировал в онкологических исследованиях, начиная с 1970-х гг., и даже сегодня его отстаивает Американское онкологическое общество, на сайте которого утверждается: «Рак вызывается изменениями в ДНК клетки – ее генетическом “чертеже”»[86]86
  https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/general-info/known-and-probable-human-carcinogens.html.


[Закрыть].

Ученые, поддерживающие эту версию, выдвинули постулат, что некоторые наследуемые генетические мутации вызывают рак даже без внешнего воздействия. Семейный, или наследственный, рак сравнительно редок – с этими видами рака связаны лишь 5 % всех отмечаемых случаев болезни, а остальные 95 % вызываются спорадическими мутациями. Тем не менее теория соматических мутаций доказала, что рак может быть и «просто» генетическим заболеванием.

Например, одна-единственная наследственная генетическая мутация в гене-супрессоре ретинобластомы вызывает редкий рак глаза у детей. Наследственная мутация гена-супрессора опухоли Гиппеля – Линдау повышает риск рака почек. Гены BRCA1 и BRCA2 хорошо известны как значительно повышающие риск развития рака груди, но они отвечают лишь примерно за 5 % всех его случаев. В целом вклад наследственных генетических дефектов в рак довольно мал, но эти редкие случаи подтверждают существование неких единых механизмов канцерогенеза.

Наследственные мутации вызывают рак. Химикаты, радиация и вирусы тоже могут вызывать генетические мутации или другие изменения генетического кода, которые приводят к нерегулируемому росту раковых клеток. Вуаля! Все частички головоломки идеально сошлись между собой.

Одной-единственной мутации редко бывает достаточно, чтобы превратить здоровую клетку в раковую. Здоровые клетки имеют разнообразные механизмы для исправления поврежденной ДНК, так что, если повреждения незначительны, их зачастую можно исправить. Но вот если репарация ДНК не успевает исправить все повреждения, то мутации начинают накапливаться. Когда в клетке появляются сразу несколько критических мутаций, развивается рак. Большинство распространенных видов рака требуют многочисленных мутаций.

Но как эти мутации накапливаются? Асбест, табачный дым или радиация могут менять гены, но они не оказывают целенаправленного воздействия на конкретный ген или хромосому. В теории соматических мутаций подразумевался следующий ответ: эти мутации не планируются, а накапливаются более или менее случайно. И если все критические мутации собираются вместе, это значит, что вам просто не повезло.

Парадигма рака 2.0

Новые генетические инструменты, разработанные в 1970-х гг., показали, что в раковых клетках действительно полно генетических мутаций. В следующем десятилетии эксперименты на животных-моделях подтвердили, что химические вещества, радиация и вирусы – известные канцерогены – могут вызывать мутации онкогенов и генов-супрессоров опухолей, что приводит к раку. Когда мышей подвергали воздействию химических канцерогенов, у них начинался рак кожи, и в этих опухолях нашли мутации в онкогенах[87]87
  A. Balmain and I. B. Pragnell, “Mouse Skin Carcinomas Induced in vivo by Chemical Carcinogens Have a Transforming Harvey-ras Oncogene,” Nature 303 (1983): 72–74.


[Закрыть].

Химические вещества, рентгеновские лучи, вирусы и унаследованные генетические расстройства очень сильно различаются по своему физиологическому действию, но все они вызывают рак. Сходство у них было одно: все они повреждали ДНК и вызывали генетические мутации. Канцероген вызывает рак потому, что является мутагеном – то есть повышает вероятность генетической мутации. Мутации накапливаются случайно, так что чем их больше, тем выше и риск рака – примерно как покупка большого количества лотерейных билетов повышает шанс крупного выигрыша.

Теория соматических мутаций предполагает следующую последовательность действий:

1. ДНК нормальных соматических клеток (например клеток легкого, молочной железы или простаты) получает повреждения.

2. Если скорость повреждений превышает скорость восстановления, случайные гены мутируют.

3. Случайная мутация гена, контролирующего рост (онкогена или гена-супрессора опухолей), вызывает бурный, постоянный рост. Это важный первый шаг к преобразованию клетки в раковую, но он не единственный, потому что рост – лишь одна из нескольких отличительных черт рака.

4. Со временем накапливаются и другие случайные генетические мутации. Когда в клетке объединяются сразу несколько отличительных признаков, она наконец полностью превращается в раковую.

Накопившиеся генетические мутации

Для развития большинства распространенных видов рака требуются многочисленные мутации. Это чем-то похоже на боксерский поединок. Один сильнейший удар может сразу послать соперника в нокаут. Одна-единственная ужасная мутация, например ретинобластома, может вызвать рак и сама по себе. Но в боксе можно победить и по очкам, нанеся больше удачных ударов, чем соперник. Так же и многочисленные генетические мутации могут постепенно накапливаться, приводя к появлению раковой клетки. Чем чаще происходят мутации – например из-за курения табака, – тем выше риск того, что они закрепятся в клетке. Если мутаций накопится достаточно, то клетка в конце концов чисто случайно станет раковой – примерно так же бесконечное количество мартышек, стучащих по клавишам бесконечного количества пишущих машинок, рано или поздно напечатают роман «Война и мир».

Именно случайные мутации дарят раковым клеткам их «сверхспособности», которые позволяют им процветать. Способности постоянно расти, становиться бессмертными, передвигаться по организму и использовать эффект Варбурга недоступны нормальным клеткам. Собрав все «сверхспособности», определяющие поведение раковых клеток, эти клетки начинают размножаться и расти. Получившаяся масса раковых клеток, опухоль, – это генетический клон исходной раковой клетки.

Базовые постулаты теории соматических мутаций следующие:

1. Рак вызывается накоплением многочисленных мутаций ДНК.

2. Эти мутации накапливаются случайным образом.

3. Все клетки опухоли являются клонами одной исходной клетки.

Большинство генетических мутаций смертельны, но небольшой их процент является нейтральным или полезным. Вероятность того, что клетка случайным образом накопит все необходимые мутации, чтобы превратиться в раковую, мала, но если скорость мутаций достаточно высока, то рано или поздно это произойдет. Именно из-за этой малой вероятности успеха раковые опухоли иной раз развиваются десятилетиями, а риск рака резко возрастает у людей старше 45 лет[88]88
  https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.


[Закрыть].

Теория соматических мутаций сумела собрать все разнообразные причины рака в связную, единую теорию. Эта парадигма изменила направление исследований – теперь в первую очередь искали не внешние факторы (химические вещества, радиацию, вирусы), а внутренние дефекты (генетические мутации). Все вышеперечисленные канцерогенные повреждения постепенно создают «семя» рака, вызывая генетические мутации. Для роста, конечно, важны не только семя, но и почва, но ТСМ утверждает, что «семя» в данном случае является более важным компонентом. Раковые клетки похожи на нормальные, потому что происходят от нормальных клеток. Раковые клетки – это не чужеродные незваные гости, а мутировавшие версии наших собственных клеток. Мы увидели врага, и этим врагом оказались мы сами.

Процент новых случаев

Процент новых выявленных раковых опухолей в разных возрастных группах (все виды рака)

SEER 18 2007–2011, все расы, оба пола

Источник: NCI, “Age and Cancer Risk,” National Cancer Institute, April 29, 2015, https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.

Теория соматических мутаций оказалась настоящим прорывом, обещающим новые направления исследований и новые методы лечения. Теперь главной причиной рака считали внутриклеточные проблемы с генетическими мутациями. Логика была следующей: если мы сможем найти и исправить эти мутации, то сможем и вылечить рак. ТСМ помогла сделать несколько потрясающих предсказаний и добиться нескольких потрясающих успехов. Вместо традиционных методов онкологической медицины («режь, жги, трави») мы сможем использовать все более точные молекулярные инструменты, с помощью которых создадим совершенно новые фармацевтические протоколы лечения рака. В 1980-х гг. обещание ТСМ сбылось: мы получили один из самых потрясающе успешных видов оружия из всех, что применяются в войне против рака.

В 1960 году ученые Питер Науэлл и Дэвид Хангерфорд из Пенсильванского университета в Филадельфии изучали хромосомы людей, больных лейкемией. У двух пациентов с редким типом рака крови, хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), обнаружилась очень характерная хромосомная аномалия. Как странно. Одна из хромосом была намного меньше нормы[89]89
  P. Nowell and D. Hungerford, “A Minute Chromosome in Human Chronic Granulocytic Leukemia,” abstract, Science 132 (1960): 1497.


[Закрыть]. Ее назвали «филадельфийской хромосомой» в честь города, где ее открыли. Когда здоровые клетки делятся нормально, дочерние клетки получают точно такие же хромосомы, как и оригинал. В «филадельфийской» мутации часть 9-й хромосомы попала на 22-ю, и наоборот. Эта ненормальная структура наблюдалась почти во всех случаях ХМЛ, и только ХМЛ – ни при каком другом раке ее не было.

«Филадельфийская хромосома» вырабатывала ненормальный белок под названием BCR/ABL-киназа; этот белок является точным включателем и выключателем роста клеток в зависимости от ситуации. Ненормальный белок BCR/ABL включает рост клеток, а потом не отключает их. Этот неконтролируемый рост в конце концов приводит к раку. Ученые начали искать лекарство, которое может блокировать эту киназу, и в 1993 году фармацевтическая компания Ciba-Geigy (ныне Novartis) выбрала самое многообещающее средство-кандидат, иматиниб, для испытаний на людях.

Испытания лекарств на людях обычно проходят в три фазы. В исследованиях первой фазы проверяется только токсичность лекарства. Это позволяет ученым определить безопасную дозировку, чтобы затем уже проверять эффективность лекарства. В исследовании первой фазы иматиниб, как бы невероятно это ни звучало, улучшил состояние 53 из 54 пациентов с ХМЛ, принимавших более 300 мг в день. Это было настоящим чудом. Ученые были бы рады просто тому, что во время этой фазы никто не умер, а вместо этого они нашли лекарство, которое практически излечивает болезнь! Более того, эта доза еще и не обладала значительной токсичностью.

Более крупные испытания второй фазы – это проверка на эффективность, и здесь заканчивается путь примерно двух третей перспективных лекарств. Ученые-фармацевты обычно радуются, если их лекарству удается убить несколько раковых клеток и при этом не прикончить самого пациента. Иматиниб проскочил вторую фазу испытаний, словно бегун-олимпиец на соревнованиях младших школьников. Результаты были просто неслыханными: 95 % пациентов с ранней стадией ХМЛ полностью избавились от клеток лейкемии. Но даже это не было самым потрясающим: у 60 % пациентов, прошедших лечение, исчезла и сама «филадельфийская хромосома». Это лекарство не просто убивало раковые клетки: оно, по сути, в буквальном смысле излечивало рак.

Иматиниб оказался чудесным лекарством – и, что еще замечательнее, он стал отличной проверкой для всей новой генетической парадигмы рака. Иматиниб шел в авангарде грядущей волны новых таргетированных лекарств, которые будут обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью, чем стандартные методы лечения вроде химиотерапии. Как мы уже обсуждали выше, химиотерапевтические средства – это избирательные яды, которые убивают раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Если химиотерапию можно сравнить с ковровой бомбардировкой, то это новое поколение лекарств можно сравнить с самонаводящимися ракетами: они сами находят конкретные цели и уничтожают раковые клетки, почти не нанося сопутствующего урона.

Иматиниб, который в США продается под названием «Гливек[90]90
  На российском рынке существуют препараты «Иматиниб» нескольких производителей, «Филахромин», «Гливек».


[Закрыть]», – несомненная суперзвезда генетического подхода к лечению рака. До одобрения иматиниба от ХМЛ ежегодно умирали примерно 2300 американцев; в 2009 году, когда иматиниб поступил в оборот, смертность снизилась до 470 человек. Это пероральное средство, практически не имеющее побочных эффектов, добилось настолько невероятного успеха, что его даже посчитали провозвестником новой эпохи прецизионной, таргетированной химиотерапии.

После появления иматиниба в науке наступила новая эпоха генетических лекарств от рака. Обложку журнала Time за 28 мая 2001 года украшала фраза «Появилось новое оружие в войне против рака. А вот его пули», а рядом была фотография таблеток иматиниба. То был совершенно новый и более эффективный способ лечения рака – как раз вовремя, к началу нового века.

Генетическая парадигма рака доказала свою состоятельность в горниле битвы. Обнаружение генетического дефекта помогло идентифицировать ненормальный белок, затем – открыть лекарство, которое нейтрализует этот белок, и в результате этот вид рака оказался практически вылечен. Да, хронический миелоидный лейкоз – относительно редкий вид рака, но это было только начало. Вскоре удалось добиться еще одной значительной победы – на этот раз в борьбе с раком груди, и помог в этом препарат трастузумаб. В отличие от ХМЛ, рак груди – это рак из «высшей лиги»: из всех видов рака женщины чаще умирают именно от рака легких.

В 1979 году ученый Роберт Вейнберг из Массачусетского технологического института занимался исследованием онкогенов. Он обнаружил канцерогенную последовательность ДНК в неврологических опухолях крыс и назвал ее neu. Человеческий эквивалент был открыт в 1987 году – рецептор эпидермального фактора роста типа 2 (HER2); этот мощный онкоген в результате получил составное название HER2/neu. До 30 % всех случаев рака груди ассоциировались с избыточной экспрессией гена HER2/neu, иной раз превышавшей норму в сотни раз. Эти виды рака намного более агрессивны и часто смертельно опасны.

Недавно основанная (но вскоре ставшая настоящим гигантом) компания Genentech нашла ген HER2/neu с помощью ДНК-зондов, но найти – это одно дело. Как его заблокировать? Стандартные лекарства – это небольшие молекулы, которые можно синтезировать на химическом заводе, но ни одно из них не обладало специфическим блокирующим действием на белок HER2, подобным тому, какое иматиниб оказывал на BRC/ABL-киназу. Но в 1980-х гг. генетические технологии уже заметно продвинулись, и компания Genentech стала первопроходцем для совершенного нового класса терапии, ставшего еще одним огромным шагом вперед в деле лечения рака.

Здоровая иммунная система вырабатывает белки, называемые антителами, для борьбы с чужеродными захватчиками. Антитела обладают очень специфическим действием. Например, при заражении корью организм начинает вырабатывать антитела, распознающие вирус кори. После того как вы успешно справитесь с инфекцией, антитела останутся в организме. При контакте с больным корью уже существующие антитела тут же распознают вирус и активируют иммунную систему, чтобы уничтожить его. Вот почему повторные заболевания корью – такая большая редкость. Антитела работают, распознавая конкретные последовательности ДНК, и в Genentech проницательно заметили, что HER2/neu – всего лишь еще одна последовательность ДНК.

Ученые из Genentech совершили настоящий подвиг генной инженерии, создав мышиные антитела, которые связывали и блокировали белок HER2/neu. Но мышиное антитело, введенное в человеческий организм, тут же будет распознано как чужеродное и уничтожено человеческой иммунной системой. В Genentech придумали изобретательное решение: создать из человеческого и мышиного антител гибрид, который будет специфически блокировать ген HER2/neu; это антитело стало лекарством под названием трастузумаб («Герцептин»).

Но проблемы на этом не закончились. Лишь 30 % раковых опухолей в молочной железе содержат дефективный ген HER2/neu, так что назначать это очень недешевое лекарство всем пациенткам, больным раком груди, было бы невероятной растратой очень дорогих ресурсов. Так что ученые сделали еще один инновационный шаг вперед: они разработали простой анализ на этот ген. Теперь трастузумаб можно было давать только пациенткам с избыточной экспрессией ненормального гена HER2/neu.

Современная онконаука тратит много сил на разблокировку генов, несущих в себе код рака.

Это захватывающее изобретение стало началом новой эпохи в терапии. Лекарства не просто превратились в «самонаводящиеся ракеты»: они еще и стали персонализированными. Теперь уже было не обязательно, чтобы лекарство помогало абсолютно всем пациентам, страдающим тем или иным заболеванием: достаточно, чтобы оно помогало хотя бы определенной группе больных. Мы теперь можем четко очертить группу, которой лекарство точно может помочь, и давать его только этим пациентам. Такой поход сэкономил немалые деньги и избавил многих пациентов от нежелательных и необязательных побочных эффектов. Потрясающе. Медицине наконец удалось найти священный Грааль генетической терапии. Если мы сможем определить те несколько мутаций, что вызывают рак у данного пациента, то сможем затем выбрать подходящее именно для данного случая лекарство или антитело. Методы лечения можно персонализировать с помощью генетического тестирования, чтобы обратить болезнь вспять или даже излечить ее.

Современная онконаука тратит много сил на разблокировку генов, несущих в себе код рака.

Еще до официального одобрения FDA пациентки с раком груди просили Genentech выпустить лекарство в оборот из соображений милосердия. Никто еще не знал, работает ли оно, но у пациенток с раком груди, уже давшим метастазы, не было других вариантов, а трастузумаб для них был настоящим сверкающим маяком надежды. В 1995 году Genentech организовала первую в истории одобренную FDA программу расширенного доступа к противораковым средствам. Интуиция оказалась верной. В 1998 году трастузумаб получил одобрение FDA как лекарство для лечения HER2-положительного рака груди и был готов к широкому применению. К 2005 году испытания на людях показали, что «Герцептин» снижает риск смерти от рака груди примерно на треть[91]91
  E. H. Romond et al., “Trastuzumab Plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2 Positive Breast Cancer,” New England Journal of Medicine 353 (2005): 1673–84.


[Закрыть]. Эпоха прецизионных, персонализированных генетических лекарств от рака началась со славных побед. Дальше ведь все пойдет так же идеально, с радугами и единорогами, правильно?