Текст книги "Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости"

8
Проблема общего знаменателя

В 2000-х гг. УЧЕНЫМ были известны уже сотни генов, которые могут вызывать рак. Новые онкогены и гены-супрессоры опухолей находились буквально везде, где ни посмотри. Как считалось тогда, одной-единственной мутации в любом гене, контролирующем нормальный рост клеток, достаточно, чтобы заболеть раком. Но почему тогда раком болеет вообще не все человечество?

Все наблюдательные исследования сталкиваются с одной и той же проблемой – она носит название проблемы общего знаменателя. Предположим, мы проанализировали данные о 100 великих бейсболистах и обнаружили, что у всех них есть печень. Из этого можно сделать вывод, что обладание печенью делает вас великим бейсболистом. Но это будет логическим заблуждением, потому что многие люди, имеющие печень, не являются великими бейсболистами. Вот это и есть проблема общего знаменателя. Сколько людей, имеющих печень, являются великими бейсболистами, а сколько – не являются?

Если взять 100 образцов раковых опухолей и обнаружить, что во всех ста есть генетические мутации, можно сделать вывод, что генетические мутации – это ключ к развитию рака. Но этот вывод не имеет логического обоснования, потому что нам не хватает еще одной важной единицы информации: общего знаменателя. Если взять 100 образцов тканей, в которых нет рака, и тоже найти во всех них генетические мутации, это явно поколеблет наш вывод – «генетические мутации важны для развития рака». Чтобы по-настоящему оценить важность мутаций для развития рака, нужно сравнить следующие параметры:

Генетические мутации в раковых опухолях

Генетические мутации в тканях, в которых нет рака

Не зная общего знаменателя, мы не сможем оценить важности генетических мутаций. Сколько клеток имеют генетические мутации, но при этом не являются раковыми? Их количество оказалось довольно большим. Целых 4 % ДНК могут иметь мутации, но при этом клетка все равно будет выглядеть и вести себя нормально. Просто замечательная стойкость[119]119
  P. Lichtenstein, “Environmental and Heritable Factors in the Causation of Cancer,” New England Journal of Medicine 343 (2000): 78–85.


[Закрыть]. Если, по оценкам, у человека около 25 тыс. генов, это значит, что вы можете накопить целую тысячу генетических мутаций и при этом не заболеть раком.

У больных раком действительно отмечается множество мутаций, но не меньше их находят и у тех, кто не болен. У некоторых здоровых людей даже обнаруживают точно такие же мутации, как и у больных раком. Подробный анализ 31 717 случаев рака, проведенный в 2012 году, показал, что «подавляющее число отклонений (если не вообще все), обнаруженных у когорты больных раком, было найдено и у участников эксперимента, не больных раком»[120]120
  K. B. Jacobs et al., “Detectable Clonal Mosaicism and Its Relationship to Aging and Cancer,” Nature Genetics 44, no. 6 (May 6, 2012): 651–58.


[Закрыть]. Эти открытия стали новой проблемой для теории соматических мутаций. «Атлас ракового генома» обнаружил множество мутаций, но один важнейший вопрос задан не был: сколько здоровых клеток имеют те же самые мутации раковых сигнальных путей, но не превращаются в раковые? ТСМ предсказывала, что у здоровых клеток должно быть мало критических мутаций или не быть их вовсе. Но это предсказание оказалось совершенно неверным. Генетическое секвенирование образцов кожи, оставшихся после косметической хирургии (и совершенно не пораженных раком), дало потрясающие результаты. Почти в каждом четвертом образце нашли мутации, которые участвуют в развитии раковых опухолей – и тем не менее раковых клеток обнаружено не было[121]121
  https://www.nytimes.com/2018/10/18/science/cancer-genetic-mutations.html.


[Закрыть].

Генетическое секвенирование образцов тканей пищевода, взятое у доноров органов, не болевших раком, дало еще более поразительные результаты. В среднестатистических здоровых клетках людей, не болевших раком, обнаружили «по крайней мере несколько сотен мутаций у людей в возрасте 20–30 лет; в преклонном возрасте этот показатель возрастал более чем до 2 тыс. мутаций на одну клетку»[122]122
  I. Martincorena et al., “Somatic Mutant Clones Colonize the Human Esophagus with Age,” Science 362, no. 6417 (October 18, 2018): 911–17, doi:10.1126/science.aau3879.


[Закрыть]. Например, онкоген NOTCH1, который считается главной мутацией-драйвером для рака пищевода – он содержится примерно в 10 % всех подобных опухолей, – также присутствовал почти в 80 % всех клеток пищевода у пациентов, не больных раком. 80 %! В образцах, взятых у людей средних лет и пожилых, обнаружили 2055 мутаций в одном только этом онкогене, но ни одна из них не сделала клетку раковой. Иными словами, «семя» было на месте, но рак из него так и не вырос.

Эти данные указали нам на простой, но поразительный факт: гипотеза, что одна-единственная мутация онкогена или гена-супрессора опухоли заставляет клетку превратиться в раковую, – слишком упрощенная. Теория соматических мутаций игнорировала проблему общего знаменателя. Но даже это было не единственной проблемой. Генетические мутации – это непосредственная, а не глубинная причина рака.

Для любого рационального лечения болезни необходимо знать ее глубинную причину (или, иначе, этиологию). Между глубинной причиной и финальным результатом лежат промежуточные шаги, называемые непосредственными причинами. Они обычно сразу очевидны. Глубинная причина болезни обычно считается ее «настоящей» причиной, и зачастую для ее выявления требуется мышление высокого уровня.

Например, печеночная недостаточность вызывается фиброзным поражением печени, известным как цирроз. Эта информация верна, но не слишком полезна. Нам необходимо знать, чем вызывается сам цирроз. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается вирусом гепатита C, то можно назначить пациенту противовирусное средство, чтобы вылечить его. Если вы знаете, что цирроз печени вызывается алкоголем, то можно посоветовать пациенту отказаться от спиртного. Печеночная недостаточность вызывается циррозом – это совершенно верно, но цирроз – лишь непосредственная причина. Для успешного знания нужно знать основную, глубинную причину.

Такой подход применим для решения большинства проблем – не только в медицине. Например, самолет разбивается, когда сила тяготения превышает подъемную силу. Из этого упрощенного анализа можно сделать вывод, что ключ к предотвращению авиакатастроф – повысить подъемную силу (сделать большие крылья) или уменьшить силу тяготения (снизить вес самолета). Но оба этих решения, по сути, бесполезны, потому что борются только с непосредственной, а не с глубинной причиной.

Чтобы понять проблему, нужно подняться на один уровень логического мышления выше. Почему сила тяготения превысила подъемную силу? Можно составить список всех возможных неисправностей самолета: трещины в крыле, трещины в хвосте, отказ двигателя, отказ электрооборудования. Так мы узнаем, как разбился самолет (непосредственная причина), но так и не узнаем, почему. Почему случились все эти проблемы? Глубинной причиной могли стать плохое техническое обслуживание, плохая подготовка пилота, ненастная погода или многие другие факторы.

Решение, направленное на борьбу с глубинной причиной, например качественное техобслуживание, улучшение подготовки пилотов или более точное прогнозирование погоды, является высокоэффективным. А вот увеличение крыльев, снижение веса или повышение мощности двигателя – нет. Высокоуровневый анализ причин помог найти эффективное решение. Борьба с глубинной причиной успешна, а вот с непосредственной – нет. Как это все связано с раком? Генетические мутации – это непосредственная причина рака. Что заставляет эти мутации происходить?

Исследователи рака тратят огромные ресурсы, чтобы составить каталог тысяч различных мутаций. При раке легких, например, бывают мутации в онкогенах AKT1, ALK, BFAF, EGFR, HER2, KRAS и NRAS. Мы знаем, как развивается рак, но не знаем, почему. Все это – лишь непосредственные, а не глубинные причины. Если я спрошу вас «Что вызывает рак легких?», что вы ответите: «Рак легких вызывает мутация гена AKT1» или «Рак легких вызывает курение»? Неважно, какие именно мутации вызывает сигаретный дым, если мы знаем глубинную причину. Я смогу спасти намного больше жизней, зная, что рак легких вызывается курением, чем зная список всех разнообразных мутаций, происходящих при раке легких. Отказ от курения – это одна из самых успешных мер борьбы против рака, имеющихся в нашем арсенале.

После того как мы идентифицировали профессиональный риск, который был глубинной причиной рака (например воздействие сажи или асбеста), профилактические меры значительно снизили заболеваемость. После того как мы идентифицировали вирусные и инфекционные глубинные причины рака, профилактические меры (например вакцинация от гепатита B и папилломавируса, улучшенные санитарные условия) тоже снизили заболеваемость. Мы нашли глубинные причины, а не специфические генетические мутации рака печени, шейки матки или желудка. Лечение глубинной, а не непосредственной причины – ключ к успеху в борьбе практически со всеми человеческими заболеваниями.

Раковые опухоли имеют множество мутаций – в этом сомневаться не приходится. На составление их полного каталога мы потратили не одно десятилетие. Но почему эти мутации накапливаются? Какова их движущая сила? Парадигма рака 2.0 утверждает, что эти мутации накапливаются чисто случайно. Известные глубинные причины рака (химические вещества, радиация, микробы) повышают скорость мутации, и в некоторых клетках случайным образом накапливаются мутации, характерные для рака. Опять-таки бесконечное количество мартышек, случайно стучащих по клавишам бесконечного количества пишущих машинок, рано или поздно напечатают «Войну и мир».

Это один из фатальных недостатков теории соматической мутации. Мутации накапливались, но вот их появление было отнюдь не случайным. Учитывая, что для роста раковой опухоли требуются сотни мутаций, начинало казаться, что эти мутации целенаправленные и скоординированные.

Клетки похожи на тщательно собранные и отстроенные часы. У каждой детали есть свое назначение. Если вы случайно открутите какой-нибудь винт, это вряд ли улучшит работу часов. С куда большей вероятностью вы в них что-нибудь сломаете. Случайная мутация в клетке, скорее всего, окажется вредной или даже смертельной. Таким образом, вероятность того, что клетке повезет, и в ней случайным образом накопятся 200 мутаций, которые ее не убьют, а наоборот, даруют ей сверхспособности, чуть меньше, чем шансы, что я выиграю лотерею Powerball[123]123
  Популярная американская лотерея с розыгрышами джекпотов в виде ярких шоу и огромными суммами выигрышей.


[Закрыть].

Скорость мутации генов у среднестатистического человека очень мала – намного меньше, чем необходимо для развития такого количества раковых опухолей. Процесс случайной сборки 50, а то и 200 генетических мутаций с полезными свойствами настолько невероятно сложен, что рак должен быть невероятно редкой болезнью. Но рак – совсем не редкое заболевание. Он очень широко распространен – в США это вторая по распространенности причина смерти. Примерно у 50 % населения к 80 годам появляются аденомы толстой кишки (предраковые опухоли)[124]124
  A. G. Renehan et al., “The Prevalence and Characteristics of Colorectal Neoplasia in Acromegaly,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85, no. 9 (September 2000): 3417–24.


[Закрыть]. У 80 % мужчин старше 90 лет наблюдаются симптомы рака простаты[125]125
  C. A. Sheldon et al., “Incidental Carcinoma of the Prostate: A Review of the Literature and Critical Reappraisal of Classification,” Journal of Urology 124, no. 5 (November 1980): 626–31.


[Закрыть]. Риск развития рака груди в течение жизни есть у каждой девятой женщины.

Что является движущей силой накопления генетических мутаций, вызывающих рак?

Есть у теории соматических мутаций и еще один фатальный недостаток. Если все мутации в раковых клетках накапливаются случайным образом, почему у всех раков наблюдаются практически одинаковые отличительные черты? Чтобы стать раковыми, клетки должны накопить целый ряд особых новых способностей. Мы уже обсуждали четыре отличительных особенности раковой клетки: она растет, становится бессмертной, перемещается по организму и использует эффект Варбурга. Каким образом у всех раковых опухолей в истории случайным образом появлялись именно эти чудесные способности? Почему 200 разных случайных мутаций дают один и тот же результат? Если мартышки, стуча по клавишам машинок, напечатают 100 экземпляров «Войны и мира» и при этом ни одного, скажем, «Преступления и наказания», это значит, что они не просто случайно забавлялись, а пытались напечатать «Войну и мир». Соответственно, клетки тоже пытаются стать раковыми.

Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.

Если у одной авиалинии разбиваются сотни самолетов в год, а у другой – ни одного, то в этих крушениях нет ничего случайного. Если говорить о раке, то асбест вызывает повреждения ДНК, генетические мутации, а также рак, который называют мезотелиомой, но он не вызывает, скажем, рака груди или кишечника. Кроме асбеста, мезотелиому не вызывает почти больше ничего. Так что генетический урон, наносимый асбестом, явно не случаен.

При раке идет тщательный отбор по отличительным особенностям. Что-то заставляет онкогены и гены-супрессоры опухолей мутировать таким образом, чтобы клетка могла бесконтрольно расти, передвигаться, стать бессмертной и использовать эффект Варбурга. Мы сделаем следующий огромный шаг вперед в парадигме рака, когда поймем, что вызывает эти изменения.

Сегодня доказано, что мутации в раковых клетках – это не трагическая случайность. Ведь у всех раков наблюдаются одинаковые отличительные черты.

Теория соматических мутаций проста, убедительна, элегантна и по большей части неверна. В 2002 году ученые-онкологи Хан и Вейнберг опубликовали в New England Journal of Medicine статью, где отмечали: «Реальная работа по исследованию молекулярных основ рака в целом разочаровала. Вместо того чтобы найти небольшое количество генетических и биохимических детерминантов, работающих внутри раковых клеток, молекулярный анализ раковых опухолей у людей обнаружил ошеломительно сложный набор подобных факторов»[126]126
  W. C. Hahn and R. A. Weinberg, “Mechanisms of Disease: Rules for Making Human Tumor Cells,” New England Journal of Medicine 347 (2002): 1593–1603.


[Закрыть]. Следующая парадигма рака должна будет осмыслить этот ошеломительно сложный набор.

Главный вопрос, который нужно задать для оценки любой парадигмы рака, следующий: можно ли с ее помощью разработать революционные методы лечения? Теория соматических мутаций началась с невероятных достижений – разработки великолепных препаратов, иматиниба и трастузумаба, – но эти прорывы оказались исключениями, а не правилами. С тех пор разработка успешных методов лечения, основанных на генетической парадигме рака, практически застопорилась; по самым снисходительным оценкам, количество по-настоящему полезных генетических таргетированных лекарств равно пяти. Думаю, мы все можем согласиться, что пять лекарств за 50 лет генетических исследований трудно назвать победой в войне против рака.

Генетические таргетированные противораковые средства столкнулись и с еще одной проблемой: резистентностью к лекарствам. Если генетическая цель постоянно меняется, как можно разработать эффективную терапию? Как только вы разрушите один сигнальный путь, рак просто найдет другой. Рак может активировать разные гены, чтобы обойти тот сигнальный путь, что мы попытались перекрыть. Мы атакуем сильную, а не слабую сторону рака. Раковая опухоль может содержать не одну сотню мутаций. Заблокировав одну-единственную мутацию, мы вряд ли сможем остановить рост опухоли, потому что у нее останется еще 99 других мутаций. Рак может с помощью мутаций обойти практически любое препятствие, которое мы поставим перед ним, потому что именно это рак умеет лучше, чем что-либо другое.

Теория генетических мутаций может объяснить механизм – иными словами, как растет раковая опухоль, – но она не может дать ответа на фундаментальный вопрос: почему эти гены мутируют. ТСМ потерпела неудачу, потому что она сосредоточена исключительно на внутренних проблемах – наших генах, а не на внешних – окружающей среде. Но множество факторов окружающей среды оказывает очевидное влияние на риск рака. Семя очень важно, но плодородная почва – еще важнее.

Парадигма рака 2.0 относится к раку как к генетической лотерее, но рак – это не просто вопрос везения или невезения. Большинство известных факторов риска рака – это факторы окружающей среды, а не наследственность. Курение табака. Радиация. Инфекции. Последняя великая неизведанная граница онкологии: рацион питания. Хорошая новость состоит в том, что мы можем контролировать большинство этих факторов.

Теория соматических мутаций – это практически учебный пример на тему «как за деревьями не увидеть леса». Вы настолько погрязаете в мелких деталях, что перестаете видеть ситуацию целиком. Если вы стоите посреди леса, он выглядит не слишком-то впечатляюще. Вот дерево. Вот еще дерево. Вот третье. Что в этом такого? Но если вы посмотрите, например, на Йосемитский национальный парк с вертолета, красота леса вас поразит.

Или давайте рассмотрим еще одну аналогию. Вам дали задание: узнать, почему Декларация о независимости США имела такое большое значение, и для этого вы начинаете внимательно изучать каждую отдельную букву – точно так же, как исследователи рака изучают каждую отдельную генетическую мутацию. Вы создаете «Полный буквенный атлас» по образцу «Атласа ракового генома». Буквы A, E и T в английском тексте Декларации о независимости встречаются, допустим, по несколько сотен раз, а вот букв Z и X практически нет. Поможет ли эта утомительная работа вам понять, какую роль сыграла Декларация о независимости США в мировой истории? Нисколько.

В науке такой подход называют «смехотворным редукционизмом». Если свести любую проблему к ее самым малым составляющим, вы ни за что не увидите большой картины. Вы не сможете разобраться, почему в час пик возникла пробка, если тщательно отследите все нажатия педалей газа и тормоза в каждом автомобиле. Да, именно сочетание отдельных разгонов и торможений машин привело к пробке. Но знать все до таких мелочей просто не нужно. Все эти действия не были случайными. Почему эти водители тормозили и разгонялись?

Точно так же нельзя понять рак, составив тщательный каталог тысяч мутаций в генах-супрессорах опухоли («тормозах») и онкогенах («акселераторах»). Да, все эти отдельные мутации вместе привели к появлению раковой опухоли. Но знать такие подробности обычно бесполезно.

Следуя теории соматических мутаций, мы посмотрели на рак в слишком большом приближении – на уровне отдельных генов – и нашли там абракадабру: тысячи разных мутаций, разбросанных по сотням онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Эта абракадабра нисколько не помогла нам разобраться в полной истории. Каждая мутация описывает крохотный кусочек головоломки, а неустанное составление каталога мутаций лишь высасывает силы из других направлений исследований рака.

Настаивать, что рак – это болезнь накопившихся генетических мутаций, – то же самое, что настаивать, что Декларация о независимости США – это набор английских букв. Да, формально это определение верно – и что? Как оно помогает нам понять рак?

Теория соматических мутаций действительно помогла нам продвинуться в понимании рака, но совсем не так, как мы ожидали. Вместо того чтобы расшифровать генетическую компоненту рака, мы обнаружили огромное количество генетических мутаций, которое лишь дезориентирует. Клетки одной опухоли из кишечника содержат примерно 100 разных генетических мутаций, причем у разных пациентов эти мутации совершенно разные[127]127
  T. Sjoblom et al., “The Consensus Coding Sequences of Human Breast and Colorectal Cancers,” Science 314 (2006): 268–74.


[Закрыть]. По подсчетам, проведенным в некоторых исследованиях, в опухолях, вызванных раком кишечника, задействовано до 11 тыс. мутаций[128]128
  D. L. Stoler et al., “The Onset and Extent of Genomic Instability in Sporadic Colorectal Tumor Progression,” Proceedings of the National Academy of Sciences 96, no. 26 (1999): 15121–26.


[Закрыть]. ТСМ попыталась осмыслить эти неожиданные открытия, на лету добавив несколько модификаций. Одни мутации, «драйверы», считались важными, другие, «пассажиры», – нет. Опухоль состояла не из генетических клонов исходной клетки – клоны со временем эволюционировали. И так далее, и так далее. С каждой итерацией ТСМ все больше усложнялась и в конце концов перестала быть простой, элегантной теорией, обрастая многочисленными неуклюжими, кое-как сколоченными вместе добавлениями.

И под весом этих добавлений теория соматических мутаций в конце концов обрушилась. Никакие дальнейшие изменения уже не могли объяснить известных фактов о раке. Хуже того, с ее помощью удалось получить лишь горстку эффективных методов лечения. Терапия рака безнадежно отставала от практически всех других областей медицины, а пациенты умирали. Пришло время наконец встать с прокрустова ложа.

9
Ложный рассвет

Иматиниб, первое лекарство эпохи персонализированной, прецизионной онкологической медицины, по-настоящему изменил ситуацию. После его появления пациенты, страдавшие хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), смогли жить такой же полноценной и долгой жизнью, как и те, что не болели этим заболеванием[129]129
  H. Bower et al., “Life Expectancy of Patients with Chronic Myeloid Leukemia Approaches
  the Life Expectancy of the General Population,” Journal of Clinical Oncology 34, no. 24
  (August 20, 2016): 2851–57, doi: 10.1200/JCO.2015.66.2866.


[Закрыть].

До появления иматиниба ожидаемая продолжительность жизни 65-летнего мужчины, у которого диагностировали ХМЛ, составляла меньше пяти лет – для сравнения у здорового мужчины того же возраста этот показатель равен 15 годам. Принимая иматиниб, мужчина, больной ХМЛ, мог прожить практически столько же, сколько прожил бы, не заболев лейкозом.

Но вот другие генетические таргетированные лекарства, даже эффективные, далеко не всегда значительно меняют ситуацию. Так произошло, например, с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK) под названием кризотиниб, который превозносят как один из величайших прорывов геномной медицины двух последних десятилетий. Это лекарство обладает доказанной эффективностью против некоторых видов рака легких (не мелкоклеточных), но в целом его полезность довольно ограничена. Недавний метаанализ данных о кризотинибе показал, что лекарство практически не влияет на общую выживаемость[130]130
  J. Elliott et al., “ALK Inhibitors for Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis,” PLoS One 19, no. 15 (February 19, 2020): e0229179, doi: 10.1371/journal.pone.0229179.


[Закрыть]. Изменил ли он ситуацию? Сложный вопрос. В 2019 году месячный курс этого лекарства стоил $19 589,30[131]131
  https://www.goodrx.com/crizotinib.


[Закрыть].

Большинство низко висящих плодов генетической революции уже сорвано. В последнее время новые разработанные лекарства все реже приносят большую пользу. Но, несмотря на плохие результаты, ученые не торопились менять курс. Даже в 2017 году доктор Хосе Басельга, бывший главный врач Мемориального госпиталя имени Слоуна – Кеттеринга, одного из главных онкологических центров США, просил выделить больше денег на дальнейшее развитие так называемой «геномной онкологии»[132]132
  D. M. Hyman et al., “Implementing Genome-driven Oncology,” Cell 168, no. 4 (2017): 584–99.


[Закрыть]. «Рак – это болезнь генома», – без обиняков заявил он, после чего в отчаянии сослался на открытие иматиниба, хотя 1990-е годы в масштабах науки уже можно было считать древней историей. В 2018 году Басельге пришлось с позором уйти в отставку после того, как расследование, опубликованное в New York Times, показало, что он не сообщил о финансовых конфликтах интересов в 87 % (!) своих статей, опубликованных в прошлом году.

Соблазнительная идея персонализированного, прецизионного лечения рака очень нравилась и пациентам, и врачам, и агентствам, выдающим гранты[133]133
  I. F. Tannock and J. A. Hickman, “Limits to Personalized Cancer Medicine,” New England Journal of Medicine 375 (2016): 1289–94.


[Закрыть]. В 2015 году даже президент Барак Обама оказался не в силах воспротивиться зову сирены и выделил миллионы долларов на «Инициативу прецизионной медицины». Впрочем, уже тогда было совершенно ясно, что генетическая прецизионная медицина не сможет выполнить своих первоначальных громких обещаний[134]134
  V. Prasad, “Perspective: The Precision Oncology Illusion,” Nature 537 (2016): S63.


[Закрыть].

Персонализированная прецизионная онкологическая медицина требует выполнения двух важных условий: обнаружения специфической для пациента генетической мутации и разработки таргетированного средства для этой мутации. Первое условие мы выполнили даже слишком успешно – идентифицировали тысячи генетических вариантов, намного больше, чем мы в принципе сможем исследовать. Но что насчет второго условия? Сможем ли мы на самом деле разработать лекарство, которое справится с этой мутацией? В 2015 году лишь 83 из 2 тыс. пациентов, прошедших полное геномное тестирование в специализированном госпитале – Онкологическом центре имени М. Д. Андерсена в Техасском университете (Хьюстон), – сумели получить таргетированное лечение. Успешность составила всего 4 %[135]135
  F. Meric-Bernstam et al., “Feasibility of Large-Scale Genomic Testing to Facilitate Enrollment onto Genomically Matched Clinical Trials,” Journal of Clinical Oncology 33, no. 25 (September 1, 2015): 2753–65.


[Закрыть].

Национальный институт онкологии (NCI), устроивший клинические испытания под названием «Молекулярный анализ для выбора терапии» (NCI-MATCH), тоже особенно ничего не добился[136]136
  https://ecog-acrin.org/nci-match-eay131/interim-analysis.


[Закрыть]. Составив 795 геномов раковых опухолей, NCI сумел найти таргетированное лечение лишь для 2 % пациентов, причем не все из них даже отреагировали на это лечение. Даже если назвать оптимистичную цифру – 50 % восприимчивости к лечению, – это все равно значит, что персонализированное лечение от рака помогло лишь 1 % пациентов, причем ожидаемая продолжительность жизни увеличивались лишь на несколько месяцев. Да, вот такой была суперсовременная геномная онкологическая медицина в 2018 году. Отстой какой-то, если честно.

Причем плохие результаты были обусловлены отнюдь не недоступностью лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило целую россыпь новых «геномных» лекарств от рака, причем с беспрецедентной быстротой. С 2006 по 2018 год FDA одобрило 31 новое лекарство для поздних и метастатических стадий рака. На первый взгляд звучит просто потрясающе: три новых лекарства в год, которые помогают самым больным пациентам. Только вот, несмотря на такое количество новых средств и быстро развивающуюся технологию секвенирования генома рака, в исследовании, опубликованном в 2018 году, обнаружилось, что лишь жалкие 4,9 % пациентов получили хоть какую-то пользу от геномного таргетированного лечения[137]137
  J. Marquart, E. Y. Chen, and V. Prasad, “Estimation of the Percentage of US Patients with Cancer Who Benefit from Genome-driven Oncology,” JAMA Oncology 4, no. 8 (2018): 1093–1098.


[Закрыть]. Даже после 50 лет интенсивных исследований эта парадигма рака подводит 95 % доверившихся ей пациентов. Как-то не очень хорошо. Как такое может быть – столько «новых» геномных лекарств и так мало пользы от них?

Одна из причин проста: большинство «новых» лекарств на самом деле совсем не новые, а просто подражания старым. Разработка инновационного лекарства – это тяжелая работа, сопряженная со значительным финансовым риском. Даже очень эффективные лекарства могут провалиться из-за неприемлемых побочных эффектов. Копирование существующих лекарств вместо изобретения новых – намного более прибыльная стратегия. Если фармацевтическая компания А успешно разработает противораковое лекарство, которое целенаправленно блокирует ген А, то вскоре как минимум пять других фармацевтических компаний разработают пять почти таких же лекарств. Чтобы обойти патентную защиту, они меняют несколько молекул на далекой побочной химической цепочке и называют это вещество новым лекарством. Выпуская подобные лекарства-эпигоны, вы не несете почти никаких финансовых рисков, потому что они практически гарантированно будут работать.

Представьте, что вы детский писатель. Вы можете либо написать оригинальный роман, либо просто переписать всю серию книг о Гарри Поттере, но героев будут звать Генри Поттер, Дон Уизли и Гермиона Рейнджер. Хорошая выйдет книга? Да. Принесет ли она деньги? Да. Новаторская ли она? Нисколько. Поэтому и появляются в таком изобилии лекарства вроде иматиниба, нилотиниба и дасатиниба – вариации на тему одной и той же молекулы. Вместо того чтобы найти новые генетические методы лечения, крупные фармацевтические компании тратят огромные деньги, чтобы делать «еще больше того же самого». Плагиат – это более эффективная корпоративная стратегия, чем инновации. Польза будет минимальной, зато прибыли – большими.

Есть и другие способы создать видимость прогресса. Один из самых эффективных методов обмана медицинской системы – использование суррогатных результатов.