Текст книги "Опухоли яичника: клиника, диагностика и лечение"

Адилия Феттяховна Урманчеева, Галия Феттяховна Кутушева, Елена Александровна Ульрих
Опухоли яичника (клиника, диагностика и лечение)

Авторы:

Урманчеева Адилия Феттяховна – д. м. н., профессор, профессор кафедры онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова М3 РФ, ведущий научный сотрудник онкогинекологического отделения ФГБУ НИИ онкологи им. Н. Н. Петрова М3 РФ, директор Ассоциации онкологов-гинекологов России, заслуженный врач РФ.

Кутушева Галия Феттяховна – д. м. н., профессор, заведующая кафедрой детской гинекологии и женской репродуктологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии М3 РФ.

Ульрих Елена Александровна – д. м. н., профессор кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии М3 РФ и кафедры онкологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова М3 РФ.

Рецензенты:

Д. А. Ниаури – д. м. н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, ведущий научный сотрудник гинекологического отделения с операционным блоком отдела эндокринологии репродукции НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, научный руководитель фтизи-огинекологической группы Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии. В. В. Семиглазов – д. м. н., профессор, заведующий кафедрой онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова М3 РФ.

Введение

Посвящается отцу и дедушке профессору Феттяху Халимовичу Кутушеву

Проблема диагностики и лечения новообразований яичников является одной из самых трудных в онкогинекологии. У большинства больных злокачественными опухолями яичников заболевание выявляется на поздних стадиях, а результаты их лечения остаются неутешительными. Несмотря на высокую чувствительность многих современных методов диагностики, их специфичность недостаточна для дифференциации доброкачественного и злокачественного процессов в яичниках, что не может обеспечить эффективный скрининг для раннего выявления злокачественных опухолей. Общая пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35–40 %.

1. Эпидемиология

1.1. Заболеваемость, смертность и выживаемость

Большинство опухолей яичников являются эпителиальными. Все опухоли могут быть разделены на доброкачественные и злокачественные. Статистические сведения о частоте опухолей яичников в женской популяции касаются только их злокачественных форм. Среди злокачественных новообразований женских половых органов опухоли яичников (карциномы, стромальноклеточные и герминогенные опухоли) занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30 %. Среди всех злокачественных новообразований у женщин рак яичников занимает седьмое место по частоте, составляя 4–6 %. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется более 200 ООО новых случаев рака яичников, и более 100 тыс. женщин погибают от злокачественных новообразований яичников. Если удельный вес (%) рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 000 женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Западных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100 000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100 000). За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Югославия, Польша). В России ежегодно рак яичника выявляется более чем у 11 000 женщин (10 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5 %) и третье – среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболеваемости на 8,5 %.

Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах. С одной стороны, необходимо учитывать широкое применение оральных контрацептивов, обладающих протективным эффектом, подобным эффекту родов и лактации. С другой стороны, сокращение в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящее к «непрекращающейся овуляции», возможно, способствует повышению риска развития неоплазии в яичнике, как и применение препаратов, стимулирующих овуляцию при лечении бесплодия, и эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Кроме того, нельзя не учитывать и фактор питания. Повышенное потребление животных белков в рационе не исключает увеличения риска заболевания раком яичника.

По показателям смертности рак яичника опережает рак тела и шейки матки, занимая 5-е место среди причин смерти от всех опухолей у женщин. В большинстве индустриальных стран мира рак яичника имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников на первом году после установления диагноза составляет 35 %. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63 %, трехлетняя – 41 %, пятилетняя – 35 %. За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение пятилетней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3 % (с 32 % до 35 %), а в США – на 4 % (с 36 % до 40 %) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением платиновой химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей. Риск заболеть раком яичника на протяжении жизни составляет 1,5 %, и 1 из 100 женщин может умереть от этого заболевания.

1.2. Этиология

Причины возникновения большинства опухолей яичников остаются неизвестными. Обзоры эпидемиологических исследований указывают на высокую частоту рака яичника в индустриальных странах, за исключением Японии. Возможно, это обусловлено диетическими факторами, а именно, высоким потреблением животных жиров, хотя последние исследования не подтверждают связи развития рака яичника ни с высококалорийной пищей, ни с употреблением алкоголя, кофеина и никотина. Нет и убедительных доказательств возможного канцерогенного эффекта радиации, применяемой в диагностических и терапевтических целях, в развитии рака яичников, хотя в эксперименте модели опухолей яичников создавали путем облучения грызунов рентгеновскими лучами или при помощи пересадки ткани яичника в селезенку или другие органы портальной системы. В нескольких исследованиях развитие карцином яичников связывают с использованием талька в гигиенических целях.

Наибольшая роль в развитии рака яичников в настоящее время отводится гормональным и генетическим факторам. В многочисленных эпидемиологических исследованиях отмечено, что беременность снижает риск возникновения рака яичников, а большое число беременностей обладает значительным защитным действием. Бесплодие же повышает риск развития рака яичников, а препараты, стимулирующие овуляцию в течение более 12 циклов, увеличивают этот риск в 2–3 раза. В то же время, применение оральных контрацептивных препаратов снижает риск возникновения этого вида рака. В большом исследовании, проводившемся под эгидой ВОЗ, относительный риск развития рака яичников у женщин, когда-либо принимавших оральные контрацептивы, составил 0,75. Прием оральных контрацептивов в течение 5 лет у нерожавших женщин снижает риск до уровня рожавших. Длительный прием эстрогенов в менопаузе ассоциируется с увеличением риска рака яичника. Рак молочной железы в анамнезе увеличивает риск рака яичников в 2–4 раза так же, как и риск рака молочной железы повышен у больных раком яичника. Объяснения гормональным факторам, выявленным в многочисленных эпидемиологических исследованиях, можно найти в «овуляторной» гипотезе Фаталла, постулирующей, что риск развития рака яичников находится в прямой зависимости от числа овуляторных циклов на протяжении жизни женщины. Покровный эпителий яичника, из которого развивается большинство опухолей, подвергается пролиферации и репарации после каждого овуляторного цикла. Чем больше число овуляций, тем выше потенциальный риск отклонений в репаративных процессах, что ведет к злокачественной трансформации.

Наследственный фактор является одним из важных факторов риска в развитии рака яичников, хотя большинство карцином яичника (95 %) являются спорадическими по своей природе и их риск развития в популяции не превышает 1,5 %, т. е. заболевает 1 из 100 женщин. Тогда как к наследственным формам могут быть отнесены только 5 % случаев рака яичника, риск развития заболевания может возрастать до 50 %, т. е. заболевает каждая вторая. В настоящее время описаны три синдрома наследственной предрасположенности к возникновению рака яичника: семейный рак яичников, семейный рак молочной железы / яичников, синдром Линча II.

Семейный рак яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, заболевших ранее раком яичников. В семьях, в которых зарегистрирован один случай рака яичников у родственницы 1-й степени родства (у матери, дочери или родной сестры), риск заболеть в 2–3 раза выше, чем в популяции, и составляет 4–5 %. В семьях, где выявлен рак яичника у одной родственницы 1-й степени родства и одной родственницы 2-й степени родства (у бабушки, внучки, двоюродной сестры, тети или племянницы), риск возрастает в 4–5 раз по сравнению с популяционным и равняется 7 %. В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают раком яичника, рискует заболеть каждая вторая, т. е. риск равен 50 %. Поэтому при медико-генетическом консультировании крайне важен тщательный сбор семейного анамнеза.

Семейный рак молочной железы /яичников. В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (до 50 лет) и раком яичников. Степень риска заболеть раком этих локализаций также определяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, как уже упоминалось, у женщин, ранее заболевших раком молочной железы или яичников, риск развития второй опухоли в 2–4 раза выше, чем в популяции.

Синдром Линча II. При этом синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы и эндометрия, раком яичников. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае выше в 2 раза, чем в популяции.

Гены BRCA1 в хромосоме 17 ql2—21 и BRCA2 в хромосоме 13 ql2, являются ответственными за возникновение наследственных форм рака молочной железы и рака яичников. Выявление при описанных семейных синдромах мутаций в этих генах свидетельствует о наследственной передаче злокачественной опухоли. Однако рутинное генетическое тестирование ограничено по нескольким причинам. Во-первых, определение возможной точечной мутации на протяжении более 100 ООО оснований гена у больной и ее родственников при выявленном семейном синдроме остается весьма трудоемким и не всегда эффективным даже в современных генетических лабораториях. Во-вторых, генетическое тестирование наследственных форм рака яичников и молочной железы несет в себе этические и социальные проблемы. Отсутствие мутации генов BRCA1 и BRCA2 у обследуемой пациентки не исключает развития спорадических форм этих злокачественных опухолей. Выявление же мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у здоровых носительниц ставит вопрос о рекомендациях по ранней диагностике и профилактике заболевания, которые во многом не решены в отношении скрининга рака яичника.

В таблице 1 определены критерии умеренного риска возникновения наследственного рака яичника.

Таблица 1

Умеренный риск возникновения наследственного рака яичников

1. Две родственницы 1-й* степени родства с наличием рака яичников в анамнезе.

2. Одна родственница 1-й степени родства с диагнозом рака яичников и одна родственница 1 – й степени с диагнозом рака молочной железы в возрасте моложе 50 лет.

3. Одна родственница 1-й степени родства с диагнозом рака яичников и две родственницы 1-й и/или 2-й** степени с диагнозом рака молочной железы в возрасте моложе 60 лет.

4. Наличие мутации гена BRCA1 или BRCA2, ответственных за возникновение рака яичников.

5. Три родственницы 1-й и/или 2-й степени родства с диагнозом рака толстой кишки и один случай рака яичников.

* Родственницы 1-й степени родства – мать, дочь, родная сестра.

** Родственницы 2-й степени родства – бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя, племянница.

Представленные эпидемиологические данные касаются эпителиальных злокачественных опухолей, т. е. рака яичников. В происхождении неэпителиальных опухолей (стромальноклеточных и герминогенных), поражающих женщин преимущественно молодого возраста и детей, основная роль отводится неблагоприятным факторам в период эмбриогенеза. В развитии гранулезоклеточных опухолей также отмечена связь с гиперстимуляцией яичников кломифенцитратом или гонадотропинами при лечении бесплодия. Гиперстимуляция, возможно, способствует росту уже существующей опухоли или же возросший уровень фолликулостимулирующего гормона индуцирует канцерогенез в гранулезоклеточной ткани, хотя не исключается и случайное совпадение.

1.3. Патогенез

Эпителиальные опухоли составляют 60 % всех новообразований яичников и 80–90 % их злокачественных форм. Остальные опухоли возникают из зародышевых и стромальных клеток. Эпителиальные опухоли развиваются из покровного эпителия яичников, т. е. из серозы. В течение эмбриогенеза выстилка целомической полости состоит из мезотелиальных клеток мезодермального происхождения, при этом гонадный валик покрыт серозным эпителием. Мюллеровы протоки, которые дают начало фаллопиевым трубам, матке и влагалищу, являются результатом инвагинации мезотелиальной выстилки. Клетки эпителиальных опухолей могут напоминать различные варианты дифференцировки мюллеровского типа. Серозные опухоли могут иметь сходство с фаллопиевой трубой, муцинозные – с эндоцервиксом, эндометриоидные – с эндометрием. Клетки герминогенных (эмбриональных) опухолей развиваются из зародышевых клеток, мигрирующих в гонады. Мезенхима является источником развития стромы яичника, и стромальноклеточные опухоли развиваются из этих клеток.

Согласно «овуляторной» гипотезе возникновения эпителиальных опухолей, циклическая пролиферация покровного эпителия при непрерывных овуляторных циклах ведет к формированию кист включения (инклюзионных кист). В дальнейшем под влиянием различных гормонов, вырабатываемых в строме яичника, пролиферирующие эпителиальные клетки могут формировать аденомы. Высокий уровень гонадотропинов также может обладать стимулирующим эффектом на пролиферирующий эпителий. Однако остается спорным, что цистаденомы являются предшественниками опухолей с низкой степенью злокачественности (пограничных), которые, в свою очередь, развиваются в инвазивные формы эпителиальных карцином. Последние молекулярно-генетические исследования выявили, что гистологически доброкачественные кисты с очагами малигнизации имели мутации гена р53, ответственного за супрессию опухоли, тогда как в доброкачественных опухолях без очагов малигнизации не было отмечено мутации гена р53. Тем не менее, пограничные опухоли также не имели мутациир53. Возможно, что часть цистаденом генетически предрасположены к развитию инвазивной злокачественной опухоли, а молекулярно-генетическое поведение пограничных опухолей имеет другой характер.

В большинстве случаев злокачественного течения эпителиальных опухолей яичников диссеминация происходит путем эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженной яичниковой ткани с током внутрибрюшинной жидкости по всей брюшной полости, поражая париетальную и висцеральную брюшину, преимущественно правую половину диафрагмы и капсулу печени. Кроме того, сальник является излюбленным местом метастазирования рака яичников. Лимфогенные метастазы встречаются чаще при уже распространенном раке яичника в брюшной полости. Однако у 10–20 % больных с локализованными формами рака яичников могут быть метастазы в забрюшинных лимфатических узлах. Метастазирование в парааортальные лимфатические узлы осуществляется через подвешивающую связку яичника, в тазовые – через широкую связку и параметрии, в паховые – через круглую связку. Лимфогенное метастазирование как первый этап диссеминации более характерен для герминогенных опухолей. Наряду с нарушением нормального оттока лимфы с увеличением проницаемости канцероматозно измененной брюшины появляется асцит, в дальнейшем присоединяется плеврит, чаще правосторонний. У 2–3 % больных возможно гематогенное метастазирование с поражением печени, костей, головного мозга. Не исключается прямое прорастание опухоли яичников в ректо-сигмоидный отдел кишки, мочевой пузырь.

2. Диагностика

2.1. Морфологическая и клиническая картина

Морфологическая классификация опухолей яичников, разработанная ВОЗ и Международной федерацией акушеров и гинекологов (FIGO), представлена в таблице 2. Все опухоли яичников могут быть разделены на эпителиальные (80–90 %) и неэпителиальные. В свою очередь, неэпителиальные опухоли включают в себя стромальноклеточные, липидноклеточные, герминогенные опухоли и гонадобластомы.

Таблица 2

Морфологическая классификация опухолей яичников (ВОЗ, 2003)

Кроме того, яичники нередко являются местом локализации метастазов рака желудочно-кишечного тракта, молочной железы, матки (вторичные или метастатические опухоли). Отдельную группу составляют опухолевидные образования яичников, такие как функциональные кисты (фолликулярные и лютеиновые), воспалительные процессы.

В номенклатуре эпителиальных опухолей, помимо указания гистотипа (серозная, муцинозная, эндометриоидная, мезонефроидная, опухоль Бреннера, смешанная), определен вид опухоли (доброкачественная, пограничная – низкой степени злокачественности – и злокачественная).

Источником почти всех эпителиальных опухолей яичников считаются кисты включения (инклюзионные), возникающие в результате отшнурования инвагинированного покровного мезотелия.

При доброкачественной опухоли происходит разрастание эпителия без признаков атипии и разрушения базальной мембраны. Доброкачественные эпителиальные опухоли имеют вид кистозных гладкостенных образований (цистаденомы), содержимое которых определяется гистотипом. Размеры кист, особенно муцинозных, достигают иногда больших размеров, более 20–30 см. Возраст пациенток может быть различный, но преимущественно около 40 лет. У женщин пожилого и старческого возраста выявляют редкую опухоль Бреннера фиброэпителиального строения.

При пограничной опухоли (низкой степени злокачественности) отмечается эпителиальная пролиферация с образованием папиллярных структур, наличием клеточной и ядерной атипии с высокой митотической активностью, но инвазия в строму при этом отсутствует.

Доля пограничных опухолей среди злокачественных новообразований яичников колеблется от 5 % до 15 %. Средний возраст женщин с пограничными опухолями составляет 40 лет, что на 20 лет моложе больных карциномами яичников. Опухоли с низкой степенью злокачественности, впервые описанные Taylor в 1929 году, протекают относительно благоприятно, ограничиваясь поражением только яичника. Однако необходимо помнить, что в 10 % возможны находки перитонеальных имплантатов. Большинство пограничных опухолей имеют серозный или муцинозный гистотип. Серозные пограничные опухоли довольно часто поражают оба яичника, по различным данным от 38 до 75 %. Муцинозные пограничные опухоли могут достигать значительных размеров и ассоциироваться с псевдомиксомой брюшины. Пограничные опухоли Бреннера и эндометриоидные встречаются крайне редко.

Злокачественные эпителиальные опухоли яичников (аденокарциномы) характеризуются гистотипом и степенью клеточной дифференцировки.

Наиболее часто встречающимся гистотипом рака яичника является серозная аденокарцинома, на втором месте – эндометриоидная аденокарцинома. К редким гистипам относят светлоклеточную карциному (мезонефроидный рак), муцинозную карциному и злокачественный вариант опухоли Бреннера, которые в отличие от первых двух гистотипов менее чувствительны к химиотерапии. Гистологический тип карцином яичника имеет не столь значимое прогностическое значение по сравнению со степенью клеточной дифференцировки опухоли, что особенно важно для ранних стадий заболевания. Broders в 1976 г. предложил оценивать степень дифференцировки опухоли по доле содержания низкодифференцированных клеток. К высокой степени дифференцировки (G1) отнесены опухоли с содержанием низкодифференцированных элементов не более 25 %, к средней степени (G2) – от 26 до 50 %, к низкой степени (G3) – от 51 до 75 %, к недифференцированным (G4) – от 76 до 100 %. При диссеминированном раке яичников наибольшее прогностическое значение приобретает степень клинического распространения опухолевого процесса, т. е. стадия заболевания (см. раздел 1.3 и 3.2.1.1).

Симптомы рака яичника

Средний возраст больных раком яичников составляет 60 лет.

В ранней стадии заболевания доброкачественные, пограничные и злокачественные эпителиальные опухоли не имеют патогномоничных симптомов. Из клинических симптомов могут наблюдаться боли внизу живота и в пояснице, диспепсические или дизурические явления. При перекручивании ножки кисты наступают острые боли. Нарушения менструального цикла относительно редки. Гормональной активностью эти опухоли не обладают. Большинство больных раком яичников (до 70 %) к моменту установления диагноза имеют уже III или IV стадии заболевания. Жалобы на общую слабость, потерю аппетита, увеличение живота за счет асцита, гидроторакс появляются при уже распространенном злокачественном процессе.