Текст книги "Машина творения: Новые организмы, редактирование генома и лабораторные гамбургеры"

Часть первая
Начало

1
Скажем «нет» плохим генам

Возникновение машины творения

Долгие дни стали короче, а ночная прохлада наводила на мысль, что в Даксбери, уютный приморский городок к югу от Бостона, вот-вот придет осень. Восьмиклассник Билл Макбейн был способным учеником с разнообразными увлечениями, среди которых значились фотография, математика и журналистика, но в прочих отношениях ничем не выделялся среди сверстников: в первый день учебного года все заметили, что он, как и все его друзья, сильно вытянулся за лето. Вырос на 10 сантиметров. Но при этом, в отличие от других ребят, похудел. Если его друзья-мальчишки понемногу набирали вес и уже слегка нарастили мышцы, то Билл выглядел хилым – кожа да кости.

Спать он ложился рано, а по утрам просыпался без сил. Начал пить воду в больших количествах, но утолить жажду, видимо, никак не удавалось. Шел 1999 год, и модным аксессуаром среди школьников внезапно стали походные бутылки для воды фирмы Nalgene, прозрачные и долговечные. Для Билла такая вещь была необходимостью: он наполнял ее на переменках и беспрестанно отхлебывал воду. Однажды, в задумчивости рассматривая шкалу делений на бутылке, обожавший математику Билл сделал подсчеты в уме. Выходило, что в день он выпивал 15 литров, а то и все 20.

В феврале заглянувшая в гости приятельница родителей с беспокойством наблюдала, как Билл то и дело жадно пьет из бутылки. Она работала медсестрой и моментально распознала тревожные симптомы, поэтому незаметно заглянула в туалет. Подозрения подтвердились: сиденье унитаза было липким на ощупь, от него исходил неприятный сладковатый запах. Родителям было тут же настоятельно рекомендовано, чтобы следующим утром Биллу сделали анализ крови.

По дороге в клинику семья заехала на заправку, чтобы быстро перекусить в машине, и Билл заказал сладкий рогалик с корицей и большую бутылку напитка Gatorade. (Факт, что такой набор не показался мальчику слишком приторным, говорит о дезориентации его организма относительно сахара.) Съесть это перед анализом крови на сахар оказалось не лучшей идеей, но тогда Билл просто был не в курсе. В кабинете у врача ему тонкой иглой прокололи палец и выдавили каплю крови на закрепленную в приборчике тест-полоску. Через пару секунд прибор издал звуковой сигнал, а на экране высветилось слово «высокий»: уровень сахара в крови подростка превысил 500 мг/дл (миллиграммов на децилитр). Обычно в крови человека с нормально функционирующей поджелудочной железой содержится от 70 до 99 мг/дл сахара, или чуть меньше одной тысячной грамма на одну десятую литра. Иными словами, присутствие сахара едва заметно, потому что здоровый организм быстро расщепляет его, перерабатывая в энергию, и в крови этого вещества остается совсем немного. Если перед анализом здоровый человек поест, то в течение нескольких часов – пока пища переваривается – показатели будут выше, но в любом случае не более 140 мг/дл.

Дополнительную порцию крови врач отнес в лабораторию на подробный анализ и, получив результаты, едва не потерял дар речи. Вернувшись в кабинет, он опустился на стул, посмотрел в свою папку, затем на Билла и на его родителей, а затем снова углубился в бумаги. Уровень сахара в крови мальчика был шокирующим – 1380 мл/дл. Показатели натрия, магния и цинка выходили за референсные пределы настолько, что изменился кислотно-щелочной баланс крови. Подросток был на грани диабетической комы, если не хуже: такая кровь способна убить.

Биллу и его родителям пришлось в срочном порядке разбираться в том, что такое диабет I типа и как его лечат. Здоровая поджелудочная железа медленно и безостановочно выделяет инсулин – гормон, необходимый клеткам для выработки энергии. Во время еды эта железа выдает дополнительную, бо́льшую порцию инсулина, чтобы метаболизировать потребленный сахар. У Билла поджелудочная железа внезапно перестала вырабатывать инсулин. Диабет I типа, как правило, проявляется в отрочестве, и у Билла обнаружились все классические симптомы этого заболевания: чувство усталости, сильная жажда, липкая, со сладковатым запахом моча, частое мочеиспускание. Стремление постоянно пить представляло собой неловкую попытку организма самоизлечиться – вымыть с большим количеством воды неметаболизированный сахар из крови. При этом рано или поздно Билл столкнулся бы с угрожающей жизни цепной реакцией. Чтобы вырабатывать необходимую для жизни энергию, организм начал бы сжигать жиры, а в результате в кровь стали бы поступать химические вещества под названием «кетоны». Эти продукты с высокой кислотностью накапливались бы в крови мальчика, где они представляли бы собой настоящий яд. При слишком высоком их содержании больному не миновать кетоацидоза – состояния, также известного как диабетическая кома. В этом случае без лечения быстро наступает смерть.

Встревоженные тем, что каким-то образом они сами способствовали развитию у сына болезни, родители спросили, чем вызвано расстройство. Они заверили врача, что торопливый завтрак, состоящий из рогалика и сладкого напитка, для их семьи редкость, обычно они едят здоровую пищу и уделяют много времени физическим упражнениям. «Дело в плохих генах», – ответил тот и рассказал, что ученые точно не знают, почему организм прекращает реагировать на инсулин и по какой причине у некоторых подростков перестает нормально функционировать поджелудочная железа. И все же повод для оптимизма есть: существует схема лечения, при которой все задачи, которые организм решал автоматически, выполняются вручную. Биллу были назначены инъекции хумулина, синтетического инсулина человека, который обеспечивает короткие всплески во время приема пищи. Медленное же поступление инсулина в течение ночи дадут инъекции хумулина НПХ (нейтрального протамина Хагедорна){7}7
  Видеоинтервью Эми Уэбб с Биллом Макбейном, 9 октября 2020 г.


[Закрыть].

ОТКРЫТИЕ ИНСУЛИНА

Клинические симптомы диабета I типа – частое мочеиспускание, спутанность сознания, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, а иногда и смерть – впервые были зафиксированы в Египте 3000 лет назад. Самый ранний среди известных методов лечения «обильного мочеиспускания» описан в Египте в 1550 г. до н. э. Больным рекомендовалось принимать «мерный стакан воды из птичьего пруда с ягодами бузины, волокнами папируса, свежим молоком, пивом, цветком огурца и зелеными финиками». Древнеегипетские врачи уже предполагали существование зависимости между тем, что люди едят, и симптомами, которые мы сегодня связываем с диабетом. Однако лишь еще 1500 лет спустя Аретей, медик из Каппадокии, который знал греческий язык, описал «расплавление плоти и конечностей в мочу». Он назвал это состояние «диабет», что в переводе с греческого означает «проникать сквозь». (В то время подобные открытия делали и другие врачи в Китае и Южной Азии{8}8
  Awad M. Ahmed, «History of Diabetes Mellitus,» Saudi Medical Journal 23, no. 4 (April 2002): 373–78.


[Закрыть].)

В 1674 г. врач из Оксфордского университета Томас Уиллис начал собственные исследования с помощью процедуры, описание которой довольно отталкивающе. Он заставлял пациентов с симптомами диабета мочиться в стаканчик, а затем (если вы сейчас принимаете пищу, вам, возможно, не стоит дочитывать этот абзац) обнюхивал его и делал глоток. Подобно электронному прибору, оценивающему количество миллиграммов сахара на децилитр в крови Билла, Уиллис проверял повышенную сладость{9}9
  Jacob Roberts, «Sickening Sweet,» Science History Institute, December 8, 2015, www.sciencehistory.org/distillations/sickening-sweet.


[Закрыть]. Но четкого понимания причин диабета не удавалось добиться на протяжении веков. В начале 1900-х гг. некоторые врачи рекомендовали так называемое «лечебное голодание», полагая, что если пациентов лишить сахара в любом виде, то диабет отступит сам собой. Неудивительно, что это лишь усугубило проблему – больные начали гибнуть от голода, а не выздоравливать.

Затем в 1921 г. было сделано эпохальное открытие{10}10
  L. J. Dominguez and G. Licata. «The discovery of insulin: what really happened 80 years ago,» Annali Italiani di Medicina Interna 16, no. 3 (September 2001): 155–62.


[Закрыть]. На тот момент в медицинском сообществе уже давно существовала (пусть и недоказанная) теория о том, что за регулирование уровня сахара в крови отвечает секрет поджелудочной железы. Канадский врач Фредерик Бантинг и помогавший ему студент Чарльз Бест предположили, что пищеварительные ферменты, возможно, разрушают этот секрет до того, как исследователям удается его выделить. Ученые рассчитывали перевязать протоки поджелудочной железы и тем самым добиться дегенерации клеток, вырабатывающих ферменты, затем проанализировать то, что останется{11}11
  Robert D. Simoni, Robert L. Hill, and Martha Vaughan, «The Discovery of Insulin: The Work of Frederick Banting and Charles Best,» Journal of Biological Chemistry 277, no. 26 (June 28, 2002): e1–2, https://doi.org/10.1016/S0021-9258(19)66673-1.


[Закрыть]. К сожалению, ни один из них не учился хирургии, и первые опыты, проводимые на лабораторных собаках, приводили к трагическому итогу: большинство животных гибло. Поэтому Бантинг и Бест стали покупать на черном рынке бродячих псов и, попрактиковавшись, сумели, не убивая животное, удалить у него поджелудочную железу. Ее заморозили, измельчили до кашицеобразного состояния, отфильтровали и ввели полученную жидкость обратно собаке. Каждые 30 минут у этой подопытной брали образцы крови, чтобы отследить изменения уровня сахара. К удивлению исследователей, сахар вернулся к нормальному уровню, несмотря на то что у несчастной дворняги теперь не было поджелудочной железы. Они наблюдали поддающиеся количественной оценке изменения того, что позже получило название «инсулин»{12}12
  Там же.


[Закрыть]. Если с собаками этот метод сработал, мог ли он сработать и с людьми? Мог. Однако поиск здоровой поджелудочной из трупа человека, не говоря уже о регулярном получении тысяч таких желез, чтобы удовлетворить спрос в случае успеха, очевидным образом вызывал затруднения. Поэтому Бантинг и Бест вместе с новой, более многочисленной группой исследователей обратили внимание на крупный рогатый скот. На местном мясокомбинате они заказали партию поджелудочных желез и пропустили их через промышленную мясорубку: вообразите огромную машину, у которой стоит человек в больших перчатках и забрасывает в расположенную сверху воронку железу за железой, а снизу из выпускного отверстия выдавливается в контейнер измельченная ткань.

Они извлекли инсулин, очистили и ввели 14-летнему пареньку, страдавшему, как и Билл, юношеским диабетом. Без вмешательства его ожидала смерть. Состояние подростка резко улучшилось. Проявив великодушие и прозорливость, исследовательская группа предложила фармацевтическим компаниям лицензии, дающие право бесплатно воспроизводить их работу, что послужило толчком к коммерческому производству инсулина. В 1923 г. Бантинг получил Нобелевскую премию в знак признания того, что его работа изменила жизнь миллионов людей во всем мире[1]1
  Нобелевскую премию 1923 г. в области физиологии и медицины получили за открытие инсулина Фредерик Бантинг и Джон Маклеод – именно в его лаборатории Университета Торонто выполнялась работа, приведшая к фундаментальному научному достижению. Роль своего ассистента Чарльза Беста Бантинг всегда подчеркивал и отдал Бесту половину своей части премии. – Прим. ред.


[Закрыть]. Но с годами ряды диабетиков росли, а число коровьих поджелудочных ограничивалось лишь числом забиваемых коров.

РОЖДЕНИЕ БИОТЕХНОЛОГИЙ

Инъекции бычьего инсулина были направлены на решение проблемы «плохих генов», упомянутой лечащим врачом Билла Макбейна, но так ее и не решили. Не помогли они и растущему количеству взрослых с диабетом II типа. В том, что он развивается у самых разных людей, исследователи винят факторы, связанные с окружающей средой, среди которых ожирение, гиподинамия, употребление в пищу слишком большого количества сладкого, а также предрасположенность к этому заболеванию. Именно поэтому у, казалось бы, здоровых, спортивных людей загадочным образом могут прогрессировать те же симптомы, что и у Билла. Существуют теории, объясняющие, что именно может пойти не так: порой, например, иммунная система организма, которая борется с вредными вирусами и бактериями, сбивается и по ошибке начинает уничтожать вырабатывающие инсулин клетки. Приверженцы других подходов винят вызывающий диабет вирус или называют эту болезнь побочным эффектом, проявляющимся в результате тихой атаки вирусом защитных систем организма. Последние 100 лет стандартное лечение диабета заключается в том, что диабетикам предписывают строжайше следить за тем, что они едят и сколько энергии тратят, – путем прямого подсчета или (с относительно недавнего времени) с помощью цифрового глюкометра. Медикаменты – инсулин или таблетки – помогают удерживать уровень сахара в крови в пределах нормы.

Как мы продвинулись от перемалывания коровьей поджелудочной железы и извлечения из нее инсулина до высокотехнологичной помпы и синтетического инсулина человека, которым пользуется сегодня уже ставший взрослым Билл? Вскоре после того, как Бантинг и Бест доказали пригодность бычьего инсулина, фармацевтическая компания Eli Lilly запустила его производство; однако в 1923 г. технологический процесс шел медленно, был дорогостоящим и обернулся непредвиденной проблемой в цепи поставок – список очередников, нуждающихся в инсулине, существенно превышал возможности фермеров по выращиванию и забою скота{13}13
  «100 Years of Insulin,» Eli Lilly and Company, www.lilly.com/discovery/100-years-of-insulin.


[Закрыть]. Ученые изыскали другие приемлемые для людей варианты (вытяжка из поджелудочных желез свиней позволила получить годный для использования инсулин), но рационального способа производства препарата в достаточных масштабах не существовало. Для получения всего полукилограмма инсулина требовалось 4 тонны поджелудочных желез – то есть нужно было собрать эти органы примерно от 23 500 животных. Такого количества хватало примерно на 400 000 флаконов с инсулином – столько уходило на лечение 100 000 пациентов в течение месяца. Учитывая растущий спрос, этого было не так много{14}14
  «Two Tons of Pig Parts: Making Insulin in the 1920s,» National Museum of American History, November 1, 2013, https://americanhistory.si.edu/blog/2013/11/two-tons-of-pig-parts-making-insulin-in-the-1920s.html.


[Закрыть]. В 1958 г. в США насчитывалось 1,58 млн нуждающихся в инсулине диабетиков; к 1978 г. их число превысило 5 млн{15}15
  «Statistics About Diabetes,» American Diabetes Association, www.diabetes.org/resources/statistics/statistics-about-diabetes.


[Закрыть], и для производства достаточного количества инсулина для американцев, не говоря уже о диабетиках из других стран, Eli Lilly пришлось бы ежегодно отнимать поджелудочные у 56 млн животных. Компании нужно было найти альтернативу, причем срочно. Незадолго до своей кончины в 1977 г.{16}16
  «Eli Lilly Dies at 91,» The New York Times, January 25, 1977, www.nytimes.com/1977/01/25/archives/eli-lilly-dies-at-91-philanthropist-and-exhead-of-drug-company.html.


[Закрыть] Илай Лилли – младший, внук основателя предприятия, выдвинул стратегическую инициативу по решению проблемы. Если можно было использовать коров и свиней, то наверняка на эту роль годилось и множество других животных. Он заключил соглашения с несколькими университетами, включая Гарвардский и Калифорнийский университет в Сан-Франциско, о разработке новых типов инсулина животного происхождения. Все университетские исследователи начали работать с крысами. Они небольшого размера, размножаются обильно и стремительно, и, скажем прямо, никто не станет переживать, если во имя благой цели десятки миллионов крыс исчезнут с лица земли. Лилли-младший пообещал заключить выгодный контракт с первым университетом, которому удастся решить проблему с поставками и ускорить производство инсулина{17}17
  «Cloning Insulin,» Genentech, April 7, 2016, www.gene.com/stories/cloning-insulin.


[Закрыть]. Другая группа ученых вынашивала для будущего совершенно иную идею, вообще не предполагавшую заготовку органов. При отсутствии лекарства от диабета в условиях продолжающегося увеличения числа диабетиков компании Eli Lilly, не говоря уже о других фармацевтических гигантах, предстояло столкнуться с другой трудностью – организацией поставок. Таким образом, требовали решения две проблемы, перекрывающие более продолжительный временной горизонт. Первая из них – проблема с поставками – могла быть решена путем клонирования клеток и получения синтетического инсулина, а не выращиванием скота и извлечением инсулина из животных. Решение второй проблемы заключалось в перепрограммировании «плохих генов» на правильное их поведение.

Исследователи, о которых идет речь, работали в стартапе Genentech; он на тот момент существовал всего год и разрабатывал новую, неоднозначно воспринимаемую технологию рекомбинантной ДНК. Если известные университеты и фармацевтические компании со множеством титулованных биомедиков занимались совершенствованием традиционных методов, то в Genentech пытались достичь цели, действуя на молекулярном уровне: брали две разные нити ДНК и рекомбинировали их в единое целое{18}18
  «Our Founders,» Genentech, www.gene.com/about-us/leadership/our-founders.


[Закрыть]. ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) – это генетический материал жизни, а технология рекомбинантных ДНК позволяет соединять (объединять) генетический материал различных видов, например человека и бактерии{19}19
  Victor K. McElheny, «Technology: Making Human Hormones with Bacteria,»The New York Times, December 7, 1977, http://timesmachine.nytimes.com/timesmachine/1977/12/07/96407192.html.


[Закрыть], ради воспроизведения, синтеза и потенциального улучшения существующего генетического кода. Хотя к 1977 г. компания Genentech уже получила первые успешные результаты, исследовательское сообщество не воспринимало их всерьез. На то было несколько причин. Во-первых, синтез был аналогичен клонированию генетического материала, а это вело к возникновению рисков на последующих этапах, таких как генетические манипуляции. Учитывая прогресс, достигнутый в другой вызывавшей полемику технологии – экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), некоторые критики предсказывали, что в будущем люди начнут создавать детей на заказ: с желаемым цветом волос и глаз, мускулатурой и другими признаками. На том этапе присутствовали лишь бредовые мрачные предположения и стойкое сопротивление переменам{20}20
  Victor K. McElheny, «Coast Concern Plans Bacteria Use for Brain Hormone and Insulin,» The New York Times, December 2, 1977, www.nytimes.com/1977/12/02/archives/coast-concern-plans-bacteria-use-for-brain-hormone-and-insulin.html.


[Закрыть]. В результате технологию рекомбинантной ДНК компании Genentech признали слишком неординарной и подлежащей дополнительному изучению. К тому же биологические исследования Genentech финансировались не федеральными властями, а малоизвестными венчурными инвесторами, что послужило еще одним тревожным сигналом для влиятельных чиновников. Венчурная фирма Kleiner Perkins Caufield & Byers сделала стартовое капиталовложение в Genentech в размере 1 млн долларов{21}21
  «Kleiner-Perkins and Genentech: When Venture Capital Met Science,» https://store.hbr.org/product/kleiner-perkins-and-genentech-when-venture-capital-met-science/813102.


[Закрыть] (в пересчете на сегодняшний день примерно 4,6 млн долларов{22}22
  «Value of 1976 US Dollars Today–Inflation Calculator,» https://www.inflationtool.com/us-dollar/1976-to-present-value?amount=1000000.


[Закрыть]). Партнеры тоже были новичками в этой области и главным образом интересовались полупроводниками. Они решились дать шанс компании Genentech воплотить в жизнь свое видение будущего, а та, в свою очередь, рискнула поработать с инвесторами, которым, в отличие от федерального правительства, нужно было вернуть свои средства. Будучи новым предприятием, компания Genentech не тратилась на удобства. Примерно в то же время, когда Стив Джобс и Стив Возняк собирали в гараже компьютеры, группа ученых из Genentech в неприглядной промзоне на южной окраине Сан-Франциско, в помещении грузового склада для авиаперевозок, приступила к оборудованию биохимической лаборатории. Используя технологию рекомбинантной ДНК, Genentech добилась первых успехов. В лабораториях компании был синтезирован соматостатин – гормон поджелудочной железы, который помогает регулировать работу эндокринной системы. Когда стало известно, что компания Eli Lilly объявила свой инсулиновый конкурс, в Genentech подумали, что у них есть жизнеспособное, хоть и совершенно невероятное решение проблемы с поставками.

Поскольку метод рекомбинантной ДНК, применяемый Genentech, бросал вызов общепринятым представлениям, среди университетских научных центров нашлось совсем немного желающих предложить фирме партнерство или предоставить лаборатории для проведения работ. Для участия в конкурентной борьбе Genentech требовалось расширить штат ученых, готовых разрабатывать тему использования рекомбинантной ДНК для производства инсулина. При этом работы должны были вестись в арендованных лабораториях в секретном режиме. Обещанная награда была огромной, однако серебряных и бронзовых медалей конкурс не предусматривал: Eli Lilly интересовала только та команда, которая создаст безопасный масштабируемый продукт. Перед Genentech стояла задача обойти соперников и получить контракт, в противном случае, несмотря на проделанный колоссальный труд, команда осталась бы с пустыми руками.

Эксперимент требовал круглосуточной работы по усовершенствованию техники соединения генов, которую в Genentech изначально разработали для синтеза соматостатина. Кроме того, требовалось больше людей. От Eli Lilly выделили дополнительные средства, и учредители привлекли молодых ученых, едва окончивших аспирантуру. Это были чрезвычайно разноплановые специалисты – для проведения биомедицинского исследования Genentech собрала не обычную группу, а суперкоманду{23}23
  K. Itakura, T. Hirose, R. Crea, A. D. Riggs, H. L. Heyneker, F. Bolivar, and H. W. Boyer, "Expression in Escherichia coli of a Chemically Synthesized Gene for the Hormone Somatostatin," Science 198, no. 4321 (December 9, 1977): 1056–63, https://doi.org/10.1126/science.412251.


[Закрыть], в состав которой вошли химики-органики Деннис Клейд и Дэвид Геддель, работавшие над клонированием ДНК в Стэнфордском исследовательском институте, биохимик Роберто Креа, который специализировался на модификации нуклеотидов, генетик Артур Риггс, который экспрессировал первый искусственный ген в бактериях, и Кейичи Итакура, принимавший участие в разработке технологии рекомбинантной ДНК{24}24
  «Genentech,» Kleiner Perkins, www.kleinerperkins.com/case-study/genentech.


[Закрыть].

Проблема, с которой столкнулась компания Genentech при синтезе молекулы инсулина, заключается в том, что эта молекула состоит из длинных цепей аминокислот – их в этой молекуле 51, а не 14, как в случае с соматостатином. У вас при мыслях о белке, возможно, возникает ассоциация с яичницей или с куриной грудкой. Для сотрудников Genentech белки, выступающие катализаторами большинства химических реакций в живых клетках и контролирующие практически все клеточные процессы, были ключом к получению инсулина.

Но даже если бы ученым удалось выстроить 51 аминокислоту – комбинацию молекул, составляющих белок, – точно по порядку, то для производства инсулина их все равно нужно было бы воссоздавать{25}25
  Genentech. «Cloning Insulin.» Genentech: Breakthrough science. One moment, one day, one person at a time. https://www.gene.com/stories/cloning-insulin.


[Закрыть]. Для этого необходимо правильно выполнить химическое соединение фрагментов ДНК, сшить их и пересадить в бактерии. И это лишь половина дела. Вдобавок требуется взломать структуру бактерий и заставить их вырабатывать синтезированные цепи инсулина, что не так-то просто. Если все сделано правильно, далее предстоит заняться очисткой цепей инсулина, объединить их в полную молекулу, а затем надеяться, что она идентична молекуле, которую вырабатывает поджелудочная железа человека. Эта была невероятная по дерзости идея конструирования на клеточном уровне, которую стремился осуществить страдающий от хронического недофинансирования крошечный коллектив ученых, чьи представления о будущем одним казались мистическими, а другим попросту опасными. Сложность задачи и масштабы конкуренции вынуждали команду Genentech работать втайне от домашних, пропадая в лабораториях и на заброшенном складе, вдали от благословенных залов Гарварда и Калифорнийского университета, в условиях сильнейшего стресса и жестких сроков. Прежде всего предстояло создать синтетический ген с правильной последовательностью ДНК, которая послужила бы инструкцией белку. Затем этот ген нужно было перенести в правильное место организма (в качестве которого выбрали бактерию E. coli, кишечную палочку), способного прочитать инструкции и выработать желаемый белок – в данном случае инсулин.

Ученые старательно смешивали химические вещества, вновь и вновь проверяли различные комбинации, добиваясь верной последовательности в нитях ДНК. Кроме того, нужно было работать с самой бактерией, чтобы понять, в каком именно месте сращивать кишечную палочку с синтетическим геном для производства требуемого белка. Этот процесс напоминает конкурс кондитеров. Представьте, что члены жюри дают вам одну коробку с ингредиентами, вторую коробку с утварью и посудой, а еще духовку и ставят задачу в предельно сжатый срок без всяких подсказок испечь на допотопной кухне шоколадный торт из 12 коржей.

Тем не менее ранним утром 21 августа 1978 г. – гораздо раньше своих конкурентов и к огромному всеобщему (в том числе и собственному) удивлению – они достали из духовки идеальный торт{26}26
  Там же.


[Закрыть]. Специалистам Genentech удалось подобрать точную последовательность ДНК, научить организм выполнять команды и производить инсулин человека. Это событие положило начало биотехнологии и ознаменовало появление новой области науки, получившей название «синтетическая биология». Компания Eli Lilly подписала с Genentech многомиллионный двадцатилетний контракт на разработку и продвижение на рынке первого в мире продукта биотехнологии, хумулина, в 1982 г. получившего одобрение Федерального управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA){27}27
  Suzanne White Junod, «Celebrating a Milestone: FDA's Approval of First Genetically-Engineered Product,» https://www.fda.gov/media/110447/download.


[Закрыть].

ФАБРИКА ЖИЗНИ

Поистине удивительное достижение компании Genentech открыло человеческому обществу новые перспективы на будущее. Мы впервые вмешались в биологический процесс, чтобы путем манипуляций с клетками и молекулами изменить то, что организм делал бы естественным образом. У здоровых людей клетки напоминают футуристическую автоматизированную, компьютеризированную фабрику высочайшего уровня эффективности. Представьте себе сети слаженно работающих современных роботов, 3D-принтеры, по требованию выпускающие все необходимое в любом количестве, цепочку поставок и систему логистики, оптимизированную для максимальной производительности, операционную систему с кодом в миллиарды строк, которая действует безостановочно. За всю историю человечества нам не удалось построить столь технологичную и совершенную машину или фабрики. Ваше тело – это мобильный гигакомплекс примерно из 40 трлн{28}28
  «An Estimation of the Number of Cells in the Human Body,» Annals of Human Biology, https://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/03014460.2013.807878.


[Закрыть] футуристических клеточных фабрик, которые работают сообща, чтобы поддерживать в вас жизнь. Каждая из таких фабрик включает три основных компонента: набор инструкций, систему связи для передачи этих инструкций и производственную линию, выпускающую определенный продукт. Эти компоненты – ДНК, РНК и белок. Необъятная по широте генетическая экосистема, отвечающая за все формы жизни, состоит лишь из этих трех важнейших молекулярных агентов.

Из школьных уроков биологии мы знаем о напоминающей винтовую лестницу двойной спирали ДНК. Ее очень легко узнать, она известна всем и содержит нуклеотиды, обозначенные буквами A (аденин), T (тимин), G (гуанин) и C (цитозин) и химически связанные с сахарофосфатным основанием (дезоксирибоза и кислота). Нуклеотиды, образуя пары, плотно сцепляются друг с другом. Впрочем, разъединяются они относительно легко. При этом двойная спираль ДНК расходится в стороны, подобно застежке-молнии. Когда ДНК «расстегивается», клетка способна создавать точные копии своей ДНК, используя «расстегнутую» ДНК в качестве шаблона для записи новых, дополнительных нитей, а затем вновь сплетает обе нити. Порядок (или последовательность) четырех нуклеотидов в цепи ДНК кодирует информацию, которая необходима клетке для жизни и размножения. ДНК хранит наши генетические инструкции, и, хотя другие микроорганизмы (такие, как вирусы) могут иметь собственный набор инструкций, в пределах клетки правит балом именно ДНК. Не будет преувеличением сказать, что молекула ДНК считается, пожалуй, самой значимой молекулой во все времена (хотя у воды и кофеина, несомненно, тоже есть сторонники).

ДНК в клетках хранит генетические инструкции, но для того, чтобы сообщить клеточной фабрике, чего хочет от нее ДНК, требуется рибонуклеиновая кислота, или РНК. В расположенной внутри клетки сложной машине, называемой рибосомой, происходит преобразование (трансляция) РНК в последовательность аминокислот. Когда РНК попадает в рибосому, происходит волшебство. Матричная РНК, или мРНК, прикрепляется к рибосоме и ищет биологический эквивалент кнопки «Пуск» – трехбуквенную последовательность, обозначаемую как кодон. Рибосома обрабатывает всю нить мРНК, считывая каждый набор из трех букв, пока не обнаружит кнопку «Стоп». Тем временем вырабатывается продукт клеточной фабрики – белок.

Белки, представляющие собой цепочки аминокислот, – это основной структурный материал клеток, они проделывают большую часть оперативной работы. Существуют тысячи их типов, выполняющих целый спектр функций. Структурные белки, например коллаген, создают мягкий остов нашего тела в виде сухожилий и хрящей. Транспортный белок гемоглобин в красных кровяных тельцах перемещает кислород, играющий исключительно важную роль. Антитела – Y-образные белки обладают особыми способностями к распознаванию: впервые встречаясь с микробом, они прикрепляются к нему и либо сообща его уничтожают, либо блокируют, чтобы не заражал другие клетки. После выздоровления в организме в качестве клеток памяти остается небольшое количество вырабатывающих антитела иммунных клеток, которые при следующей встрече с тем же болезнетворным микробом вновь бросаются в бой. Такую же реакцию призваны вызывать и вакцины. Известно более 500 аминокислот, но в биологических системах регулярно встречаются лишь 20{29}29
  Christopher T. Walsh, Robert V. O'Brien, and Chaitan Khosla, «Nonproteinogenic Amino Acid Building Blocks for Nonribosomal Peptide and Hybrid Polyketide Scaffolds,» Angewandte Chemie 52, no. 28 (July 8, 2013): 7098–124, https://doi.org/10.1002/anie.201208344.


[Закрыть]. Если клетка – это футуристическая фабрика, то геном можно представить в виде футуристической операционной системы, в которой гены могут быть включены или выключены. У двух организмов может быть один и тот же ген, связанный с определенным признаком, но, если этот ген не включен, проявляться он не будет. Контроль над тем, какие гены включены, а какие выключены и в какой степени они активны, сложен и регламентирован. В нем участвуют не кодирующие белок последовательности, такие как промоторы и энхансеры, а также различные белковые факторы транскрипции. Это с трудом поддается изучению, поскольку указанные факторы трудно измерить в реальном времени, но вот пример из дикой фауны: большой зимний скат – представитель вида хрящевых рыб плоской формы – автоматически включает гены, дабы, изменив структуру тела, адаптироваться к повышению температуры воды в зимнее время, вызванному изменением климата{30}30
  Kavya Balaraman, «Fish Turn on Genes to Adapt to Climate Change,» Scientific American, October 27, 2016, www.scientificamerican.com/article/fish-turn-on-genes-to-adapt-to-climate-change.


[Закрыть]. В отличие от традиционного завода или традиционного компьютера, где логика и структурные механизмы существуют отдельно друг от друга, операционная система для жизни требует полного взаимодействия – и мы только начинаем разбираться, как все это работает вместе. В традиционных компьютерах, таких как ваш ноутбук или смартфон, логика и структурные механизмы автономны. Допустим, на новом компьютере установлена последняя версия Windows, однако игры и программы для повышения производительности нужно покупать отдельно и загружать потом в устройство. В биологии, где машина глубоко взаимосвязана с информацией, все иначе.

Современные электронные компьютеры всё еще представляют собой улучшенную версию калькуляторов. Они так же потребляют энергию, такие же непрочные, не могут сами себя ремонтировать или воспроизводить и без подключения к принтеру не способны произвести ничего осязаемого. Клетки – устройства, которыми мечтали бы стать традиционные компьютеры, умей они мечтать: клетки сами себя воспроизводят, ремонтируют и работают практически от любого источника энергии.

Вот почему новаторская работа Genentech имела принципиальное значение, и вот почему в будущем синтетическая биология изменит жизнь. Когда мы научимся говорить на языке биологии и управлять им, у нас появится возможность влиять на то, что происходит в клетках. Не просто читать код и редактировать его – клонировать инсулин или вносить мелкие исправления, – а писать новые инструкции, обеспечивать их доставку по назначению и производить новые биологические продукты на той, клеточной, стороне. Хумулин был ранним продуктом синтетической биологии – области, пока совсем новой и развивающейся. Исследователи, чья деятельность связана с данной научной сферой, пытаются очертить ее контуры, при этом она охватывает химию, биологию, компьютерные технологии, проектирование и дизайн с единственной целью – получить доступ к клеточной фабрике и к операционной системе жизни, чтобы написать новый (и, возможно, лучший) биологический код.

Синтетическая биология пересекается с компьютерными технологиями, и в частности с искусственным интеллектом, используя машинное обучение и выявляя значимые закономерности в больших массивах данных. На машинном обучении работают сервисы, которыми вы часто пользуетесь, например рекомендации на YouTube и Spotify, а также голосовые помощники вроде Alexa и Siri. В контексте биологии машинное обучение позволяет исследователям выявлять, продвигаясь бесчисленными мелкими шажками, новые закономерности. Проведение опытов с несколькими переменными часто требует мельчайших методичных изменений в измерениях, материалах и исходных данных – и в итоге жизнеспособного продукта все равно может не получиться. DeepMind, подразделение компании Google, занимающееся исследованием и созданием систем искусственного интеллекта, которые затем применяются для решения сложных проблем, разработало способ тестирования и моделирования многосоставной структуры укладки (сворачивания) длинных цепочек аминокислот, решив тем самым проблему, долгое время не дававшую покоя ученым. Разработанная DeepMind для этой цели система AlphaFold была использована, чтобы предсказать структуру более чем 350 000 белков человека и 20 модельных организмов. К 2022 г. набор данных должен был, по ожиданиям, превысить 130 млн структур{31}31
  Ewen Callaway, «DeepMind's AI Predicts Structures for a Vast Trove of Proteins,» Nature News, July 22, 2021, www.nature.com/articles/d41586-021-02025-4.


[Закрыть]. Это позволит исследователям синтезировать новые препараты гораздо быстрее, чем путем подбора, как делали в Genentech при создании хумулина{32}32
  AlphaFold team, «A Solution to a 50-Year-Old Grand Challenge in Biology,» DeepMind, November 30, 2020, https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology.


[Закрыть]. В результате применения данного метода и других подходов синтетической биологии лаборатории чаще будут находить удачные варианты, что снизит стоимость вывода новых лекарств на рынок. Исследователи Genentech синтезировали инсулин человека до наступления эры искусственного интеллекта и компьютеров, использующих огромные массивы данных, машинное обучение и глубокие нейронные сети, созданные для того, чтобы превзойти по сообразительности самых умных представителей человечества. Сегодня существуют обширные базы данных о белках и обмене веществ, а компьютеры способны вновь и вновь запускать миллиарды процессов моделирования в поисках решения вычислительных задач. Если бы та же группа исследователей взялась за решение инсулиновой проблемы сейчас, им бы не пришлось месяцами круглосуточно корпеть в лаборатории над пробирками и чашками Петри. При наличии платформы, управляемой искусственным интеллектом, они в течение нескольких часов перебрали бы все возможные трехбуквенные комбинации и нашли бы идеальное решение.