Текст книги "Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований"

Зачем нужны доказательства?

На самом деле термин «доказательная медицина» появился не так давно, в 1990-е годы. Именно тогда его предложили использовать учёные из Университета Мак-Мастера, Канада. Суть заключается в том, что лечиться надо только проверенными способами. Причём не только эффективными, но и максимально безопасными. Люди боятся за своё здоровье, это логично. Отсюда появляется необходимость в доказательствах.

При этом вводится довольно сложная иерархия доказательств. Допустим, вы говорите, что марсианская клубника всё-таки эффективна в терапии дерматита, а некий Вася утверждает, что ещё от дерматита можно лечиться марсианской ежевикой. Что делать врачу в таком положении? Поэтому нужно оценить, насколько корректно были произведены эксперименты, а в идеале вообще сравнить в одном и том же исследовании эффективность клубники с эффективностью ежевики. Чем больше будет исследований, тем больше будет доказательств.

У исследований может быть много проблем. Например, это могут быть маленькие выборки. Группа пациентов в 20 человек слишком мала для того, чтобы представлять всю популяцию пациентов. 20 человек – это даже не по человеку на регион России, поэтому с точки зрения статистики эта выборка будет называться нерепрезентативной. Тут должны быть свои оговорки. Конечно, чем больше пациентов, тем лучше, в некоторых исследованиях участвуют тысячи, десятки тысяч пациентов. Но если исследователь находится только на начальном этапе? А что, если заболевание просто слишком редкое, чтобы набрать такое количество пациентов? Вот тут и всплывает необходимость комплексной экспертной оценки.

Существует ещё одна проблема – так называемая плохая фарма. Учёные тоже хотят кушать. Поэтому очень важно представить именно собственное исследование в выгодном свете. Некоторые исследователи не гнушаются при этом подтасовывать результаты, отбирать только тех пациентов, которых выгодно включить в исследование, или вовсе умалчивать о результатах. Не всегда, к сожалению, их можно сразу поймать за руку. Гораздо проще найти непосредственные ошибки в логике, подходе к исследованию или в статистической обработке, чем в реальном подтасовывании. К счастью, развитие системы рецензирования в журналах и проведение коллективных научных мероприятий со множеством специалистов уменьшают вероятность того, что нас кто-то жестоко обманывает.

Некоторые исследования просто проводятся не на тех моделях. Самый известный пример – это талидомид. Это такое вещество, которое учёные предлагали использовать в качестве успокоительного, в том числе беременным. Изначально оно разрабатывалось как противосудорожное, но потом в ходе исследований на животных оказалось, что оно обладает седативными свойствами. Это вообще периодически случается: рассчитываешь получить один эффект, но получаешь совершенно другой. Беременным женщинам талидомид стали назначать для лечения тошноты по утрам. Его использовали в 46 странах по всему миру, он стал одним из самых продаваемых препаратов, реклама утверждала, что он полностью безопасен (рис. 3)^[20].

Рис. 3. Упаковка талидомида из Великобритании, где он продавался под названием Диставал

Первое время всё было неплохо. Но потом стали поступать сообщения о различных побочных эффектах препарата, например о периферической невропатии[2]2
  Поражение нервной системы, характеризующееся болью, мышечной слабостью, онемением, повышенной чувствительностью, потерей координации и многими другими симптомами.


[Закрыть]. В США, к слову, препарат не был одобрен для применения со стороны FDA, так как производитель (Chemie Grünenthal), по мнению специалиста FDA доктора Фрэнсис Келси, знал о таких побочных эффектах и умышленно умолчал о них^[20].

Следом грянул гром: у беременных женщин, принимавших талидомид, родились дети с различными дефектами развития. Выяснилось, что ещё за несколько лет до трагедии один из сотрудников фармкомпании давал ещё не выпущенный официально препарат своей беременной жене. Дочка этого сотрудника родилась без ушных раковин. На тот момент это был единичный случай, поэтому с приёмом препарата этот дефект никто не связал. Когда же начали появляться сообщения о тысячах таких детей, рождённых матерями, принимавшими талидомид, специалисты забили тревогу. К 1962 году талидомид был изъят из оборота в большинстве стран^[20].

Это было большой неожиданностью, в том числе и для представителей фармкомпании. Никто не ожидал такого эффекта. Первоначально представители Chemie Grünenthal отрицали взаимосвязь эпидемии врождённых пороков и приёма талидомида, однако впоследствии такая связь была чётко доказана. При этом многие эксперты сходятся во мнении, что Chemie Grünenthal проводили испытания лекарства по всем стандартам того времени. Неясным остаётся только то, знали ли в фармкомпании о таком возможном тератогенном эффекте или вся проблема состояла только в том, что для тестирования использовались неверные модели. Оказалось, что мыши, на которых тестировалось лекарство, менее чувствительны к его воздействию, чем приматы, к которым относится и человек. Почему это так, пока неясно^[21,22].

Талидомидная катастрофа навсегда изменила подход к тестированию лекарств. Сейчас обязательными являются исследования как in vitro, так и in vivo, причём последние проводятся на нескольких видах животных, чтобы ничего подобного никогда не повторялось. Читатель, конечно, может возразить: почему бы не проводить исследования на приматах, ведь они наши ближайшие родственники? Тут есть несколько причин.

Первая – это, безусловно, этика. Приматы – наши родственники. Чем «ближе» к человеку животное, тем сложнее доказать комиссии по этике необходимость проведения эксперимента именно на нём: почему тогда не сразу на людях? Этика сильно влияет на проведение экспериментов, и это спасает многих животных, ведь для проведения экспериментов на любых животных нужно сначала доказать, что это надо сделать. Поэтому без стадии исследований на клетках как животных, так и человеческих никуда. Вторая – финансовый вопрос. Приматы стоят очень дорого. Репрезентативная выборка приматов для клинических исследований влетит в копеечку. К тому же у приматов не такие большие популяции и не такие непродолжительные беременности, как у более мелких животных. Третья – наши ближайшие родственники всё равно не мы. Мы можем только предполагать, какой будет разница в реакциях обезьяньего и человеческого организмов на препараты. Люди не до конца изучили даже своё тело, что уж говорить о других животных. Талидомидная катастрофа показала, что существуют видовые различия в реакции на лекарства, и у нас совершенно нет гарантий, что при тестировании на приматах всё пройдёт гладко.

Рис. 4. Луиз Медас, одна из пострадавших от талидомида, и её отец

Исследователи смогли выяснить, что молекуле талидомида свойственна оптическая изомерия. Это означает, что есть две молекулы талидомида, при этом одна из них как раз отвечает за седативный эффект, тогда как вторая обладает разрушительными свойствами и способна вклиниваться в ДНК. Одна форма молекулы может переходить в другую, поэтому каким-то образом «очистить» лекарство не получится.

Рис. 5. Дети, пострадавшие от талидомида, Германия, 1968 год

Самое интересное случилось после. Я уже говорила о том, что иногда исследуешь одно, а получаешь совсем другое. Так вышло и с талидомидом. Сейчас его вполне успешно используют для терапии некоторых заболеваний, например множественной миеломы. Это вид рака «белых» клеток крови, лейкоцитов. Эти клетки образуются в некоторых костях, в части, которая называется костным мозгом. У пациентов с множественной миеломой костный мозг производит слишком много лейкоцитов и недостаточно других клеток крови. Существует специальная схема терапии множественной миеломы талидомидом, которая предусматривает обязательный контроль за состоянием пациентов женского пола: согласно этой схеме, необходимо проверять, не беременна ли женщина^[20]. Талидомид показал высокую противоопухолевую активность, схемы терапии с ним применяются повсеместно, возрождение лекарства произошло в 2000-х годах, когда он получил международное одобрение^[23,24]. Пожалуй, ни один другой препарат не обладает такой богатой историей и не повлиял на развитие доказательной медицины в большей степени.

Сейчас лекарства проходят много проверок: сначала моделирование, работа с литературой, затем проверка на клеточных культурах человека и животных, затем – исследования на животных и только потом – испытания на людях. Из-за большого количества этапов и необходимости проверять и перепроверять всё по много раз производство лекарств растягивается на долгие годы. Но это та цена, которую нам сейчас приходится платить, чтобы таких трагедий больше не происходило.

Конечно, исследования на животных неидеальны. Это большая проблема: как экстраполировать данные с животных на человека? Учёные по всему миру работают над решением этой проблемы, придумывая всё новые и новые модели для изучения различных заболеваний, внедряя 3D-печать, разрабатывая хотя бы минимально инвазивные и травмирующие методики. Дело тут даже не в слепой зоозащите, а в том, что люди и мыши – разные виды, хоть и с относительно похожей ДНК. Но наши различия могут быть критичными.

У доказательной медицины существуют и противники. Опустим сейчас откровенное фричество и шарлатанство и попробуем определиться, кто эти противники. Как правило, это представители различных течений альтернативной медицины. Сюда можно отнести и фитотерапию, и остеопатию, и уринотерапию, и множество других разных терапий и практик. Отличает их то, что эффективность методов этих течений не была должным образом доказана. По сути всё, что не является в чистом виде доказательной медициной. У доказательной медицины тоже есть определённая градация доказательств (о ней мы поговорим в следующих главах). Это значит, что не для каждого утверждения были проведены достаточно масштабные, методологически верные исследования. Возможно, эффект от исследуемого метода лечения был недостаточно хорош. Однако отличие в том, что в рекомендациях для врачей такие вещи обязательно отмечаются, и специалист всегда может понять, какого эффекта ожидать от того или иного препарата.

Альтернативные подходы в медицине сохраняются по многим причинам, а иногда даже применяются непосредственно врачами доказательной медицины, но про это чуть позже. Одна из таких причин – жажда наживы. К сожалению, мы живём в мире, где шарлатанство не искоренено. Другая причина – истинная вера врачевателя в то, что он делает. Проблема с верой уже обсуждалась выше, но я повторюсь: вера и наука – это вещи из разных плоскостей. Конечно, читатель может возразить: «Но ведь среди учёных есть не только воинствующие Докинзы, но и вполне себе верующие, религиозные люди!» Это действительно так. Несмотря на то, что среди учёных религиозных людей меньше (хотя и не во всех странах, а процент верующих учёных отличается ещё и в зависимости от религии)^[25,26], религиозность им не чужда. Но как методы современной науки нельзя в полной мере применять в религии, так и религиозный, сакральный опыт нельзя распространять на науку.

Ещё одна причина – отсутствие необходимого образования или возможности его получить. Врачи – тоже люди. Шутка о том, что врач никогда бы не пошёл лечиться к своим одногруппникам, конечно, преувеличена, ведь формирование горизонтальных связей никто не отменял. Но доля правды в ней всё же есть: врач – это не идеальная машина для выяснения диагноза. Врач, как и другие люди, склонен ошибаться, ему свойственны когнитивные искажения. Иногда медик и рад бы получить новые знания, но ему не дают это сделать жизненные обстоятельства, например, нехватка денежных средств.

Ну и наконец, элемент некой «интуиции» у врача доказательной медицины всё же остаётся, однако в большей степени он базируется на данных клинических исследований и собственном врачебном опыте в данной конкретной больнице в данном конкретном регионе. Да-да, эпидемиологические исследования, в которых рассказывается о распространённости какого-либо заболевания в каком-нибудь регионе, возможно, выглядят сухо и неинтересно, но они на самом деле очень полезны. Кроме того, если врач видит, что у пациента нет никакого серьёзного заболевания, а прописывать ему лекарства нельзя, но пациент прям сильно настаивает на этом, врач может пойти на хитрость и выписать ему пустышку. Зачем? Для успокоения пациента. Тут работает два принципа. Первый – «как будет лучше пациенту». Если пациенту позарез надо лечиться таблетками, будут ему таблетки. Второй – «не навредить». Если у пациента реальное заболевание, а врач прописывает ему пустышку, ничего хорошего из этой затеи не выйдет. Конечно, такой подход практикуют далеко не все врачи, да и он весьма спорный, но такое случается в реальной практике.

Шесть китов медицины доказательств

Надлежащая практика

Итак, представим, что мы исследователи и нам надо изучить какое-то вещество N. Нам нужно понять, как оно будет действовать на организм человека, не опасно ли оно. Из предыдущей главы мы знаем, что без соблюдения этических норм никакого исследования нам не провести. Также мы помним, что для начала надо проводить тесты на клетках, потом – на животных, а потом – на людях. Звучит отлично. Мы принимаемся за синтез вещества, затем переносим его в специально оборудованную комнату, где собираемся налить его прямо сверху на клетки. Но тут нас посещает комиссия и выявляет целую уйму нарушений. Из-за этого у нас возникают проблемы на всех уровнях производства, оно встаёт, мы теряем деньги. Почему так произошло? Потому что мы громко заявляли (и даже имели подтверждающие бумаги!), что мы работаем по стандартам и специальным протоколам, а комиссия выявила, что это не так. В особо запущенных случаях могут даже отозвать подтверждающие документы.

Поэтому давайте разбираться, как сделать так, чтоб всё было правильно и хорошо. Мы уже в общих чертах знаем, что такое доказательная медицина. Для того, чтобы учёные из разных стран могли сравнивать результаты своих исследований, необходимо как-то стандартизировать протоколы. В начале прошлого века, например, остро стояла проблема с созданием питательных сред для выращивания клеток. Каждый придумывал что-то своё, добавлял вещества в каких-то своих концентрациях. Понятное дело, что ни о какой стандартизации речи и быть не могло. Представьте, что было бы, если бы мы проводили исследования в таких условиях. Во многих случаях нельзя было бы сравнивать результаты, а что ещё хуже – объединять данные[3]3
  Это нам пригодится при написании больших систематических обзоров или метаанализов. Подробнее об этом написано в разделе «Работающая гипотеза».


[Закрыть]. Но самая большая проблема в контексте медицины – это, конечно, безопасность. Без чёткой стандартизации невозможно обеспечить безопасность лекарств, производимых не то что в разных странах, а даже в одной фармкомпании, но в разные месяцы.

Сейчас существуют чёткие протоколы, которых необходимо придерживаться. Особенно строго за этим следят непосредственно на производстве, ведь от того, какое вещество получится в итоге, зависят жизни людей. В исследовательской части на стадии до тестирования на клетках и животных могут быть некоторые допущения или отклонения, но и здесь они, как правило, в рамках протокола. Может быть написано что-то вроде: «Концентрации подбираются индивидуально в соответствии с целями исследования». По сути в таком случае исследователю даётся некоторая свобода действий, но только по одному-единственному пункту. В остальных же случаях, когда проводятся непосредственно доклинические и клинические испытания[4]4
  Доклинические испытания – исследования не на людях. Они проводятся для проверки конкретного вещества и его биологического действия, выбора дозировок, определения токсичности и прочих параметров. Клинические исследования – это исследования, в которых проверяются эффективность и безопасность лекарственного средства непосредственно на выборках людей. Существующие протоколы не подразумевают возможности регистрации препарата и выхода его на рынок без проведения доклинических и клинических испытаний, при этом клинические испытания нельзя проводить до проведения доклинических (что логично вытекает из названий).


[Закрыть], подразумевается, что протоколы соблюдаются слово в слово, а молекула вещества на разных стадиях испытания не изменяется.

Давайте разбираться, какие же протоколы нам нужны. Нам нужны протоколы:

• для исследований на клетках и животных;

• для испытаний на людях;

• для контроля качества лекарственных средств и их хранения;

• для контроля продаж;

• для контроля фармаконадзора;

• для ведения соответствующей документации.

По желанию в этот список могут быть добавлены и другие протоколы, зачастую, например, правила выращивания, сбора и хранения исходного сырья для лекарств растительного происхождения, но мы не будем на них останавливаться, так как они довольно специфичны.

FDA установило требования к фармацевтическим препаратам, и свод этих требований называется кратко GxP. Это аббревиатура, в которой G означает good (вообще переводится как «хороший», но в данном случае – «надлежащий»), P – practice («практика»), а x – переменная, как в математических задачах, потому что эта буква может быть заменена любым другим словом, которое соответствующим образом дополнит акроним. Мы остановимся на понятиях о:

• GLP – Good Laboratory Practice – Надлежащая лабораторная практика;

• GCP – Good Clinical Practice – Надлежащая клиническая практика;

• GMP – Good Manufacturing Practice – Надлежащая производственная практика;

• GDP – Good Distribution Practice – Надлежащая практика по дистрибуции лекарственных средств;

• GVP – Good Pharmacovigilance Practices – Надлежащая практика фармаконадзора;

• GDocP – Good Documentation Practice – Надлежащая практика ведения документации.

Соответствующей деятельностью на территории Европейского союза занимается Европейское агентство лекарственных средств, в России – Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, различные отделы Министерства здравоохранения.

GLP

GLP – это общие принципы проведения доклинических испытаний. Сюда входят и регулирование самих исследований, и оценка благосостояния животных, и этические нормы. Все исследования, которые проводятся на животных, очень строго регулируются этим пакетом документов, который требует максимально гуманного подхода. Кроме того, GLP позволяет нам быть с определённой долей уверенными в безопасности химических веществ, которые мы тестируем. Конечно, вещество должно быть эффективно, но безопасность также важна. Если бы вам сказали, что лекарство, которое вы примите, навсегда вылечит вас от условной ангины, но в 50 % случаев будет вызывать рак лёгких, вряд ли бы вы стали его принимать. Я, конечно, утрирую, но большую часть рисков всё же стараются «поймать» ещё на стадии доклинических испытаний. GLP позволяет относительно стандартизировать тесты в разных странах и в разных лабораториях, так как требует определённых дозировок, методов статистического анализа, критериев подбора животных, а также определённую долю чистоты и концентрации исследуемого препарата. Это означает, например, что если в смеси находится больше примесей, чем это предусматривает протокол, такое исследование не будет выполнено по стандартам, а регулирующий орган заметит это и сделает о вас как об исследователе соответствующие выводы (ни к чему хорошему это не приведёт).

GCP

GCP – международный стандарт, контролирующий проведение экспериментов с участием людей. Это своего рода контроль качества таких исследований. Им регламентируется то, как именно будут защищаться права и безопасность испытуемых, как будет происходить оценка их состояния и охрана здоровья. Наверняка вы слышали о плацебо. Это такой эффект, когда пациент пьёт пустышку, а ему становится лучше. Своего рода самовнушение. Мы вообще очень подвержены такому внушению: подойдёт к нам серьёзного вида человек (чем старше, тем лучше!), одетый в белый халат, даст нам красивую таблеточку, блестящую, с какой-то мудрёной надписью на ней. Мы её выпьем – и нам становится лучше. Но ведь если у человека рак, нельзя же его оставить без лечения? До определённого момента плацебо, может, и поможет, но далеко на нём не уедешь. В таких случаях пациента не бросают на произвол судьбы, ему дают сразу два лекарства: то, которое точно действует, и то, которое мы хотим проверить. Чтобы в другой группе испытуемые не заподозрили чего-то, им тоже дают две таблетки: точно работающее лекарство и условную пустышку. Ведь состояние пациента – это главное, что нас в конечном итоге интересует, согласно Хельсинкской декларации.

GCP подразумевает определённые роли для всех участников исследования:

• регулирующие органы – эти организации проводят проверки и, как ни странно, всё регулируют;

• спонсор – как правило, какая-то организация или фармкомпания, за чей счёт проводится испытание;

• исследователь – специалист, непосредственно находящийся в исследовательском центре и именно проводящий исследование;

• пациент – человек, участвующий в исследовании и принимающий исследуемый препарат;

• различные этические комитеты – следят за тем, чтобы всё проходило в рамках принятых международных этических норм.

GCP позволяет понять, зачем и как проводить испытания. Благодаря протоколам GCP мы можем сравнивать разные исследования между собой. Мы можем координировать свои действия и проводить одно и то же испытание в разных исследовательских центрах в разных странах мира. Международные исследования, где принимает участие большое количество стран, очень высоко ценятся в науке, ведь они позволяют оценить эффект от метода терапии в разных популяциях. Будет ли эффективен тот или иной препарат или даже целый класс препаратов и в Африке, и в России? Будут ли с одинаковой частотой встречаться побочные явления? Применение GCP позволяет ответить на эти вопросы.

GMP

Допустим, наш препарат успешно прошёл доклинические и клинические испытания, показал свою эффективность, безопасность. Мы с вами использовали какое-то одно вещество, может, несколько. Теперь для массового производства нам необходимо, чтобы в каждой упаковке во всех аптеках мира было одно и то же. То есть нам нужны максимальная глобализация и стандартизация. Конечно, ещё на этапах доклинического исследования мы использовали в каждом эксперименте только определённым образом приготовленное лекарство, но тогда у нас и объёмы были меньше. Что делать? На помощь приходит надлежащая производственная практика.

GMP позволяет обеспечить одинаковое производство препарата по всему миру. Лекарство создаётся по специальным стандартам специально обученными работниками. Обязательно регламентируется контроль качества не только вещества, но и работы всех и каждого. Также оценке подвергаются рабочие условия. Ничего лишнего, никакой инфекции с носа химика-синтетика попасть в итоговую продукцию не должно. Кроме того, в зону производства допущены только строго определённые работники. Это значит, что какой бы вы ни были крутой юрист, вас к производственной технике не допустят.

Обязательному мониторингу подлежат материалы, с которыми работают химики и из которых сделана одежда и все окружающие людей предметы. Также сюда входят «ингредиенты» для приготовления конечного лекарства. Важна и рабочая техника. Каждый инструмент, каждые весы, любая установка или микроскоп должны быть откалиброваны, иметь определённые значения погрешности. Это важно по нескольким причинам. Верная калибровка позволяет не сильно расходиться теоретическим расчётам и практике, что важно с экономической точки зрения. Также калибровка и валидирование позволяют стабильно получать одинаковое вещество.

На фармацевтических заводах тоже работают, как ни странно, люди. Они квалифицированные и знающие специалисты, которые прошли все необходимые тесты и имеют соответствующую подготовку. Но это всё ещё люди. Поэтому GMP подразумевает ещё и контроль методов, которые используются для производства препарата. Сюда входят как производственная документация, так и вполне себе «приближенные» к производству инструкции, описания методик. Синтез некоторых веществ довольно трудоёмок, состоит из множества стадий, поэтому работники постоянно сверяются с инструкциями на каждом этапе производства препарата.

GDP

Допустим, мы смогли насинтезировать лекарство. После того, как мы произвели на свет энное количество упаковок лекарства, их было бы неплохо отправить в аптеки. Вопрос в том, как обеспечить максимальную стабильность препарата при транспортировке? Не секрет, что некоторые смеси до сих пор готовятся фармацевтами непосредственно в аптеке, так как в приготовленном состоянии они имеют определённый срок годности, не позволяющий их транспортировать. Свойства препарата же должны оставаться неизменными в период обозначенного срока годности.

Следовательно, нам надо поддерживать постоянные условия хранения. Некоторые лекарства нельзя хранить под прямыми солнечными лучами или при температуре выше определённого значения. Поэтому компания пользуется правилами GDP, или надлежащей практики дистрибуции лекарственных средств.

Также GDP предусматривает нашу безопасность. Как и в случае со взрывающимися смартфонами, так и в случае с лекарствами компания должна иметь возможность не только отследить все упаковки партии, но и в случае необходимости отозвать их обратно. Благодаря повсеместному применению GDP можно хранить лекарства в правильных условиях, оптимизировать их доставку до пунктов назначения, уменьшить риски загрязнения другими препаратами.

GVP

После того, как лекарство доставлено в аптеки, его контроль не уменьшается. GVP – это надлежащая практика фармаконадзора. Она позволяет обеспечить постоянный мониторинг за качеством препарата, выпущенного на рынок. Пациенты покупают лекарство и начинают жаловаться на побочные явления. GVP предусматривает необходимость регистрации всех таких обращений, их описания и предоставления специалистам для оценки: связана ли ситуация с приёмом препарата или это результат воздействия какого-то другого фактора? Понятное дело, что эта работа не может вестись без участия пациентов. Поэтому так важна обратная связь. Существуют специальные исследования, которые проверяет эффективность и безопасность уже существующих на рынке лекарств, о них мы поговорим немного позднее.

GDocP

Очевидно, что вся эта кутерьма с протоколами – та ещё бюрократия. Но даже на эту бюрократию есть специальный свод правил – GDocP. Эти рекомендации позволяют верно вести всю документацию и записи по всем исследованиям, протоколам, неудачным испытаниям и вообще по всему на свете. Это своего рода свод правил о том, как всё записывать. Благодаря таким записям можно в любой момент поднять их и обнаружить, где же скрывалась ошибка, с которой всё пошло не так.