Текст книги "Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус"

15. Gibson L.E., Cooke R.E. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics. 1959; 129: 892–897.

16. Hall E., Lapworth R. Use of sweat conductivity measurements. Annals of Clinical Biochemistry. 2010; 47: 390–392.

17. Sands D., Oltarzewski M., Nowakowska A., Zybert K. Bilateral sweat tests with two different methods as a part of cystic fibrosis newborn screening (CF NBS) protocol and additional quality control. Folia Histochem. Cystobiol. 2010; 30; 48(3): 358–365.

18. Sezer R.G., Aydemir G., Akcan A.B., Paketci C., Karaoglu A., Aydinoz S., Bozaykut A. Nanoduct sweat conductivity measurements in 2664 patients: relationship to age, arterial blood gas, serum electrolyte profiles and clinical diagnosis. J. Clin. Med Res. 2013; 5 (1): 34–41.

19. Langen A.V.,. Dompeling E., Yntema J.B., Arets B., Tiddens H., Loeber G., Dankert-Roelse J. Clinical evaluation of the Nanoduct sweat test system in the diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Eur J. Pediatr. 2015; 174 (8): 1025–1034.

20. Barben J., Ammann R.A., Metlagel A., Schöni M.H. Conductivity determined by a new sweat analyzer compared with chloride concentrations for the diagnosis of cystic fibrosis. J. Pediatr. 2005; 146: 183–188.

21. Eng W., Le Grys V.A., Shechter M.S., Laughon M.M., Barker P.M. Sweat-testing in pre-term and full-term infants less than 6 weeks of age. Pediatr Pulmonol. 2005; 40: 64–67.

22. Legris V.A., Yankaskas J.R., Quittell L.M., Marshall B.C., Mogayzel P.J. Jr. Diagnostic sweat testing: The Cystic Fibrosis Foundation guidelines. J. Pediatr. 2007; 151(1): 85–89.

23. Farell P.M., Rosenstein B.J., White T.B., Accurso F.J., Castellani C., Cutting G.R., Durie P.R., Legrys V.A., Massie J., Parad R.B., Rock M.J., Campbell P.W. 3rd. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J. Pediatr. 2008; 153(2): 4–14.

24. Knowles M.R., Hohneker K.W., Zhou Z., Olsen J.C., Noah T.L., Ping-Chuanhu, Leigh M.W., Engelhardt J.F., Edwards L.J., Jones K.R., Grossman M., Wilson J.M., Johnson L.G., Boucher R.C. A controlled study of adenoviral-vector-mediated gene transfer in the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 823–831.

25. Derichs N., Sanz J., Von Kanel T., Stolpe C., Zapf A., Tümmler B., Gallati S., Ballmann M. Intestinal current measurement for diagnostic classification of patients with questionable cystic fibrosis: validation and reference data. Thorax. 2010; 65 (7): 594–599.

26. Servidoni M.F., Sousa M., Vinagre A.M., Cardoso S.R., Ribeiro M.A., Meirelles L.R., De Carvalho R.B., Kunzelmann K., Ribeiro A.F., Ribeiro J.D., Amaral M.D. Rectal forceps biopsy procedure in cystic fibrosis: technical aspects and patients perspective for clinical trials feasibility. BMC Gastroenterology. 2013; 20; 13 (1): 91.

27. Webster H.L. Laboratory diagnosis of cystic fibrosis. Crit Rev Clin Lab Sci. 1983: 18 (4): 313–338.

28. Wilschanski M., Zielenski J., Markiewicz D., Tsui L.C., Corey M., Levison H., Durie P.R. Correlation of sweat chloride concentration with classes of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. J. Pediatr. 1995; 127 (5): 705–710.

29. Stewart B., Zabner J., Shuber A.P., Welsh M.J., McCray P.B. Jr. Normal sweat chloride values do not exclude the diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151 (3 Pt1): 899–903.

30. Hodson M., Geddes D., Bush A. Cystic fibrosis. Third edition. https://www.amazon.com/Cystic-Fibrosis-Third-Margaret-Hodson/dp/0340907584#reader_0340907584. (дата обращения – 31.12.2016).

31. Guidelines for the performance of the sweat test for the investigation of the CF in the UK. 2014. http:// www.rcpch.ac.uk/child-health/standards-care/clinical-guidelines-and-standards/endorsed-and-supported/respiratory-med#ACB (дата обращения – 31.12.2016).

32. Munck A., Mayell S.J., Winters V. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2015; 14: 706–713.

33. Gomez L.M., Patuzzo C., Castellani C., Bovo P., Cavallini G., Mastella G., Pignatti P.F. CFTR and cationic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis and neonatal hypertrypsinemia. Pancreatology. 2001; 1 (5): 538–542.

34. Castellani C., Picci L., Scarpa M. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values than non-carriers. AJMG. 2005; 135A (2): 142–144.

35. Sermet-Gadelous I., Mayell S.J., Southern K.W. Guidelines on the early management of infants diagnosed with cystic fibrosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2010; 9 (5): 323–329.

36. Sims E.J., Clark A., McCormick J., Mehta G., Connett G., Mehta A. United Kingdom Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2 months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics. 2007; 119: 19–28.

37. Красовский С.А., Петрова Н.В., Степанова А.А., Усачева М.В., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., Никонова В.С. Клиническое течение заболевания у взрослых, больных муковисцидозом, – носителей «мягких» мутаций. Пульмонология. 2012; (6): 5–11.

38. De Oronzo M.A. Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and neonatal outcome? J. Prenat. Med. 2011; 5 (1): 9–13.

3. Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе*

Муковисцидоз (МВ) – частое моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена CFTR (ABCC7). Ген CFTR содержит 27 экзонов и расположен в регионе 31.1 длинного плеча 7-й хромосомы (7q31.1). Значительные достижения в развитии методов и технологий молекулярно-генетического тестирования позволяют в большинстве случаев успешно осуществлять молекулярно-генетическую диагностику МВ. Наибольшую трудность в настоящий момент представляет оценка вклада в развитие заболевания редких и ранее не идентифицированных мутаций, а также определение связи генотип-фенотип и влияния генов-модификаторов на тяжесть заболевания.

3.1. Типы генетических мутаций

Выявленные в гене CFTR мутации по типам распределяются следующим образом: миссенс-мутации составляют 39,61%; мутации со сдвигом рамки считывания – 15,60%; мутации, нарушающие сайт сплайсинга, – 11,36%; нонсенс-мутации – 8,32%; делеции/инсерции без сдвига рамки считывания – 1,99%; промоторные мутации – 0,75%; обширные перестройки, охватывающие несколько экзонов, – 2,59%; вариантные последовательности (полиморфизмы) – 13,30%; изменения последовательности, клинические последствия которых не доказаны, – 6,38% всех аллелей [1]. Случаи мутаций de novo и однородительской дисомии хромосомы 7, несущей мутантный ген CFTR, единичны [2].

Связь мутаций в гене CFTR с клиническими проявлениями МВ

Все мутации в гене CFTR можно разделить на четыре группы (далее приведены примеры наиболее частых мутаций, относящихся к разным группам; названия мутаций представлены согласно традиционной номенклатуре):

• А. Мутации, приводящие к муковисцидозу: F508del, R553X, R1162X, 2184insA, 2184delA, CFTRdele2,3, 3120+1G>A, I507del, 1677delTA, G542X, G551D, W1282X, N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A, A455E, R560T, G85E, R344W, R347P, 711+1G>T, 711+3A>G (*), 1898+1G>A, S549N, 3849+10kbC>T, E822X, 1078T, 2789+5G>A, 3659delC, R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), D1152H (*), L206W (*), TG13-T5 (*).

• Б. Мутации, приводящие к CFTR-связанными заболеваниям: R117H-T5 (*), R117H-T7 (*), TG13-T5 (*), TG12-T5 (*), D1152H (*), S977F, R297Q (*), L997F, M952I, D565G (*), G576A (*), TG11-T5 (**), R668C-G576A-D443Y, R74W-D1270N.

• В. Варианты нуклеотидной последовательности, не имеющие клинического значения: I148T, R75Q, 875+40A/G, M470V, E528E, T854T, P1290P, 2752-15G/C, I807M, I521F, F508C, I506V, TG11-T5 (**). В настоящее время считается, что мутации S1235R, I1027T, R31C, 7T, G576A, R668C, V754M, L997F, R1162L не приводят к муковисцидозу, но в некоторых случаях могут встречаться при CFTR-связанных заболеваниях. Соответствующие сведения включены в базу данных CFTR2 [CFTR2.org].

• Г. Варианты нуклеотидной последовательности с недоказанным или неясным клиническим проявлением (многие миссенс-мутации).

Наблюдается частичное перекрывание групп А и Б. Так, некоторые мутации, отмеченные значком (*), встречаются как у пациентов с МВ, имеющих сохранную функцию поджелудочной железы, так и у пациентов с CFTR-связанными моносимптомными болезнями. Например, у пациентов-носителей мутации D1152H и какой-либо мутации, приводящей к типичному МВ, наблюдается варьирование клинического проявления заболевания от двустороннего отсутствия семявыносящих канальцев до МВ с сохранной функцией поджелудочной железы, но с тяжелым поражением легких. На разнообразие клинических проявлений у больных с такими «пограничными» мутациями оказывают влияние различные факторы: прогрессирование заболевания с возрастом, окружающая среда, гены-модификаторы [2].

В зависимости от механизма, нарушающего функцию белка CFTR, мутации гена CFTR подразделяют на шесть классов [2, 3]:

• Класс I. Нарушение синтеза белка. Результатом мутаций этого класса является нарушение транскрипции мРНК. К нему относятся мутации с наиболее серьезными фенотипическими проявлениями в связи с тем, что они приводят либо к нарушению синтеза стабильного протеина, либо к продукции аномального укороченного протеина вследствие образования кодона терминации. К этому классу относят нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания вследствие делеций или инсерций и мутации, приводящие к альтернативному сплайсингу мРНК.

• Класс II. Нарушение созревания белка. Мутации класса II приводят к неправильному фолдингу молекулы белка и нарушению ее транспорта к апикальной мембране клетки. В результате происходит деградация молекул CFTR в эндоплазматическом ретикулуме и молекула белка не достигает апикальной мембраны. Самой распространенной мутацией этого типа является мутация F508del. Различные миссенс-мутации также приводят к нарушению фолдинга молекулы белка.

• Класс III. Нарушение регуляции хлорного канала. Мутации этого класса приводят к синтезу белка CFTR, который транспортируется к клеточной мембране, но не отвечает на стимуляцию цАМФ. Мутации класса III локализованы в нуклеотидсвязанных доменах и регуляторном домене белка CFTR.

• Класс IV. Нарушение проводимости хлорного канала. К этому классу в большей степени относятся миссенс-мутации, располагающиеся в мембраносвязанных доменах. Мутации класса IV приводят к изменению проводимости хлорного канала вследствие сокращения времени открытия ионного канала и, соответственно, снижения ионного потока.

• Класс V. Снижение количества функционального белка. К классу V относятся мутации, при которых продуцируется пониженное количество нормального транскрипта, или снижается уровень функционального белка, или понижен уровень транспорта молекул белка CFTR. Мутации этого класса нарушают механизм сплайсинга, и транскрипты образуются в результате как аберрантного, так и нормального сплайсинга.

• Класс VI. Снижение времени нахождения белка на поверхности клетки. Класс VI включает мутации, приводящие к синтезу протеина с измененной стабильностью в результате потери 70-98 С-концевых аминокислотных остатков [4, 5, 6, 7].

Мутации I-III классов гораздо сильнее влияют на функцию белка CFTR, чем мутации IV или V классов, и ассоциированы с классическим МВ. Но следует отметить, что одна и та же мутация может вызывать более одного механизма нарушения функции CFTR-канала.

В настоящее время ряд исследователей выделяют VII класс мутаций. К классу VII относят мутации, в результате которых нарушено образование иРНК (информационной РНК). Это могут быть обширные перестройки гена CFTR (делеции, инсерции), охватывающие несколько экзонов и нарушающие нормальную структуру гена и нормальный сплайсинг (примером является распространенная в России делеция CFTRdele2,3), либо мутации, изменяющие донорный или акцепторный сайты сплайсинга одного экзона (например, 1717-1G>A) [8, 9]. Однако большинство специалистов считают нецелесообразным выделение этих мутаций из состава I класса.

3.2. Ассоциация генотипа и фенотипа

Значительное варьирование фенотипических проявлений МВ у больных может быть обусловлено действием большого числа факторов, включая разнообразие генотипов гена CFTR, влияние генов-модификаторов, факторов внешней среды, в том числе положительного и отрицательного эффектов от лечения [5, 10]. Достоверно известно, что сохранение функции поджелудочной железы является хорошим маркером остаточной активности хлорного канала CFTR [5, 10].

Мутации I, II и III классов, при которых белок CFTR практически полностью отсутствует на апикальной мембране либо его функция полностью нарушена, относятся к «тяжелым» и приводят к существенным нарушениям внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных. Мутации IV и V классов, при которых сохраняется остаточная функция хлорного канала, относятся к «мягким» [4, 11, 12].

Сочетание в генотипе двух «тяжелых» в отношении нарушения функции поджелудочной железы мутаций (например, F508del) в гомозиготном или компаундном состоянии приводит к панкреатической недостаточности, тогда как наличие одной «тяжелой» и одной «мягкой» или двух «мягких» мутаций чаще встречается у больных с сохранной остаточной функцией поджелудочной железы. «Мягкие» мутации доминируют над «тяжелыми» в отношении панкреатического фенотипа [4, 5, 10, 11]. К мутациям, при которых функция поджелудочной железы остается относительно сохранной, относят: 3849+10kbC>T, E92K, L138ins, R334W, 2789+5G>A, 3272-16T>A, 3849G>A, R347P, S1159P, S945L, S1159F, L1335P, R117H, 4428insGA, D1152H, 4382delA, Q98R, A141D, A120T, R1066H, 3272-26A>G, W19G, L864R, F1078I, Q1476X, P205S, P988R, K1468R, 1898+3A>G, 3272-11A>G, Y1032C, A455E, G178R, R352Q, R117C, 711+3A>G, D110H, D565G, G576A, L206W, V232D, D1270N, E831X. Пациенты-носители «мягких» мутаций с высокой вероятностью имеют лучший нутритивный статус, но и более высокий риск развития панкреатита, чем больные с двумя «тяжелыми» мутациями [2]. В ряде исследований было отмечено, что показатель смертности у больных, имеющих в генотипе две «тяжелые» мутации, значимо выше, чем у больных, имеющих хотя бы одну «мягкую» мутацию. Частично это связывают с большей степенью снижения функции легких и нутритивного статуса, более тяжелой степенью панкреатической недостаточности и более ранней колонизацией P. aeruginosa у больных, имеющих две «тяжелые» мутации. Предполагают, что генотип по гену CFTR может служить независимым фактором прогноза продолжительности жизни больного МВ [12, 13]. Однако, принимая во внимание широкую вариабельность тяжести поражения легких у больных МВ в течение жизни, следует учитывать, что со временем у больных с мутациями IV, V, VI классов функция легких может значительно снижаться. У взрослых пациентов с мутациями этих классов можно наблюдать тяжелое поражение легких, тогда как у некоторых больных с двумя мутациями I, II или III классов функция легких может оставаться относительно сохранной в течение длительного времени [2].

Следует иметь в виду, что разделение мутаций на «тяжелые» и «мягкие» является условным и используется в проведении научных исследований, в частности эпидемиологических. Использование же его для оценки клинического прогноза конкретного пациента является некорректным в силу ряда причин:

1. В гене CFTR обнаружено значительное количество мутаций, частота которых очень низка, что не позволяет проследить их ассоциацию c фенотипом.

2. Только часть известных мутаций строго ассоциирована с конкретными клиническими проявлениями.

3. Отдельные мутации могут характеризоваться вариабельностью клинических проявлений.

4. Пациенты, гомозиготные по отдельной мутации (такой, например, как F508del), обычно строго ассоциированной с определенной формой МВ, могут иметь менее выраженную степень проявления основных симптомов вследствие ранней диагностики и современной терапии по сравнению с пациентами, диагноз у которых был установлен до введения неонатального скрининга.

На основании имеющихся данных можно сделать следующие выводы:

• фенотип заболевания зависит как от генотипа по гену CFTR, так и от сопутствующих факторов (других генов, факторов окружающей среды);

• генотип не позволяет однозначно предсказать тяжесть течения и прогноз заболевания у конкретного индивида;

• диагноз «МВ» не всегда может быть поставлен или отвергнут только на основании результата молекулярно-генетического тестирования;

• при постановке диагноза должны браться в расчет клинические проявления заболевания и дополняться оценкой функции белка CFTR (потовый тест, разность назальных потенциалов или биоптатов прямой кишки) и результатами генетического анализа [2, 7, 14].

3.3. Интерпретация результатов молекулярно-генетического анализа

Аннотация генетических вариантов и интерпретация результатов ДНК-тестирования должны выполняться специалистом в области генетики МВ. Для определения клинической значимости обнаруженных генетических вариантов следует использовать базу данных CFTR2.org [15] и Консенсус по клиническим эффектам генетических вариантов (база данных SeqDB: http://seqdb.med-gen.ru/), а также рекомендации настоящего Консенсуса и имеющиеся стандарты и руководства [16, 17, 18, 19]. Интерпретация генетических вариантов с неопределенной клинической значимостью и вновь выявленных мутаций с очевидной патогенной значимостью должна проводиться с большой осторожностью и при наличии у специалиста опыта. Обо всех неизвестных ранее клинически значимых находках следует сообщать куратору базы данных SeqDB (http://seqdb.med-gen.ru/) либо самостоятельно регистрировать новую информацию на данном ресурсе, используя «Руководство по использованию базы данных SeqDB», – http://seqdb.med-gen.ru/docs/. База данных SeqDB создана и поддерживается представителями сообщества специалистов в области генетики муковисцидоза.

3.4. Диагностические критерии МВ

В диагностических критериях заболевания генетической диагностике отводится важная роль, однако диагноз может быть поставлен без данного исследования. Для подтверждения диагноза достаточно двух признаков, по одному из каждого блока:

1.1. Положительная потовая проба

и/или

1.2. Две патогенные мутации в гене CFTR в транс-положении, вызывающие муковисцидоз (http://cftr2.org, http://seqdb.med-gen.ru/)77
  Если мутация не представлена в CFTR2 (http://cftr2.org), то возможно использовать http://seqdb.med-gen.ru/ или оценивать по очевидной патогенности (общирные перестройки – делеции/инсерции)


[Закрыть]

и

2.1. Неонатальная гипертрипсиногенемия

или

2.2. С рождения или появившиеся позже характерные клинические признаки, включая (но не ограничиваясь ими) такие, как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия (мужчины) [20, 21, 22, 23].

Относительно недавно Европейское общество по муковисцидозу предложило выделять группу детей после неонатального скрининга с новым диагнозом: «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз» (CFSPID) – и выработало новые рекомендации для наблюдения за данной группой детей. В рекомендациях по муковисцидозу США (Cystic Fibrosis Foundation) для этой группы детей используется термин CFTR-зависимый метаболический синдром (CFTR-related metabolic syndrome, CRMS).

Рекомендовано после неонатального скрининга детей с положительным иммунореактивным трипсиногеном (ИРТ) без клинических проявлений заболевания разделять на две группы:

А – имеющие нормальные хлориды пота (<30 ммоль/л) и две мутации в гене CFTR, из которых, по крайней мере одна имеет «неясные» фенотипические последствия;

В – имеющие пограничные значения хлоридов пота и одну или ни одной мутации в гене CFTR.

Наблюдение за детьми с данным диагнозом осуществляется в центрах МВ. В возрасте 2 лет им рекомендовано проведение потовой пробы, так как у большинства из них к 3 годам могут появиться клинические симптомы МВ [24, 25].

Под CFTR-связанными нарушениями (CFTR-related disorders) принято понимать клинические состояния, ассоциированные с нарушением функции гена CFTR, но при этом не соответствующие полностью диагностическим критериям МВ [22, 23, 26].

К таким состояниям относятся двустороннее врожденное отсутствие семявыносящих протоков, рецидивирующий острый или хронический панкреатит, диссеминированные бронхоэктазы [23, 26].

Обязательным условием постановки диагноза является наличие хотя бы одной идентифицированной мутации в гене CFTR [22]. Однако клиническая практика показывает, что почти у 70–75% больных с диссеминированными бронхоэктазами диагностируется МВ и нередко больной с бесплодием при дообследовании оказывается больным МВ.

Высказано предположение, что в основе патофизиологических изменений при CFTR-связанных нарушениях лежит нарушение бикарбонатной проводимости канала CFTR. Канал CFTR осуществляет проведение не только ионов хлорида (Cl^-), но и ионов бикарбоната (HCO^3-). Экспериментально показано, что бикарбонатная проводимость канала CFTR повышается посредством WNK1-SPAK-активации [27]. Полное нарушение функции CFTR как хлорного канала при «тяжелых» мутациях приводит к клинической картине МВ. При таких генетических вариантах, как R74Q, R75Q, R117H, R170H, L967S, L997F, D1152H, S1235R, D1270N, проводящие свойства CFTR для хлоридов сохраняются. Однако наличие этих вариантов в молекуле CFTR нарушает активационный механизм WNK1-SPAK, что приводит к селективному нарушению функции CFTR как бикарбонатного канала. При этом поражаются органы, использующие, как полагают, CFTR для секреции бикарбоната, что повышает риск развития панкреатита, синусита и мужского бесплодия [27].

Генетические особенности врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков (ВДОСП; CBAVD)

Около 3% случаев бесплодия у мужчин обусловлено наличием ВДОСП. Заболеваемость ВДОСП составляет приблизительно 1:1000 мужчин. Установлено, что в большинстве случаев изолированное ВДОСП является аутосомно-рецессивным генетическим расстройством, связанным с мутациями в гене CFTR с сохранением остаточной функции белка CFTR. Для ВДОСП характерно носительство в транс-положении одной «тяжелой» и одной «мягкой» мутации или двух «мягких» мутаций, а также «мягкой» мутации и мутации с неопределенной клинической значимостью или двух мутаций с неопределенной клинической значимостью [23].

У мужчин с ВДОСП в европейских популяциях наиболее распространенными являются два компаундных гетерозиготных генотипа: мутация F508del в транс-положении с вариантом IVS8-5T (28%) или с мутацией R117H (6%). Частота F508del при ВДОСП варьируется от 12 до 33%. Вариант IVS8-5T обнаружен во многих случаях ВДОСП даже в популяциях, где МВ встречается редко. Частота аллеля IVS8-5T у мужчин с ВДОСП составляет 25-40%, что в 5-8 раз выше, чем в общей популяции. Генотип, гомозиготный по этому аллелю, распространен при ВДОСП. Для ВДОСП характерно сочетание мутации R117H с аллелями IVS8-5T и IVS8-7T в цис-положении (комплексные аллели – R117H-5Т и R117H-7Т). Комплексный аллель R117H-5Т часто встречается у пациентов с МВ, в то время как аллель R117H-7Т, как правило, не связан с МВ. Повторы IVS8-TGn (IVS8-TG12 или TG13) в цис-положении с IVS8-5T также встречаются при ВДОСП. У пациентов с ВДОСП были обнаружены комплексные аллели: G576A-R668C, D443Y-G576A-R668C, R74W-V201M-D1270N и S1235R-IVS8-5T [23].

Ген CFTR и рецидивирующий (или хронический) панкреатит

Панкреатит может быть обусловлен мутациями в ряде генов и встречаться как у людей без МВ, так и на его фоне. Мутации в гене CFTR встречаются у 32-48% больных хроническим панкреатитом с аутосомно-рецессивным типом наследования и у 10-15% больных МВ с сохранной функцией поджелудочной железы. Больные МВ с «мягкими» мутациями чаще имеют панкреатит.

Помимо мутаций в гене CFTR при панкреатите встречаются мутации в генах SPINK1 (ингибитор сериновой протеазы, тип Казал 1; serine protease inhibitor, Kazal type 1), PRSS1 (катионный трипсиноген), A1AT (α₁-антитрипсин).

Предполагают возможность дигенного наследования панкреатита: часто у пациентов с панкреатитом обнаруживают гетерозиготное носительство мутаций в генах CFTR и PRSS1 или SPINK1 [28].