Текст книги "Основы психофармакотерапии: пособие для врачей"

Велбутрин (Wellbutrinum SR) – бупропиона гидрохлорид является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, практически не влияет на захват серотонина и на активность МАО. Таблетки Велбутрина SR обеспечивают замедленное высвобождение действующего вещества, что препятствует созданию пиковых концентраций препарата в плазме и в биологических средах организма. Лечение велбутрином устраняет дефицит активности в паралимбических зонах: области передней сингулярной извилины, зоне средней префронтальной коры и правого переднего островка при переходе от бодрствования к фазе быстрого сна. Препарат обладает психостимулирующим эффектом. Однако в результате многолетних наблюдений получены доказательства того, что Велбутрин имеет чрезвычайно низкую индукцию перехода депрессии в манию, что делает его антидепрессантом выбора при лечении пациентов с биполярными расстройствами. Уникальный эффект воздействия Велбутрина на катехоламиновые нейромедиаторные системы приводит к особо выраженному позитивному влиянию на ангедонию, что может быть особенно ценно при лечении пациентов с анергией, ангедонией и выраженными вегетативными колебаниями. Переносимость и побочные эффекты. Велбутрин не оказывает неблагоприятных воздействий на сердечно – сосудистую систему, не влияет на сократимость миокарда, проводящую систему сердца, ритм и имеет незначительное влияние на АД. Велбутрин – один из немногих антидепрессантов, не приводящих к повышению массы тела и значительно реже вызывает сексуальные нарушения, как у мужчин, так и у женщин. Дозы и применение. Начальная доза 150 мг/сут. Таблетки Велбутрина принимать целыми, не разламывать и не разжевывать.

Венлафаксин, Велаксин® (Velaxin) – является первым имеющимся в распоряжении антидепрессантом структурально нового (ИОЗС и НА) класса лекарств. Он напоминает трициклики по своей способности ингибировать пресинаптический обратный захват как серотонина, так и норадреналина, до клинически значимой степени. Тем не менее, он не оказывает существенного воздействия на другие рецепторные системы, включая холинергические, адренергические и гистаминергические, которые ответственны за большинство нежелательных побочных эффектов и токсичность, связанную с применением антидепрессантов. Он обладает необычным свойством после однократной дозы уменьшать бета – норадренергическую способность к реагированию, что приводит к предположению, что он может иметь более раннее начало терапевтического действия, чем традиционные антидепрессанты. Клинические исследования свидетельствуют о том, что венлафаксин также эффективен как и другие антидепрессанты, но может оказывать более быстрый антидепрессивный эффект при применении в высоких дозах. Противопоказания: гиперчувствительность, одновременный прием ИМАО, тяжелые нарушения функции почек или печени; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны); период лактации. Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. Особые указания. Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином (особенно после высоких доз препарата) может вызвать симптомы отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение артериального давления, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышение дозировки. Дозы и применение. При легкой и умеренной депрессии: 37,5 мг 2 раза в день; через 2 недели 75 мг 2 раза в день, если необходимо. При тяжелой депрессии: 75 мг 2 раза в день; затем увеличивать суточную дозу на 75 мг каждые 3–4 дня. Максимальная доза 375 мг/сут. Форма выпуска. Таблетки 37,5 мг № 28 и 75 мг № 28.

Иксел (Milnaciprani hydrochloridi) – неселективный ингибитор обратного захвата серотонина (5НТ2) и норадреналина (НА). В отличие от ТЦА иксел не имеет сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминергическими Н1–рецепторами. Иксел хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет 85 % и не зависит от характера и режима питания. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. (Tmax) после назначения. После однократного приема 50 мг она составляет примерно 120 нг/мл. После повторных приемов равновесие достигается за 2–3 дня. Связывание с белками плазмы слабое. Метабилизм иксела ограничивается конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 8 ч. Выводится преимущественно почками с секрецией почечными канальцами неизмененного препарата. После неоднократных приемов иксел полностью выводится из организма через 2–3 дня после отмены препарата. По результатам клинических испытаний иксел (милнациппран) в капсулах по 25 и 50 мг является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является: широта действия, обусловленная преимущественным воздействием на депрессивные состояния с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами, независимо от диагностических критериев; быстрота наступления терапевтического действия; гармоническое воздействие на обратную динамику отдельных психопатологических расстройств; хорошая переносимость, выражающаяся в незначительном числе и малой выраженности нежелательных явлений; возможность использования препарата у больных с различными соматическими расстройствами; минимальное воздействие с лекарственными препаратами и алкоголем; предпочтительность пациентов к приему этого препарата по сравнению с другими антидепрессантами. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств. Депрессивные больные, пролеченные икселем, отмечают уменьшение нарушений сна. Дозы и применение. Капсулы по 25 и 50 мг действующего вещества. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг/сут.

Агомелатин (Agomelatin). Син. Мелитор® – агонист мелатониновых МТ1– и МТ2–рецепторов и антагонист серотониновых 5–НТ2С – рецепторов – реализует совершенно новый подход к лечению депрессии. Кроме его действия как антагониста серотониновых 5–НТ2С – рецепторов, что характерно для ряда антидепрессантов, основной инновацией этого препарата являются хронобиотические эффекты за счет влияния на циркадную систему. В клинических исследованиях была показана эффективность лечения большой депрессии стандартными дозами (25 мг/сут) Мелитора (агомелатина). Результаты сравнительного исследования эффективности амбулаторного лечения больных с депрессией агомелатином (25–50 мг/сут) и венлафаксином (75–150 мг/сут) свидетельствуют о том, что уже на первой неделе лечения агломелатин, кроме сопоставимого антидепрессивного эффекта, демонстрировал существенно более выраженный и быстрый эффект наступления сна и повышал качество сна (по данным анкеты оценки сна Лидского университета). Оказалось, что агломелатонин увеличивает продолжительность медленноволнового сна и не влияет на длительность REM – сна. Он способствует облегчению засыпания и улучшению качества сна, не вызывая сонливости днем. Агомелатин хорошо переносится и не имеет значительных побочных эффектов. В частности, он не нарушает сексуальную функцию, что характерно для СИОЗС и ИОЗСН. Высокий антидепрессивный эффект препарата не зависит от его положительного влияния на сон и тревожность, поскольку эффективность была убедительно продемонстрирована. Преимущество агомелатина в виде улучшения сна без сопутствующих симптомов дневной седации положительно отличает его от ТЦА и миртазапина, для которых данные нарушения в дневное время характерны из‑за их мощного гистаминергического действия. Синдром отмены, по сравнению с другими антидепрессантами, у него минимален. Агомелатин не вызывает побочных эффектов в виде сексуальных расстройств, благодаря его уникальному рецепторному профилю действия. Для амбулаторного лечения рекомендуемая доза Мелитора 25–50 мг/сут.

Адеметионин (Ademetionine). Син. Гептрал® – современный и безопасный препарат, применяемый в гастроэнтерологии для лечения внутрипеченочного холестаза и в психиатрии для лечения депрессивных состояний. Адеметионин играет важную роль как донор метильных групп в метаболизме живых клеток. Синтез и метаболизм биогенных аминов связан с обменом адеметионина. С одной стороны, адеметионин непосредственно вовлечен в синтез катехоламинов. С другой стороны, адеметионин может влиять на метилирование мембранных фосфолипидов, что способствует изменению вязкости мембраны и функции рецепторов. В отличие от других антидепрессантов адеметионин стимулирует образование нейротрансмиттеров. Несмотря на многие неясности в патогенезе депрессий, достоверно известно, что адеметионин проникает через гематоэнцефалический барьер, стимулирует синтез дофамина, восстанавливает изменения уровня нейротрансмиттеров и чувствительность рецепторов у больных с депрессиями, улучшает процессы метилирования в фолатном цикле.

По спектру психотропной активности гептрал эффективен при лечении непсихотических депрессий, определяемых термином «соматизированная дистимия». Улучшение в процессе терапии гептралом наступают со 2–ой недели, что проявляется редукцией соматизированных расстройств и одновременно собственно гипотимии. Субъективно действие препарата характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости нагрузок и способности испытывать удовольствие. При применении других антидепрессантов для лечения соматизированной дистимии, в отличие от гептрала, синергической редукции депрессивной и соматопсихической симптоматики не наступает. Поэтому гептрал является средством первого выбора в этих случаях. Он применяется также для лечения алкоголизма, особенно депрессивных состояний у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Направленность действия анксиолитическая и антидепрессивная. При применении гептрала отсутствуют побочные эффекты и осложнения. Дозы и применение. Выпускается в виде таблеток в оболочке и во флаконах с лиофилизатом, содержащих 400 мг катиона адеметионина. В ампулах с растворителем находится 5 мл L – лизин – буферного раствора каустической соды. При интенсивной терапии в/м или в/в медленно вводят содержимое 1–2 флаконов в сутки в течение первых 2 или 3 нед. лечения, поддерживающая терапия – по 2–4 таблетки в сутки.

S – метилметионин (витамин U) является активированной формой метионина и основным донором метильных групп в процессе трансметилирования, с чем связан его липотропный эффект.

Препарат эффективен у 75 % больных эндогенной депрессией в рамках биполярного аффективного расстройства и существенно повышает эффективность ТЦА. Терапевтические дозы варьируют от 200 до 600 мг/сут. Курс лечения 1–2 мес. Отмена препарата постепенная во избежание рецидива депрессии.

Триптофан – аминокислота, предшественник 5–окситриптофана. Применяется в дозе 3–16 г/сут. Оказывает положительный эффект при эндогенной депрессии в 50 % случаев. При биполярном течении аффективного психоза эффективность триптофана выше. Терапевтический эффект достигается через 1–2 нед. терапии, а затем истощается. Наиболее эффективным оказывается применение триптофана с ИМАО или солями лития. Триптофан способствует улучшению качества сна и уменьшает болевую чувствительность. Побочные явления редки.

5–окситриптофан – аминокислота, непосредственный предшественник серотонина. При эндогенных депрессиях положительный результат был достигнут почти у 2/3 больных. Лучшие результаты достигаются при сочетании 5–окситриптофана с карбидопа, ингибиторами МАО или ТЦА. Применяемые терапевтические дозы варьируют от 200 до 3000 мг/сут. Период полураспада составляет 6 часов.

L – дофа – непосредственный предшественник катехоламинов (дофамина и норадреналина). В основном L – дофа идет на синтез дофамина, а не норадреналина. Многочисленные исследователи считают, что препарат оказывает антидепрессивный эффект преимущественно у больных заторможенными формами эндогенной депрессии с биполярным течением (60 %). При назначении препарата возможен запуск феномена «быстрой цикличности» и растормаживающего эффекта. У 1/3 больных терапевтический эффект оказывается нестойким.

Дозы и применение: дозу наращивают постепенно по 0,25 г. в день, и доводят через 10–14 дней до 3–4 г/сут. Терапевтическую дозу необходимо поддерживать в течение 1–2 месяцев до полного исчезновения депрессивной симптоматики. Затем дозу постепенно снижают.

Комбинированные перпараты:

Наком (Синемет) – содержит в одной таблетке 250 мг L – дофа и 25 мг карбидопа.

Мадопар 100 мг или 200 мг L – дофа и, соответственно, 25 или 50 мг бенсеразида.

Применение комбинированных препаратов позволяет существенно сократить терапевтическую дозу леводопа и уменьшить побочные явления. Для накома она обычно составляет 4–6 таблеток в сутки, для мадопара – 125 – 4–8 капсул.

Леводопа противопоказана при выраженном атеросклерозе, гипертонической болезни, декомпенсации эндокринных, почечных, печеночных, сердечно – сосудистых, легочных заболеваний, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови и повышенной чувствительности к препарату. Нельзя применять леводопа одновременно с ИМАО или их прием следует прекратить за 2 недели до назначения леводопа. Во время лечения больной не должен принимать вит. В: (пиридоксин), который блокирует действие L – дофа. Эффект препарата снижается под влиянием папаверина.

L – тирозин – аминокислота, предшественник леводопа. В дозе 100 мг/кг массы тела в сутки эффективен при заторможенных формах эндогенных депрессий – «дофаминзависимых депрессиях».

Фениланин – предшественник тирозина, обнаруживает отчетливые антидепрессивные свойства при лечении больных с униполярной эндогенной депрессией. Терапевтические дозы варьируют от 50 мг до 600 мг/сут. Положительные результаты получены при лечении синдрома гиперактивности и дефицита внимания у детей.

Выбор антидепрессанта и принципы назначения

Выбор антидепрессанта полностью зависит от факторов, обеспечивающих соблюдение режима лечения. Соблюдение режима лечения важно по следующим причинам:

• характер болезни, включающий такие симптомы, как снижение мотивации и чувство безнадежности предполагает, что пациент с депрессивным расстройством будет склонен к несоблюдению режима лечения;

• пролонгированный период между началом лечения и его ощутимыми результатами может оказаться очень травматичным для пациента;

• долгосрочная терапия, широко рекомендуемая в настоящее время для больных с риском рецидивов, повышает вероятность несоблюдения режима лечения; скорее всего больные будут пропускать прием лекарств в то время, когда они не чувствуют болезненных симптомов.

Социальная стигматизация больных психическими расстройствами во многих обществах может привести к отказу от приема лекарств.

Учитывая сравнимую эффективность имеющихся препаратов и высокую значимость соблюдения пациентом режима лечения, факторы, определяющие выбор антидепрессанта таковы:

• Краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты.

• Другие факторы, влияющие на обеспечение соблюдения пациентом режима лечения, такие как режим приема препарата (предпочтительно один раз в день), влияние побочных эффектов на образ жизни пациента (например, седативный эффект, специальная диета), стоимость лечения.

• Сопутствующие соматические заболевания (например, болезнь сердца, которая может повысить риск неблагоприятного действия определенных препаратов).

• Предыдущий негативный или позитивный опыт лечения пациента антидепрессантами.

• Эффективность лечения антидепрессантами ближайших родственников больного.

• Возраст пациента.

• Опыт работы врача с различными препаратами.

• Предпочтения пациента.

Существуют некоторые особые случаи, определяющие выбор антидепрессанта:

Сердечно – сосудистые заболевания

Хотя стандартные дозы ТЦА могут хорошо переноситься больными с сердечно – сосудистыми заболеваниями, эти препараты могут вызвать аритмии и ортостатическую гипотензию, особенно при применении их в высоких дозах. СИОЗС, следовательно, предпочтительнее для пациентов с тяжелыми сердечно – сосудистыми заболеваниями.

Эпилепсия.

Единственными антидепрессантами, значительно снижающими порог судорожной готовности, являются ингибиторы МАО первого поколения, возможно также, что новые антидепрессанты дают лучший эффект, чем ТЦА.

Передозировка.

Пациенты, для которых риск передозировки препарата высок, должны проходить лечение СИОЗС, поскольку у них, по сравнению с ТЦА, граница безопасной передозировки много шире.

Гериатрические пациенты

При лечении пожилых больных использовать СИОЗС в целом предпочтительнее, чем ТЦА, по следующим признакам: седация и постуральная гипотензия, вызываемая приемом ТЦА, повышает риск падений и переломов бедра у пациентов старше 65 лет на 60 % (Ray et al, 1991); задержка мочеиспускания может вызвать осложнения у пожилых больных с доброкачественной гипертрофией простаты; повышается риск спутанности сознания, нарушения памяти и нечеткость зрительного восприятия, связанные с приемом ТЦА.

Больные с коморбидным обсессивно – компульсивным расстройством

Для пациентов с сочетанием депрессивного и обсессивно – компульсивного расстройства могут быть выбраны препараты, эффективные при обоих заболеваниях: СИОЗС и кломипрамин.

Атипичные депрессии.

Для больных с симптомами атипичного депрессивного расстройства ИМАО, обратимые ИМАО (пиразидол) и атипичные антидепрессанты (гептрал, коаксил) более эффективны, чем ТЦА.

Взаимодействие препаратов

Все имеющиеся антидепрессанты потенциально способны взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Например, ТЦА не должны использоваться вместе с антиаритмическими препаратами или ИМАО. СИОЗС потенциально опасны в сочетании с ИМАО, а применение ИМАО должно исключать прием сосудосуживающих, противоотечных средств и тираминсодержащих продуктов.

Когда антидепрессант выбран и начато лечение, пациент должен проходить контроль еженедельно. В лечении депрессий выделяют три этапа: активной терапии, продолженного лечения и поддерживающей терапии. Для профилактики депрессий, наряду с нормотимиками, рекомендуется использовать СИОЗС.

1. Лечение «большой депрессии»

Терапия «первой линии»

Венлафаксин 75 мг/сут. Эффективная доза 150 мг/сут. Максимальная доза 375 мг/сут.

или

Пароксетин 20 мг внутрь 1 раз в сутки. Максимальная доза 50 мг/сут.

или

Сертралин 50 мг внутрь 1 раз в сутки утром. Увеличение дозы постепенное до 200 мг/сут.

или

Флуоксетин 20 мг внутрь 1 раз в сутки.

или

Циталопрам 20 мг внутрь 1 раз в сутки утром.

Терапия «второй линии»

• ТЦА 50–75 мг внутрь на ночь, увеличивая дозу каждые 2–3 дня до 200–250 мг/сут.

или

• Миансерин 30–60 мг внутрь на ночь, затем повышая дозу к 7 дню до 60–120 мг на ночь.

или

• Селективные ИМАО. Пиразидол (Нормазидол) 50–100 мг. Оптимальная доза 150–300 мг/сут.

2. Лечение генерализованного тревожного расстройства (ГТР) при долговременной терапии

• Венлафаксин с модифицированным высвобождением 75 мг внутрь утром после еды; дозу постепенно повышают, с учетом эффективности и переносимости, до 225 мг/сут

или

• Буспирон 5 мг внутрь 3 раза в сутки, повышая затем дозу до 20 мг 3 раза в сутки. Средняя дневная эффективная доза составляет 20–25 мг.

3. Лечение панического расстройства с агорафобией и без агорафобии

Терапия «первой линии»

• Пароксетин 10 мг внутрь утром после еды, с дальнейшим увеличением дозы в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости до 40–60 мг/сут.

или

• Сертралин 25 мг внутрь утром после еды, с дальнейшим увеличением дозы в зависимости от эффекта и переносимости максимум до 200 мг/сут.

Терапия «второй линии»

• Альпразолам 0,25–6 мг/сут внутрь в 2–4 приема.

• ТЦА

• ИМАО

• Этифоксин (Стрезам®)

4. Лечение обсессивно – компульсивного расстройства

• Флуоксетин

• Пароксетин

• Сертралин

• Циталопрам

• Кломипрамин

5. Энурез

• Кломипрамин

6 Болевые синдромы

• СИОЗС

• Кломипрамин.