Текст книги "Изоиммунизация при беременности"

Принципы терапии гемолитической болезни у новорожденного

Основными клиническими проявлениями гемолитической болезни у новорожденного являются отек, желтуха и анемия.

Наиболее серьезно пострадавшие плоды имеют отечную форму заболевания, которая проявляется генерализованным отеком тканей, асцитом, гидратороксом и гидроперикардом. Такие новорожденные имеют, как правило, терминальную сердечную недостаточность, развившуюся на фоне гипоксической дисфункции миокарда и возрастающей внутрисосудистой задержки жидкости. Отек поддерживается за счет нарушения функции печени на фоне активации экстрамедуллярного кровообращения, очаги которого приводят к нарушению портальной циркуляции и нарушению синтеза альбумина.

Хотя при тяжелых формах заболевания проводится антенатальное лечение, направленное на коррекцию анемического синдрома, но, если ребенок все же родился с отечной формой, то ранняя неонатальная смерть может произойти из-за неэффективности сразу после рождения реанимационных мероприятий у такого отечного и анемичного ребенка. Отсроченная постнатальная гибель может произойти от других осложнений отека, таких как гипоплазия легких, недоношенность и осложнения терапии, такой как заменные переливания крови.

Прогноз в таких случаях, безусловно, прежде всего, зависит от срока беременности, при котором произошло родоразрешение, и уровня неонатальной помощи. Выживаемость новорожденных при отечной форме заболевания, по данным литературы, составляет 65–85 %.

Новорожденные, страдающие отечной формой заболевания, имеют выраженную анемию и нарушенную сердечно-легочную функцию. Они нуждаются в проведении интенсивной респираторной и инотропной сердечной терапии под постоянным мониторным наблюдением в условиях отделения интенсивной терапии. Обязательным является измерение артериального и, по возможности, центрального венозного давления посредством катетеризации через вену пуповины правого предсердия. Несмотря на то, что у новорожденных, имеющих отечную форму заболевания, часто наблюдается гипоальбуминемия, инфузии альбумина не всегда помогают. Рекомендуют обязательно вводить электролиты и глюкозу. Так, введение кристаллоидов должно достигать 60 мл/кг в сутки. А терапию глюкозой наращивают для предотвращения гипогликемии.

Желтуха у новорожденных проявляется часто в течение первых суток жизни, в тяжелых случаях – сразу после рождения, и может сопровождаться гемолитической анемией, тромбоцитопенией, иногда, нейтропенией. Как известно, во время беременности билирубин выводится через плаценту. Однако после рождения наблюдается быстрый подъем его содержания в сыворотке крови новорожденного. При этом жирорастворимый неконъюгированный билирубин может накапливаться в базальных ядрах его мозга. У новрожденного токсическое влияние билирубина проявляется в ближайшее время острой энцефалопатией, а в отдаленном периоде – атетоидным детским церебральным параличом и/или сенсоронейральной глухотой. Поэтому повышенный уровень билирубина в сыворотке крови является основной клинической проблемой у новорожденных, если у них отсутствует отек. Токсический уровень билирубина ликвидируют с помощью фототерапии и заменных переливаний крови.

Фототерапия является первым методом лечения, который применяют. Используют свет с длиной волны 425–475 нм. Этот метод позволяет снижать содержание билирубина в сыворотке крови за счет его превращения в изомеры или фототоксичные продукты, которые экскретируются с желчью или мочой. Фототерапия снижает потребность в заменных переливаниях крови, однако в рандомизированных исследованиях не удалось доказать ее влияние на неврологические исходы у новорожденных. Для поддержания билирубина в сыворотке крови новорожденных на безопасном уровне при гемолитической анемии фототерапию используют в комбинации с заменными переливаниями крови. При этом безопасное для ребенка значение билирубина будет ниже у недоношенных детей, особенно родившихся в состоянии гипоксии/асфиксии, по сравнению с таковым у доношенных детей, родившихся в удовлетворительном состоянии.

Заменные переливания позволяют быстро корректировать тяжелую анемию и гипербилирубинемию. Заменные переливания, по данным разных авторов, требуются, в том числе 20–91 % новорожденным, которым проводили внутриутробные трансфузии.

Показания к заменному переливанию могут возникнуть как в ближайшие 12 часов после рождения, так и позднее в связи с неэффективностью применения фототерапии для снижения содержания билирубина в сыворотке крови новорожденного. Отсроченные трансфузии проводят, если концентрация билирубина достигает предельно допустимые значения. Показанием для проведения заменного переливания считают прирост билирубина на фоне фототерапии 0,5 мг/дл в час или 10 ммоль/л в час.

В раннем неонатальном периоде у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Ее причиной, с одной стороны, является продолжающийся под влиянием материнских антител гемолиз эритроцитов новорожденного. Заменные трансфузии способны уменьшить концентрацию циркулирующих антител незначительно, поскольку большая их часть локализуется экстраваскулярно. С другой стороны, созданные при повторных внутриутробных или заменных переливаниях нормальные или высокие значения гемоглобина подавляют собственный эритропоэтин у плода/новорожденного. На его постнатальное восстановление могут уйти недели и месяцы, в течение которых у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Подобная реакция может наблюдаться не только при гемолизе, но и при Ке11-сенсибилизации.

Лечение анемии проводят повторными небольшого объема (30–50 мл/кг массы тела) трансфузиями крови или заменными трансфузиями. При этом новорожденные находятся в группе риска по развитию метаболических, инфекционных и иммунологических побочных эффектов, связанных с переливанием крови.

Уровень анемии, при котором показаны постнатальные переливания крови, остается дискуссионным. Отсроченные трансфузии, как правило, обязательно проводят, если уровень гемоглобина падает ниже 50–60 г/л. Кроме того, если в крови падает содержание ферритина, то назначают терапию препаратами железа. Кроме того, М. R. Lasker и соавторы (1995) рекомендуют назначать фолаты в дозе 100 мг в день.

Анемия может продолжаться более трех месяцев до тех пор, пока не начнет вырабатываться собственный эндогенный эритропоэтин. При этом значение рекомбинантного эритропоэтина в терапии такой анемии неизвестно. Если не проводятся внутриутробные трансфузии, то эндогенный эритропоэтин у новорожденного находится в пределах нормы, несмотря на ретикулоцитопению.

F. Ovali и соавторами (1996) было проведено небольшое рандомизированное исследование у 20 новорожденных, имевших гемолитическую болезнь плода, как результат несовместимости с матерью по D-антигену. Новорожденным проводили лечение эритропоэтином в режиме 200 IU/кг трижды в неделю в течение 6 недель. Было отмечено значимое снижение потребности в проведении постнатальных переливаний крови по поводу персистирующей анемии.

Оригинальная техника заменного переливания крови, которая была описана Diamond в 1947 году, состоит из введения в вену пуповины катетера и удаления определенного количества крови плода (5-20 мл) и инфузии равнозначного количества донорской крови. Кроме этой имеется и другая техника выполнения заменного переливания – изоволемическая. При ней кровь плода удаляется с постоянной скоростью из артерии, а донорская кровь поступает с той же скоростью по вене. По данным J. R. Martin (1978), такая техника обеспечивает у новорожденного более стабильную гемодинамику.

Объем крови при заменных переливаниях варьирует от «однократного» (80 мл/кг) до «двойного» (160 мл/кг). «Однократный» обмен применяется, как правило, для коррекции анемии, а «двойной» – для лечения гипер-билирубинемии. При «двойном» переливании замещается 80–90 % объема фетальной крови. В результате выводится большинство вовлеченных в иммунный процесс эритроцитов и плазма, содержащая циркулирующие антитела и билирубин. Продолжительность такой манипуляции составляет от полутора до двух часов.

Анти-D-иммунопрофилактика

Первое упоминание о том, что введенные извне антитела к конкретному антигену могут подавить собственный иммунный ответ, появилось около 100 лет назад.

В 1950 году В. Chown и Н.Н. Gunson обнаружили в крови женщин, родивших новорожденных с анемией, D-положительные фетальные клетки, появившиеся там в результате массивных плодово-материнских трансфузий. Ученые предположили, что они являются причиной образования антител у D-отрицательной женщины.

В 1960 году две независимые группы исследователей в Великобритании и США предположили, что пассивное введение анти-D-антител может предотвратить иммунизацию матери. R. Finn и соавторы (1961) предложили после родов ввести D-отрицательным женщинам, совместимым с плодом по системе АВО, анти-D-антитела. Такой подход был апробирован, поскольку было известно, что D-изоиммунизация и гемолитическая болезнь возникают реже при несовместимости крови плода и матери по системе АВО. Однако исследования, проведенные позднее, показали, что введение D-отрицательным родильницам анти-D-иммуноглобулина класса М в большей степени усиливало иммунизацию, а не подавляло ее.

В дальнейшем было показано, что существенно лучший результат может быть достигнут при введении родильницам анти-D-иммуноглобулина класса G. Этот эффект выражался в уменьшении содержания в крови матери D-положительных клеток плода.

В исследованиях J. С. Woodrow и соавторов (1965) было показано, что у трети беременных наиболее значительные плодово-материнские трансфузии наблюдаются во время родоразрешения. При этом оказалось, что сенсибилизация нарастает с увеличением объема этих трансфузий.

Успешные клинические испытания анти-D-иммунопрофилактики у несенсибилизированных D-отрицательных женщин, родивших D-положительных детей, дали основание для широкого внедрения анти-D-иммунопрофилактики в клиническую практику. С этого времени введение анти-D-иммуноглобулина D-отрицательным женщинам стало активно применяться как эффективная мера предотвращения аллоиммунизации к D-антигену эритроцитов.

Так, анти-D-иммунопрофилактика была введена с 1967 года в Германии и Австралии, а со следующего года – у пациенток группы риска в Великобритании. При этом с 1969 года она стала уже доступна в рутинной акушерско-гинекологической практике этих стран. В последние десятилетия в Великобритании все несенсибилизированные D-отрицательные женщины, родившие D-положительных детей, получают иммунопрофилатику.

В настоящее время анти-D-иммунопрофилактика является наиболее распостраненной и клинически значимой программой по специфической иммунопрофилактике во всем мире. Эффективность от внедрения этой программы можно проследить на примере полувекового ее применения в таких государствах как Великобритания или Канада.

Около 50 лет назад в Англии и Уэльсе наблюдалось около 1000 неонатальных смертей от гемолитической болезни, т. е. примерно 150 на 100000 родов. В 40 годы XX века в Канаде 10 % перинатальной смертности было связано с гемолитической болезнью. При этом 40 % детей, родившихся с проявлениями этого заболевания, умирало. Внедрение заменных переливаний крови новорожденным, досрочное родоразрешение, внутриутробные трансфузии привели к 10-кратному снижению перинатальных потерь.

В Великобритании и Уэльсе были проанализированы и преданы гласности результаты проведения анти-D-иммунопрофилактики. Оказалось, что с 1977-го по 1992 годы смертность от гемолитической болезни снизилась в 10 раз – с 18,4 до 1,3 на 100 000 родившихся живыми. Количество иммунизированных женщин также уменьшилось, но в меньшей степени. В основном это связывали с нарушениями рекомендаций по иммунопрофилактике. Было отмечено, что антенатальная профилактика проводилась не во всех случаях, когда она была желательной. Важным итогом анализа явился тот факт, что за 1977–1992 годы смертность в связи с изоиммунизацией по другим антигенам (в основном по анти-с и анти-К), профилактика иммунизации к которым была невозможной, оставалась постоянной и составляла примерно 3,6 на 100000 родившихся.

До настоящего времени не установлен точный механизм, благодаря которому введенный извне анти-D-иммуноглобулин угнетает специфический иммунный ответ. Наиболее вероятным считается тот, который реализуется путем ингибирования специфических В-клеток за счет перекрестного связывания гетерологичных рецепторов. При этом не исключаются и другие механизмы действия иммунопрофилактики. Гипериммунную плазму, из которой получают анти-D-антитела, получают от постоянных доноров. В процессе производства плазмы принимаются меры по минимизации риска вирусной контаминации.

Поскольку для инициации иммунного ответа достаточно всего 0,1 мл эритроцитов, то существует высокая вероятность появления анти-D перед родами уже при первой неосложненной беременности. Эти антитела появляются как результат повторных увеличивающихся к концу беременности фетоматеринских трансфузий.

В рандомизированных исследованиях были апробированы разные режимы проведения иммунопрофилактики и разные объемы вводимого препарата. Так, его вводили по 250, 500 и 1500 мкг однократно и двукратно в антенатальном периоде (в 28 и 34 недели). В последующем проводилось сопоставление эффективности этих режимов профилактики.

Было доказано, что двукратная антенатальная профилактика не отличается по эффективности от однократной, проводимой только в 28 недель.

Считают, что адекватная доза анти-D-иммуноглобулина, введенная в 28 недель беременности предотвращает 90 % сенсибилизации, возникающей в родах как результат плодово-материнских трансфузий после этого срока беременности. При этом, из 300 мкг анти-D-иммуноглобулина, введенного матери в 28 недель, к родам, происходящим в срок, т. е. к 40 неделям, в материнской крови должно оставаться только 20 мкг, поскольку, как правило, минимальный период полувыведения иммуноглобулина составляет около трех недель (от трех до пяти в зависимости от конкретного иммуноглобулина). Этого количества будет достаточно для связывания

1 мл эритроцитов плода. Однако части женщин этого количества будет недостаточно вследствие большего объема трансфузии в родах. Поэтому введение иммуноглобулина рекомендуют повторить после родов. Таким образом, профилактика должна проводиться двукратно.

Таким образом, в настоящее время несенсибилизированным D-отрицательным пациенткам, имеющим D-положительного супруга, рекомендуют проводить двукратную иммунопрофилактику. Первый ее этап проводится в 28 недель беременности, второй – в течение 48–72 часов (в зависимости от фармакологических особенностей имеющегося иммуноглобулина) после рождения D-положительного новорожденного.

Постнатальная профилактика (второй этап иммунопрофилактики) не проводится в случае рождения резус-отрицательного ребенка. Профилактика не проводится, если в процессе инвазивной пренатальной диагностики установлено, что плод у резус-отрицательной матери имеет аналогичный с ней резус.

Если пренатальный этап иммунопрофилактики не проводился, а ребенок, родившийся у несенсибилизированной резус-отрицательной матери, имеет резус-положительную кровь, то следует обязательно провести хотя бы однократную послеродовую профилактику.

Показаниями к проведению иммунопрофилактики у резус-отрицательной женщины, имеющей резус-положительного супруга являются:

1. Физиологическая беременность.

а) Основная:

двукратная – 28 недель и спустя 48–72 часа (в зависимости от иммуноглобулина) после родов.

б) Дополнительная:

• после инвазивных внутриматочных вмешательств, выполненных при беременности (хорионбиопсия, плацентобиопсия, кордоцентез);

• при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся наличием кровянистых выделений из половых путей.

2. После искусственного или спонтанного аборта.

3. После операции по поводу внематочной беременности.

4. При абдоминальной травме.

После проведения иммунопрофилактики исследование анти-D-антител в крови беременных и родильниц проводят отсрочено и только по клиническим показаниям. Это связано с неразрешимыми сложностями при интерпретации результатов тестирования в случаях выявления анти-D-антител у беременных, получивших иммунопрофилактику. Антитела, обнаруженные в кровотоке матери, могут быть как выработаны в результате активного иммунного ответа ее собственным организмом, так и получены пассивно при проведении иммунопрофилактики.

Однако независимо от этого, в 36–38 недель у беременных, получавших иммуноглобулин, целесообразно провести исследование антител к антигенам эритроцитов другой специфичности с целью заблаговременного подбора совместимой с кровью новорожденного донорской крови в случае появления необходимости проведения постнатальных гемотрансфузий.

При обсуждении с пациенткой вопроса о необходимости проведения иммунопрофилактики необходимо учесть те обстоятельства, которые могут сделать ее необязательной или вообще ненужной. Такая ситуация может иметь место в том случае, если женщина имеет резус-отрицательного мужа, не планирует в дальнейшем иметь детей, в том числе планирует после родов провести стерилизацию. Кроме того, анти-D-иммунопрофилактика лишена смысла у женщин, которые уже были сенсибилизированы D-антигеном и имеют циркулирующие в крови анти-D-антитела.

Если вышеупомянутые обстоятельства отсутствуют, то женщине необходимо доходчиво объяснить необходимость проведения профилактики резус-сенсибилизации при беременности, а также возможные последствия в случае отказа пациентки от иммунопрофилактики с последующим оформлением информированного согласия.

В НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН разработано подробное информированное согласие на проведение иммунопрофилактики анти-D-иммуноглобулином.

Информированное согласие на проведение антирезусной профилактики иммуноглобулином человека антирезус Rh₀ (D)

Я_______________________________________________________ информирована, что в связи с наличием резус-отрицательной принадлежности крови без антирезусных антител у меня и резус-положительной крови у моего мужа, имею риск развития при беременности иммунологической несовместимости между моей кровью и кровью резус-положительного плода, следствием которой является гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

С целью профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного прошу ввести мне антирезусный иммуноглобулин человека Rh₀ (D).

Мне известно, что введение антирезусного иммуноглобулина показано:

1. при искусственном и спонтанном прерывании беременности;

2. при внематочной беременности;

3. при внутриматочных вмешательствах (хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез);

4. при угрозе прерывания беременности, особенно сопровождающейся кровотечением;

5. в 28 недель беременности;

6. в течение первых 48–72 часов после рождения Rh-положительного ребенка.

Мне известно, что по причинам, независящим от врачей и медицинского персонала, в результате введения препарата в редких случаях возможно развитие побочных реакций таких как:

1. аллергические реакции;

2. болезненность и гиперемия в месте введения препарата;

3. повышение температуры тела;

4. диспептические явления.

Я информирована, что иммуноглобулин человека антирезус Rh₀ (D) вводят однократно внутримышечно. После введения препарата я должна в течение 30 минут находиться под наблюдением врача.

Заявляю, что изложила врачу все известные мне данные о состоянии своего здоровья, наследственных, венерических, психических и других заболеваний в моей семье.

Я подтверждаю, что внимательно прочла и поняла всю информацию, предоставленную мне врачом, и имела возможность обсудить с ним интересующие меня или непонятные мне вопросы в этой области. Мое решение является свободным и представляет собой информированное согласие на проведение антирезусной профилактики иммуноглобулином человека антирезус Rh₀ (D).

Адрес и телефон, по которым мне можно сообщить информацию:

Ф. И. О. беременной___________________________________________

Подпись___________________________________________________

Врач______________________________________________________

Дата_______________________20____г.

У беременных, имеющих однократные или повторяющиеся эпизоды кровомазания в течение беременности, требуется проводить дополнительную анти-D-иммунопрофилактику.

Наиболее часто кровомазание наблюдается в ранние сроки беременности. Так, по данным С. Everett (1997) до 20-й недели беременности ту или иную степень кровомазания имеют около 21 % беременных. Однако до 12-й недели объем плодово-материнских трансфузий, как правило, не превышает 0,1 мл, и таким объемом иммунизируются только 3 % беременных, т. е. одна из ста аллоиммунизированных женщин. Поэтому считают, что до 12 недель дополнительную иммунопрофилактику целесообразно проводить тем беременным, у которых есть боли или кровомазание, особенно продолжающиеся. А после 12 недель беременности дополнительную профилактику следует проводить всем, имеющим любые признаки угрозы прерывания беременности, поскольку этого требует возрастающий с увеличением срока беременности объем плодово-материнских трансфузий.

При многократных повторяющихся эпизодах крово-мазания самым простым подходом для определения сроков повторного введения анти-Б-иммуноглобулина можно считать его назначение в стандартной дозе примерно каждые 6 недель (средний период полувыведения иммуноглобулинов). Однако в каждом конкретном случае может требоваться другая, большая по сравнению со стандартной, доза иммуноглобулина. При этом считают целесообразным у пациенток группы риска определять объем плодово-материнской трансфузии в каждом случае кровомазания/кровотечения при беременности.

Еще одним показанием к иммунопрофилактике являются операции, проводимые при беременности. Так, J. М. Bowman и J. М. Pollock (1985) показали, что объем плодово-материнской трансфузии после проведения амниоцентеза у 3 % беременных составляет менее 0,1 мл, а у 1,6 % – более 1 мл.

В литературе отсутствуют прямые сведения об объеме плодово-материнской трансфузии после проведения хорионбиопсии, поскольку эта операция выполняется в ранние сроки беременности, когда подсчет фетальных эритроцитов затруднен. Однако косвенные данные С. Н. Rodeck и соавторов (1993), свидетельствующие о возрастании в крови матери уровня альфа-фетопротеина после выполнения этой инвазивной операции, указывают на необходимость проведения иммунопрофилактики у беременных после выполнения, как амниоцентеза, так и хорионбиопсии.

Безусловно, анти-D-иммунопрофилактика рекомендована и после всех фетальных диагностических и лечебных операций, связанных с инвазией в пуповину, редукцией числа плодов, введением интраамниальных шунтов и т. д.

Объем иммуноглобулина, необходимый для проведения послеродовой иммунопрофилактики, зависит от способа родоразрешения и течения родового акта. Так, по данным P. L. Mollison (1997) при родоразрешении путем операции кесарева сечения или проведении операции по ручному отделению и выделению плаценты плодово-материнские трансфузии возникают в 4–5 раз чаще, а их объем бывает существенно больше по сравнению с таковыми при физиологических родах через естественные родовые пути.

В этом случае для определения адекватного объема иммунопрофилактики также рекомендуют вычислить объем плодово-материнской трансфузии у конкретной женщины. При этом следует учесть, что фетальные эритроциты, могут появиться в кровотоке матери спустя несколько дней после родоразрешения.

В целом, потребность в дополнительной иммунопрофилактике определяется исходя из объема плодово-материнской трансфузии и использованной стандартной дозы иммуноглобулина, примененной в конкретных условиях. Так, максимальный объем связывания фетальных эритроцитов при дозе 500 IU составляет 4 мл, а при дозе 1500IU – 15 мл. Дополнительную дозу необходимого иммуноглобулина рассчитывают исходя из того, что на 1 мл фетальных эритроцитов требуется 125 IU.

Через 48 часов после проведения дополнительной иммунопрофилактики рекомендуют повторно определить объем плодово-материнской трансфузии и провести тест на наличие свободных анти-D-антител в сыворотке или плазме крови беременной.