Текст книги "Ведение беременности при изоиммунизации"

Павлова Наталия Григорьевна, Зайнулина Марина Сабировна, Шелаева Елизавета Валерьевна, Нагорнева Станислава Владимировна, Красильщикова Ирина Владимировна
Ведение беременности при изоиммунизации

Под редакцией академика РАМН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук профессора Э. К. Айламазяна

Сведения об авторах:

д. м. н. проф. Павлова Н. Г., д. м. н. Зайнулина М. С., к. м. н. Шелаева Е. В., к. м. н. Нагорнева С. В., к. м. н. Красилыцикова И. В.

Введение

Изоиммунизация при беременности продолжает оставаться актуальной проблемой отечественного акушерства ввиду отсутствия в нашей стране федеральной программы антенатальной и послеродовой иммунопрофилактики. Последствия несовместимости по антигенам эритроцитов крови матери и плода могут проявляться развитием, в ряде случаев, очень тяжелой гемолитической и апластической анемии у плода и новорожденного, а также гипербилирубинемии у новорожденного, следствием которой могут быть тяжелые неврологические нарушения. Успешное лечение аллоиммунных заболеваний плода и новорожденного может быть обеспечено только при консолидации усилий врачей ультразвуковой диагностики, иммуногематологов, акушеров и неонатологов.

Однако, на наш взгляд, имеется ряд причин, ограничивающих успешное решение поставленной задачи. Так, несмотря на то, что современная иммуногематология накопила новые данные о патогенезе изоиммунизации во время беременности, в клинической практике причина иммунного конфликта, порой, так и остается невыясненной из-за отсутствия условий для идентификации антиэритроцитарных антител. Кроме того, с сожалением можно констатировать, что современные представления о патогенезе изоиммунизации, возникающей при беременности, мало освещены в специализированной отечественной литературе. Наряду с этим, врачи акушеры-гинекологи, осуществляющие скрининг беременных, нередко недостаточно владеют вопросами диагностики и лечения данной нозологии, мало уделяют внимания профилактике этих состояний. А ведь именно профилактика является залогом радикальных позитивных перемен в решении проблемы изоиммунизации во время беременности.

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН явился пионером в разработке и внедрении методов диагностики, лечения и профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного в нашей стране: заменного переливания крови новорожденному, кордоцентеза, внутриматочных внутрисосудистых переливаний крови донора плоду, первого отечественного анти-D-иммуноглобулина.

Настоящее пособие кратко обобщает результаты многолетних исследований по ведению беременности при изоиммунизации.

Глава I. Этиология и патогенез изоиммунизации при беременности

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного является разновидностью аллоиммунной эритропении, обусловленной иммунизацией матери эритроцитами плода, несущими на мембранах антигены, отсутствующие у беременной. Характер развивающейся у плода анемии (гемолитический, апластический) зависит от антигена или антигенов, ее обуславливающих. При этом у плодов, имеющих эритропении различного генеза, наблюдаются сходные клинические проявления заболевания, доступные неинвазивным и инвазивным методам верификации. Наиболее часто наблюдаются аллоиммунные эритропении, обусловленные несовместимостью крови плода и матери по антигенам системы АВО и Резус.

Аллоиммунная эритропения, в том числе гемолитическая болезнь, плода/новорожденного (ГБПН) – заболевание, характеризующееся гемолизом эритроцитов и/или угнетением гемопоэза под влиянием антител, образующихся у матери к антигенам эритроцитов плода, взаимно проникающих через плацентарный барьер, проявляющееся у плода/новорожденного анемией, увеличением в крови бластных форм эритроцитов и, часто, билирубина.

В настоящее время известно более 250 антигенов эритроцитов, которые принято распределять в 29 генетически независимых систем. Каждая система кодируется одним или несколькими генами. Антигены эритроцитов являются протеинами (например, система Резус), гликопротеинами или гликолипидами (система АВО).

Роль антигенов эритроцитов в возникновении гемолитической болезни плода и новорожденного различна и определяется способностью аллоантител, образовавшихся к определенному классу антигенов, разрушать эритроциты или нарушать процессы их образования в организме плода. Процесс образования иммунных антител к антигенам эритроцитов плода зависит от наличия антигена, отсутствующего у матери, его иммуногенности, а также количества эритроцитов плода, попадающих в кровоток беременной.

Антитела к антигенам эритроцитов (аллоантитела) бывают естественные и иммунные. Так, в сыворотке крови людей (кроме индивидуумов, имеющих группу крови АВ) постоянно присутствуют врожденные естественные антитела к антигенам А и/или В системы АВО. Иммунные антитела вырабатываются под влиянием чужеродного антигена.

Заболевание у плода и, в последующем, у новорожденного в 10–20 % всех случаев обусловлено несовместимостью эритроцитов матери и плода по системе антигенов АВО. В 40 раз чаще гемолитическая болезнь плода/новорожденного развивается у женщин, имеющих группу крови 0 (I) и супруга с иной группой крови. Однако при возникновении подобного типа изоиммунизации тяжелые формы заболевания у плода и новорожденного наблюдаются только в единичных случаях – 1:3000 родов.

Наибольшее клиническое значение в патогенезе тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного имеют антигены системы Резус (Rhesus), насчитывающей 48 антигенов. Развитие резус-изоиммунизации возможно при беременности резус-отрицательной (D-отрицательной) матери резус-положительным плодом, т. е. при образовании в крови матери антител к антигенам эритроцитов плода системы Резус. Подобная акушерская ситуация возникает при наличии у резус-отрицательной женщины резус-положительного супруга.

Встречаемость резус-отрицательной принадлежности крови в популяции зависит от ее этнической принадлежности. Наиболее часто она выявляется у испанских басков – в 30–32 %, почти отсутствует у африканцев, а в европейской популяции наблюдается у 15–17 % населения. В целом, несовместимость с плодом по D антигену наблюдается примерно у 10–13 % всех беременных, при этом изоиммунизация развивается у 5–8 % женщин. Тяжелое течение заболевания у плода и новорожденного наиболее часто – в 95 % случаев – обусловлено образованием антител в крови матери именно к антигену D эритроцитов плода. Этот антиген обладает наибольшими иммуногенными свойствами среди антигенов системы Резус.

Риск развития заболевания плода и новорожденного у резус – конфликтной супружеской пары, в которой мать имеет отрицательный резус-фактор, разный и зависит, прежде всего, от зиготности отца по Rh₀(D). Если отец является гомозиготным носителем Rh₀(D) (генотип DD), то все дети у резус-отрицательной матери (генотип dd) будут иметь резус-положительную кровь (генотип Dd). Если же отец в супружеской паре гетерозиготен (генотип Dd), то риск иметь резус-положительную кровь у потомства составляет около 50 %. Гомозиготными носителями Rh₀(D) являются около 45 % людей с резус-положительной кровью.

Хотя D-положительного плода вынашивают около 60 % D-отрицательных женщин, изоиммунизация является не таким частым явлением, как это можно было бы ожидать, прогнозируя ее частоту только по D-несовместимости между кровью матери и отца. Объясняется это тем, что объем фетальных клеток, проникающих в кровоток матери через плаценту, может быть недостаточным для инициации иммунного ответа. Кроме того, защитную роль может оказывать имеющаяся одновременно несовместимость крови матери и плода по системе АВО. Еще одним фактором, влияющим на иммунный ответ, является Rh-фенотип плода. Помимо этого, индивидуумы способны проявлять различную чувствительность к малым антигенным стимулам.

Тяжесть изоиммунизации зависит от иммуногенности антигена ее обуславливающей. В порядке убывания иммунологической активности первые два места среди всех антигенов эритроцитов занимают антигены А и В (система АВО), которые присутствуют в тканях эмбриона с 5-6-й недели беременности. Далее следует D-антиген (система Резус), обнаруживаемый в тканях плода уже с 30–45 дня беременности. В порядке убывания иммуногенной активности среди антигенов системы Резус за D-антигеном следуют с, Е, С и е.

Причиной развития изоиммунизации при беременности могут быть антигены и других эритроцитарных систем, таких как Даффи (Duffy), Кидд (Kidd), Келл (Kell) и др. Однако эти системы антигенов вызывают клинически значимые формы заболевания у плода и новорожденного редко. В таблице 1 показано распределение антигенов эритроцитов по группам, в зависимости от их иммунологической способности вызывать развитие гемолитической болезни плода и новорожденного.

У плода и новорожденного тяжелые формы заболевания вызывают антитела, формирующиеся к тем системам антигенов эритроцитов, которые обладают высокой иммуногенной активностью. Как показано в таблице 1, к антителам высокой иммуногенности относят такие антигены системы Резус как D, С и Е. При этом анти-Е-антитела редко приводят к развитию у плода тяжелой анемии, однако они способны обусловливать у новорожденных тяжелую гипербилирубинемию, требующую инвазивного постнатального лечения.

Остальные антигены системы Резус, К-антиген системы Келл (Kell) и ряд антигенов других систем принято относить к «малым» эритроцитарным антигенам. Они встречаются сравнительно редко, но иногда вызывают даже более тяжелое течение гемолитической болезни плода и новорожденного, чем таковое, обусловленное D-антигеном. Так, например, анти-с-антитела вызывают гемолитическую болезнь такой же тяжести, как и анти-D. В свою очередь антитела к неагрессивным «малым» эритроцитарным антигенам редко вызывают гемолитическую болезнь, требующую антенатального или постнатального лечения.

Таблица 1

Распределение антигенов эритроцитов по иммунологическому риску образования агрессивных антиэритроцитарных антител

Особое место в ряду эритроцитарных антигенов занимают антигены системы Келл (Kell), которые встречаются у 7–9 % иммунизированных женщин. Они могут вызывать тяжелое течение гемолитической болезни плода, сопровождающееся развитием у него не гемолитической, а апластической аллоиммунной анемии. Антитела ко всем антигенам эритроцитов системы Келл являются клинически значимыми и вызывают тяжелые формы гемолитической болезни плода и новорожденного ввиду своей высокой иммуногенности. Наибольшее значение в клинической практике имеет К-антиген этой системы, поскольку 95–98 % антител к этому антигену принадлежат к агрессивным субклассам иммуноглобулинов. Частота заболеваний, обусловленных К-антигеном, составляет 1:10000-1:20000 родов. Попадая в кровоток плода, анти-К-антитела приводят к подавлению эритро– и тромбопоэза.

Анемия у плода, может быть обусловлена несовместимостью крови матери и плода не только по одному, но и по нескольким антигенам как одной, так и нескольких систем эритроцитарных антигенов одновременно.

В патогенезе изоиммунизации можно выделить ряд последовательных стадий: аллоиммунизация матери, трансплацентарный перенос антител к плоду, разрушение или подавление выработки клеток крови плода под действием иммунных механизмов, развитие у плода клинических проявлений заболевания.

Изоиммунизация может развиваться у беременной по двум причинам: ятрогенной, обусловленной переливанием в прошлом пациентке донорских эритроцитов, несовместимых по антигенам с ее собственными, и как результат плодово-материнских трансфузий.

Ятрогенная причина развития заболевания в последние годы стала встречаться все реже благодаря успехам иммуногематологии и внедрению в рутинную медицинскую практику современных диагностических методов, позволяющих осуществлять корректный подбор крови для гемотрансфузий. Основной причиной развития гемолитической болезни плода и новорожденного являются плодовоматеринские трансплацентарные трансфузии, которые наблюдаются на протяжении беременности.

При физиологической беременности у 3 % женщин эритроциты плода проникают через формирующуюся плаценту уже в первом триместре беременности. Число подобных случаев увеличивается во втором триместре беременности, достигая 15 %. В третьем триместре фетальные эритроциты можно обнаружить в кровотоке матери уже у 45 % беременных. Таким образом, с увеличением срока физиологической беременности объем фетальной крови в кровотоке матери возрастает, достигая 30–40 мл в родах.

Объем плодово-материнских трансфузий может значительно увеличиваться на всех этапах беременности при наличии у беременной акушерских и экстрагенитальных заболеваний, которые сопровождаются как повышением проницаемости плаценты, так и ее отслойкой частичной или тотальной. Прежде всего, к такой патологии следует отнести угрозу прерывания беременности, особенно при наличии у беременной клинических признаков начавшегося выкидыша (крово-мазанья или кровотечения); чистый и сочетанный гестоз; экстрагенитальные заболевания, в генезе которых наблюдается поражение стенок сосудов (заболевания почек, гипертоническая болезнь и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет различного типа и др.). В этих случаях в кровоток беременной попадает больший объем фетальных эритроцитов, что, при их антигенной несовместимости с эритроцитами матери, может привести к раннему развитию заболевания у плода, в том числе его тяжелых форм, особенно у пациенток, уже имеющих отягощенный иммунологический анамнез. При попадании антигена в кровоток матери развивается гуморальный иммунный ответ, зависящий от того, первично или повторно антиген попадает в организм матери.

При первичном иммунном ответе у матери образуются иммуноглобулины класса М (IgM), которые в силу своей высокой молекулярной массы не способны проникать к плоду через плацентарный барьер. При первичном ответе антитела в крови матери не определяются или наблюдаются в невысоком титре.

При вторичном иммунном ответе образуются иммуноглобулины класса G, существующие в 4 субклассах, значительно отличающихся по степени агрессивности к эритроцитам. Все субклассы иммуноглобулинов активно переносятся к плоду при помощи клеток синцитиотрофобласта плаценты.

Считают, что транспорт IgG через плаценту до 24-й недели беременности происходит медленно, поэтому развитие заболевания у плода до этого срока наблюдается сравнительно редко. Однако этот транспорт значительно усиливается во второй половине беременности и достигает максимума перед родами, когда значения IgG у плода могут даже превышать таковые у матери. Скорость транспорта иммуноглобулина через плаценту, видимо, является основным фактором, определяющим тяжесть развивающегося у плода заболевания.

Агрессивными являются иммуноглобулины третьего (IgG₃) и первого (IgG₁) субклассов, причем IgG₃ наиболее активны. Эти антитела обладают способностью активировать комплемент и легко взаимодействовать с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. Эти свойства отсутствуют у IgG₂ и IgG₄. У трети женщин, имеющих анти-D-антитела, они представлены только IgG₁. У оставшейся части сенсибилизированных пациенток имеется смесь IgG₁ и IgG₃. Проникая в кровоток резус-положительного плода, они осаждаются на мембране эритроцитов и вызывают гемолиз эритроцитов.

Массивное разрушение эритроцитов, наблюдающееся у плода при гемолитическом характере аллоиммунной анемии, сопровождается образованием в большом количестве непрямого билирубина. При этом нарушаются процессы его перевода в прямой билирубин. Непрямой билирубин обладает выраженным токсическим действием на ткани, богатые липидами, такие как ткани печени и мозга. Кроме того, непрямой билирубин не выводится почками. У плода он активно элиминируется из кровеносного русла через плаценту в кровоток матери, где происходит его инактивация. Однако после рождения токсическое влияние непрямого билирубина, образующегося в результате продолжающегося гемолиза эритроцитов под влиянием циркулирующих в крови новорожденного антител, может приводить к развитию у него печеночной недостаточности и выраженной энцефалопатии.

При гемолизе эритроцитов высвобождается большое количество эритропоэтина, который активизирует экстрамедуллярный гемопоэз в органах экстрамедуллярного кроветворения плода – печени и селезенке.

Этот процесс носит адаптивно-приспособительный характер и направлен на компенсацию прогрессирующей анемии, сопровождающейся снижением кислородной емкости крови. Однако подобный тип кроветворения характеризуется незавершенным течением, в результате которого формируется большое количество бластных форм эритроцитов. В печени плода очаги экстрамедуллярного кроветворения постепенно увеличиваются, сливаются между собой и начинают занимать большую часть ее паренхимы, вызывая нарушение работы гепатоцитов и их ферментативных систем, а также окклюзию желчевыводящих протоков. Печень перегружается железом, билирубиновыми пигментами, нарушается ее функция, прежде всего, белковосинтетическая. Следствием этого является прогрессирующая гипопротеинемия.

При развитии хронической гипоксии и ацидоза у плода наблюдается компенсаторное увеличение сердечного выброса и минутного объема. Развивается гипертрофия миокарда, гипертензия в портальных и пуповинных венах, усиливается проницаемость сосудов. У плода формируется компенсаторно-приспособительная реакция – гипердинамический тип кровообращения, обеспечивающий защиту жизненно важных органов от нарастающей гипоксии.

Повышается центральное венозное давление, затрудняется ток лимфы по магистральным лимфатическим сосудам, нарушается отток интерстициальной жидкости. В тканях и серозных полостях у плода накапливается жидкость, развивается генерализованный отек. Ему способствует и прогрессирующая сердечная недостаточность, сопровождающаяся застоем в большом круге кровообращения. При отсутствии адекватного лечения тяжелой анемии гематокрит в крови плода снижается ниже 12–14 %. Следствием этих процессов является накопление жидкости в тканях и полостях – асцит, выпот в перикарде и плевральных полостях вплоть до развития у плода анасарки.

Отечная форма заболевания, как правило, сопровождается антенатальной или постнатальной гибелью плода и новорожденного. При этом у матери может рано развиваться гестоз, часто наблюдаются симптомы плацентарной недостаточности.

Клинические симптомы заболевания у новорожденных зависят от патогенетического варианта течения аллоиммунной эритропении. При желтушном и желтушно-анемическом вариантах гемолитической болезни в крови новорожденного наблюдается рост содержания билирубина, темп которого зависит от агрессивности иммунного процесса.

При АВО несовместимости крови плода и матери у новорожденного преобладает легкое течение гемолитической болезни, проявляющееся желтушным окрашиванием кожных покровов, умеренным, часто длительным повышением билирубина в крови. Печень и селезенка у ребенка, как правило, не увеличиваются. В редких случаях наблюдается умеренная анемия.

При тяжелом течении заболевания, развивающегося преимущественно при Rh-несовместимости крови матери и плода, клинические проявления могут наблюдаться и нарастать уже с первых часов жизни новорожденного. При этом у ребенка наблюдается бледножелтушный цвет кожных покровов и слизистых, увеличивается печень и селезенка. В крови быстро накапливается непрямой билирубин, обладающий выраженным токсическим действием на ткани, богатые липидами, такие как мозг и печень. При этом непрямой билирубин не выводится почками. Накопление непрямого билирубина обусловлено нарушением процессов его перевода в прямой билирубин. Рефлексы и мышечный тонус у новорожденного, как правило, снижены. В клинической картине заболевания преобладают при анемической форме симптомы, обусловленные эритро– и тромбоцитопенией, при желтушной и желтушно-анемической форме – гипербилирубинемией.

При отсутствии лечения гипербилирубинемия может нарастать. Считают, что патогенное действие непрямого билирубина на организм основывается на выключении из метаболизма ферментов, обеспечивающих тканевое дыхание. В результате этого прекращается окислительное фосфорилирование. При крайней степени тяжести заболевания «гепатотоксичный гемопоэз» может стать причиной развития печеночной недосаточности и билирубиновой энцефалопатии. При этом жирорастворимый неконъюгированый билирубин накапливается в базальных ядрах мозга. В крайне тяжелых случаях возможно развитие ядерной желтухи, первыми симптомами которой у новорожденного являются снижение сосательного рефлекса и ригидность затылочных мышц. В дальнейшем, при отсутствии лечения, у ребенка прогрессируют гиперестезия, беспокойство, появляются глазодвигательные нарушения («симптом заходящего солнца»), расстройства дыхания и сердцебиения на фоне судорог. Температура тела повышается до 40–41 °C. Она обусловлена пирогенным влиянием билирубина.

В агональном периоде у новорожденных наблюдаются геморрагические явления в виде кровоизлияний в кожу, кишечник, легкие с развитием отека и пневмонии с последующим летальным исходом.

В отдельных случаях может наблюдаться относительное выздоровление. Однако в последующем, у ребенка проявляются неврологические нарушения, обусловленные токсическим влиянием билирубина, от минимальных мозговых дисфункций и небольших моторных нарушений до значительных расстройств, сочетающихся с глухотой и нарушением интеллекта. При отечной форме гемолитической болезни в случае живорождения, чаще в результате преждевременных родов, в клинической картине заболевания преобладает отечный синдром – выраженный асцит, сердечная недостаточность с наличием гидроперикарда, отека легких с гидротораксом, а также значительное увеличение печени и селезенки, резкая бледность кожных покровов. Новорожденный часто погибает на фоне развития полиорганной недостаточности.

Таким образом, неблагоприятные перинатальные исходы при изоиммунизации во время беременности главным образом обусловлены развитием у плода в антенатальном периоде тяжелого анемического синдрома, а в постнатальной жизни – гипербилирубинемией, сопровождающейся поражением центральной нервной системы с последующей полиорганной недостаточностью.