Текст книги "Властелин ДНК. Как гены меняют нашу жизнь, а наша жизнь – гены"

Вся эта история еще раз показывает, сколько сокрытых сведений о нашей генетике таят наши лица. Надо лишь уметь правильно смотреть.

Думаю, что сейчас вы уже нашли у себя хотя бы одну черту, которая связана с тем или иным генетическим признаком, описанным выше. Но на самом деле вероятность того, что этот признак у вас и вправду есть, не так уж велика. У всех людей присутствуют те или иные особенности. И очень редко можно однозначно соотнести черту внешности с конкретным изменением генома. Но можно связать вместе несколько таких личных особенностей – проанализировать расстояние между глазами, их разрез, цвет, форму носа и сотни других. И тогда понять про человека очень и очень многое. Именно такой подход позволит нам проводить генетическую диагностику с невероятной легкостью. Ведь для этого не надо даже непосредственно заглядывать в геном.

На практике, если уже есть клинические данные, вызывающие подозрения, проводятся генетические тесты. Но вот если точной цели нет, прочесывать целый геном человека нет смысла. Это как искать иголку в стоге сена. Для этого требуется много времени и компьютерных ресурсов.

Ну, короче говоря, хорошо знать, что ты ищешь, это значительно облегчает задачу.

Пару лет назад я с женой был в гостях у ее старых друзей, с которыми раньше не встречался. Внешность хозяйки дома сразу бросилась мне в глаза.

У Сюзанны были чуть шире обычного расставленные глаза (гипертелоризм). Ее переносица – чуть шире нормы, а арка Купидона (как врачи называют выступ на верхней губе) – широкая и хорошо заметна. И, к тому же, Сюзанна немного ниже среднего роста.

К сожалению, я не мог видеть ее шею, которую скрывала прическа. Мне стало ужасно любопытно, и я притворился, что разглядываю постер к фильму 1959 года «Четыреста ударов» Франсуа Трюффо. Так мне все же удалось незаметно посмотреть на Сюзанну поближе.

Моя жена почти сразу поняла, что я делаю. Она отозвала меня в сторону и стала упрекать.

– Ну что ты опять пялишься? – сказала она мне. – Если сейчас же не прекратишь, люди подумают что-нибудь не то.

– Ничего не могу с собой поделать. Это совсем как с твоими ресницами, – ответил я. – Теперь, когда я уже заметил, не могу остановиться. Мне кажется, что у Сюзанны синдром Нунан.

Моей жене оставалось лишь тяжко вздохнуть. Она прекрасно понимала, чем все это закончится. Весь вечер я только и буду думать, что о возможных диагнозах и их проявлении во внешности гостеприимной хозяйки.

Это неизбежно. Если уж ты знаешь, на что смотреть, – не делать этого невозможно. И продолжать вести себя комильфо ну никак не получается. Вы, конечно, не раз слышали рассказы о том, как случайно оказавшиеся рядом врачи спасали жизнь пострадавшим в несчастном случае. Они ведь были уже на месте, когда машина скорой помощи еще только выезжала. А теперь представьте себе, что врач может распознать в пока еще вполне здоровом человеке признаки наступающего, серьезного недуга…

Чем дольше я смотрел на Сюзанну и общался с ней, тем тяжелее была дилемма, с которой мне пришлось столкнуться. Сюзанна и ее муж, да и другие гости ни в коей мере не были моими пациентами. И я пришел в этот дом вовсе не за тем, чтобы выискивать врожденные и наследственные заболевания хозяйки. Не так-то просто заговорить на такую тему с человеком, которого встретил впервые в жизни. Но и не замечать типичной внешности – глаз, носа и линии губ – я не мог. И тем более не мог не думать о том, что у нее есть особая складка на шее. Ведь «перепончатая шея» – очень частый симптом синдрома Нунан. А он очень опасен, поскольку влечет за собой проблемы с сердцем, нарушенное свертывание крови и множество других неприятных вещей.

Синдром Нунан – один из череды так называемых скрытых заболеваний. Присущие им черты внешности сами по себе не редкость. И, как и с дополнительным рядом ресниц, люди могут даже ни о чем и не подозревать до тех пор, пока не пройдут специальное обследование. Но только все это совсем не значит, что можно просто так подойти к Сюзанне и сказать: «Спасибо за великолепный ужин. Десерт был просто бесподобен. Кстати, вы знаете, что у вас потенциально смертельная врожденная патология, наследуемая по аутосомно-доминантному признаку?»

Вместо этого я попросил Сюзанну показать мне ее свадебные фотографии. Синдром Нунан обычно передается от родителя, у которого он тоже виден во внешнем облике. Свадебные фото могли прояснить мои подозрения. Ко второму альбому и не счесть к которой фотографии невесты со своей матерью мне все стало ясно. У них обеих были ярко выражены соответствующие характерные черты. Это наверняка был синдром Нунан.

– Невероятно, – сказал я, пытаясь начать сложный разговор окольными путями. – Вы так похожи на вашу матушку.

– Да, мне часто об этом говорят, – ответила Сюзанна. – Кстати, ваша жена говорила, чем вы занимаетесь.

В этот момент я уже и не знал, как быть дальше. К счастью, хозяйка сама пришла мне на выручку.

– У нас с мамой синдром Нунан. Вы, наверное, слышали о таком наследственном заболевании.

В итоге оказалось, что Сюзанне все известно про свой синдром. А вот большинство ее друзей, которые знали хозяйку очень давно, ни о чем и не подозревали. Гостей в тот вечер невероятно поразило, что я смог распознать ее болезнь по таким, казалось бы, обычным приметам внешности{8}8
  Примерно один из 700 новорожденных страдает синдромом Дауна.


[Закрыть].

На самом деле, тут не нужно специального образования. Вы и сами подобное делали, например, встречая человека с синдромом Дауна. Это может проходить мимо сознания, но взгляд цепляется за характерные признаки. Разрез глаз, короткие руки и пальцы, слишком высокий лоб, чрезмерно широкая переносица. Бессознательно, но вы проводили своего рода генетическую диагностику. Наблюдая в своей жизни достаточно случаев синдрома Дауна, вы научились связывать эти черты с медицинским диагнозом.

Так мы можем определять тысячи разных отклонений. И чем лучше мы это делаем, тем труднее остановиться. Порой это кого-то раздражает (как мою жену). Такая привычка может даже испортить приятный вечер. Однако это бывает очень важно. Ведь иногда только внешность человека выдает, что у него наследственное, врожденное заболевание. Хотите верьте, хотите нет, но нередко внешний вид – единственный надежный ключ к диагнозу. И сейчас я расскажу об одном из таких случаев.

Вернитесь к зеркалу и присмотритесь к участку кожи между губами и носом. Эта впадинка, отделенная двумя складками, называется фильтрумом. Именно здесь, когда формировалось ваше лицо, встретились два валика тканей. Примерно как две литосферные плиты, встречаясь, вздымают горы.

Помните, как я говорил о том, что наши лица – своего рода логотип? Своеобразный знак качества наших генов и нашего развития? Бывает, что складки фильтрума сглажены и плохо различимы, нос курносый, а глаза меньше среднего или расставлены немного широко. Такое случается, если мать выпивала во время беременности. В результате воздействия алкоголя развитие плода заметно нарушается. Когда мы слышим об алкогольной эмбриофетопатии, или алкогольном синдроме плода, то невольно вздрагиваем. Часто это сопряжено с серьезными патологиями. Часто, но не всегда. Порой изменения в развитии приводят лишь к небольшим особенностям черт лица и не более того.

Случаи алкогольного синдрома плода нередки. Однако, несмотря на весь прогресс медицины и генетики, нет ни одного надежного теста, позволяющего выявить алкогольную эмбриофетопатию. Единственный способ – внешний осмотр. Такой, как вы только что провели сами себе{9}9
  Сейчас исследования мекония плода используются очень редко, но тем не менее по присутствию этиловых эфиров жирных кислот они позволяют выявить, подвергался ли зародыш воздействию алкоголя.


[Закрыть].

Давайте теперь переключимся на ладонь. Теперь вы имеете представление о том, как признаки и их сочетания раскрывают генетику человека. А значит, вы сможете посмотреть на свою руку моими глазами.

Вот линии вашей ладони. Сколько из них представляют собой глубокие борозды? У меня – одна длинная и изогнутая, идущая напротив большого пальца, и две пересекающие ладонь поперек возле пальцев.

Есть ли у вас на ладони единственная ярко выраженная поперечная складка? Если да, причиной этого может служить трисомия по 21‑й хромосоме или алкогольный синдром плода. Но это совершенно не обязательно так. У каждого десятого есть такая складка хотя бы на одной руке, что никак не связано с нарушениями развития или наследственными болезнями.

Какие у вас пальцы? Не слишком ли они длинные? Если да, это может свидетельствовать об арахнодактилии[6]6
  Другое название: «паучьи пальцы».


[Закрыть]. Такое чрезмерное удлинение пальцев бывает вызвано синдромом Марфана и другими редко встречающимися синдромами.

Посмотрите на свои пальцы еще внимательнее. Сужаются ли они ближе к концам? Насколько глубоко посажены ногти? Обратите особое внимание на мизинец. Не загибается ли он в сторону других пальцев? Если загибается, это называется клинодактилией. Такой признак может быть результатом шести совершенно разных синдромов. А может и вовсе не быть никаким симптомом и не предвещать ничего плохого.

Теперь посмотрите на большие пальцы. Не слишком ли они широкие и не напоминают ли формой большие пальцы ног? Если да, у вас брахидактилия типа D. И этот признак вы разделяете, например, с Меган Фокс. Мало кто знает этот факт про знаменитую актрису, потому что на съемках сцен, где руки показаны крупным планом, используют дублеров{10}10
  Если уже и толстый большой палец приходится скрывать от окружающих, то что же говорить о более серьезных физических недостатках? На мой взгляд, очень печально то, насколько далеко зашли маркетологи, создавая образ идеального человека. В особенности это касается женщин: Lapowsky I. (Feb. 8, 2010). Megan Fox uses a thumb double for her sexy bubble bath commercial. New York Daily News.


[Закрыть]. Брахидактилия может быть симптомом болезни Гиршпрунга, при которой нарушается работа внутренних органов.

Следующий этап осмотра лучше провести вдали от посторонних глаз. Если вы сейчас дома или в каком-либо уединенном месте, разуйтесь и снимите носки. Разведите второй и третий пальцы ног. Посмотрите, есть ли между ними перепонка. Если есть, у вас, скорее всего, особое строение длинного плеча 2‑й хромосомы. Наличие такой перепонки называется синдактилией первого типа{11}11
  Bosse K., et al. (2000). Localization of a Gene for Syndactyly Type 1 to Chromosome 2q34-q36. American Journal of Human Genetics, 67: 492–497.


[Закрыть]. На ранних этапах внутриутробного развития у всех нас есть перепонки между пальцами. Но с течением времени складки кожи исчезают. За то, чтобы отмирали именно нужные клетки кожи, отвечают специальные гены.

Однако бывает так, что клетки эти не отмирают. Если перепонки между пальцами рук или ног мешают, их можно убрать хирургическим путем. Однако некоторые люди, наоборот, гордятся ими – ведь можно сделать пирсинг или татуировку на таком месте, которого у большинства людей и нет вовсе.

Но не всем по вкусу лишнее внимание и подобные способы украшения себя любимого. Зато ребенку с этой особенностью можно объяснить, что он сможет плавать лучше других. И это чистая правда. Вот, например, утки используют перепонки на ногах, чтобы грести, маневрировать и нырять под воду в поисках еды.

Как получилось, что у уток перепонки на ногах есть, а у большинства людей – нет? Ткань между пальцами их ног не исчезает благодаря белку под названием Gremlin. Наличие этого белка позволяет клеткам не выполнить программу самоуничтожения. Именно эта программа убирает перепонки между пальцами большинства птиц. И между пальцами человека. Если бы у уток не было белка Gremlin, у них бы были лапы, как у кур. Вот только толку от таких лап в воде немного.

Продолжим осмотр. Получится ли у вас дотянуться большим пальцем до запястья? А отвести мизинец назад больше, чем на прямой угол? Если получается, у вас может быть синдром Элерса – Данлоса. Это заболевание встречается часто, но на него редко обращают внимание. А стоило бы, ведь следует использовать специальные лекарства. Если не принимать при этом блокатор рецепторов ангиотензина‑2, могут возникнуть повреждения аорты. Все это звучит довольно жутко, но так и есть. И на самом деле, достаточно простого осмотра рук, чтобы заподозрить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Именно так чаще всего врачи получают и применяют генетические данные в своей медицинской практике. Бывает, что приходится использовать последние достижения технологии, чтобы непосредственно взглянуть на генетический материал. Иногда даже ночами сидеть перед компьютером, сличая полученную последовательность с базами данных. Такая работа имеет больше общего с отладкой компьютерных программ, чем с привычной врачебной практикой. Но, как правило, все намного проще. Обычно достаточно комбинации самых простых приемов и методик. Случается и сочетать в работе внешний осмотр с поиском особых признаков и использованием передовых технологий. И только так можно понять, какие, казалось бы, небольшие изменения происходят в недрах человеческого организма.

Вам, наверняка, интересно, как все это выглядит на деле? Обычно еще до первой встречи с пациентом я уже кое-что про него знаю от других докторов. В идеальном случае это подробное письмо, рассказывающее, почему больного перенаправили ко мне, и в чем конкретно заключается его проблема. Иногда все уже понятно и требуется только подтвердить и без того верный диагноз.

Но бывает и не так.

Зачастую мне сообщают просто о непонятной «задержке развития». К примеру, пишут что-то вроде «гирсутизм или множественные пигментные пятна по типу линий Блашко». Использование компьютеров свело на нет проблемы с расшифровкой «врачебного почерка». Однако многие до сих пор испытывают особую гордость, используя непонятный и сложный язык терминов.

Конечно, может быть и похуже. Раньше некоторые позволяли себе делать в медицинских картах пометки типа «НС», что означало просто «неясный случай». На самом деле, врач, делавший пометку, хотел сказать, что он ничего не понимает, но что-то точно не в порядке. Многие сейчас стали писать более корректно и наукообразно – «дисморфия». Но это тоже ни о чем конкретном не говорит.

Но и такого нечеткого описания достаточно, чтобы я начал продумывать, что буду делать дальше. Важно заранее определить, какие вопросы задать пациенту и его родственникам. На что стоит обратить особое внимание при осмотре. Ведь не бывает так, чтобы вообще ничего не было известно. Даже одного имени может быть достаточно. Имя может заранее подсказать, к какому этносу принадлежит его носитель. При диагностике наследственных заболеваний это тоже важно. В некоторых культурах часто встречаются близкородственные браки, и имена родителей могут подсказать, не такой ли это случай{12}12
  Близкородственные браки могут привести к повышению вероятности проявления генетических заболеваний, в особенности при рецессивном характере их наследования.


[Закрыть]. Возраст говорит многое. Можно заранее предположить, на какой стадии находится развитие нарушений. Даже то, из какого отделения перенаправлен больной, важно – зная это, мы понимаем, какие из симптомов очевиднее и острее всего выражены. И для меня разбор этой информации – первый этап обследования.

Второй этап начинается, когда я вхожу в смотровую. Вы, наверное, слышали, что первые секунды собеседования при приеме на работу дают интервьюеру очень много информации о претенденте. У врачей все работает так же. Я сразу начинаю изучать черты лица пациента. Ну примерно так, как вы делали, глядясь в зеркало, когда читали начало этой главы. Я смотрю на глаза, нос, рот, губы, подбородок и все прочее. На каждую часть лица в отдельности и на все вместе. И первый вопрос, который я задаю, адресую себе: чем этот человек отличается от всех остальных?

Дисморфология – сравнительно молодая дисциплина. Она позволяет получить представление о генетическом материале человека по строению лица, рук, ног и остальных частей тела. Эксперты в этой области используют приемы, сходные с приемами искусствоведов, определяющих подлинность картины или скульптуры{13}13
  Дисморфология – раздел медицины, изучающий, что можно узнать о генетике и прошлом опыте человека по особенностям его анатомических черт. Больше прочесть об этой замечательной дисциплине можно в The Journal Clinical Dysmorphology, в котором собраны рецензируемые статьи о конкретных случаях и исследованиях в этой области. Если же вы захотите как следует разобраться в используемой терминологии, я рекомендую начать с: Special Issue: Elements of Morphology: Standard Terminology. (2009). American Journal of Medical Genetics Part A. 149: 1 –127.


[Закрыть]. Только в итоге они определяют состояние здоровья. Или наличие заболевания, как наследственного, так и приобретенного. Но на внешнем осмотре все, конечно, не заканчивается. Мне нужно знать о пациенте куда больше.

В этом отличие моего подхода от подхода большинства врачей. Чаще всего их интересует только какая-то отдельная часть вашего тела. Кардиолог занимается сердцем и тем, как оно качает кровь по сосудам. Аллерголог знает все о том, как вы реагируете на пыльцу растений, загрязнители окружающей среды и прочие аллергены. Ортопед заботится о костях и суставах. Окулиста волнует только ваше зрение.

А вот меня как медицинского генетика интересует все. Каждая часть тела. Каждый изгиб, каждая складочка. Каждый недуг. И каждый секрет.

В ядрах наших клеток заключена целая энциклопедия. В ней всё о нашем прошлом и настоящем. И очень многое о том, что может случиться с нами в дальнейшем. Не все эти секреты одинаково доступны. Что-то узнать легко. Что-то – неизмеримо сложнее.

Главное – знать, где, что и как искать.

Глава 2
Когда гены шалят
Что могут рассказать о различии в экспрессии генов яблоко, метро и датский донор спермы

Сегодня в мире генетики датчанин Ральф – что-то вроде менделевского гороха.

Несколько лет его генетический материал, сперма, был среди самых востребованных на Земле, поскольку будущим матерям хотелось рожать высоких, сильных и светловолосых детей.

И желающих получить его сперму было немало.

За 500 датских крон (около 3000 рублей) (столько стоит образец) многие молодые люди в Дании сдают сперму. Конечно, если у них нужные физические и умственные параметры и высокая концентрация сперматозоидов. Молодым датчанам такое донорство помогает сводить концы с концами. Свободные нравы и внешность викингов сделали семя жителей этой страны объектом экспорта{14}14
  Manzoor S. (Nov. 2, 2012). Come inside: The world’s biggest sperm bank. The Guardian.


[Закрыть]. А Ральф очень хорош собой даже по скандинавским меркам.

Понятно, что дети, биологическими отцами которых были такие доноры, могут потом встретиться. И, не зная о своем родстве, даже завязать романтические отношения. Чтобы снизить риск нежелательных отношений, донорам спермы позволяется стать родителями не более 25 детей. На практике проверить это почти невозможно. У Ральфа, как я уже упоминал, были великолепное досье и выдающаяся внешность. Его популярность была столь высока, что, даже когда он сам перестал сдавать сперму по собственной инициативе, количество желающих заполучить его генетический материал не уменьшилось.

В итоге Ральф, известный большинству просто как «донор 7042», стал отцом по крайней мере 43 детей в разных странах.

Как оказалось, Ральф не просто распространял нордические гены по земному шару. Вместе с ними он, сам того не ведая, разносил отравленное семя. Среди прочих, он передавал потомкам ген, который вызывает нарастание излишних тканей. Иногда с не самыми приятными последствиями – свисающими пластами кожи, искривлениями черт лица или темно-красными наростами, похожими на сильные ожоги. Эта болезнь, приводящая к образованию опухолей, называется нейрофиброматозом первого типа (НФ1). Это заболевание, кроме всего прочего, может приводить к задержке умственного развития, слепоте и эпилепсии.

История донора 7042 и его незадачливых потомков привлекла широкое внимание общественности и привела к быстрым и радикальным переменам в законах, определяющих, скольких детей может иметь донор спермы. Однако для многих семей было уже слишком поздно{15}15
  Hsu C. (Sep. 25, 2012). Denmark tightens sperm donation law after ‘Donor 7042’ passes rare genetic disease to 5 babies. Medical Daily.


[Закрыть]. Дети уже родились. Гены уже унаследованы. А принцип менделевской генетики, пришедшей из XIX века, не сработал в веке XXI.

Как же вышло, что сам Ральф не страдал от заболевания, которое передал потомкам?

Грегор Мендель не особо интересовался горохом. По крайней мере, сначала. Сперва этот любознательный монах хотел экспериментировать на мышах.

И только влияние строгого старика по имени Антон Эрнст Шаффготч изменило его намерения. А тем самым и ход истории.

Во времена Менделя не было места лучше для молодого монаха, увлеченного искусством или поиском научной истины, чем монастырь Святого Фомы в городе Брюнне (ныне – чешский Брно). Монахи этого монастыря, не забывая о своей основной миссии – служении Господу, – основали в стенах старого аббатства сообщество ищущих знания. Рука об руку с молитвой шла философия, а рядом с медитацией – математика. Монахи занимались музыкой, искусством и даже поэзией.

А еще они занимались наукой.

Даже сегодня их труды, споры и вообще взгляды на жизнь вызвали бы у глав Церкви негодование. А уж во времена долгого авторитарного правления папы Пия IX происходящее было неслыханным и казалось подрывающим все устои. И уж конечно, епископа Шаффготча все это не радовало.

Как Мендель писал в своих дневниках, Шаффготч терпел происходившее в аббатстве лишь потому, что многое ему было просто непонятно.

Вначале опыты Менделя с мышами – он наблюдал их брачное поведение – были весьма просты. Но вот для Шаффготча это было уже слишком{16}16
  Henig R. (2000). The monk in the garden: The lost and found genius of Gregor Mendel, the father of genetics. New York: Houghton Mifflin.


[Закрыть]. Во-первых, клетки с грызунами в келье Менделя сильно пахли, что казалось епископу несовместимым с духовной чистотой, которая должна присутствовать в жизни истинного августинца. Во-вторых, эта работа была связана с сексом!

Мендель, как и все монахи монастыря Святого Фомы, давал обет безбрачия. На этом фоне интерес к половому поведению животных казался неуместным. По крайней мере, в глазах Шаффготча.

В итоге консервативный епископ приказал прикрыть «мышиный бордель». Если интерес Менделя и вправду лежал в области передачи признаков в череде поколений, сказал Шаффготч, работу можно продолжить на менее вызывающих объектах.

На горохе, например.

Для Менделя все это было просто злой шуткой. Ведь, хотя старый епископ этого и не понимал, растения тоже размножаются половым путем.

В результате следующие 8 лет Мендель выращивал горох. За это время он изучил более 30 000 растений гороха и по итогам тщательных наблюдений и скрупулезных записей выявил закономерности, по которым наследуются некоторые признаки. Размер стебля, цвет стручка и многие другие признаки передаются потомкам по определенным законам. Именно так родилось современное понимание парного взаимодействия генов. Того, как доминантные подавляют проявление рецессивных. И того, как сочетание двух рецессивных может давать особое строение.

Невозможно сказать, чем бы все закончилось, если бы Мендель продолжил работать на мышах. Изучая этих, куда более сложно, чем горох, устроенных животных, он мог бы упустить те закономерности, что так очевидны при выведении гороха со стабильно длинным стеблем, длинными стручками и гладкими зелеными горошинами. С другой стороны, мы не знаем, что бы понял одаренный монах, если бы продолжал опыты с мышами. Ведь он мог открыть нечто еще более выдающееся. Что-то из того, что его последователи начали понимать только век спустя. Позже мы обязательно к этому вернемся.

Как бы то ни было, работа Менделя, опубликованная в никому не интересном журнале «Труды Общества естественной истории города Брно», была не замечена научным сообществом. А в начале XX века, когда ученые вновь заинтересовались законами наследственности, Мендель уже давно покоился на центральном городском кладбище.

Работы многих провидцев, опередивших свое время, обретают новую жизнь после их смерти. Так и откровения Менделя ожили после открытия хромосом и генов, а затем и секвенирования ДНК. И на каждом этапе этого пути сохранялась неизменной главная мысль: всегда можно предсказать, кем мы станем, зная, какие гены мы унаследовали от наших предков.

Законы, которые он открыл, Мендель назвал законами наследственности{17}17
  В своей работе Мендель использовал немецкое слово Vererbung, которое как раз и можно перевести как «наследие». Термин встречался и раньше публикации Менделя.


[Закрыть]. И со временем люди привыкли именно так и думать о генетике – как о закодированной двоичным кодом инструкции, передающейся из поколения в поколение. Так, будто это какая-то древняя семейная реликвия. Может быть, она и не нужна, но и просто так выбросить ее нельзя. Ведь никто не хочет такого наследства, как то, что получили несчастные дети Ральфа. Но почему у самого Ральфа не проявились жуткие признаки, которые были у стольких его потомков?

Наследственное заболевание, поразившее потомков Ральфа, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что достаточно, чтобы только одна из копий гена была повреждена. И если у вас такая сломанная копия есть, вы с шансом около 50 % передадите ее каждому из своих детей. В рамках привычных всем законов Менделя должно получаться так, что если уж не повезло и такая копия у вас есть, то проявления болезни тоже непременно должны быть.

Ведь именно так про это рассказывают в школе. Все просто и логично. И легко поверить, что ты понимаешь, как происходит это волшебство – волшебство молекул, которые делают нас теми, кто мы есть. Со временем представления о генетике усложнились, но строятся они все равно на том же фундаменте. И догма, гласящая, что гены всегда идут в парах, никуда не делась. А если один из пары доминантен по отношению к другому, проявляются признаки, характерные для доминантного. Все признаки мы привыкли видеть именно в таком ключе. Карие глаза, способность сворачивать язык в трубочку, форма ушной мочки и наличие волос на тыльной стороне пальцев – все получается так потому, что доминантные гены подавляют рецессивные. А если встречаются два рецессивных, мы видим более редкие варианты, к примеру голубые глаза или умение отгибать фалангу большого пальца в другую сторону.

Но если все и вправду так, почему про Ральфа никто ничего не знал? Ведь его тщательно обследовали во всех клиниках, где он сдавал сперму. На самом деле Мендель, несмотря на огромный вклад в современную науку, упустил важнейшую деталь.

Изменчивость экспрессивности[7]7
  Изменчивость экспрессивности – степень, в которой внешне проявляется черта, определяемая геном. Пенетрантность – в популяции носителей доля тех, у кого ген проявляется внешне. И от обеих характеристик зависит частота видимого проявления заболевания. Для некоторых заболеваний экспрессивность и пенетрантность значительно варьируются. Хорошим примером может служить ретинобластома, вызванная мутациями гена RB1.


[Закрыть].

Нейрофиброматоз первого типа, как и многие другие наследственные болезни, может проявляться очень по-разному. В том числе и столь слабо, что его невозможно распознать. И именно поэтому никто и не подозревал, что популярный донор спермы болен. Не подозревал об этом и сам Ральф.

Болезнь Ральфа оставалась невидимой по причине изменчивости экспрессивности. По этой же причине одни и те же гены могут оказывать совершенно разное влияние на нашу жизнь. Одинаковые гены совершенно не обязательно проявляются одинаково. Даже если у двух людей совершенно одинаковая ДНК.

Вот, например, Адам и Нил Пирсоны. Они – однояйцевые близнецы и должны, по идее, иметь абсолютно одинаковый геном. В том числе и ген, определяющий нейрофиброматоз первого типа, у них одинаковый. Но у Адама лицо распухшее и деформированное. Причем настолько, что его иногда принимали за маску. А вот Нил внешностью немного похож на Тома Круза, но при этом страдает от потери памяти и приступов судорог{18}18
  Lowe D. (Jan. 24, 2011). These identical twins both have the same genetic defect. It affects Neil on the inside and Adam on the outside. UK: The Sun.


[Закрыть]. Совершенно одинаковые гены экспрессируются по-разному. Тогда зачем мы вообще говорили про все те признаки в первой главе?! Там шла речь о типичных проявлениях определенных наследственных отклонений. Однако описанные проявления вовсе не покрывают весь спектр проявлений, вызванных такими отклонениями.

Неизбежно возникает вопрос, почему гены экспрессируются по-разному? Ответ прост. Это происходит оттого, что они реагируют на внешнюю среду не переходом из состояния «работает» в состояние «не работает». Да, набор генов задан еще до рождения, но это вовсе не предопределяет уровень их экспрессии. Раньше наследственность виделась нам в черно-белой гамме законов Менделя. Сейчас же мы начинаем постигать всю многоцветность палитры экспрессии.

В этом – новые трудности, которые современная наука создает медицинским генетикам. Пациенты приходят к нам за ответами и лечением, выраженным в ясных и понятных понятиях. Безобидно или злокачественно. Излечимо или неизлечимо. И совсем нелегко объяснить пациентам: то, что раньше считалось предопределенным и подчиненным двоичной логике, на самом деле устроено иначе. И знать это каждому больному необходимо, потому что только так можно принять самые важные решения в жизни.

И то, как человек живет, очень часто определяет его генетическую судьбу.

Вот поэтому я и хочу рассказать вам про Михаэля. Ему было 20 лет. Высокий и здоровый молодой человек. Красивой внешности, харизматичен и умен. Если бы в тот момент кто-то из знакомых девушек искал достойного жениха, я бы свел молодых людей вместе.

Не могу сказать почему, но мы сразу подружились. Может, дело было в одинаковом возрасте и похожем прошлом. Или в том, что оба мы занимались здравоохранением, пусть и пришли в него совершенно разными путями.

Я познакомился с Михаэлем вскоре после того, как его мать умерла, не выдержав долгой и безнадежной борьбы с метастазирующей нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы. Перед самой ее смертью один прозорливый онколог предложил ей пройти генетическое тестирование. Так была обнаружена мутация, которая и нанесла несчастной женщине роковой удар, – она сидела прямо посередине гена супрессора опухолевого роста VHL.

Болезнь Гиппеля – Линдау – наследственное заболевание, вызывающее повышенный риск развития опухолей и врожденных патологий. Чаще всего затронуты бывают головной мозг, глаза, внутреннее ухо, кишечник и почки. Некоторые исследователи полагают, что печально известная история вражды Маккоев и Хаттфилдов[8]8
  Вражда Хаттфилдов и Маккоев (1878–1891 годы) – противостояние двух американских семейств, проживавших на границах штатов Западная Виргиния и Кентукки. В ходе этого противостояния было убито почти полтора десятка членов обоих кланов. В 2003 году представители Хаттфилдов и Маккоев подписали символичный мирный договор. Вражда двух этих семейств вошла в американский фольклор и стала нарицательным обозначением серьезного и долгого конфликта.


[Закрыть] была вызвана отчасти именно болезнью Гиппеля – Линдау. Многие потомки Маккоев страдают от опухолей надпочечников, что может приводить к серьезному ухудшению характера{19}19
  Marchione M. (April 5, 2007). Disease Underlies Hatfield-McCoy Feud. The Associated Press.


[Закрыть]. Конечно, не у всех носителей синдрома он проявляется подобным образом.

Это еще один пример переменчивой экспрессивности. И точно так же, как ген, вызывающий NF1, которым страдали потомки Ральфа, ген VHL передается по аутосомно-доминантному типу наследования. Таким образом, болезнь будет проявляться, если даже одна копия гена сломана, а вторая – цела. И зная, как наследуется болезнь Гиппеля – Линдау, мы сразу же заподозрили, что и у Михаэля с вероятностью 50 % есть дефектная копия гена, которая передалась ему от матери. Он прошел соответствующий генетический тест, подтвердивший все наши опасения.

Болезнь Гиппеля – Линдау неизлечима, но если знать, что пациент ею страдает, можно специально искать опухоли еще до того, как проявятся последствия их развития, на начальной стадии заболевания. Именно так я и предложил Михаэлю поступать. В конце концов, достаточно и одной работающей копии гена VHL, чтобы контролировать рост клеток и держать в узде опухоли и злокачественные новообразования. Даже в случае, если вторая копия сломана или вовсе потеряна.

Существует гипотеза Кнудсона, согласно которой сочетание двух или более мутаций создает предрасположенность к развитию рака. Если вы, как Михаэль, знаете про себя, что вы на один шаг ближе к раку, чем остальные, следует предпринимать особые меры предосторожности. Радиация, органические растворители, тяжелые металлы и токсины – все это способно повредить ваши гены. И тем самым внести изменения, которые вы, вероятно, передадите вашим детям.

Проблема в том, что болезнь Гиппеля – Линдау может проявляться самыми разными способами и на любом этапе жизни. И даже если она диагностирована, никогда не знаешь, чего ожидать, то есть необходимо следить практически за всем. На практике это приводит к тому, что всю оставшуюся жизнь этот пациент должен делать неисчислимое множество тестов и анализов, и помогать ему в этом будет целая армия врачей и ассистентов.

Конечно, Михаэлю очень хотелось знать, чего ему ждать от будущего. И на его вопросы мне было очень нелегко ответить. Я мог только предложить ему продолжить обследование, чтобы выявить, каким типам опухолей и нарушений он подвержен в первую очередь.