Текст книги "Реабилитация детей в домах ребенка"

ГЛАВА 3. Антибактериальная терапия в условиях интернатного учреждения

Антимикробная химиотерапия ведет свое начало с 1936 г. – времени появления в клинической практике первого сульфаниламидного препарата; спустя 5 лет был впервые применен в клинике антибиотик пенициллин. Сегодня известно более 6 тыс. природных антимикробных препаратов и десятки тысяч полусинтетических производных. Но наибольшее практическое значение имеют около 50 антибиотиков, выпускаемых в разнообразных лекарственных формах.

Антимикробная химиотерапия рассматривает взаимодействие трех основных компонентов: микроорганизм, лекарственное средство, макроорганизм. Особенности каждого из компонентов влияют на выбор антимикробного средства при лечении.

К основным характеристикам микроорганизмов относят: патогенность, вирулентность, метаболическую активность, инвазивность.

Патогенность – способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека. Выделяют патогенные бактерии (Shigella dysenteriae – дизентерия, Yersinia pestis – чума) и условно-патогенные бактерии (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и др.). Вирулентность – степень патогенности. Метаболическая активность – продуцирование бактериями биологически активных веществ (например, экзотоксинов, ферментов, бета-лактамаз и др.). Инвазивность – способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры и диссеминировать (распространяться) в макроорганизме.

Сегодня хорошо изучены возбудители, вызывающие вне-больничные заболевания дыхательных путей (табл. 10).

Таблица 10

Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные. К чувствительным относят возбудителей, рост которых прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови. Для умеренно чувствительных микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата, чтобы добиться угнетения их роста. Устойчивые (резистентные) бактерии характеризуются бактериостатическим эффектом, который может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.

Резистентность (устойчивость) бывает природной и приобретенной. У некоторых микроорганизмов генетически отсутствует чувствительность к антимикробному средству (вирусы устойчивы к антибиотикам, грамотрицательные бактерии к бензилпенициллину или ванкомицину, микоплазма – к бета-лактамным антибиотикам), в этом случае имеет место природная резистентность. Приобретенная резистентность возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками. Выделяют два типа приобретенной резистентности:

• первичная резистентность бактерий имеет место до начала лечения антибиотиком (устойчивость некоторых штаммов золотистого стафилоккока или пневмококка к бензилпенициллину, гемофильной палочки – к ампициллину);

• вторичная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе применения антибактериальных препаратов.

• Снижение чувствительности к бета-лактамам; устойчивость в пенициллину в России менее 10 %.

• Бета-лактамы сохраняют клиническую эффективность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков.

• Низкая природная активность пероральных цефалоспоринов III поколения.

В настоящее время известно несколько механизмов взаимодействия приобретенной резистентности бактерий и антибактериальных средств, среди которых наиболее важными являются: изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов; модификация клеточных структур – мишеней действия антибиотиков (например, пенициллинсвязывающих белков, SOS-субъединицы рибосом); продукция бактериями ферментов – бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов; активное выведение антибиотика (efflux) из бактериальной клетки. Резистентность некоторых наиболее значимых возбудителей внебольничных бактериальных инфекций представлена в табл. 11.

Таблица 11

Резистентность некоторых наиболее значимых возбудителей внебольничных бактериальных инфекций (СВ. Сидоренко, 2002)

К основным характеристикам антибактериальных препаратов относят их классификацию, вопросы фармакокинетики и фармакодинамики.

Понятие «антибактериальный препарат» – собирательное, оно объединяет: собственно антибиотики – соединения биологического происхождения, полу синтетические антибиотики – продукты химической модификации природных соединений и химиотерапевтические препараты – продукты полного химического синтеза, до сих пор в природе не обнаруженные. Это условная классификация по происхождению антибиотиков. В настоящее время такое деление не актуально, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), другие являются синтетическими соединениями, а называются природными (фторхинолоны).

Антибактериальные препараты (АБП) составляют весьма многочисленных группу разнородных по химической структуре и механизму действия на микробный агент лекарственных средств, а также по спектру действия на различные группы микроорганизмов.

Отличительной характеристикой АБП любой химической структуры является их способность связываться с высокой степенью избирательности и аффинности с соответствующей мишенью – той или иной структурной молекулой бактериальной клетки либо ее ферментом, катализирующим ту или иную физиологически значимую функцию.

Каждый АБП характеризуется определенным (избирательным) спектром своего действия, и широта такого спектра варьирует для различных АБП в весьма широких пределах – от одного бактериального рода до обширных групп, включающих многие семейства грамположительных и грамотрицательных бактерий. Выбор группы АБП обусловливается видом возбудителя и локализацией воспалительного процесса. В амбулаторной педиатрической практике при лечении респираторной инфекции используют в основном 6 подгрупп АБП (табл. 12).

Таблица 12

Современные пероральные антибиотики для амбулаторной терапии респираторных инфекций у детей

Различают АБП узкого спектра антимикробного действия, активные преимущественно в отношении грамположительных (природные или некоторые полусинтетические пенициллины, макролиды, фузидин, линкомицин и др.) или грамотрицательных(полимиксины) микроорганизмов; широкого спектра, активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (тетрациклины, аминогликозиды, левомицетин, некоторые полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифампицин); противотуберкулезные (стрептомицин, канамицин, рифампицин, флоримицин, циклосерин); противогрибковые (нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.); действующие на простейших (мономицин); противоопухолевые (актиномицины, антрациклины, блеомицины и др.).

Антибактериальные препараты делятся, как и другие лекарственные средства, на группы и классы, что определяется не только спектром активности, но и фармакокинетическими особенностями и характером нежелательных реакций. Но при этом нельзя рассматривать все препараты одной группы как взаимозаменяемые. Даже препараты одного поколения имеют различную клиническую эффективность. Например: цефтазидим и цефоперазон эффективны против синегнойной палочки, а цефотаксим и цефтриаксон не обладают такой активностью, хотя все эти препараты из одной группы цефалоспоринов III поколения.

В клинической практике при терапии заболеваний имеет значение деление АБП на системные и местные (табл. 13).

Таблица 13

Выбор системных антибиотиков при бактериальных инфекциях дыхательных путей у детей

По основным механизмам противомикробного действия выделяют АБП, угнетающие синтез клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалоспорины, АБП из группы ванкомицина); нарушающие функции рибосом и процессы синтеза белков в микробных клетках (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, линкомицин); изменяющие проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов и обладающие детергентным действием на них (полимиксины, нистатин, леворин, амфотерицин В и др.); нарушающие синтез РНК бактерий (рифампицин).

По характеру противомикробного действия АБП разделяют на бактерицидные (быстро вызывающие гибель микробных клеток) и бактериостатические (задерживающие рост и размножение микробных клеток). Бактерицидным действием обладают в основном АБП, угнетающие синтез клеточной стенки, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов или блокирующие в них синтез РНК. Для подавляющего большинства АБП, нарушающих внутриклеточный синтез белка и функции рибосом, характерно бактериостатическое действие на микроорганизмы. Исключением являются АБП из группы аминогликозидов, которые отличаются тем, что не только нарушают функции рибосом и внутриклеточный синтез белка, но и, вероятно, вторично (непрямым путем) угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций. Обычно для достижения терапевтического эффекта используют антибиотики с бактериостатическим действием. Пациентам с нарушениями иммунитета следует назначать бактерицидные препараты. При необходимости назначения нескольких АМБ-препаратов следует избегать сочетаний лекарственных средств бактерицидного типа действия с препаратами бактериостатического действия. Это связано со значительным ослаблением противомикробного эффекта бактерицидно действующих препаратов бактериостатическими лекарствами.

Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе препарата являются период полувыведения и биодоступность (для препаратов, принимаемых внутрь).

В процессе антибиотикотерапии важное значение имеет назначение оптимальных доз и способов введения препаратов с учетом их фармакокинетики в организме больного. Оптимальными являются такие дозы АБП, при которых концентрация АБП в крови в 2–3 раза превышает величину его минимальной подавляющей концентрации в отношении выделенного возбудителя. Для больных с сопутствующей почечной недостаточностью при выборе антибиотиков и определении их доз необходимо принимать во внимание особенности фармакокинетики отдельных препаратов. Так, среди АБП имеются препараты (гентамицин, карбенициллин, цефалоридин, цефалексин и др.), выделение которых значительно уменьшается при почечной недостаточности, что способствует усилению их токсичности при данной патологии. Дозы таких АБП уменьшают в соответствии со степенью нарушения выделительной функции почек (по клиренсу креатинина). Коррекцию доз некоторых АБП (препаратов бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, линкомицина и цефалотина) проводят только при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Выделение эритромицина, доксициклина, левомицетина, рифампицина и фузидина из организма при попечечной недостаточности не изменяется, поэтому данные АБП при нарушениях выделительной функции почек назначают в обычных дозах.

Немаловажным является вопрос длительности антибактериальной терапии. Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии при лечении бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике представлена в табл. 14.

Таблица 14

Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике

При назначении АБП следует учитывать особенности каждого лекарственного средства и особенно результаты их клинического применения, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях.

Проблема рациональной и своевременной антимикробной химиотерапии является на сегодняшний день одной из наиболее актуальных в амбулаторных условиях.

Принимая решение о назначении лечения, врач должен ответить на многие вопросы:

• Данные нарушения вызваны инфекцией или симптоматическим проявлением других состояний (аллергия, неинфекционное воспаление, заболевания других органов и систем и т. д.)?

• Если это инфекция, то какие микроорганизмы ее вызвали: вирусы, бактерии, грибы? Если это вирусная инфекция, нет необходимости в назначении антибиотиков, так как они не оказывают противовирусного действия и не предотвращают развитие бактериальных осложнений.

• Если это бактериальная инфекция, надо решить, нужен ли антибиотик в данном случае ил и можно ограничиться симптоматической терапией? Ряд бактериальных инфекций (например, легкие формы острого синусита или острого среднего отита у лиц с нормальным иммунитетом) не требуют назначения антибиотиков, так как частота выздоровления у пациентов, получавших антибиотики и плацебо, одинакова. После принятия решения о применении антибактериальной терапии необходимо выбрать конкретный препарат. Область применения антибактериальных препаратов при вне-больничных респираторных инфекциях в амбулаторной практике представлена в табл. 15.

Таблица 15

Область применения антибактериальных препаратов при внебольничных респираторных инфекциях в амбулаторной практике

Примечание. СФ – стрептококковый фарингит;

ОСО – острый средний отит;

ХБ – хронический бронхит;

ЦС I – пероральные цефалоспорины I поколения (цефалексин, це-фадроксил, цефаклор);

ФХ I – фторхинолоны I поколения (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин);

ФХ II – фторхинолоны II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин);

«+» – препарат высокоэффективен, рекомендуется в качестве средства выбора;

«+/—» – препарат применяется, но рекомендуется как альтернативное средство.

Основные ошибки назначения АБП лихорадящим больным в интернатных условиях:

• трактовка лихорадки как проявления инфекции; стремление к обязательному назначению лекарственного лечения в каждой клинической ситуации;

• трактовка предполагаемой инфекции как бактериальной;

• назначение АП без верификации бактериальной инфекции;

• назначение АП больным вирусной инфекцией с целью «профилактики» бактериальной инфекции;

• неадекватно длительная антибактериальная терапия в ожидании эффекта;

• недооценка или невыявление дополнительных признаков (анамнестических, клинических, лабораторных и т. д.);

• недооценка риска развития лекарственной устойчивости, нежелательных эффектов;

• желание врача перестраховаться.

Эффект лечения в интернатных условиях во многом зависит от адекватной оценки состояния ребенка врачом, преморбидного фона, вида инфекции, квалификации врача и т. д.

Современные тенденции оптимизации антибактериальной терапии затрагивают несколько ключевых позиций:

• повышение эффективности лечения путем внедрения современных протоколов эмпирической антибиотикотерапии;

• разработка алгоритмов антибиотикотерапии;

• применение современных антибиотиков с относительно высокой безопасностью с целью снижения частоты побочных реакций, осложнений суперинфекций;

• применение адекватных доз препаратов;

• внедрение щадящих режимов антибиотикотерапии для детей – отказ от инъекционных препаратов в амбулаторной практике, переход на однократный режим дозирования аминогликозидов и др.

Множество новых разработок в области антимикробной химиотерапии делают лечение инфекций более эффективным. Но, с другой стороны, огромное количество препаратов с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами затрудняет выбор подходящего лекарственного средства и нередко представляет большие трудности для врача в выборе лечебного средства при назначении больным с инфекцией или подозрением на инфекцию. Достичь высокой эффективности антибиотикотерапии можно лишь при использовании современных протоколов эмпирической антибиотикотерапии по основным нозологическим формам заболеваний.

Ведущие специалисты в области педиатрии при разработке таких протоколов учитывают общие принципы выбора антибиотика, анатомо-физиологические особенности детского организма, а также особенности применения препарата в педиатрической практике во внебольничных условиях.

Общие особенности антибиотиков хорошо известны, они связаны с особым местом среди других групп лекарственных средств. Имеются объективные проблемы, связанные с применением антимикробных препаратов, так как, во-первых, это самая обширная группа лекарственных средств (только антибактериальных препаратов насчитывается более 20 классов, в России зарегистрировано более 200 антибиотиков); во-вторых, это самая трудная для применения группа лекарств (требуются знания не только препаратов и механизмов их действия, но и основ клинической микробиологии).

В России существуют объективные трудности микробиологической диагностики. Они связаны с общим низким уровнем исследований и отсутствием точности при их интерпретации; нет информации о многих инфекциях; недостаточное сотрудничество между микробиологами и клиницистами.

Активность антибиотиков направлена на микроорганизмы, активность других лекарственных средств – на рецепторы макроорганизма.

Достоинством антибиотиков является то, что в лаборатории их активность и клиническую эффективность можно прогнозировать с высокой степенью достоверности. При инфекциях этиологический возбудитель может быть выделен и изучен in vitro. Как правило, это возможно только через несколько дней, и часто этиологический диагноз устанавливается ретроспективно. Поэтому доминирующая роль при лечении инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях принадлежит эмпирической терапии.

Существуют общие принципы назначения антибактериальной терапии:

• уровень природной активности антибиотиков в отношении наиболее вероятных возбудителей и распространение среди них приобретенной устойчивости (при эмпирическом назначении большинства антибиотиков выбор должен основываться на современных данных о наиболее частых возбудителях заболевания и их чувствительности к антибиотикам в регионе);

• фармакокинетические, фармакодинамические и токсикологические свойства препаратов (способность проникать в определенной концентрации в очаг инфекции; в амбулаторной практике не следует применять котримоксазол – он может вызвать такие тяжелые аллергические реакции, как синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, по спектру активности его могут заменить амоксициллин или амоксициллин/клавуланат);

• наличие у антибиотиков подтвержденной клинической эффективности;

• возможное влияние широкого применения антибиотика на распространение резистентности;

• фармакоэкономические показатели (подразумевают под собой не простую стоимость упаковки препарата, но также обязательный учет клинической и микробиологической эффективности терапии, ее влияния на качество жизни);

• удобство применения (для обеспечения комплаентности к терапии оптимальными являются пероральные препараты, которые применяются 1–2 раза в сутки и независимо от еды);

• при положительном клиническом эффекте от проводимой терапии и отсутствии проявлений токсичности смена антибиотика обычно не производится;

• при отсутствии эффекта от лечения АБП следует иметь в виду возможность фальсификации препарата.

Необходимо подчеркнуть особенности применения антибиотиков в интернатных учреждениях:

• приоритет следует отдавать пероральным формам лекарственных средств;

• важно соблюдать стратегию минимальной достаточности – если в арсенале врача есть антибиотик, подходящий по спектру для лечения данного заболевания, то нет необходимости назначать другой препарат более широкой направленности или комбинацию препаратов (использование резерва необходимо оставить для стационаров, не провоцировать рост резистентных форм).

Современные антибактериальные препараты для детей имеют ряд положительных качеств:

• высокую активность в отношении основных патогенов (пероральные цефалоспорины II поколения и амоксициллин с клавулановой кислотой высокоактивны в отношении бета-лактамазопродуцирующих бактерий, устойчивых к антибиотикам пенициллиного ряда – пенициллин, ампициллин);

• высокую биодоступность (сопоставимую с парентеральным введением, концентрации антибактериального препарата в тканях и биологических жидкостях достигают максимальных значений);

• достигаются пролонгированный эффект и высокая эффективность при однократном приеме в день (макролид – азитромицин) или один раз в три дня (фосфомицин трометамол – при инфекции мочевыводящих путей);

• разнообразие лекарственных форм, соответствующих возрастным особенностям детей (от капель и суспензий для самых маленьких до таблетированных форм и капсул для старшего возраста);

• положительный эмоциональный настрой при лечении (замена инъекций приемом внутрь вкусного лекарственного препарата не вызывает негативных реакций на необходимость лечиться).

Лечение современными оральными препаратами экономически выгодно за счет высокой эффективности (отпадает необходимость в госпитализации, дополнительных обследованиях), снижения частоты осложнений, затрат на инъекционные материалы и т. д.

Следует обращать внимание на современные разработки доказательной медицины. Л.С. Страчунский выделяет приоритетные направления совершенствования антимикробной химиотерапии у детей в нашей стране:

• внедрение принципов доказательной медицины в диагностику и лечение;

• повышение внимания к клинической микробиологии, так как даже самые последние зарубежные публикации не могут заменить локальные данные по антибиотикорезистентности. В лабораториях необходимо наладить повседневную надежную идентификацию пневмококков, гемофильной палочки, пиогенных стрептококков и определение их чувствительности на основе международных стандартов; для стационаров – освоение методов выявления метициллинрезистентных стафилококков и бета-лактамаз расширенного спектра;

• выделение в каждом регионе лаборатории, ответственной за мониторинг антибиотикорезистентности.

Высокая эффективность и доступность современных антибиотиков позволила разработать стандарты антибиотикотерапии бактериальных инфекций у детей во внебольничных условиях и предположить щадящие пути введения препаратов, отказавшись по возможности от инъекций. Как пример приводим алгоритм лечения внебольничных пневмоний (табл. 16) и ран от укусов (табл. 18), поскольку в интернатных учреждениях эти формы патологии встречаются достаточно часто.

Таблица 16

Выбор антибиотика при лечении типичной внебольничной пневмонии у детей 1 мес. – 15 лет (по В.К. Таточенко)

Через 2 дня амбулаторного лечения детей с пневмонией проводится контроль по следующим признакам:

Ухудшение

• Не в состоянии пить.

• Втяжение грудной клетки.

• Другие опасные признаки.

Улучшение

• Нормализация частоты дыхания.

• Снижение температуры.

• Улучшение аппетита.

При ухудшении показана немедленная госпитализация. При улучшении – окончание антибиотикотерапии через 5 дней.

При отсутствии динамики – замена антибиотика или дополнение другого антибиотика, решение вопроса о госпитализации.

Раны от укусов – повреждения, серьезность которых часто недооценивается воспитателями и врачами. Опасность укушенных ран, нанесенных человеком или животными, в том, что они обычно осложняются местными инфекциями, которые нередко приобретают генерализованный характер. В связи с этим, наряду с местной хирургической обработкой и профилактикой столбняка, важное место в лечении данной группы пациентов занимает антибактериальная терапия (табл. 17).

Таблица 17

Применение антибактериальных препаратов при ранах от укусов у детей

Длительность терапии: с профилактической целью проводят 3-4-дневные курсы антибиотикотерапии. При развитии целлюлита и абсцесса – 10–14 дней.