Текст книги "Руководство по детской и подростковой андрологии (организационно-клинические аспекты)"

Изучение механизма действия гормонов осложняется взаимопревращением андрогенов в эстрогены и андростендиола (основного андрогеноподобного стероида, секретируемого надпочечниками) в тестостерон. У мужчин 80 % эстрогенов образуются в яичках и лишь 20 % – внадпочечниках.

Биологическое значение эстрогенов в мужском организме заключается в стимулирующем влиянии на интерстициальные клетки половых желез, гладкую мускулатуру, соединительную ткань и специфический эпителий.

В работе организма человека большое значение имеют антиандрогены. Отмечается антиандрогенное действие эстрогенов, основанное на подавлении секреции гонадотропинов, ингибировании системы 5α-редуктазы и стимуляции синтеза половых стероидных гормонов.

Андрогенные стероиды вырабатываются как яичками, так и надпочечниками. В коре надпочечников вырабатываются производные андростана, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон, этиохоланолон, андростендион, андростерон, тестостерон, а также эстрогены (эстрадиол и эстрон). Важным промежуточным продуктом синтеза гормонов коры надпочечников является прогестерон. Значительная часть андрогенов, претерпевая изменения, выделяется почками в виде нейтральных 17-кетостероидов (17-КС).

Из общего количества 17-КС, выделяемых с мочой, ¹/₃ образуется за счет метаболизма соединений, продуцируемых гландулоцитами яичка, а ²/₃ – клетками коры надпочечников. Колебания уровня экскреции 17-КС зависят от состояния ЦНС и системы гипоталамус – гипофиз – надпочечники. Однако определение 17-КС в моче дает лишь общие сведения о метаболизме стероидных соединений, вырабатываемых яичками и корой надпочечников. Поэтому определение выделения 17-КС с мочой не может служить методом оценки эндокринной функции гландулоцитов яичка. Понятно, что только прямое определение в крови и моче тестостерона и эстрадиола, являющихся в основном продуктами яичек, может служить показателем их гормональной функции.

Одной из важнейших функций андрогенов, и в особенности тестостерона, является поддержание процесса сперматогенеза. Его состояние зависит от концентрации андрогенов в ткани яичек, и поэтому снижение образования тестостерона может быть одной из причин нарушения репродуктивной функции мужчин.

Для нормального течения процесса сперматогенеза большое значение имеет андрогеносвязывающий белок, который образуется в яичках и способствует переносу андрогенов в цитоплазму клеток сперматогенного эпителия. Цитоплазматический рецептор, соединяясь с андрогенами, облегчает их проникновение непосредственно в ядра.

Придаток яичка (epididymis) – парный продолговатый орган, тесно связанный с яичком, часть семявыносящих путей. Располагается вертикально по задней поверхности яичка, имеет длину 5 – 6 см, ширину 1 – 1,5 см, толщину 0,6 – 0,8 см. Придаток яичка имеет головку, тело и хвост, который, изгибаясь кверху, переходит в семявыносящий проток. Головка и хвост придатка передней поверхностью интимно связаны с яичком. Сверху они фиксированы верхней связкой придатка, снизу – нижней связкой. Тело придатка утолщено и отстает от яичка, образуя карман. В норме придаток легко пальпируется через стенку мошонки. В головку придатка открываются 12 – 15 выносящих канальцев яичка, образуя в ней столько же конических долек. Выносящий каналец, соединившись с канальцами других долек, впадает в единый проток придатка, который совершает многочисленные изгибы в теле и хвосте придатка, а затем переходит в семявыносящий проток. Большая часть передней поверхности придатка покрыта висцеральным листком собственной оболочки яичка, который глубоко проникает между его телом и яичком, образуя карман. Поэтому придаток лежит в серозной полости, за исключением хвоста, внутреннего края тела и головки, которые находятся вне серозной оболочки, так как не покрыты листком собственной оболочки яичка.

Физиология. Придаток яичка представляет собой андрогенозависимый секреторно активный орган, служащий для проведения, накопления и дозревания сперматозоидов. Под действием андрогенов в придатке яичка создается благоприятная среда для завершения их развития и жизнедеятельности. По мере продвижения сперматозоидов от головки до хвоста, продолжающегося в норме 14 дней, происходит их окончательное морфологическое, биохимическое и физиологическое созревание. Сперматозоиды приобретают способность двигаться и оплодотворять яйцеклетку. В придатке сперматозоиды освобождаются от цитоплазматической капли (остатка цитоплазмы сустентоцитов), обволакиваются защитной белковой оболочкой, приобретают отрицательный заряд и насыщаются секретом, содержащим гликоген, жиры, холестерин, фосфаты и другие вещества. Происходит ряд ультраструктурных и цитохимических преобразований акросомы. По мере продвижения и преобразования сперматозоиды накапливаются в хвосте, который служит для них хранилищем. Здесь сперматозоидов может быть в 10 раз больше, чем в нормальном эякуляте. При половом воздержании в хвосте придатка могут обнаруживаться и старые, переродившиеся, формы сперматозоидов. Эпителий придатка способен дезинтегрировать и абсорбировать нежизнеспособные их формы. В этом процессе значительную роль играют спермиофаги. Способность к поглощению и усвоению сперматозоидов создает условия для поддержания сперматогенеза у больных с обструктивной аспермией при частичном сохранении функционирующей части придатка. При полном поражении придатка яичка сперматогенез нарушается, так как наступает переполнение и гибель канальцев яичка. Продвижение сперматозоидов из яичка в придаток и в самом придатке осуществляется за счет движения ресничек мерцательного эпителия выносящих канальцев и давления непрерывно поступающего секрета яичка.

Малые образования яичка и придатка. На яичке и придатке имеются малые образования, являющиеся остатками первичных половых протоков и встречающиеся в виде гидатид (подвесок).

Подвесок яичка (аppendix testis, гидатида Морганьи) – белесоватое образование округлой формы с неровными контурами и хорошо различимыми на поверхности сосудами. Является остатком проксимального канальца и прикрепляется в месте соединения головки с придатком.

Подвесок придатка яичка (аppendix epididymis) – непостоянное образование, напоминающее кисту на узкой ножке и прикрепляющееся к головке придатка.

Придаток подвеска яичка (paradidymis, жиральдесов орган) – образование, располагающееся выше головки придатка, кпереди от семенного канатика. Является остатком первичной почки и прикрепляется к белочной оболочке широким основанием.

Привески отклоняющихся протоков (ductuli aberrantes) – образования, встречающиеся на теле придатка яичка. Внешне сходны с привесками головки придатка и представляют собой слепые канальцы (остатки первичной почки).

Малые образования яичка и придатка имеют свою сосудистую ножку, при перекруте которой может наступить их некроз.

Семявыносящий проток (ductus deferens) – парный орган, являющийся непосредственным продолжением хвостового отдела придатка яичка. Делая резкий изгиб, он поднимается вдоль хвоста, тела и головки придатка яичка и входит в состав семенного канатика. В семенном канатике, располагаясь позади яичковой артерии и вены, семявыносящий проток поднимается вертикально к наружному отверстию пахового канала и проходит его косо вверх и латерально. За внутренним отверстием пахового канала семявыносящий проток покидает сосуды семенного канатика, идет вниз и назад по боковой стенке таза. Далее он перекрещивается с наружной подвздошной артерией и веной, располагаясь кпереди от них. Достигая боковой стенки мочевого пузыря, семявыносящий проток проникает между ней и мочеточником, перекрещиваясь с последним. Затем, загибаясь ко дну мочевого пузыря, образует расширение. Чуть ниже в него впадает выводной проток расположенного сбоку семенного пузырька. Образованный от их слияния семявыносящий проток проходит сквозь толщу предстательной железы и открывается на верхушке семенного холмика в предстательной части мочеиспускательного канала. Длина расправленного семявыносящего протока составляет 40 – 50 см, диаметр 0,4 – 0,5 мм. Проток хорошо прощупывается благодаря плотной консистенции своих стенок, которые состоят из наружной фиброзной и средней мышечной оболочек, а также слизистой оболочки, выстланной призматическим эпителием.

Физиология. Семявыносящий проток является органом, служащим для проведения сперматозоидов от хвоста придатка до ампулы семявыносящего протока, где происходит их накопление. При эрекции сперматозоиды могут накапливаться и на длинном участке между ампулой и хвостовой частью придатка яичка. При эякуляции опорожняются прежде всего ампула и периферический отрезок семявыносящего протока. При последующих извержениях количество сперматозоидов значительно уменьшается, и поступают они из хвоста придатка яичка, который полностью никогда не опорожняется. Содержимое семявыносящего протока во время эякуляции проталкивается по направлению к уретре за счет укорочения всего придатка в результате сокращения его мощной мускулатуры.

Семенной канатик (funiculus spermaticus) – парное анатомическое образование, подвешивающее яичко с придатком и располагающееся в виде тяжа длиной 15 – 20 см и диаметром 1,5 – 2,5 см на протяжении от верхнезаднего края яичка до внутреннего отверстия пахового канала. Образование пальпируется через кожу мошонки в паховой области. В состав семенного канатика входят связанные между собой рыхлой клетчаткой семявыносящий проток, яичковая артерия и вена, артерия и вена семявыносящего протока, вены лозовидного сплетения, лимфатические сосуды, а также тонкий фиброзный тяж – облитерированный остаток влагалищного отростка брюшины. Семявыносящий проток располагается кзади и медиально от сосудов. Все эти элементы «одеты» оболочками семенного канатика, переходящими в оболочки яичка, которые образуются в результате выпячивания передней брюшной стенки в процессе опускания яичка в мошонку. Снаружи семенной канатик покрыт наружной семенной фасцией (fascia spermatica externa), которая является продолжением наружной фасции живота. Под наружной семенной фасцией залегает отходящая от краев поверхностного пахового кольца фасция мышцы, поднимающей яичко, которая происходит из поперечной и косой мышц живота. Под мышцей, поднимающей яичко, расположена внутренняя кремастерная фасция – продолжение поперечной фасции. Самой внутренней является влагалищная оболочка яичка, которая образуется из влагалищного отростка брюшины. Влагалищная оболочка состоит из двух листков: висцерального (непосредственно лежащего на яичке и придатке) и париетального (отделенного от первого щелевидным пространством). Эта полость покрыта эндотелием. При патологических процессах в ней может скапливаться серозная жидкость. По ходу семенного канатика влагалищный отросток брюшины облитерирован и лишь выше внутреннего отверстия пахового канала листки его расходятся, переходя в брюшину. При незаращении влагалищного отростка брюшины у новорожденного могут наблюдаться врожденные водянка оболочек яичка и семенного канатика и грыжи.

Кровоснабжение. Семенной канатик и его оболочки снабжаются кровью кремастерной артерией, отходящей от нижней надчревной артерии (а. epigastrica inf.). Кремастерная артерия имеет анастомозы с яичковой артерией, которая выходит из переднебоковой стенки брюшного отдела аорты и, направляясь вниз, позади брюшины, располагается на поверхности большой поясничной мышцы. Пройдя паховый канал, она идет в составе семенного канатика впереди семявыносящего протока, давая ветви к яичку и придатку. Артерия семявыносящего протока является ветвью внутренней подвздошной артерии. Почти до придатка она спаяна вместе с семявыносящим протоком. Анастомозируя между собой, все три перечисленные артерии семенного канатика обеспечивают питанием яичко, придаток и все его оболочки.

Отток крови совершается через лозовидное сплетение, сливающееся в ствол внутренней семенной вены, которая впадает справа в нижнюю полую вену, слева – в левую почечную вену. Кроме того, отток осуществляется в мочепузырное сплетение и внутреннюю подвздошную вену.

Лимфоотток. Лимфатические сосуды отводят лимфу от яичка, придатка и оболочек в лимфатические узлы, расположенные по ходу подвздошных сосудов, а также аорты и полой вены.

Иннервация. Иннервация семенного канатика осуществляется ветвями бедренно-полового и полового нервов. Ветви образуют сплетения вокруг семенной артерии и семявыносящего протока и далее идут к придатку яичка.

Мошонка (scrotum) – орган, представляющий собой непарное кожно-мышечное вместилище, разделенное вертикальной перегородкой на правую и левую половины. В каждой из них помещаются яичко с придатком и мошоночный отдел семенного канатика. Кожный покров мошонки переходит в кожу полового члена, лобка, бедер и промежности. Он пигментирован, покрыт редкими волосами и содержит значительное количество сальных желез, секрет которых имеет специфический запах. По средней линии мошонки определяется шов (raphe scroti), соответствующий расположенной внутри перегородке, состоящей из соединительной ткани и гладкомышечных волокон мясистой оболочки яичка. Тонкая кожа мошонки тесно связана с этой оболочкой (tunica dartos). При сокращении мясистой оболочки уменьшается полость мошонки, и кожа ее приобретает поперечную складчатость. Внутренняя поверхность мясистой оболочки выстлана общей влагалищной оболочкой яичка, состоящей из многих слоев. Она покрывает яичко и семенной канатик из образующихся в результате выпячивания слоев передней брюшной стенки в процессе опускания яичка в мошонку. Между внутренней поверхностью мясистой оболочки и мышцей, поднимающей яичко, которая окутывает семенной канатик и яичко, располагается слой очень рыхлой клетчатки, которая переходит в клетчатку полового члена.

Кровоснабжение. Кровоснабжение мошонки богатое и осуществляется передними мошоночными ветвями, идущими от наружных половых артерий, и задними мошоночными ветвями, идущими из внутренних половых артерий. Кроме этого, из нижней надчревной артерии мошонка кровоснабжается ветвями промежностной и кремасторной артерий.

Вены сопровождают одноименные артерии, впадая в наружные половые вены, венозное сплетение семенного канатика и нижние прямокишечные вены.

Иннервация. Иннервация мошонки осуществляется из крестцового сплетения через половой нерв задними мошоночными нервами; из поясничного сплетения через подвздошно-паховый нерв передними мошоночными нервами и половой ветвью бедренно-полового нерва, а также из крестцового сплетения через промежностные ветви.

Физиология. Мошонка содержит значительное количество эластических волокон и гладкой мышечной ткани, при сокращении которых яичко приближается к полости живота, а при расслаблении отдаляется от него. Это способствует поддержанию оптимальной температуры в яичках – на 2 – 3 градуса ниже температуры тела. Семенной канатик подвешивает яичко с придатком. В нем располагаются сосуды, нервы и семявыносящий проток. Сокращение мышцы, поднимающей яичко (m. cremaster), входящей в состав семенного канатика, является защитной реакцией. Яичко подтягивается и прячется в углублении корня мошонки (безусловный рефлекс).

Глава 2
ЭМБРИОГЕНЕЗ И НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ РЕПРОДУКТИВНО-ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

2.1. Эмбриогенез и дифференцировка органов репродуктивно-половой системы

Прежде чем коснуться аспектов эмбриогенеза, следует напомнить некоторые постулаты и принципы функционирования генетического аппарата человека (см. цв. вкл., рис. 2.1 – 2.3).

Первый уровень построения генома предполагает организацию ДНК с гистоновыми белками – образование нуклеосом. Две молекулы специальных нуклеосомных белков образуют октамер в виде «катушки», на которую наматывается нить ДНК. На одной нуклеосоме размещается около 200 пар оснований. Между нуклеосомами остается фрагмент ДНК размером до 60 пар оснований, называемый линкером. Этот уровень укладки позволяет уменьшить линейные размеры ДНК в 6 – 7 раз (см. цв. вкл., рис. 2.4).

На следующем уровне нуклеосомы укладываются в фибриллу (соленоид). Каждый виток составляет 6 – 7 нуклеосом, при этом линейные размеры ДНК уменьшаются до 1 мм, то есть в 25 – 30 раз.

Третий уровень компактизации – петельная укладка фибрилл – образование петельных доменов, которые под углом отходят от основной оси хромосомы. Их можно увидеть в световой микроскоп как интерфазные хромосомы типа «ламповых щеток». Поперечная исчерченность, характерная для митотических хромосом, отражает в какой-то степени порядок расположения генов в молекуле ДНК.

Если у прокариот линейные размеры гена согласуются с размерами структурного белка, то у эукариот размеры ДНК намного превосходят суммарные размеры значимых генов. Это объясняется мозаичным (экзон-интронным) строением гена, когда экзоны – фрагменты, подлежащие транскрипции, – чередуются с интронами – незначащими участками (рис. 2.5, см. цв. вкл., рис. 2.6, 2.7).

Рис. 2.5. Гаплоидный набор хромосом у мужчины

Последовательность генов сначала полностью транскрибируется синтезирующейся молекулой РНК, из которой затем вырезаются интроны. Экзоны сшиваются, и в таком виде информация с молекулы иРНК считывается на рибосоме. Причиной колоссальных размеров ДНК является большое количество повторяющихся генов. Некоторые гены повторяются десятки или сотни раз, а есть и такие, у которых встречается до 1 млн повторов на геном. Например, ген, кодирующий рРНК, повторяется около 2 тыс. раз.

Развитие половых желез в эмбриогенезе (Балаболкин М. И., 2002) обусловлено набором половых хромосом, образующихся после оплодотворения яйцеклетки. Кариотип 46XX определяет развитие яичников, а 46XY – яичек.

Мужские и женские гонады развиваются из трех различных компонентов: целомического эпителия, мезенхимы и примордиальных герминальных клеток. Первичная половая дифференцировка – это процесс развития половых гонад, который начинается на 6 – 7-й неделе эмбрионального развития. Почки, надпочечники и половые железы развиваются в тесном взаимодействии, имеют общее происхождение и являются производными одной и той же области примитивной мезодермы. Под влиянием факторов транскрипции, в частности фактора WT1 (туморосупрессор опухоли Вилмса), клетки мезодермы трансформируются в почечный примордиум и адреногенитальный примордиум. Последний под влиянием двух факторов транскрипции – SF1 (ген стероидогенного фактора 1, СФ1) и DAX1 – в последующем развивается в кору надпочечника и первичную гонаду. Для развития и функционирования как коры надпочечников, так и первичной гонады требуется нормальная экспрессия SF1. Принято считать, что его действие заключается не в инициации, а в поддержании развития и образования первичной гонады и ранней фазы развития репродуктивного тракта. Следует отметить, что за развитие коры надпочечников отвечает фактор транскрипции DAX1.

Ген SF1 у человека локализуется на хромосоме 9q33 и содержит семь экзонов, включая два некодирующих. SF1 является ядерно-рецепторным фактором транскрипции и регулирует экспрессию многих генов, в том числе генов, кодирующих стероидогенез кортикостероидов. Исключительная важность SF1 в эмбриогенезе гонад подтверждается работой J. C. Acherman (1999), в которой доказано, что мутация гена SF1 сопровождается нарушением половой дифференцировки. У больного с женским фенотипом сразу после рождения отмечалась надпочечниковая недостаточность. Однако при обследовании был установлен мужской кариотип 46XY. Кроме того, в области живота определялись структуры протоков Мюллера и маленькие тестисподобные образования.

Кроме SF1, первичная роль в развитии примордиальной гонады бипотенциальных протоков принадлежит опухольсупрессорному фактору Вилмса (WT1 или ВО1). Локус гена WT1 у человека локализуется на хромосоме 11p13 и фактически состоит из двух генов – WT1 и WIT1. Экспрессия этого гена у эмбриона человека выявляется начиная с 28-го дня беременности в тканях производных мезодермы – почках, гонаде (клетки Сертоли), мезотелии, а также в спинном и головном мозге. Мутации гена WT1 идентифицированы у больных с Дэнис – Дрэш синдромом (DDS). Указанный синдром характеризуется триадой:

1) гонадальный дисгенез с нарушенной маскулинизацией у эмбриона мужского пола;

2) нефропатия;

3) предрасположенность к опухоли Вилмса.

Как показали исследования S. Barbaux (1997), при синдроме Фрайзера (FS) также имеется мутация гена WT1. Клиническая картина синдрома Фрайзера незначительно отличается от триады Дэнис – Дрэш синдрома и включает:

1) гонадальный дисгенез;

2) нарушенную маскулинизацию плода мужского пола;

3) прогрессивную гломерулопатию;

4) гонадобластому.

Описан также синдром, по клинической картине близкий синдрому Фрайзера, при котором имеет место гонадальный дисгенез.

Таким образом, на самых ранних стадиях развития примордиальной гонады и бипотенциальных протоков большое значение имеют гены SF1 и WT1, а для развития бипотенциальных протоков еще и ген Wnt4. Зародыш гонад (примордиальная гонада) бипотенциален и состоит из двух частей: кортикальной и медуллярной. При двух функционально нормальных Х-хромосомах кортикальная часть индифферентной гонады развивается в яичник. Гены, расположенные в перицентромерной области Y-хромосомы, определяют развитие медуллярной части в яичко. Однако процесс половой дифференцировки более специфичен и помимо указанных хромосом контролируется дополнительно несколькими генами. Этот процесс является растянутым во времени и одновременно координируется экспрессией одних генов и регрессом других.

Длительное время считалось, что гены, определяющие развитие бипотенциальной гонады в яичко, идентичны генам, которые кодируют H-Y-антиген, являющийся клеточно-поверхностным белком. Он способен оказывать непосредственное действие на дифференцировку первичной гонады в яичко. Однако тщательный анализ больных с различными нарушениями половой дифференцировки показал, что H-Y-антиген не идентичен Y-гену, контролирующему дифференцировку яичка. Еще W. K. Silvers установил, что H-Y-антиген локализуется на длинном плече Y-хромосомы и достаточно далеко от гена, определяющего развитие пола эмбриона. При детальном изучении карты хромосом у лиц с набором 46ХХ-половых хромосом при наличии яичек и мужского фенотипа установлено, что у них имеются участки последовательности Y-хромосомы на Х-хромосоме. На основании этого было высказано предположение, что на Y-хромосоме имеется участок последовательности, названный фактором, определяющим развитие яичка, который локализовался у этих больных в псевдоаутосомальной области. Ген, ответственный за развитие яичка, был идентифицирован D. C. Page [et al.] (1987), а клонированный ими участок хромосомы был назван ZFY. Указанная последовательность (ген ZFY) выявлялась у 46ХХ-фенотипичных мужчин, но отсутствовала у 46XY-фенотипичных женщин. Проведенные исследования позволяют считать, что ZFY является небольшой частью Y-хромосомы, отвечающей за дифференцировку плода. Однако у некоторых больных ZFY обнаруживали на аутосомах. Исследователи описали четырех мужчин с 46ХХ-набором половых хромосом, у которых наследуемый участок Y-хромосомы не включал ZFY (Palmer M. S. [et al.], 1990). Было установлено, что ZFY не является фактором, ответственным за развитие яичка. Почти одновременно другие ученые опубликовали уточняющие данные о локализации гена в области рY 53.3, ответственного за пол эмбриона, назвав его SRY (Sinclair A. H. [et al.], 1990). По их мнению, SRY – истинный фактор, определяющий развитие яичка. Он экспрессируется только в яичках и отсутствует в легких и почках взрослого мужчины. Область ДНК, в которой локализуется SRY, ответственна также за кодирование двух ключевых ферментов, участвующих в дифференцировке первичной гонады по мужскому типу: 1) ароматазы Р450, контролирующей конверсию тестостерона в эстрадиол; 2) фактора или гормона, ингибирующего развитие протоков Мюллера, который вызывает регресс указанных протоков и способствует дифференцировке тестикул.

Тем не менее SRY участвует в процессах половой дифференцировки в тесном взаимодействии с геном Z (McElreavey K. [et al.], 1993). Его функция в норме заключается в угнетении специфических мужских генов. В случае нормального мужского генотипа 46XY ген SRY продуцирует белок, угнетающий ген Z, и специфические мужские гены активируются. При нормальном женском генотипе 46ХХ и отсутствии SRY ген Z активируется и угнетает специфический мужской ген, что создает условия для развития по женскому типу. У 46ХY-мужчин с мутацией гена SRY, что сопровождается активацией гена Z с угнетением специфического мужского гена, происходит развитие по женскому типу. У 46ХХ-женщин при отсутствии у них SRY должна быть мутация гена Z, сопровождающаяся невозможностью его экспрессии, что способствует осуществлению дифференцировки по мужскому типу. Эта гипотеза объясняет генез развития женского фенотипа при 46XY. У этих лиц имеется интактный ген SRY и, вероятно, мутация гена Z.

Ген SRY локализуется на коротком плече 6-й хромосомы (центромерно к псевдоаутосомальной области Yp 11.3), а продукт этого гена комплексуется с различными участками ДНК. Ген SRY выполняет основную роль в половой дифференцировке и способен вызвать развитие обратного пола. Он экспрессируется в половой полоске только в определенное время эмбрионального развития, когда происходит образование тестикулярных зачатков. Мутация и делеция этого гена имеется у XY-мужчин.

Кроме того, ген SRY на уровне ДНК непосредственно регулирует активность других факторов транскрипции промоторной области гена ароматазы Р450, конвертирующей тестостерон в эстрадиол с угнетением этого процесса у эмбрионов мужского пола, а также ген антимюллерова гормона, ответственного за регрессию протоков Мюллера.

Несмотря на то что ген SRY принимает активное облигатное участие в превращении бипотенциальной гонады в яички, имеются данные, свидетельствующие о том, что одного указанного гена недостаточно для развития яичек (Ramos E. S. [et al.], 1996; Teebi A. S. [et al.], 1998). Имеются дополнительные области на Х-хромосоме и на аутосомах, участвующие в процессах трансформации первичной гонады в яичко. Помимо гена SRY, в указанных процессах половой дифференцировки мужской гонады важная роль принадлежит гену SOX9. К группе SOX-генов (SOX – гены, комплексирующиеся с областью SRY HMG) относят несколько генов (SOX1, SOX2, SOX3 и др.), участвующих в процессах половой дифференцировки первичной гонады. У человека ген SOX9 локализуется на хромосоме 17q 24 – 25 на участке, названном участком аутосомного изменения пола (SRA1), и кодирует фактор транскрипции, играющий важную роль в развитии яичка, в частности, отвечает за дифференцировку клеток Сертоли (Morais da Silva [et al.], 1996). Экспрессия гена SOX9 определяется в яичках в области семявыносящих канальцев на 18-й неделе эмбрионального развития вслед за экспрессией гена SRY. Исследования последних лет позволяют считать, что ген SRY активирует экспрессию гена SOX9, который прямо или опосредованно участвует в развитии клеток Сертоли, тогда как ген DAX1 репрессирует SOX9, угнетая развитие клеток Сертоли и являясь непременным условием трансформации первичной гонады в яичники.

Сравнительно недавно доказано участие гена Dhh и белка этого гена в процессах взаимодействия клеток Сертоли с герминальными клетками (Bitgood M. J. [et al.], 1996). Экспрессию гена Dhh выявляют в предшественниках клеток Сертоли вскоре после активирования гена SRY, и она продолжается во взрослом состоянии. Белок гена Dhh регулирует стадию митоза и мейоза в мужских герминальных клетках. Так, в период эмбриогенеза он контролирует пролиферацию герминальных клеток, а во взрослом состоянии – их созревание.

Об участии Х-хромосомы в дифференцировке первичной гонады свидетельствуют клинические данные не только об ингибировании развития яичек в выявлении Х-связанных рецессивных форм XY-гонадального дисгенеза, но и при удвоении так называемой DSS-области, локализованной на Х-хромосоме. Этот DSS-локус (дозочувствительный локус, ответственный за пол) локализуется в области 160 kb хромосомы (160 kilobase, или 160 тысяч пар нуклеотидов) Хp21 (Bardoni B. [et al.], 1994). При удвоении этого локуса наблюдают регресс яичек даже при наличии интактного гена SRY. Делеция этой области не влияет на образование яичка. Данные исследователей позволяют считать, что DSS-область не воздействует на состояние гена, ответственного за пол. Следует отметить, что A. Ion [et al.] (1996) идентифицировали у больного талассемией еще один сцепленный с Х-хромосомой ген – ХН2. Он участвовал в развитии яичек, мутация которых была выявлена у наблюдаемого ими пациента.

Установлено, что на хромосомах 2q (Slavotinek A. [et al.], 1999); 9p (Veitia R. [et al.], 1997), 10q (Wilkie A. O. [et al.], 1993) и 17q локализуются аутосомные гены, вовлеченные в развитие тестикул. Аутосомальные факторы ответственны за агонадию или синдром рудиментарных яичек, аплазию герминальных клеток и за развитие стрековых гонад у генетических женщин (Hiort O., Holterhus P., 2000).

Из перечисленных выше хромосом особое значение в процессах развития яичка принадлежит хромосоме 9р, на дистальном коротком плече которой локализуются области, участвующие в функции гена, ответственного за пол. Делеция этой области выявлена у больных с 46XY-гонадальным дисгенезом и обратным полом. У одного из таких пациентов заболевание сочеталось с гонадобластомой (McDonald M. T. [et al.], 1997). В последующем в области хромосомы 9р24.3 была идентифицирована локализация двух генов, участвующих в процессах становления пола (Raymond C. S. [et al.], 1999). Эти гены получили название DMRT1 и DMRT2. Окончательная роль и значение указанных генов в процессах половой дифференцировки устанавливаются, однако показано, что ген DMRT1 экспрессируется только в яичках взрослого человека.

В норме уже к 8-й неделе эмбрионального развития яички способны секретировать половые гормоны, которые и определяют соответствующее развитие наружных половых органов. Дифференцировка наружных половых органов по мужскому типу происходит под влиянием тестостерона, который секретируется клетками Лейдига эмбриона. Последние образуются из интерстиция уже на 9-й неделе эмбрионального периода. Несколько позже эти клетки продуцируют тестостерон, уровень которого достигает максимального значения к 15 – 18-й неделе (Wilson J. D. [et al.], 1995). Уже к середине беременности содержание тестостерона в амниотической жидкости достоверно выше у плодов мужского пола, чем женского. Скорость и количество секретируемого тестостерона определяется активностью 3â-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая в тестикулах эмбриона мужского пола в 50 раз выше чем в эмбрионе женского пола. Считается, что в течение первого триместра беременности до начала секреции ЛГ передней долей гипофиза плода образование тестостерона клетками Лейдига может находиться под контролем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который вырабатывается плацентой. Активаторами тестостерона в тестикулах являются ИФР1 и ингибин, а ингибиторами – α-трансформирующий фактор роста (α-TGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), активин, ИЛ1, кортиколиберин, вазопрессин, ангиотензин II. Ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов, приведены в табл. 2.1.