Текст книги "Смертельно опасные лекарства и организованная преступность. Как большая фарма коррумпировала здравоохранение"

Троглитазон (резулин, rezulin) был снят с рынка в Великобритании в 1997 году и в США в 2000 году, потому что мог быть связан с повышенным риском печеночной недостаточности; извините, я имел в виду, что он вызывает печеночную недостаточность³. Он был одобрен, несмотря на сомнения как в эффективности, так и в безопасности³⁶, но опытный медицинский сотрудник, который рассматривал этот препарат, по требованию компании Parke-Davis был перед голосованием удален из консультативного комитета³⁷.

(Я понимаю, вы наверняка разозлились, увидев, сколько вокруг мошенников, злоупотребляющих властью, которые вредят и убивают пациентов. Но именно поэтому я и написал эту книгу: я хочу заставить людей задуматься о происходящем. Худшее все еще впереди – в следующих двух главах, посвященных психиатрическим лекарствам.) Компания Parke-Davis обманула консультативный комитет, заявив, что риск печеночной токсичности был сравним с таковым у плацебо и что дополнительные данные из других исследований подтвердили, что скорость повреждения печени была «очень, очень схожей»³⁸. Когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после одобрения, они показали существенно больший риск у препарата, чем у плацебо. Как обычно, FDA выпустило очердные заведомо ложные рекомендации. Они включали совет ежемесячно тестировать функции печени, что проиходит очень редко, приблизительно у 1 % пациентов после четырех месяцев употребления³⁹. Что еще важнее, предположение, что печеночные пробы предотвращают печеночную неостаточность, в корне неверно³⁷.

Проблема в откровенном мошенничестве. Когда случаи серьезного повреждения печени накопились, компания Parke-Davis подтянула критерий «отклонения от нормы» печеночных тестов для тех, кто получал лечение препаратом компании, но не для получавших плацебо, в результате чего исходы затуманили реальный риск в глазах FDA³⁸. Когда в марте 1999 года новый консультативный комитет снова рассматривал препарат, он проголосовал 11 к 1 за сохранение его на рынке, но девяти из 10 врачей, которые сообщили о безопасности препарата, компания выплатила гонорары³⁷.

Есть ли что-нибудь, чего FDA не одобряет?

В Европе компания Glaxo Wellcome отозвала резулин с рынка Великобритании только через 3 месяца, в то время как число сообщений о повреждениях печени быстро нарастало. И Glaxo, и японская компания, которая разработала продукт, отозвали заявки на маркетинг в 26 других странах³⁸.

В FDA, однако, эта удручающая история продолжалась: ученых, предупреждавших о вреде препарата, запугивали, а высшее звено защищало лекарство³⁹. Дэвид Грэм сообщил, что препарат повышает риск печеночной недостаточности в 1200 раз, в то время как компания, при содействии девяти известных экспертов по диабету (которые, как впоследствии выяснилось, были подкуплены), утверждала, что частота повреждений составляла только один случай на 100 000. Я восхищаюсь такими людьми, как Грэм, которые несмотря ни на что остаются в FDA и делают все, что могут, чтобы защитить пациентов, тогда как большинство людей с криками убежали бы подальше из подобного учреждения.

Компания Parke-Davis продолжала лгать. Она написала американским врачам, что Glaxo Wellcome временно приостановила маркетинг и что были проверены только 5000 пациентов, хотя решение на самом деле было основано на случаях печеночной недостаточности во всем мире, в том числе и в США³⁸. Компания также заверила врачей, что новые отчеты не указывают более серьезный вред, чем ранее предполагалось.

В то же самое время Национальные институты здоровья (NIH) проводили испытание касательно того, предотвращает ли троглитазон развитие диабета у здоровых людей. Директор отдела сахарного диабета Ричард Истман писал врачам, которые набирали пациентов в испытание, что решение компании Glaxo – это очевидный маркетинговый ход и что у NIH нет никаких опасений по поводу троглитазона. Истман получил более 78 000 долларов от компании Parke-Davis в качестве консультанта, но когда это было обнаружено, ни его начальник, ни председатель исследования на базе университетов не сочли это проблемой³⁸. Через шесть месяцев после письма Истмана здоровый учитель умер от быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, и рутинные печеночные пробы неспособны были это предотвратить. В этот момент в NIH остановили в исследовании группу троглитазона, но препарат оставался на американском рынке еще почти 2 года. Почему? Почему на 3 года дольше, чем в Великобритании?

Независимые исследователи спасли FDA от еще одного скандала, связанного с сахарным диабетом. Мураглитазар (muraglitazar) имеет аналогичный механизм действия с глитазонами, и консультативный комитет FDA рекомендовал одобрить этот препарат. Однако независимые исследователи, которые проанализировали данные испытаний, представленные в FDA, обнаружили, что компании Bristol-Myers Squibb и Merck предоставили ложные анализы и что препарат был вредоносным^{40, 41}. Презентации компаний утверждали, что никакого достоверного риска смерти или сердечно-сосудистых событий при применении мураглитазара не было. Однако был в два раза повышенный риск по композитному исходу смерти, сердечного приступа или инсульта и семикратно увеличился риск сердечной недостаточности (хотя и с широким доверительным интервалом). Препарат также увеличивал вес и вызывал отеки, подобно тому, как это делают глитазоны. Закон о свободе информации сделал возможным независимый анализ, и это спасло много жизней. Хотя FDA уже подготовило письмо одобрения, после этого анализа оно отказалось одобрить препарат.

Я нисколько не сомневаюсь в том, что буду делать, случись мне заболеть сахарным диабетом 2 типа. Я буду меньше есть и больше заниматься спортом. Это весьма эффективный способ, лучший из тех, что у нас есть, учитывая также, что он не приводит к смерти. Однако когда некоммерческая Американская диабетическая ассоциация на своем сайте объявила, что контроль диабета требует большего, чем контроль уровня сахара в крови, а именно контроля кровяного давления и холестерина, она не упомянула ни о работе с лишним весом, ни об упражнениях⁴². Возможно, потому что так называемые некоммерческие организации, возглавляющие эту инициативу, имели множество корпоративных спонсоров: AstraZeneca, Aventis, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck/Schering-Plough, Monarch, Novartis, Pfizer и Wyeth.

Если бы я решил принимать какой-либо препарат, это был бы метформин, старое и очень дешевое лекарство, которое – в отличие от других препаратов – действительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность от всех причин и даже слегка уменьшает вес тела. Это, несомненно, эффективнейшее лекарство⁴³ появилось в Великобритании уже в 1958 году, в Канаде в 1972 году, а вот в США – только в 1995-м⁴⁴.

Возможно, кое-что о безудержном капитализме и проблемах в сфере здравоохранения США говорит тот факт, что FDA очень быстро одобряют дорогие и вредные лекарства, в то время как самый лучший и самый дешевый препарат был введен в обращение так поздно (смотрите также главу 20).

Степень, до которой область диабета коррумпирована, – тошнотворна. Предполагается, что Общество эндокринологов США – это академическое объединение врачей-диабетологов, но оно приглашает компании «получить полный доступ к эндокринной маркетинговой площадке через партнерство с Обществом эндокринологов, которое предлагает широкий выбор эндокринологов согласно вашим потребностям»³⁷. Меня сейчас стошнит. Первое практическое руководство, выпущенное Обществом, рекомендовало измерить уровень тестостерона у всех мужчин старше 50 лет и утверждало, что лечение оправдано, даже если уровень не был низким, а симптомы позволяли предполагать гормональную недостаточность³⁷. Меня сейчас снова стошнит. Это опаснейшие клинические рекомендации, поскольку тестостерон увеличивает риск развития рака простаты и поскольку никогда не проводились никакие скрининговые испытания, которые бы доказали, что этот совет приносит больше пользы, чем вреда. Такое клиническое испытание на самом деле и не нужно. Я более чем уверен, что оно свидетельствовало бы, что скрининг на «низкий тестостерон» – что бы это ни значило – вреден. Я не понимаю, почему мои коллеги не применяют здравый смысл; деньги же не могут быть настолько важны, особенно для тех, кто уже очень богат! Это какая-то непомерная алчность.

Компания Novo Nordisk вмешивается в академическую публикацию

В 2011 году академические исследователи опубликовали статью в журнале гастроэнтерологии (Gastroenterology), в которой сообщалось о повышенном риске развития панкреатита и рака поджелудочной железы у пациентов с диабетом, леченных двумя глюкагон-подобными пептид-1 препаратами. Они использовали базу данных FDA по зарегистрированным нежелательным лекарственным событиям, и дизайн анализа был весьма элегантным. Результаты выглядели убедительно и согласовывались с результатами экспериментов на животных и анализом, проведенным лекарственной комиссией Немецкой медицинской ассоциации, в котором нашли 11 сообщений о раке поджелудочной железы при применении одного из этих препаратов; это слишком высокий показатель по сравнению с другими противодиабетическими средствами⁴⁵.

Исследование было опубликовано на сайте журнала в феврале 2011 года с пометкой, что это неотредактированная рукопись, которая была принята к публикации, и что рукопись пройдет техническое редактирование, набор и корректуру, прежде чем будет опубликована в окончательной форме.

Компания Novo Nordisk имеет на рынке препарат глюкагон-подобного пептида-1 – лираглутид (виктоза – victoza). Ее директор по исследованиям Мадс Крогсгаард Томсен написал в редакцию шестистраничное письмо под названием «Потенциально опасный спорный анализ будет опубликован в «Гастроэнтерологии». Письмо заканчивалось словами: «От имени компании Novo Nordisk, с целью чтобы обеспечить пациентам наиболее оптимальные рекомендации и предотвратить негативную реакцию общественности, мы хотели бы призвать журнал «Гастроэнтерология» задержать публикацию Элашоффа и соавторов до тех пор, пока она не будет подтверждена независимым статистическим анализом».

В письме не было никаких угроз судебного разбирательства, но каждый редактор знает, что когда продажи компании находятся под угрозой и она готовится к нападению, такая возможность всегда есть. Редактор отозвал статью, которая была переиздана в журнале в печатном виде в июле 2011 года, после того как авторы снова рассмотрели данные, с теми же результатами⁴⁶.

То, что фармацевтическая компания препятствует академической публикации, это ужасно. Публикация на веб-сайте журнала является публикацией, и в соответствии с положениями Международного комитета редакторов медицинских журналов журнал не должен ни в коем случае удалять ее с сайта⁴⁷. Люди могут высказаться в письмах в редакцию, и в случае необходимости могут быть опубликованы поправки. Убирать статью неправильно, и очень важно, чтобы мы выступили против гангстерских методов и сделали все возможное, чтобы защитить академическую свободу, без которой научный прогресс остановится. Мы не должны бояться угроз судебных разбирательств, когда делаем все честно; мы должны настаивать на своем. Слоны часто угрожают, но редко нападают.

Действия компании Novo выглядят особенно абсурдными, если посмотреть на факты. Когда она подавала заявку на одобрение этого препарата, в FDA серьезные опасения по поводу лираглутида испытывали два фармаколога-рецензента и один эксперт по клинической безопасности⁴⁸. Рецензент по безопасности указала, что не рекомендует одобрять препарат, потому что «в США уже есть 11 классов препаратов, одобренных для гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа… Потребность в новых видах терапии диабета типа 2 не столь неотложна, чтобы примиряться с опасениями по поводу серьезного риска».

Виктоза была одобрена в январе 2010 года вопреки советам рецензентов FDA. Директор отдела по оценке лекарств II, Кертис Роузбрау, отмел критику и объяснил, что в то время как «многие спонсоры могут ответственно выводить препарат в маркетинг, их дело основано на прибыли, и велико желание генерировать доходы. Кроме того, у большинства классов лекарств всегда имеются аналогичные препараты-конкуренты, что является еще большей мотивацией срочно генерировать прибыль, пока не появилось больше конкурентов». Сидней Вульф из организации Public Citizen сказал, что такого рода комментарий можно было бы ожидать от спонсора препарата или с Уолл-стрит, но не от высокопоставленного чиновника FDA.

В июне 2011 года компания Novo предупредила всех врачей США о негативных последствиях применения препарата лираглутид. Этого потребовали в FDA после того, как исследование показало, что врачи слишком мало внимания уделяют вредоносным эффектам лекарств⁴⁹. FDA предупредило, что этот препарат может привести к развитию опухоли щитовидной железы и панкреатиту, который является фактором риска рака поджелудочной железы. Также они заявили, что этот препарат не должен использоваться в качестве первичного лечения до того, как будут завершены дополнительные исследования, и потребовали изучить сердечно-сосудистую безопасность и создать реестр рака для изучения возникновения рака щитовидной железы и других раков⁵⁰.

В апреле 2012 года из организации Public Citizen направили петицию в FDA с просьбой запретить препарат лираглутид. Эксперименты показали, что у мышей, которые были генетически предрасположены к раку поджелудочной железы, он развивался быстрее, чем обычно в ответ на один из препаратов глюкагон-подобного пептида-1.

Я надеюсь, академические исследователи были правы, и вскоре препарат отзовут с рынка из-за его вреда. Как и многие другие лекарства от диабета, которые давно должны быть отозваны, такие как толбутамид (смотрите главу 9) и розиглитазон в США.

Ссылки

1. Strengthening the credibility of clinical research. Lancet. 2010; 375: 1225.

2. Nissen S. Slides presented at the FDA advisory meeting about rosiglitazone. 2010 July 13.

3. Cohen D. Rosiglitazone: what went wrong? BMJ. 2010; 341: 530–4.

4. Harris G. Diabetes drug maker hid test data. New York Times. 2010 July 13.

5. Gøtzsche P. C. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials. 2011; 12: 249.

6. Khan H., Thomas P. Drug giant AstraZeneca to pay $520 million to settle fraud case. ABC News. 2010 April 27.

7. Bass A. Side Effects – a prosecutor, a whistleblower, and a bestselling antidepressant on trial. Chapel Hill: Algonquin Books; 2008.

8. Nissen S. E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356: 2457–71.

9. Nissen S. E. Setting the RECORD straight. JAMA. 2010; 303: 1194–5.

10. Mitka M. Critics press FDA to act on evidence of rosiglitazone’s cardiac safety issues. JAMA. 2010; 303: 2341–2.

11. Moynihan R. Rosiglitazone, marketing, and medical science. BMJ. 2010; 340: c1848.

12. Home P. D., Pocock S. J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357: 28–38.

13. Home P. D., Pocock S. J., Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009, 373: 2125–35.

14. Psaty B. M., Prentice R. L. Minimizing bias in randomized trials: the importance of blinding. JAMA. 2010; 304: 793–4.

15. Psaty B. M., Furberg C. D. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 357: 67–9.

16. Graham D., Gelperin K. More on advisory committee decision. BMJ. 2010; 341: 519.

17. Mello M. M., Goodman S. N., Faden R. R. Ethical considerations in studying drug safety – the Institute of Medicine report. N Engl J Med. 2012; 367: 959–64.

18. Cohen D. FDA puts rosiglitazone post-marketing trial on hold. BMJ. 2010; 341: c4017.

19. Tanne J. H. GSK is accused of trying to suppress editorial on rosiglitazone. BMJ. 2010; 340: c2654.

20. Slaoui M. The rise and fall of rosiglitazone: reply. Eur Heart J. 2010; 31: 1282–4.

21. FDA Drug Safety Communication. Avandia (Rosiglitazone) Labels now Contain Updated Information about Cardiovascular Risks and Use in Certain Patients. 2011 Mar 3.

22. Wang A. T., McCoy C. P., Murad M. H., et al. Association between industry affi liation and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic review. BMJ. 2010; 340: c1344.

23. Lehman R., Yudkin J. S., Krumholz H. M. Licensing drugs for diabetes. BMJ. 2010; 341: 513–14.

24. Solomon D. H., Winkelmayer W. C. Cardiovascular risk and the thiazolidinediones: déjа vu all over again? JAMA. 2007; 298: 1216–18.

25. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279–89.

26. Charbonnel B., Dormandy J., Erdmann E., et al. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care. 2004; 27: 1647–53.

27. PROactive Study Executive Committee and Data and Safety Monitoring Committee. PROactive study. Lancet. 2006; 367: 982.

28. Gøtzsche P. C., Hrybjartsson A., Johansen H. K., et al. Constraints on publication rights in industryinitiated clinical trials. JAMA. 2006; 295: 1645–6.

29. Chan A.-W., Hrybjartsson A., Haahr M. T., et al. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004; 291: 2457–65.

30. Chan A.-W., Hrybjartsson A., Jørgensen K. J., et al. Discrepancies in sample size calculations and data analyses reported in randomised trials: comparison of publications with protocols. BMJ. 2008; 337: a2299.

31. Jack A. European drugs watchdog to step up scrutiny. Financial Times. 2012 March 6.

32. Hillaire-Buys D., Faillie J. L., Montastruc J. L. Pioglitazone and bladder cancer. Lancet. 2011; 378: 1543–4.

33. European Medicines Agency. Assessment report, Pioglitazone ratio. EMA/391408/2012. 2012 May 24.

34. Ray W. A., Stein C. M. Reform of drug regulation – beyond an independent drug-safety board. N Engl J Med. 2006; 354: 194–201.

35. Hillaire-Buys D., Faillie J. L. Pioglitazone and the risk of bladder cancer. BMJ. 2012; 344: e3500.

36. FDA Drug Safety Communication. Update to Ongoing Safety Review of Actos (pioglitazone) and Increased Risk of Bladder Cancer. 2011 June 6.

37. Kassirer J. P. On the Take: how medicine’s complicity with big business can endanger your health. Oxford: Oxford University Press; 2005.

38. Avorn J. Powerful Medicines: the benefi ts, risks, and costs of prescription drugs. New York: Vintage Books; 2005.

39. Brody H. Hooked: ethics, the medical profession, and the pharmaceutical industry. Lanham: Rowman & Littlefi eld; 2008.

40. Nissen S. E., Wolski K., Topol E. J. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2005; 294: 2581–6.

41. Brophy J. M. Selling safety – lessons from muraglitazar. JAMA. 2005; 294: 2633–5.

42. Abramson J. Overdo$ed America. New York: HarperCollins; 2004.

43. Saenz A., Fernandez-Esteban I., Mataix A., et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD002966.

44. Wikipedia. Metformin. Available online at: http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin (accessed 12 October 2012).

45. Spranger J., Gundert-Remy U., Stammschulte T. GLP-1-based therapies: the dilemma of uncertainty. Gastroenterology. 2011; 141: 20–3.

46. Elashoff M., Matveyenko A. V., Gier B., et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011; 141: 150–6.

47. Gøtzsche P. C., Mæhlen J., Zahl P. H. What is publication? Lancet. 2006; 368: 1854–6.

48. Public citizen to FDA: pull diabetes drug Victoza from market immediately. Public Citizen. 2012 April 19.

49. Lindeberg M. [Novo Nordisk has sent warnings about the cancer risk with its diabetes drug Victoza to US physicians]. Berlingske. 2011 June 14.

50. US Food and Drug Administration. FDA Approves New Treatment for Type 2 Diabetes. 2010 Jan 25.

51. Maxmen A. Debate on diabetes drugs gathers pace: petition unveils unnerving reports on potential carcinogenicity of GLP-1 mimics. Nature. 2012 April 30.