Текст книги "Современные яды: Дозы, действие, последствия"

Что происходит в крови

Когда химическое вещество попадает в организм, оно перемещается по кровеносным сосудам, как гондола по каналам Венеции, к своему пункту назначения – ткани-мишени. Как именно химические вещества путешествуют по кровеносной системе, зависит от ряда факторов, в том числе их растворимости. Водорастворимые вещества растворяются в плазме крови и перемещаются вместе с ее потоком, как правило, совершенно беспрепятственно. Жирорастворимые вещества связываются с белками, и в крови возникает равновесие между небольшим количеством свободных веществ и гораздо большим количеством связанных. Это очень важно, так как свободная форма является биологически активной и может диффундировать из крови к определенным рецепторам. Но если свободно находящееся в крови вещество попадает в межклеточную жидкость и далее к своей клетке-мишени, то равновесие нарушается, и часть молекул, которые были связаны с белками, переходят в свободную форму. Таким образом биологически активные вещества постепенно поступают в кровь, откуда могут транспортироваться через близлежащий эпителий капилляров.

Попадая в организм через кожу, легкие или пищеварительную систему, токсичное вещество нередко должно преодолеть долгий путь по кровеносным сосудам, прежде чем доберется до своей ткани-мишени. Способ его попадания в кровь из эпителиальных клеток, где произошла абсорбция, идентичен процессу попадания в сам эпителиальный слой. Для жирорастворимых веществ попадание в кровь не составляет проблемы – клетки стенок сосуда не задерживают их. В свою очередь, водорастворимые вещества могут использовать белки-переносчики для проникновения через клеточные мембраны.

Способность вещества мигрировать из тканей в кровь определяется не только его химическими свойствами, но и способностью кровеносных сосудов как содействовать, так и препятствовать подобному обмену. Так, например, капилляры головного мозга расположены так тесно, что никакой транспорт не может осуществляться без участия клеток этой капиллярной сети. Поэтому водорастворимые вещества могут проникать в мозг только через клетки, составляющие гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и мозгом). В печени же капиллярная сеть не такая густая, в ней имеются лакуны, позволяющие большим количествам жидкости проникать в ткань печени и обратно. Эта система обеспечивает легкое попадание в кровь водорастворимых питательных веществ (например, сахаров), но по тому же пути могут перемещаться и водорастворимые токсины.

После того как вещество попало в кровь, время его нахождения в ней зависит от типа растворимости. Водорастворимые вещества остаются в плазме крови, пока не смогут выйти из сосуда через клеточные каналы или крупные лакуны, например, в печени и почках. Перемещение водорастворимых веществ по кровеносным сосудам жестко контролируется организмом. Жирорастворимые вещества, напротив, могут свободно проникать в кровеносные сосуды и выходить из них.

На клеточном уровне в нашем организме происходит борьба между контролем и хаосом, и неконтролируемые липофильные вещества постоянно сопротивляются попыткам регуляции внутренней среды. К счастью, жирорастворимые вещества в крови обуздываются, присоединяясь к крупным заряженным белкам. В результате получаются несущие заряд супермолекулы – протеино-токсиновые конъюгаты, которые всегда полярны, поэтому определенным образом расположены в крови. Для многих токсичных веществ (а также неполярных нетоксичных соединений, например половых гормонов) в крови существует равновесие между конъюгатами и небольшим числом свободных неполярных молекул. Когда молекула отделяется от белка плазмы, она продолжает вести свою кочевую жизнь и легко проходит сквозь клеточную мембрану капилляра, проникая таким образом к рецепторам, где и наносит свой удар.

Секвестрация

Вещество из крови может попадать на клеточные мембраны и связываться с молекулами-мишенями на поверхности клетки или же проникать в клетку и связываться с мишенями внутри нее. Если вещество проникает внутрь клетки, далее с ним могут происходить различные процессы, приводящие к разным последствиям, помимо нанесения очевидного ущерба данной клетке. Некоторые вещества подвергаются секвестрации, то есть накоплению в организме в неактивной форме, оставаясь относительно безвредными. Например, водорастворимые ионы металлов могут встраиваться в кости, а липофильные вещества – в жировые отложения.

Прекрасный пример секвестрации – таинственная смерть Наполеона Бонапарта в 1821 г. В своем завещании он пишет: «Я умираю преждевременно, убитый английской олигархией и ее палачом; английский народ не замедлит отомстить за меня». Эта фраза наводила на мысль, что великий полководец был отравлен. К счастью, слуги сохранили локоны его волос, и когда их проверили на содержание мышьяка, выяснилось, что оно в 100 раз превышает норму. Возможно, причина его смерти была не в этом, однако химический анализ дал неопровержимые доказательства того, что в последний период своей жизни Наполеон действительно подвергался воздействию мышьяка.

Кстати, в истории Наполеона обнаружился неожиданный поворот: современные исследования показали, что, вероятно, он умер все же не от отравления мышьяком. Ученые считают, что причиной его смерти был рак желудка и язвенная болезнь. Интересно, что на обоях в доме на острове Святой Елены, где жил Наполеон в изгнании, имелся зеленый рисунок. В те времена зеленую краску для обоев делали из арсенита меди. При увлажнении (которое было весьма вероятно, так как на острове сыро) и под воздействием плесени эта соль мышьяковистой кислоты способна превращаться в газ триметиларсин. Скорее всего, именно этот газ, а не яд убийцы, был источником мышьяка, найденного в волосах Наполеона.

Накапливающиеся в тканях в результате секвестрации вещества могут оставаться в них на протяжении всей жизни, выводиться из организма в инертной форме (как мышьяк в волосах Наполеона) или возвращаться обратно в кровь. Вне зависимости от способа перемещения веществ в организме и уровня их токсичности, все они подчиняются одним и тем же правилам диффузии и путешествуют к своим тканям-мишеням в соответствии с этими правилами.

Глава 5
Защита организма

Если бы открылось свободное пространство, о, как бы он полетел! – он бы так полетел, что вскоре ты, наверное, услышал бы великолепные удары его кулака в твою дверь. Но вместо этого, погруженный в неустанные – и такие напрасные! – труды, он все еще протискивается сквозь парадные залы самого внутреннего из дворцов, – и никогда ему их не преодолеть, а если бы ему это и удалось, то ничего еще не было бы достигнуто, потому что пришлось бы пробиваться вниз по лестницам, а если бы ему и это удалось, то и тогда ничего еще не было бы достигнуто, потому что пришлось бы еще пересекать дворы, а после дворов – второй, внешний дворец, и снова – лестницы и дворы, и снова – еще один – внешний дворец, и так далее в течение тысячелетий; а если бы он выбрался, наконец, за самые последние ворота – но никогда, никогда не может это произойти! – перед ним еще лежала бы вся столица – центр земли, до отказа заполненный стекающими туда со всех сторон осадками.

Франц Кафка. Императорское послание

Учитывая огромное значение для человека его головного мозга, можно предположить, что в ходе эволюции должна была развиться мощная защитная система, предохраняющая мозг от воздействия токсичных веществ. Однако всем известно, что мозг можно очень легко отравить некоторыми самыми обычными веществами. Алкоголь, никотин, кофеин, героин, метамфетамин, кокаин – все эти вещества путешествуют по крови, достигают черепной коробки и попадают в спинномозговую жидкость так быстро и эффективно, что создается впечатление, что наш мозг совершенно беззащитен перед химической атакой. Но если мозг так необходим для нашего существования, почему же вышеупомянутые психоактивные вещества, являющиеся токсинами, запросто могут проникать в него и влиять на его функционирование?

Как это ни странно, хотя человеку легко отравить себя наркотиками, доставка к мозгу терапевтических средств оказывается гораздо более сложной задачей. Кровеносные капилляры головного мозга сложены из очень плотно пригнанных друг к другу клеток эндотелия, поэтому любой перенос веществ из крови в спинномозговую жидкость возможен только через эти клетки. Молекулы всех психоактивных веществ, упомянутых ранее, от кофеина до метамфетамина, являются липофильными; для них эндотелиальные клетки не представляют никакого препятствия, поэтому они легко проходят из крови в мозг, где и оказывают свое воздействие на нейроны. Многие же лекарственные средства, наоборот, водорастворимы, и поэтому гематоэнцефалический барьер оказывается для них серьезным препятствием.

И все же мозг, а также ткани человека (и других животных) не являются пассивной жертвой химической атаки. У нас развились механизмы, которые способны снижать, а во многих случаях и полностью блокировать поступление токсичных веществ. Однако эффективность этих защитных систем зависит как от самого вещества, так и от его мишени. Те самые особенности, которые способствуют переносу определенных веществ к биологически активному месту, для других соединений могут быть эффективными барьерами. Сами клеточные мембраны, от эпителиального слоя гематоэнцефалического барьера до жесткого рогоподобного внешнего слоя кожи, служат эффективными барьерами против водорастворимых токсичных соединений, но при этом относительно неэффективны против жирорастворимых веществ. В этой главе мы рассмотрим различные способы защиты от токсинов, возникшие у организмов в ходе эволюции, а также способы преодоления токсинами этих барьеров.

Дезориентация и секвестрация

Химический транспорт из окружающей среды к биологически активной точке может следовать по любому из нескольких альтернативных путей. Если молекула попадает в клетку метаболически активной ткани, например в нейрон или гепатоцит (клетку печени), она может нанести существенный урон. Если же токсичное вещество перенаправляется или накапливается в относительно неактивной ткани, например костной или жировой, то оно может так и не пропасть к рецепторам более активных тканей, по крайней мере в тех количествах, которые способны оказать мгновенное токсическое воздействие. Ионы металлов, накапливающиеся в костях или волосах, или жирорастворимые вещества, такие как ДДТ, накапливающиеся в жировой ткани, – классические примеры секвестрации.

Если химическое вещество проходит через внешние слои защиты и все-таки попадает в клетку-мишень – например, нейрон головного мозга, – его путешествие на этом не заканчивается. Внутри клетки также существует несколько дополнительных линий обороны, которые препятствуют попаданию токсичного вещества к его пункту назначения.

Один из способов защиты, выработанный клеткой против воздействия токсинов, – производство альтернативных точек связывания. Общая применяемая здесь стратегия – те же дезориентация (перенаправление) или секвестрация (накопление). Классический пример секвестрации в животной клетке – образование металлотионеинов. Это небольшие богатые цистеином белковые молекулы, активно связывающиеся с ионами различных металлов. Вероятно, металлотионеины возникли в ходе эволюции для того, чтобы связывать такие микроэлементы, как медь и цинк. В рационе большинства животных (особенно травоядных) этих веществ очень мало, и их накопление в клетках могло иметь эволюционные преимущества. Эти микроэлементы необходимы животным в очень низкой концентрации, при этом в высокой они являются токсичными (см. главу 1). Более того, другие ионы металлов, не являющиеся необходимыми для жизнедеятельности, например кадмий, серебро или ртуть, также связываются с металлотионеинами, в результате чего концентрация свободных ионов в клетках уменьшается, снижая их общую токсичность.

Биологические барьеры

До сих пор мы рассматривали способы защиты от токсичных веществ, включающие в себя физические барьеры, дезориентацию и секвестрацию. Однако в клетке существуют также метаболические механизмы, способные прямо менять структуру токсичных веществ. Этот процесс носит название биотрансформации и служит ключевой линией обороны, дезактивирующей токсичные вещества. В результате биотрансформации некоторые вредные молекулы могут разбиваться на менее токсичные части. Например, этиловый спирт полностью метаболизируется до углекислого газа и воды, поэтому не может накапливаться в головном мозге человека. Однако не все вещества в одинаковой степени подвержены биотрансформации. В отличие от спирта, большинство веществ, содержащих атомы одного или более элементов из группы галогенов – фтора, хлора, брома и йода, – обладают высокой сопротивляемостью к биотрансформации. Поскольку многие из этих веществ жирорастворимы, они могут накапливаться в жировой ткани, где сохраняются годами и даже десятилетиями. Одни из самых печально известных галогенпроизводных – это пестицид ДДТ и полибромированные дифениловые эфиры (ПБДЭ), используемые в производстве негорючих материалов. (Позже мы подробнее рассмотрим галогенсодержащие соединения.)

Ряд процессов биотрансформации связан с преобразованием водорастворимых веществ в жирорастворимые. При этом токсичное вещество не обязательно дезактивируется, но может быть выведено из организма через почки или кишечник. Такие преобразования осуществляют два больших класса белков через процессы так называемого метаболизма фазы I и фазы II. Эти названия не совсем удачны, так как фаза II не обязательно следует за фазой I, и два процесса не обязательно должны происходить последовательно, чтобы появился подлежащий экскреции продукт. В ходе метаболизма исходное соединение (поступившее в клетку извне) превращается в один или более метаболитов, которые обладают более высокой растворимостью в воде. При этом в большинстве, хотя и не во всех, классах веществ биотрансформация снижает токсичность исходного вещества.

Метаболизм фазы II предсказуем и специфичен. Участвующие в ней белки – это высокоизбирательные катализаторы, способствующие преобразованию одних химических веществ (субстратов) в другие (продукты). Ферменты фазы II очень избирательны в отношении субстратов и ускоряют образование только определенных продуктов. Каждый из них действует на ограниченную группу субстратов, в результате чего получается относительно небольшое число возможных продуктов. Их основная функция – это конъюгация, то есть присоединение к исходному веществу какой-либо группы атомов, в результате чего оно становится полярным или водорастворимым. С повышением растворимости в воде вещество может быть выведено с мочой. Кроме того, белки фазы II в основном находятся в цитоплазме, то есть плавают в водянистом, богатом белками «супе» внутри клетки, быстро и эффективно конъюгируя с жирорастворимыми молекулами, как только они проникают через клеточную мембрану.

В отличие от белков фазы II ферменты фазы I – это работники широкого профиля. Продукты метаболизма фазы I менее специфичны, так как многие ферменты этой фазы действуют на самые разнообразные молекулы – субстраты – и способны производить разнообразные продукты. Основная функция большого класса ферментов фазы I, цитохромов P450, – процесс монооксигенирования, то есть присоединения части молекулы воды (ОН-группы) к одному из нескольких потенциальных мест связывания исходного вещества. Этот процесс лишь ненамного увеличивает водорастворимость вещества, однако этого может быть достаточно для его выведения. Эти белки обычно находятся не в цитоплазме, а на внутренней мембране митохондрий. В каждой реакции фазы I участвует не один, а два белка, обменивающихся друг с другом электронами. Из-за этого общая скорость реакций метаболизма фазы I обычно меньше, чем фазы II.

Когда в клетке происходят процессы как первой, так и второй фаз, это может приводить к постепенному преобразованию жирорастворимого вещества в водорастворимое. Но в некоторых случаях взаимодействие двух систем может давать непредсказуемые последствия. Прекрасным примером может служить метаболизм ацетаминофена, активного ингредиента «Тайленола»[2]2
  В России известен под названием «Парацетамол». – Прим. ред.


[Закрыть]. Многие полагают, что это лекарство совершенно безопасно, и «если немного – это хорошо, то чем больше, тем лучше». Это очень опасное заблуждение. За выведение ацетаминофена из организма отвечают немногочисленные белки фазы II, локализованные в клетках печени. При метаболизме ацетаминофена образуется водорастворимый конъюгат (ацетаминофенная основа с присоединенной к ней сульфатной или глюкуронидной группой). Однако при его образовании примерно 2 % молекул исходного вещества превращаются под воздействием белков фазы I в два других метаболита (хинонимины). Эти вещества высокотоксичны и способны разрушать ткани печени и почек, но, к счастью, они претерпевают быстрое преобразование (с помощью других белков фазы II) в конъюгированную водорастворимую нетоксичную форму.

При передозировке ацетаминофена в результате тех же самых процессов биотрансформации концентрация как конъюгатов, так и хинониминов в клетке многократно возрастает. Поэтому увеличивается и токсическое воздействие. Точно так же увеличивается образование хинониминов и при сочетании «Тайленола» и других подобных препаратов с алкоголем, так как он уменьшает активность ферментов фазы II (тем самым снижая скорость преобразования токсичных метаболитов в подлежащие выведению конъюгаты).

Этот пример иллюстрирует несколько важных аспектов биотрансформации. Во-первых, метаболизм фазы I не всегда влечет за собой фазу II, но может происходить независимо от нее. Во-вторых, продукты метаболизма фазы I могут быть более токсичны, чем исходная молекула! Это биологическое подтверждение классического тезиса «ни одно доброе дело не остается безнаказанным», так как усилия клетки по повышению водорастворимости, и, следовательно, выводимости, молекул могут приводить к повышению их токсичности. Поэтому биотрансформация не является панацеей от всех токсичных органических веществ, но тем не менее это лучший метаболический способ защиты и удаления из организма жирорастворимых токсичных веществ, который эволюция изобрела на сегодняшний день.

Если вещество все же смогло преодолеть все вышеописанные рубежи обороны, у клетки остается последняя возможность предотвратить связывание токсичной молекулы с ее мишенью. Некоторые из таких мишеней требуют очень точного соответствия структуры токсичной молекулы рецептору. В этом случае самые ничтожные изменения в структуре рецептора могут помешать присоединению молекулы токсина. Эти изменения могут возникать в белковых рецепторах. Белки состоят из различных аминокислот, соединенных вместе, а затем скрученных в трехмерную структуру, поэтому даже небольшие изменения могут очень сильно менять пространственную конфигурацию молекулы и ее функции. С точки зрения эволюции такие преобразования должны совершаться с осторожностью, так как значительные изменения аминокислотного строения рецептора могут нарушить его функции, а не только обезопасить его от токсинов.

Вернемся к Парацельсу

Правила Парацельса, нашего старого знакомого из 1-й главы, помогают представить защитные механизмы организма в более ясном контексте. В большинстве случаев мощность волны атакующих нас токсичных молекул прямо влияет на силу их воздействия. При низких дозировках количество молекул, взаимодействующих с биологическими рецепторами, настолько мало, что никаких негативных последствий не наблюдается. Это отчасти может объясняться недостаточным количеством молекул, присоединяющихся к рецепторам, но также зависит и от эффективности защитных механизмов, препятствующих их попаданию в мишень. При более высокой концентрации к рецепторному месту мигрирует больше молекул, поэтому больше вероятность того, что они преодолеют защитные барьеры и достигнут своей цели. Если же концентрация еще выше, защитные механизмы организма могут быть подавлены и количество молекул, достигающих пункта своего назначения, многократно возрастает, и негативный эффект, например такой, что возникает при передозировке ацетаминофена, может быть весьма серьезным.

Глава 6
Большие путешествия: загрязнение

Внезапно из-за края лунного диска медленно и невероятно величественно появляется сияющий бело-голубой алмаз, светящаяся, нежная сфера цвета неба, окутанная белоснежным кружевом. Она восстает, точно хрупкая жемчужина, из черного океана тайны. И требуется не одна секунда, чтобы осознать, что это Земля.

Эдгар Митчелл, астронавт «Аполлона-14»

Сторонники гипотезы Геи считают, что биосфера (часть поверхности и атмосферы Земли, поддерживающие жизнь) – это единая саморегулирующаяся система, создающая условия для существования жизни. В этой главе я не собираюсь ни опровергать, ни подкреплять гипотезу Геи, однако нельзя не отметить, что многое в сфере токсикологии вполне согласуется с ней. Действительно, можно обнаружить весьма явные параллели между передвижением химических веществ по поверхности Земли и процессами абсорбции, транспорта, секвестрации и биотрансформации, происходящими в организме животных.