Текст книги "Печень. Все, что нужно знать о ее здоровье"

Глава 3
Алкоголь и печень

То, что постоянное потребление алкоголя вредит печени, общеизвестно.

Но интересно, что точный механизм этого повреждающего воздействия не до конца понятен.

Постулат о вредном действии алкоголя на печень выведен из эпидемиологических наблюдений, убедительной статистики заболеваемости у лиц, хронически потребляющих алкоголь, а не по данным клинико-биохимических исследований. Алкоголь ведь содержится и в некоторых натуральных пищевых продуктах. Тем не менее факт остается фактом – хронический прием крепкого алкоголя в дозе 100 и более граммов в день может приводить через несколько лет к поражению печени.

Впервые статистика снижения заболеваемости печени при отказе от алкоголя была продемонстрирована на примере «Сухого закона» 1916 года в США.

Тогда отмечалось значительное снижение смертей от печеночной недостаточности. Я нашел только ссылку и абстракт этой статьи (Zakim D, Boyer, TD, et al. Alcoholic liver disease. In: Hepatology, a textbook of liver disease, W.B. Saunders, Philadelpphia 1990. p.821). Вот мне интересно было бы сравнить цифру этого снижения с количеством жертв, сопровождавшим становление «гангстерской Америки» как следствия «Сухого закона».

Давайте проследим путь метаболизации алкоголя в нашем организме.

Основным путем расщепления алкоголя в организме является его превращение в печени в ацетилдегид под воздействием фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ). Ацетилдегид метаболизируется далее в ацетат. Так вот, эта молекула фермента АДГ существует в нескольких генетически обусловленных вариантах, что, возможно, объясняет столь существенную разницу реакции людей на алкоголь.

Алкоголь, наверное, единственная субстанция, которая «всасывается» в желудке.

Обычно мой дедушка говорил: «Не закусывайте сразу!» Ведь вместе с алкоголем могут «проскочить» молекулы пищи, не готовые еще к перевариванию, и тем самым повредить. Оппоненты смеялись: «Так что же – не закусывать?» Может, отсюда пошло «занюхивать»?

В желудке довольно высока активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) для метаболизации значительного количества алкоголя.

И – внимание дамам – в 90-е годы было доказано, что уровень АДГ в женском желудке ниже, чем в мужском. В итоге алкоголь расщепляется медленнее и уровень его в печеночной вене выше, чем у мужчин. Поэтому при потреблении одной и той же дозы алкоголя мужчиной и женщиной у женщин риск повреждения печени выше. (High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. Frezza M, di Padova C, Pozzato G, Terpin M, Baraona E, N Engl J Med. 1990;322(2):95).

Также на уровень АДГ в желудке может влиять зараженность хеликобактером пилори и наличие гастрита.

В печени алкоголь метаболизируется по нескольким вариантам. Все они труднодоступны пониманию неспециалиста, описание изобилует терминами «цитокины», «макрофаги», «интерлейкины», «эндотоксины» и прочими. Вывод – утилизация излишков алкоголя приводит у усилению воспалительных процессов, оксидативному стрессу и снижению естественного иммунитета. Именно поэтому считается, что поврежденная алкоголем печень более чувствительна к вирусным гепатитам, и вообще медицина относит алкоголизм к состоянию иммунодефицита.

Кстати, усиливают вредное влияние алкоголя на печень трансжиры. То, что в изобилии находится в колбасах, выпечке – да практически во всех продуктах пищевой промышленности.

Собственно, тут пути пьющего человека и того, кто не пьет, но любит плотно поесть, и сходятся.

Потому что дальше патологический процесс идет одинаково: клетки печени начинают накапливать жир, отмирать, замещаться рубцовой тканью, процесс переходит в стеатогепатоз и далее угроза цирроза и рака печени.

Добавлю немного оптимизма. Существует так называемый эпигенетический модулятор – Сиртуин (sirtuin, SIRT6), который может предохранять печень от оксидативного стресса, вызванного алкоголем. В эксперименте над генномодифицированными мышами подавление выработки этого Сиртуина резко усиливало патологию печени, тогда как повышение уровня нивелировало вредное действие алкоголя на мышиную печень.

Все больше растет понимание роли микробиома (мириады бактерий и грибов, населяющих наш кишечник) в развитии (или предохранении) от болезней печени, в том числе и алкогольного стеатогепатоза. Ведь именно от микробиома зависит, что и сколько попадает в печеночную воротную вену. В экспериментах на животных алкоголь настолько менял состав микробиома, что теперь работают над картой микробиома для людей, чтобы по определенной модели дисбактериоза ставить диагноз алкогольного поражения печени на самом раннем этапе.

Теперь, наверно, самый главный вопрос: существует ли безопасная для печени доза алкоголя?

С точки зрения официальной российской медицины – нет.

С точки зрения остальных стран – да, существует.

Этому есть объяснение. Мы – страна, где потери от потребления алкоголя были и есть огромны. Сейчас ситуация с алкоголем стала заметно лучше, но далека от идеальной.

Поэтому «в доме повешенного о веревке не говорят», и у нас официально нулевая терпимость в рекомендациях к алкоголю. Пить вредно, нельзя – убивает и калечит.

«На деле же чарка к 1914 году перешла в категорию экономическую и политическую. Русскому человеку без водки – смерть; она сопровождает его от крестин до заупокойной литии, она булькает по всему пространству Российской империи, ее везут в самые глухие углы, где нет еще церкви и никогда не будет школы, но где уже утверждена на избе зеленая вывеска казенной монопольки. В росписи государственного бюджета казенная продажа питей занимает почти одну треть дохода, – вся Россия пьет, пропивая и выблевывая в лужу ежегодно 900 миллионов рублей. Каждая женская, мужская, старческая и девичья душа (носящая уравнивающее пол и возраст название «статистической») выпивает за год одиннадцать бутылок водки».

– отрывок из книги Леонида Соболева «Капитальный ремонт»

В других странах не столь категоричны и куда более прагматичны. Давно было замечено, что у некоторых людей алкоголь предотвращает болезни сердца. Проведены масштабные исследования, показывающие, что алкоголь не только снижает риски сердечно-сосудистых заболеваний, но и смертность от других причин. Все дело оказалось в дозе. Бессмертное паскалевское: лекарство и яд различаются только дозой.

Появился термин «малые дозы алкоголя». Малые – это сколько? Это «один стандарт».

Вот определение:

«Один стандарт» – это 14 граммов чистого спирта.

Соответственно, либо

1. 45 миллилитров крепкого алкоголя – рюмка водки, коньяка, виски;

2. Либо бокал вина (150 мл);

3. Либо кружка пива в 360 мл.

Потребление одного стандарта в день считается безвредным и полезным. У кардиологов даже появился такой дополнительный фактор риска для угрозы болезней сердца: «отсутствие регулярного приема алкоголя».

Как бы то ни было, западная медицина считает, что один стандарт алкоголя в день негативного влияния на печень не оказывает и полезен во всех отношениях.

Мы же терпим убытки от алкоголя дважды: первый раз – сталкиваясь с высоким уровнем алкоголизма, и второй раз – не умея или не желая принять и привить людям идеологию «малых доз». Да и то сказать – над фразой «малые дозы алкоголя безвредны в любых количествах» надо подумать, прежде чем принять ее за шутку!

Так или иначе международная медицина называет то количество алкоголя, при котором риски поражения печени начинают расти.

Это 30 граммов в пересчете на чистый спирт в день.

Что соответствует термину «рискованный уровень потребления алкоголя»? Кто может попасть в эту группу? Это:

Мужчины, которые

1. Пьют более 14 «стандартов» в неделю.

2. Более 4 «стандартов» в любой на неделе день.

Женщины, которые

1. Пьют более 7 «стандартов» в неделю в среднем.

2. Более 3 «стандартов» в любой день на неделе.

Есть еще такое понятие: «выпивка на вечеринках» (перевод с английского приблизительный, но суть отражает). Звучит очень литературно, но имеет жесткое математическое определение: то количество алкоголя, которое нужно выпить, чтобы через 2 часа уровень алкоголя в крови достиг 0,08 промилле. У мужчин это обычно 150 граммов водки (если переводить на национальный продукт), у женщин – чуть меньше. Почему это выделяют в отдельный тип «рискованного потребления»? Потому, что даже если вы принимаете алкоголь лишь эпизодически, но позволили себе сразу такую дозу, то это несет доказанные риски повреждения не только печени, но уже и сердечной мышцы!

4 вопроса, которые должен задавать врач человеку, употребляющему алкоголь, для того, чтобы понять: насколько тут далеко все зашло? Вот эти вопросы:

1. Посещали ли вас мысли, что пора бросить пить?

2. Чувствовали ли вы хоть когда-то чувство вины, что употребляете алкоголь?

3. Похмелялись ли вы хоть раз с утра?

4. Критиковали ли вас посторонние хоть раз за то, что вы употребляете алкоголь?

Если вы 4 раза ответили «да», то вы алкоголик!

По каким признакам можно заподозрить, что ваша печень уже «выпила достаточно» и нуждается в лечении?

К сожалению, в большинстве случаев больные с алкогольным поражением печени приходят к врачу, когда что-то сделать уже бывает поздно. Про цирроз печени у нас будет отдельная глава.

8 % людей (особенно азиаты) имеют генетически обусловленное наличие фермента альдегиддегидрогеназа-2.

Это те люди, у которых после приема даже малых доз алкоголя начинает краснеть и «гореть» лицо.

Так вот – у этих людей даже малые дозы алкоголя усиливают риски сердечно-сосудистых заболеваний.

Наличие этого фермента при потреблении алкоголя усиливает оксидативный стресс и ведет к воспалению и повреждению сосудов.

Алкогольное поражение печени начинается с алкогольного гепатита, проходит через стадию алкогольного стеатогепатоза и заканчивается алкогольным циррозом печени.

И все это развивается исподволь, без какой-либо симптоматики. Биохимический анализ крови может выявить начало болезни по увеличению ферментов печени, но этому у нас будет посвящена специальная глава.

А пока запомните: хроническое злоупотребление алкоголем медленно, но верно и «втихую» убивает вашу печень. И потом – не так и медленно. От стадии стеатогепатоза до цирроза печени в среднем проходит 5 лет. Да, не у всех, обычно у 20 % таких пациентов. Факторами риска для перехода в цирроз является (помимо приема алкоголя) избыточный вес, инфекционные гепатиты, курение, недостаточное потребление кофе.

Существует устойчивый миф, что печень регенерирует сама себя. Это не совсем так. При травме или после операции оставшиеся здоровые клетки печени и правда берут на себя функцию удаленных или погибших гепатоцитов. Но при начавшемся стеатогепатозе уже все – этот процесс вовлекает все клетки печени и она уже теряет способность к регенерации.

Единственно надежный путь остановить грозный процесс – бросить пить…

Предупреждение тем, кто идет в наркодиспансер получать справку для водительского удостоверения или для владения оружием. Сегодня для анализа на алкоголь применяются очень чувствительные тесты (и дорогостоящие). И если тест у вас окажется положительным, вам не просто предложат его повторить, но подвергнут углубленному исследованию. Помимо биохимического анализа крови, вас подробно осмотрит врач, вы вынуждены будете проходить специальные психологические тесты (за свои деньги, конечно!). Несмотря на то что сухого закона у нас в стране нет, человек с положительным тестом на алкоголь рассматривается как потенциальный алкоголик, и переубедить врачей будет не просто. Поэтому ни капли минимум 2 недели до теста!

Глава 4
Печень и лекарства

В мире продаются мириады лекарств и БАДов, «праведных» и «неправедных», и все они метаболизируются через нашу печень. Печень расщепляет, концентрирует, преобразовывает и выводит все то, что мы принимаем.

Я не нашел российской статистики, но вот в Америке доступны к рецептурной продаже более 1000 разновидностей лекарственных средств, и около 100 000 наименований БАДов и трав продаются без рецептов.

Согласно данным Национального центра статистики здравоохранения (NCHS), входящих в Центры по контролю и профилактике заболеваний США. Около 22 % американцев в возрасте от 40 до 79 лет сообщили об приеме 5 или более отпускаемых по рецепту лекарств за последний месяц. Согласно NCHS, люди в возрасте от 60 до 79 лет более чем в два раза чаще использовали лекарства, чем предыдущая возрастная группа. В среднем 750 пожилых людей в США госпитализируют каждый день из-за неблагоприятных побочных явлений с лекарствами. На лекарства приходится примерно 10 % всех случаев острого гепатита.

Во Франции по официальной статистике каждая 10-я госпитализация связана с побочными действиями лекарств (но не только связанных с печенью).

Если посмотреть цифры токсичного воздействия лекарств именно на печень, то они колеблются от 1 на 100 000 до 1 на 10 000 в зависимости от препарата. Средняя цифра по миру токсичного лекарственного поражения печени – 14–19 случаев на 100 000 принимающих препараты людей. Из них 30 % случаев протекает достаточно тяжело – с желтухой и проч.

Именно выявленное токсичное воздействие на печень является основной причиной отзыва новых лекарств с рынка. Дело в том, что во время клинических испытаний новое лекарство получают примерно 3 000 пациентов. Соответственно, если лекарство вызывает поражение печени с частотой 1 на 10 000, то клинические испытания вполне могут и не выявить подобные осложнения. И уже потом, когда лекарство попадает в широкую продажу, приходится корректировать ситуацию.

Множество факторов влияют на возможность и степень повреждения печени лекарствами.

И первое и основное тут – генетика.

Вообще удивительный факт: разница в концентрации в плазме крови одного и того же препарата у людей одного пола возраста и веса может быть в 1 000 раз!!! Большинство субстанций метаболизируются через так называемые цитохромы P450s (CYPs) – семейство оксидативных ферментов, активность которых может существенно отличаться у разных людей в зависимости от генетики.

В кардиологии широко используется лекарство Клопидогрель (Плавикс). Его дают до и после установки стентов в сосуды сердца, и как альтернативу аспирину. Но у 0,3 % пациентов Клопидогрель может вызвать смертельно опасное кровотечение. Именно из-за генетической особенности работы цитохромных ферментов. В моей личной практике был трагический случай, когда направил хорошего знакомого на стентирование коронарных сосудов, и он на второй день получил смертельное кровоизлияние в мозг. Сегодня разработаны и ждут внедрения в клиническую практику тесты, определяющие такую опасную сверхчувствительность к Клопидогрелю (Плавиксу).

Генетически обусловленных вариантов цитохромных оксидативных ферментов множество десятков; к сожалению, в рутинной клинической практике они не учитываются – просто нет доступных достоверных тестов.

Допустим, у вас снижена активность одной из систем этих ферментов по сравнению с вашим ровесником.

И вам, и ему дают кодеин – обезболивающее и противокашлевое средство. Это «пролекарство», кодеин не активен сам по себе. Только при прохождении через печень по определенной цепочке цитохромов он превращается в активное вещество – морфин (да-да, а вы как думали?), и вот на вашего ровесника кодеин подействует, а на вас – нет: снижена скорость превращения в активную составляющую. Но вот и ему, и вам выписали антидепрессант нортриптилин. Это, наоборот, активное лекарство, и цитохромные ферменты печени его дезактивируют. И теперь у вас может быть передозировка, а на вашего ровесника это лекарство может не подействовать вовсе!

Очень важно, какие лекарства и БАДы вы еще применяете. Если они метаболизируются по той же цепочке цитохромных ферментов, что и основное, то может произойти «затор» с изменением концентрации того или иного препарата до опасного уровня.

Именно поэтому мы говорим, что лекарства и алкоголь несовместимы. Алкоголь метаболизируется по тем же ферментным цепочкам, что и большинство лекарств. Да что там алкоголь – один из компонентов табачного дыма также может значимо влиять на активность цитохромов!

Активность (или неактивность) очень многих лекарств зависит он особенностей генетики человека или групп людей. Расовые и национальные различия, группы крови – это все суть генетические варианты. Например, лекарство для выведения мочевой кислоты при подагре – аллопуринол – может быть опасно для азиатов (тайцев, корейцев). То же относится к противосудорожному препарату карбамазепину, противовирусному ацикловиру и многим, многим другим.

Кстати, в этом списке крайне популярное кроверазжижающее средство варфарин. Сейчас собираются тестировать кандидатов на постоянный прием этого лекарства, чтобы выявить тех, кто особо к нему чувствителен и кому лечение надо назначать в сниженных изначально дозах.

Факторами риска для более высокой вероятности токсичного воздействия на печень являются пол и возраст. Дети и женщины подвержены большему риску.

В специальном списке особо опасных для печени лекарств около 1000 препаратов и 60 наименований препаратов из трав.

Первые место по миру занимает популярнейшее жаропонижающее ПАРАЦЕТАМОЛ, второе – не менее популярный антибиотик АМОКСИКЛАВ (АУГМЕНТИН). (Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005 Aug. 129 (2):512-21)

Вообще, антибиотики и противосудорожные препараты вызывают вместе более 60 % всех лекарственных токсичных поражений печени. Про парацетамол у нас разговор еще впереди, пока давайте рассмотрим клинические варианты повреждения печени лекарствами. Лекарства и БАДы могут вызывать как острое, так и хроническое поражение печени.

Острый гепатит с резким повышением печеночных ферментов желтухой и температурой, острая печеночная недостаточность, застой желчи, вялотекущее воспаление – спектр болезненных состояний печени при токсическом лекарственном поражении весьма обширен.

Мы уже подробно разбирали неалкогольный и алкогольный стеатогепатоз как предшественников развития цирроза печени.

Так вот, накопление жира в клетках печени – стеатогепатоз – возможен и под воздействием лекарств. Это большие дозы аспирина, антибиотика тетрациклина, антиаритмического амиодарона (Кордарон).

Существует также несколько препаратов, которые могут проявиться клинически, серологически и гистологически как аутоиммунный гепатит. Это представляет собой диагностическую проблему. Наиболее распространенные препараты, связанные с этой презентацией, включают клометацин, инфликсимаб, метилдопу, миноциклин и нитрофурантоин.

Очень часто лекарственное поражение печени может поначалу протекать вообще бессимптомно. И проявляться только повышением ферментов печени. Про интерпретацию повышенных ферментов печени будет отдельная глава, сейчас же подробнее поговорим о парацетамоле (ацетаминофен) и других конкретных препаратах.

Парацетамол

Самое популярное жаропонижающее и обезболивающее средство в мире. И САМОЕ БЕЗОПАСНОЕ!!! Да-да, с одним уточнением: в терапевтической дозе! Максимально допустимая доза парацетамола для взрослых – 4 грамма в день. Если есть факторы риска: употребление алкоголя, сочетание с приемом других гепатотоксичных лекарств (например, Метотрексат при ревматоидном артрите), другие заболевания печени (тот же неалкогольный стеатогепатоз), то безопасная доза снижается до 3 граммов в сутки (то есть три таблетки по 1 грамму). У больных с гепатитом С максимальная доза – 2 грамма в сутки.

Отравление парацетамолом – не случайность, а печальная статистика.

Особенно часто диагностируется у детей.

У детей максимально допустимая доза рассчитывается по весу: младенцы, дети и подростки – от 10 до 15 мг/кг каждые 4–6 часов по мере необходимости (не превышать 5 доз в течение 24 часов; максимальная суточная доза: 75 мг/кг/день не должна превышать 4000 мг/день). Вот только прошло по новостям, как в Бурятии мама бесконтрольно давала 2-летнему малышу парацетамол и того еле успели привезти в больницу с острым токсическим поражением печени. Теперь он ждет пересадки печени. Сухая статистика говорит, что смертность в таких случаях 30 %, и 50 % спасенных должны ждать пересадки печени – это их единственный шанс выжить и далее.

На самом деле описанный случай – не трагическая случайность, а скорее правило!

Отравления парацетамолом происходят с удручающей частотой!

Казалось бы, ну что сложного: посмотрел дозировку на упаковке – 500 или 1000 миллиграммов и принимаешь максимально либо 8, либо 4 таблетки в день.

Да, так бы и было, но! Парацетамол входит как основное действующее вещество в СОТНИ комбинированных препаратов: таблеток, сиропов и порошков.

Пенталгин, терафлю, максиколд, ибуклин, антигриппин, фервекс, триган, цитрамон, эффералган и проч., и проч., и проч. Конца этому перечислению нет.

Например, в США в 2010 году было выписано более 130 миллионов рецептов на препараты, содержащие парацетамол. И – внимание! – не менее 6 процентов таких рецептов превысили максимальную суточную дозу ацетаминофена (парацетамола) в 4000 мг. (Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GMBMC Clin Pharmacol. 2012;12:11. Epub 2012 Jun 18)

То есть жизнь 78 тысяч человек была поставлена американскими врачами под прямую угрозу!

Но это «цветочки». Все эти препараты во всем мире покупают в аптеках (а где-то и в супермаркетах) свободно, без рецепта!

Вы сами скажите: вы знали, что в перечисленных мною препаратах (мизерной названной мною части) содержится парацетамол?

Вот-вот… И те не знали, которые ждут пересадки печени…

Они принимали парацетамол, как и положено, – не более 4 таблеток и плюс порошок со вкусом лимона или малины плюс знакомый с детства цитрамон и еще таблеточку от боли в горле. Итого суммарная доза парацетамола, принятого по сути вслепую, может быть просто чудовищная!

Практический вывод: всегда (ВСЕГДА!) читайте состав жаропонижающего или обезболивающего препарата – там почти наверняка будет парацетамол! Чтобы избежать беды, подсчитывайте суммарную дозу.