Текст книги "Как подружить гены в клетках. Коктейль молодости, светящиеся котики, напечатанные органы и другие прелести науки"

Пол и ориентация, виноваты ли гены?

Когда речь идет о каком-то признаке, где нужно установить, что его предопределяет – генетика или влияние внешней среды, – правильным ответом будет и то и другое.

Как понять, какой ген отвечает за проявление конкретного признака?

Есть участки ДНК, которые регулируют друг друга: в какой ситуации повышать свою активность, а в какой снижать. Чтобы узнать, насколько велика активность конкретного гена, можно измерить уровень мРНК – посредника между ДНК и новым белком. Чем активнее ген, тем больше мРНК с него считывается. Поэтому по уровню мРНК в интересующей нас клетке можно понять, где какие гены более активны.

РНК (рибонуклеиновая кислота) – это одноцепочная молекула, которая служит для образования белка.

Так, ученые составили карту тканевой генетической активности, чтобы выяснить, насколько активность одинаковых генов различается у мужчин и женщин [15].

Несмотря на большое сходство генотипа мужчин и женщин, существуют гены, которые есть у обоих полов, но их экспрессия (влияние на проявление признака) происходит по-разному. Действительно, исследователи выяснили, что 37 % наших генов работают по-разному у мужчин и женщин хотя бы в какой-то одной ткани. Например, у мужчин с разными вариантами гена DPYSL4 будет разный процент жира в теле. А вот у женщин ген DPYSL4 на жир в теле не влияет.

Всерьез заинтересовались проблемой соответствия участка гена и кодируемого им признака у мужчин и женщин авторы статьи, опубликованной в ВМС Biology [16]. Выборка состояла из 357 мужчин и 187 женщин. Исследователи выявили отличие в 6,5 тыс. генов, отвечающих за развитие тканей. Например, в мышцах мужчин выше активность генов, которые отвечают за большую мышечную массу. А в молочных железах мужчин обнаружили гены, которые не работают в женском организме: скорее всего, они подавляют лактацию.

Это дало ученым возможность сделать предположение о причинах различной подверженности болезням: на такие «полоспецифичные» гены сильнее действует естественный отбор, быстрее накапливаются мутации именно у мужчин. Вспомним, что болезнь Паркинсона развивается у мужчин чаще, чем у женщин. Возможно, на подобные данные в будущем будут опираться при разработке индивидуальной терапии препаратами.

Однако есть и более радостные новости: отличий в работе «генов головного мозга» не выявили [17].

Что же касается только женщин, на сегодняшний день есть информация по поводу взаимосвязи гиперэкспрессии (чрезмерной активности генов, которая усиливает проявление какого-либо признака) генного комплекса ESC/E(Z) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) – тяжелой формы ПМС, которая является наследуемой [18].

В развитии ПМС ведущая роль принадлежит половым гормонам. Их уровень меняется в зависимости от фазы цикла. Причины возникновения всех симптомов еще не до конца ясны, так как имеет место огромный комплекс факторов. Например, индивидуальные генетические особенности женщины, диета, уровень стресса, количество алкоголя и наличие вредных привычек [19].

В исследуемой группе женщин с ПМДР ученые выявили гиперэкспрессию более половины генов комплекса ESC/E(Z), которые кодируют синтез половых гормонов в ответ на факторы среды по сравнению с контрольной группой [17]. Один и тот же стероидный гормональный стимул яичников вызывает разную реакцию у женщин с ПМДР по сравнению с контрольной группой. Стоит заметить, что дизайн исследования полностью исключал влияние многих внешних факторов, таких как питание, стресс или физическая активность. Более подробный механизм связи с изменением настроения и воздействием на нейроны еще предстоит выяснить.

А что насчет ориентации? Согласно данным одного исследования гомосексуальную ориентацию от 8 до 25 % могут определять гены [20]. Сразу хочется отметить: все-таки на сексуальную ориентацию влияет множество факторов, которые еще предстоит изучить, и притом нет единого «гомо-гена». Кроме того, авторы исследования не использовали чтения полных геномов. Они смотрели вариации в некоторых, далеко не во всех, участках ДНК. Поэтому требуется провести еще много исследований, чтобы наверняка установить генетическую природу ориентации [21].

Но на этом поиски не остановились: группа ученых под руководством Андреа Ганна из Массачусетской больницы в Бостоне взяла генетический материал 409 тыс. человек 40–69 лет, зарегистрированный в UK Biobank, и 68,5 тыс. из базы данных 23AndMe. Этот генетический материал проанализировали, чтобы узнать о наличии каких-то закономерностей в геноме в зависимости от сексуальной ориентации.

И что же? В своей работе ученые использовали огромную выборку, но так и не нашли единого гена, который отвечал бы за гомосексуальность. Были отмечены предрасполагающие комбинации генов, которые при определенных условиях могут проявить себя. А могут и нет. Думаю, что работы в этом направлении еще будут появляться в ближайшее время, ведь геном до сих пор остается не до конца изученным, а вопрос открытым.

Ген гения

Мозг материален, а значит, любое отклонение в его работе можно зафиксировать физически. Нас интересуют генетические мутации при различных вариантах нарушений психики.

Довольно масштабное исследование в 2018 году провела международная группа ученых, а результаты опубликовала в журнале Science [22].

В экспериментальную группу входили данные о генотипах 265 218 пациентов с одним из 25 психических или неврологических расстройств. В контрольную группу взяли информацию о генотипах 784 643 людей без диагноза. А также 17 фенотипов в общей сложности от 1 191 588 человек, чтобы оценить степень влияния генетических факторов риска. Установили, что почти все нарушения психики коррелируют с изменениями работы в одних и тех же участках генома. Их условно назвали «общепсихиатрическими». Например, генетические отклонения в коде ДНК при шизофрении бывают схожи с отклонениями при большинстве психиатрических заболеваний, таких как обсессивно-компульсивное или биполярное аффективное расстройство.

Более ранние исследования также говорят о том, что предрасположенность к депрессивным эпизодам, а именно к патологической форме – большому депрессивному состоянию (БДР) – передается по наследству [23]. Благодаря полигеномному поиску ассоциаций (метод связывает геномные варианты и их фенотипические проявления) проанализировали 135 458 генотипов людей с диагностированной депрессией и 344 901 генотипов здоровых людей. Ученые выявили 44 различных, связанных с местоположением определенного гена на «карте» локусов хромосом. Данные опубликовали в журнале Nature Genetics: почти каждый человек на генетическом уровне является носителем какого-то числа рисковых вариантов депрессивных состояний. Несмотря на то что генов, влияющих на развитие большого депрессивного состояния, много, также немалую роль играют факторы внешней среды, поэтому вряд ли стоит ожидать эпидемии депрессии.

Тот тезис, что предрасположенность ко многим психическим заболеваниям передается по наследству, не ставится под сомнение: тут точно «виноваты» гены. Недавно ученые опубликовали работу, в которой нашли связь между экспрессией определенных генов и степенью проявления заболевания [24]. Активность отслеживалась по уже известной нам методике – по определению количества мРНК. Для аутизма, биполярного расстройства и шизофрении, алкоголизма и депрессии определили закономерности общих и отличающихся нарушений экспрессии генов.

А вот ученые из Центральной больницы Массачусетса и Геномно-Психиатрического консорциума подошли к проблеме с другой стороны: они изучали отличия в последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК, а не ее экспрессию [25]. Данные включали 500 тыс. генотипов контрольной группы и 233 тыс. экспериментальной. В итоге обнаружили 109 хромосомных участков, ассоциированных с развитием более чем одного заболевания. Причем даже удалось разделить их на три группы в зависимости от типа нарушения: первая группа болезней с навязчивым поведением; вторая – расстройства психотического типа и заболевания, для которых характерны проблемы с эмоциями; третья группа связана с аномалиями неврологического типа, которые проявляются на ранних этапах развития. Некоторые из этих генов, которые, вероятно, контролируют формирование мозга, активируются во втором триместре беременности.

А получится ли выделить конкретные гены, отвечающих за развитие конкретного заболевания? Это сделать очень сложно, но что касается шизофрении, тут говорят о 413 генах, экспрессия которых, по всей видимости, повышается при расстройстве [26]. Исследователи создали статистическую модель, предсказывающую экспрессию определенного гена в головном мозге по наличию конкретных однонуклеотидных вариаций. Всего удалось выявить более 10 тыс. генов, которые влияют напрямую или опосредовано на формирование тканей мозга. Анализ позволяет не только найти конкретные гены, но и обнаружить, какие из них имеют высокую активность при каких-либо заболеваниях. Модель способна предсказать вероятность развития шизофрении на основе нуклеотидов.

Уменьшить количество генов, ответственных за проявление шизофрении, помогло наблюдение за их активностью в течение всей жизни (от раннего утробного до взрослого возраста). Экспериментальная группа состояла из 40 299 человек с подтвержденной шизофренией, а контрольная – из генотипа 65 264 здоровых людей. Удалось обнаружить, что в разном возрасте происходят изменения в разных областях головного мозга. Это исследование поможет более детально изучить саму болезнь и разработать способы ее лечения.

Гены несут ответственность не только за предрасположенность к патологическим состояниям, но и за вполне обычные вещи, такие как интеллект. Стоит заметить, что интеллект – плохо измеримое понятие. Все тесты, направленные на его количественное изменение, показывают лишь то, как человек справляется конкретно с этим тестом. Но все же требуются какие-то стандарты и некоторые методики, которые действительно помогают привести это понятие к какой-то измеримой черте.

На этот раз в центре внимания ученых оказался параметр «общий интеллект» [27]. По данным разработчиков тестов, именно его измеряют в большинстве работ. Формат эксперимента представлял собой анализ ранее проведенных исследований. Интерес исследователей пал на генетическую информацию о почти 270 тыс. человек. Специалисты сосредоточились на однонуклеотидном полиморфизме – тот случай, когда отличие в последовательности ДНК всего в один нуклеотид. Ученые вывили 1016 генов, которые играют важную роль в уровне интеллектуальных способностей. Гены преимущественно экспрессируются в мозге и вовлечены в регуляцию клеточного деления, формирования нервной системы и апоптоза (механизма программируемой гибели клеток).

А вместе с интеллектуальными способностями исследователи решили найти корреляцию продолжительности жизни с уровнем интеллекта [28].

Многие аллели генов, связанные с высоким уровнем когнитивных способностей, оказались характерны для людей с большой продолжительностью жизни.

ПРИМЕЧАНИЕ НАУЧНОГО РЕДАКТОРА

Существует большое количество генетических причин умственной отсталости. Одни из них связаны с крупными изменениями в геноме – например, дополнительная хромосома 21 при синдроме Дауна. Другие ассоциированы с нарушениями в отдельных генах – например, в гене FMR1 (синдром FRAXA). Здесь приведен пример того, как могут выявлять гены, изменения в которых могут приводить к болезням психики, и того, как далее исследуют их работу.

Что касается другой крайности – умственной отсталости, – существует большое количество данных о генах, которые приводят к этому состоянию. Здесь тоже имеются конкретные сведения об одном из генов, который связан с этим нарушением. В новом исследовании специалисты медицинского факультета Мэрилендского университета в Балтиморе (США) выявили ген, влияющий на нервно-психическое развитие человека [29]. Для того чтобы изучить этот ген подробнее, ученые взяли в экспериментальную группу 350 семей из Пакистана, где довольно часто встречаются случаи близкородственных связей. Поэтому в этой стране процент умственной отсталости населения чуть выше среднего, чем по остальному миру. В результате исследования выявили ген AP1G1. Для более точной интерпретации данных взяли генотипы пациентов с умственной отсталостью из 27 медицинских учреждений Европы и США. Благодаря этому удалось найти еще 10 семей с вариацией гена AP1G1, который связан с умственной отсталостью.

Для того чтобы продемонстрировать важность именно этого гена в выживании и развитии организма, ученые вывели несколько эмбрионов рыбок Данио без гена AP1G1. На четвертые сутки они погибли. Тогда специалисты ввели рыбкам мутировавший вариант этого гена, как у семей из эксперимента: в этом случае потомство рыбок оказалось со значительными деформациями тела и различными отклонениями.

Что еще записано у тебя в ДНК?

Существует множество признаков, по которым население земного шара можно разделить на две группы: мужчин и женщин; тех, кто любит кофе, и тех, кто пьет только чай; левшей и правшей и т. д. Мы сами выбираем, к какой группе примкнуть, или все это предопределено?

Известно, что части тела мозг контролирует «наоборот»: информация в левое полушарие идет с правой стороны тела, а в правое – с левой. В исследовании [30] ученые проанализировали почти 2 млн геномов людей, взятых из уже знакомой базы 23andMe. Оказалось, на то, станет ли человек левшой, влияют комбинации, записанные в 41 паре нуклеотидов, а на амбидекстрию (когда он и левша, и правша) – около 7 пар. Однако только 12 % людей с таким генотипом проявляют в будущем эту предрасположенность. Значит, факторы окружающей среды и методика обучения письму в школах тоже играют большую роль. Примерно 10 % населения земного шара – левши. Этот показатель варьируется от страны к стране.

Теперь давайте перейдем к весу, разберемся, как связан лишний вес с генетикой. Следя за питанием ребенка и организовывая ему физическую нагрузку, можно также контролировать его вес. Однако недавнее исследование говорит о том, что из-за мутаций в гене MC4R даже в детском возрасте можно начать набирать лишние килограммы [31].

Это исследование провели на базе уже имеющихся данных: генотип 6000 участников исследования «Дети 90-х», которые до сих пор следят за своим здоровьем. Когда ученые находили мутацию в гене MC4R, то смотрели на ее связь с лишним весом. Мутацию обнаружили у каждого 340-го человека, и она коррелировала с набором массы тела в детском возрасте. Предполагается, что наличие изменений в этом гене усиливает чувство голода и провоцирует переедание. Авторы работы подчеркивают, что не стоит

сразу винить родителей или самого ребенка в его «пухлости»: возможно, не все зависит только от них. А знание предполагаемой связи генотипа и проблемы ожирения может помочь в будущем в разработке индивидуальных лекарственных средств.

Но если набрать вес или его сбросить нашему организму под силу, то вот вырастить новые органы и части тела – нет. Чего не скажешь о некоторых видах рыбок: они могут регенерировать некоторые ткани, в том числе ткань сетчатки. Нейробиолог Сет Блэкшоу из Университета Джона Хопкинса решил установить, экспрессия каких генов дает данное преимущество [32]. Похоже, что в процессе эволюции мы утратили эту способность, но геном человека и рыбы схож на 70 %, так, может, не все потеряно?

Сетчатка состоит из светочувствительных клеток – палочек и колбочек, – а также из нейронов и синапсов, передающих импульсы в зрительную кору. В процессе эмбриогенеза органы глаз дифференцируются из передней части головного мозга и являются его «отростками». Существуют клетки Мюллера, или мюллерова глия, окружающие нейроны. Эти клетки поддерживают определенную концентрацию ионов для проведения нервных импульсов, удаляют продукты метаболизма и выполняют иммунную функцию. Вместе с тем у рыб клетки Мюллера способны выделять факторы роста нейронов, которые в свою очередь превращаются в клетки сетчатки!

Активированные клетки Мюллера вызывают иммунную реакцию, которая удаляет поврежденную ткань. У мышей эта реакция подавляется работой других генов. А у млекопитающих перестает выделяться ядерный фактор I (NFI) – ДНК-связывающий белок, который мешает клетке получать доступ к определенным участкам ДНК, отключая тем самым нужные гены. Когда ученые блокировали клетки Мюллера, продуцирующие NFI, у мышей начиналась регенерация нейронов сетчатки [33].

Исследование демонстрирует, что у млекопитающих есть потенциал к регенерации нейротканей, но в процессе эволюции он уступил место другим важным механизмам выживания: это связано с тем, что клетки Мюллера несут функцию защиты от механических повреждений. Но если они превращаются в клетки, продуцирующие нейроны, то защищать они уже не могут.

Теперь поговорим о приятном. О том, чего вечно не хватает, – о сне. Давно известно, что здоровым считается сон, который длится около восьми часов. Это время оптимально для того, чтобы исправно функционировал организм и все когнитивные функции были в порядке. Однако такой показатель свойственен не всем: и речь не о сбитом режиме и хроническом недосыпе. Некоторым людям достаточно четырех-шести часов сна, чтобы поддерживать такой же уровень здоровья, как и у тех, кто спит по восемь часов. Эта особенность является врожденной, и «выработать» ее невозможно. Более 10 лет назад ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско нашли те самые пять генов, связанных с состоянием, которое называется «Семейным естественным коротким сном».

В нескольких экспериментах на животных исследователям удалось обнаружить, что эти варианты генов короткого сна замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера [34]. Варианты гена защищают нейроны от повреждения, предотвращают нейродегенерацию. Механизмы до конца не изучены, но выводы логичны. Кроме того, существует предположение, что гены короткого сна делают процесс более эффективным в качественном смысле. Вот же счастливчики!

Глава 3
Гены лечат

Еще 20 лет назад словосочетание «генная терапия» вызывало ассоциации с фантастическими фильмами. Как можно генами что-то вылечить?

Еще 20 лет назад я училась в школе. Все, что знала о генах, – это то, как они передаются через поколения. Доминантные они или рецессивные, желтый горошек будет у следующего поколения или зеленый. Закон Менделя и его последствия. Думала ли я, что уже скоро определенные гены можно будет просто отредактировать? Могла ли я представить, что препаратами на основе определенных генов начнут лечить рак, гемофилию и даже бороться со старением?

Снова молодой

Если внешние признаки старения каждому знакомы, то вот процессы, которые провоцируют старение организма внутри, не каждый себе может явно представить. В течение жизни наши клетки непрерывно делятся, образуя себе подобных. Для того чтобы создать новую клетку, необходимо скопировать ДНК исходной.

Как я писала ранее, у хромосомы есть концевые участки – теломеры. Они защищают ДНК от повреждений. При каждом делении эти участки укорачиваются. Но есть фермент теломераза, который способен достраивать теломеры. Искусственная «починка» теломер ранее испытывалась только на культурах выращенных клеток и лабораторных животных, показав значимые результаты. Но в 2015 году доброволица по имени Элизабет Перриш решилась на эксперимент [1]. В 44 года она прошла два курса генной терапии, которые были направлены на то, чтобы предотвратить потерю мышечной массы (это естественный процесс при старении) и увеличить количество теломеразы. Инъекции делались в Колумбии, так как Минздрав США не одобрил этот препарат. Различные издания написали о том, что теломеры «удлинились», женщина помолодела и все остались довольны. Все, кроме ученых, поскольку ни одной научной статьи по данным этого эксперимента опубликовано не было, а подобные «манипуляции» на людях больше не повторялись. К тому же измерение теломер лимфоцитов – не особо хорошая метрика, поскольку их длина может очень сильно меняться даже в течение короткого промежутка времени, до двух лет.

Вылечить неизлечимое

Одним из последних направлений в поиске лекарства против рака остается индивидуальная генная терапия, так как природа раковых заболеваний кроется в ошибках деления клеток и «поломке» собственной ДНК организма. И Американское управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило применение генной терапии препаратом Yescarta для рецидивирующей лимфомы [2]. При этой болезни клетки иммунной защиты В-лимфоциты «сходят с ума» и не выполняют своей функции. Они атакуют здоровые ткани, разрушая организм.

Это уже второй случай одобрения генной терапии: ранее допустили похожую методику препаратом Kimriah для лечения лимфобластного лейкоза у молодых пациентов с неоднократными случаями рецидива. В ходе испытания выздоравливали 83 % пациентов [3].

Цена новой генной терапии для лечения лимфомы препаратом Yescarta составляет 373 тыс. долларов. При этом производители не скрывают, что стоимость может увеличиться.

Суть работы обоих препаратов состоит в следующем: у пациента берут собственные Т-лимфоциты (белые кровяные тельца, которые реагируют на чужеродные вещества в организме) и в лабораторных условиях с помощью специального вируса встраивают в генотип Т-лимфоцитов информацию о том, что В-клетки (клетки иммунитета, которые синтезируют антитела для борьбы с патогенами) пациента – чужеродные агенты и их нужно уничтожать. Далее модифицированные клетки вводят обратно пациенту, и начинается «война». При этом здоровые В-клетки тоже погибают, но побочный эффект при этом уступает ожидаемой пользе для жизни.

Препарат Yescarta разработали для взрослых пациентов. С его помощью 51 % испытуемых добились полной ремиссии болезни. Это большой шаг в лечении рецидивирующих форм лимфом.

Генная терапия может помочь не только в случае онкологии: ее успешно опробовали при лечении гемофилии – наследственного заболевания, при котором даже маленький порез может стать смертельным [4]. Для того чтобы кровь остановилась, должен произойти целый каскад биохимических реакций, в котором принимают участие факторы свертываемости. При гемофилии В фактор IX содержит генную мутацию, и весь процесс свертывания крови нарушается.

Ранее ученые обнаружили, что не все мутации этого фактора вызывают снижение функции свертывания крови. Определенные варианты гена фактора IX могут повышать его активность в 8-12 раз [5]! Десяти добровольцам ввели ген усиленного фактора IX в виде вирус-частицы, которая встраивается в клетки печени. До эксперимента все участники страдали от спонтанных кровотечений. После введения препарата уровень фактора свертываемости вырос, а за год у 9 из 10 пациентов прекратились спонтанные кровотечения. При этом никаких серьезных побочных эффектов выявлено не было.