Текст книги "Волосы. Иллюстрированное пособие для врачей, трихологов и парикмахеров"

Различия в меланоцитах пигментированных и седых волос

Фолликулы с частично седыми волосами содержат пониженное количество дифференцированных, то есть меланогенно активных бульбарных меланоцитов. Кроме того, их меланосомы слабо меланизированы. Некоторые меланоциты подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели клетки), а оставшиеся имеют пониженную дендритность.

В седых фолликулах меланин перестает переноситься на стержень волоса, что обычно сопровождается исчезновением всех бульбарных меланоцитов. Но даже такие фолликулы кожи головы могут по-прежнему содержать несколько изолированных меланоцитов волосяной луковицы. Некоторые из них участвуют в остаточном меланогенезе, несмотря на отсутствие как дендритной морфологии, так и способности к переносу меланина на стержень волоса.

Амеланотические меланоциты, присутствующие в выпуклости, наружном корневом влагалище и проксимальном матриксе, с течением времени постепенно исчезают. То же самое происходит и с СК меланоцитов (МСК) в выпуклости волосяного фолликула кожи головы. Таким образом, субпопуляции меланоцитов в волосяном фолликуле во время старения теряются в разной последовательности: сначала исчезают меланогенные меланоциты в луковице, а затем – амеланотические меланоциты и предполагаемые СК в области выпуклости[217]217
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Рисунок 14. Клеточный состав волосяного фолликула человека (HF) изменяется во время поседения. Различия между меланоцитами белых, серых и пигментированных волосяных фолликулов кожи головы человека: в анагене в пигментированных фолликулах волосяная луковица богата меланоцитами, продуцирующими пигмент, и также содержит меланоциты в периферическом эпителии. Во время поседения пигментированные меланоциты из луковицы исчезают, хотя рядом с выпуклостью иногда наблюдается некоторая эктопическая пигментация. В полностью седом волосе амеланотические меланоциты и стволовые клетки меланоцитов (МСК) полностью исчезают[218]218
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Морфология меланоцитов седого волоса

В оставшихся меланоцитах седых волос содержатся меньшие по размеру меланосомы, содержащие меньше таких органелл, как аппарат Гольджи. Интересно отметить, что оставшиеся меланосомы могут быть упакованы в аутофаголизосомы. Перемещение меланосом из общего цитоплазматического компартмента в аутофаголизосомы дает основание предположить, что они дефектны и, возможно, содержат химически активные метаболиты меланина. Аутофаголизосомальная деградация меланосом внутри меланоцитов обычно сопровождается дегенерацией самого меланоцита. Поврежденные меланосомы могут высвобождать АФК в цитоплазму меланоцитов и вызывать дополнительную гибель клеток[219]219
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть][220]220
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ics.12090


[Закрыть]. Повышенная вакуолизация в меланоцитах в седеющих и белых волосяных луковицах – это обычный клеточный ответ на повышенный окислительный стресс.

Потеря активных меланоцитов из волосяной луковицы седеющих и белых волосяных фолликулов также может быть связана с параллельным увеличением количества дендритных клеток (включая клетки Лангерганса) в этой области анагенного волосяного фолликула. Перемещение клеток Лангерганса из верхнего волосяного фолликула в нижний – это, по-видимому, ответ на дегенеративные изменения популяции меланоцитов волосяного фолликула[221]221
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть][222]222
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть].

Взаимодействие меланоцитов и кератиноцитов

В эпидермальном слое кожи один меланоцит связан с 36 жизнеспособными кератиноцитами. Такие тесные и взаимные отношения похожи на отношения между нейроном и глиальной клеткой: точно так же меланоциты волосяного фолликула могут влиять и на своих соседей – кератиноциты[223]223
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x


[Закрыть]. Учитывая очень тесное взаимодействие меланоцитов, переносящих меланин, с прекортикальными кератиноцитами, формирующими стержень волоса, вполне вероятно, что эта связь влияет на их функции.

1. Перенос меланина в кератиноциты снижает пролиферативный потенциал последних и стимулирует их терминальную дифференцировку (возможно, за счет изменения уровней межклеточного кальция в этих клетках).

2. Способность меланинов обеспечивать буфер для кальция (связывать кальций и высвобождать его при определенных условиях), вероятно, важна для обеспечения функций содержащих их клеток, учитывая критическую роль кальция в передаче сигналов во время меланогенеза, в переносе меланосом и в дифференцировке эпителиальных клеток[224]224
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17371440/


[Закрыть][225]225
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2533804/


[Закрыть].

3. В свою очередь, кортикальные кератиноциты контролируют образование меланина, регулируя скорость переноса меланосом в соответствии со своими потребностями. Таким образом регулируется скорость образования меланина. Он помогает защитить кератиноциты от АФК, образующихся в результате очень высокого метаболизма во время пролиферации и дифференцировки клеток.

4. Стареющие волосяные фолликулы способны перепрограммировать кератиноциты матрикса для повышения производства медуллярных (а не кортикальных) кератиноцитов.

Эволюционная основа повышенного образования мозгового вещества и его последующего разрушения в старческих седых волосах – необходимость регулирования температуры тела у многих животных. Таким образом компенсируется потеря способности меланизированных темных волос поглощать солнечный свет и, следовательно, удерживать тепло, ведь серые и белые волосы отражают большую часть падающего излучения[226]226
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть].

Возрастные изменения прекортикальных кератиноцитов ставят под угрозу процесс переноса меланосом из бульбарных меланоцитов в кортикальные кератиноциты[227]227
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть]. При нарушении процесса переноса меланосом кератиноциты не могут получать гранулы меланина от поврежденных меланоцитов, несмотря на их близкое расположение и достаточное количество меланосом. Это подтверждается присутствием значительных остатков меланина в седеющей луковице волоса[228]228
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть]. Нарушение взаимодействия меланоцитов и кератиноцитов возникает либо из-за дефективного переноса меланосом в кортикальные кератиноциты, либо из-за того, что меланин не удерживается в клетках в результате дегенерации меланоцитов[229]229
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть]. И поседение вполне может быть результатом недостаточной миграции меланоцитов из резервуара (стволовой ниши) к волосяной луковице[230]230
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть].

Меланоциты как модельная система старения

Преждевременное поседение является индикатором возрастных заболеваний, например, ишемической болезни сердца или остеопороза. Седеющий волосяной фолликул – это уникальная модельная система для изучения эффектов окислительного стресса и старения, а также для проверки способности антиоксидантов и других средств против старения замедлять или даже останавливать этот процесс. Например, защиту от апоптоза, вызванного окислительным стрессом, через стимуляцию эндогенной окислительно-восстановительной способности или лечение экзогенными антиоксидантами можно протестировать на культуре волосяных фолликулов. Кроме того, на этом модельном органе легко оценить активацию фолликулярных меланоцитов для дифференцировки и поддержания жизнедеятельности пула СК. В клинических исследованиях удобно отслеживать судьбу меланоцитов волосяного фолликула, используя их состояние в качестве маркера окислительного стресса или повреждения тканей, а также для оценки эффективности антивозрастных терапевтических средств[231]231
  https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.05-4039fje


[Закрыть].

Что такое поседение?

Существует множество теорий о причинах поседения волос, однако на сегодняшний день все исследования подтверждают, что потеря пигмента в седеющих волосяных фолликулах происходит из-за заметного уменьшения количества активных меланоцитов в волосяной луковице. Оно приводит к снижению количества меланина, который передается кератиноцитам, и, следовательно, к снижению пигментации стержня волоса[232]232
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть]. Само по себе оно является результатом множества процессов, включая собственно гибель меланоцитов, их миграцию и нарушение дифференцировки, истощение пула или гибель МСК.

В начале жизни волоса каждый новый цикл роста связан с полным обновлением и воссозданием фолликулярной пигментной единицы, однако после примерно десятого цикла в каждом последующем цикле активный меланогенез снижается. Это приводит к увеличению количества стержней волос со сниженным содержанием пигмента (седые волосы) или с полным его отсутствием (белые волосы)[233]233
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть][234]234
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ics.12090


[Закрыть]. Волосы воспринимаются седыми из-за смешения пигментированных и белых волос. Непигментированные волосы выходят из поверхности эпидермиса уже в виде белых волосяных волокон. Однако поседение может поражать и отдельные волосяные фолликулы во время одной фазы роста анагена, так что вдоль одного и того же стержня волоса происходит постепенная потеря пигмента. Это приводит к разбавлению пигмента[235]235
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть]. Такое случается из-за снижения тирозиназной активности меланоцитов, нарушения их взаимодействия с кортикальными кератиноцитами и миграции[236]236
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x


[Закрыть][237]237
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть].

В процессе меланогенеза задействованы как минимум три фермента: тирозиназа, DOPA-оксидаза и DOPA-таутомераза. В седых волосах снижается активность тирозиназы, из-за чего уменьшается количество гранул меланина[238]238
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1201498/


[Закрыть][239]239
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15030325/


[Закрыть]. Активность DOPA-оксидазы в луковицах седых волос низкая, и меланоциты в них все еще обладают меланогенным потенциалом. В луковицах полностью белых волос эти ферменты не работают[240]240
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x


[Закрыть][241]241
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть].

Истощение меланогенного потенциала волосяных меланоцитов происходит постепенно. С возрастом DOPA-положительные меланоциты исчезают, в том числе из эпидермиса, невусов и пигментированных частей глаза. Потеря цвета волос происходит намного быстрее, чем цвета кожи. Это свидетельствует о различии в возрастных часах меланогенеза в меланоцитах эпидермиса и волосяной луковицы[242]242
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15030325/


[Закрыть][243]243
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть], однако пока неясно, почему меланоциты волосяных фолликулов и их предшественники стареют быстрее, чем их эпидермальные аналоги[244]244
  https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(08)01626-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982208016266%3Fshowall%3Dtrue


[Закрыть][245]245
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996377/


[Закрыть].

Гипотезы причин поседения волос

Выделяют три основных теории причин поседения.

Рисунок 15. Три теории причин поседения.

1. Теория активного роста волос Ли – теория окислительного или генотоксического стресса, связанного с активным ростом волос. Стресс в конечном итоге ведет к истощению МСК в волосяных фолликулах.

2. Теория Фишера и Нишимуры – теория нарушения самоподдержания МСК в стволовой нише. Волосы приобретают свой цвет благодаря меланоцитам, которые специализируются на производстве пигмента меланина и передаче его ближайшим кератиноцитам. Каждый волосяной фолликул содержит пул СК, обеспечивающих способность регенерировать и производить волосы на протяжении всей жизни. Снижение активности СК является физиологическим следствием старения. Истощение СК волосяного фолликула у человека приводит к истончению и выпадению волос, чему предшествует потеря пигментации и появление седых волос. Пул зрелых меланоцитов, которые производят меланин во время роста волос, истощается в конце каждого цикла. Когда СК уже не могут производить новое потомство меланоцитов в начале следующей фазы роста, новый волос больше не пигментируется. МСК в волосяных фолликулах более уязвимы, чем их аналоги в эпителии, поэтому теряют способность к самовосстановлению намного раньше[246]246
  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580720301040


[Закрыть].

3. Теория истощения пула СК Тобина и Пауса – теория истощения меланоцитов волосяного фолликула из-за нарушения регуляции антиоксидантных механизмов и экспрессии антиапоптотических факторов. Накопление АФК вызывают окислительный стресс как в меланоцитах, так и в эпителии волосяной луковицы, состоящей из кератиноцитов. Воспаление, ультрафиолет, курение, психоэмоциональный стресс, некоторые химические вещества и генетические дефекты также могут вызвать окислительный стресс и, как следствие, поседение[247]247
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029974/


[Закрыть][248]248
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033376/


[Закрыть][249]249
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16723385/


[Закрыть][250]250
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19237503/


[Закрыть]. Поскольку известно, что митохондрии являются основной мишенью окислительных стрессоров, снижающих выработку энергии, для объяснения поседения волос также рассматривается митохондриальная теория старения[251]251
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16723385/


[Закрыть][252]252
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029974/


[Закрыть]. Недавно опубликована статья, где методами протеомики было показано, что в седеющих волосах значительно увеличивается экспрессия генов, связанных с работой митохондрий, противодействием окислительному стрессу и синтезом белков[253]253
  https://elifesciences.org/articles/67437


[Закрыть]. Одновременно с этим в них снижается производство белков, которые участвуют в формировании меланосом и их переносе из меланоцитов в кератиноциты.

Возможно, в развитии поседения задействованы также и генетические факторы. Показано, что в стареющих волосах меняется уровень гетероплазмии по точечным мутациям и «частота делеции» 4977-bp. Этот фактор даже используется криминалистами для приблизительного определения возраста человека[254]254
  https://link.springer.com/article/10.1007/s004140050089


[Закрыть]. Вероятно, ни одна из теорий не верна абсолютно и полностью, но совокупность всех перечисленных факторов и приводит к седине.

Теория активного роста

Волосы из непигментированных волосяных фолликулов растут in vivo и in vitro быстрее, чем из пигментированных[255]255
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x


[Закрыть]. Гранулы меланина, переданные кератиноцитам, действуют как регуляторы, контролирующие уровень дифференцировки и даже метаболический статус клеток[256]256
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть]. Другой важной биологической функцией меланина является связывание ионов токсичных металлов (например, железа и меди). Это нейтрализует их пагубное влияние и, вероятно, усиливает антиоксидантную защиту кератиноцитов, принимающих меланосомы[257]257
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468–2494.2008.00456.x


[Закрыть]. Таким образом, перенос меланина защищает кортикальные кератиноциты от АФК, возникновение которых связано с высоким метаболизмом в пролиферирующих и дифференцирующихся клетках[258]258
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть].

Увеличение скорости роста непигментированных волосяных фолликулов, возможно, связано с более низким уровнем окислительного стресса и более низким содержанием кальция в клетках, который обычно передается кератиноцитам с меланосомами, поскольку это приводит к ранней терминальной дифференцировке пигментированных волосяных фолликулов[259]259
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть].

Поразительно, что исследования скорости роста волос на коже головы у молодых женщин и женщин в период менопаузы показали, что скорость роста непигментированных волос у женщин в менопаузе выше, чем пигментированных. Однако при этом непигментированные волосы у женщин в менопаузе росли с той же скоростью, что и пигментированные волосы более молодых женщин. Получается, что темп роста волос на коже головы у женщин замедляется в результате постменопаузальных изменений[260]260
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть].

Теория истощения пула СК

Существует популярная гипотеза о том, что за начало поседения человека ответственна неспособность СК выпуклости пополнять пигментную единицу волосяного фолликула между циклами роста волос[261]261
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7653867/


[Закрыть][262]262
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029974/


[Закрыть][263]263
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть]. Во взрослых тканях СК замещают клетки, потерянные в результате повреждения или нормальной биологической активности. Старение можно рассматривать как неспособность организма поддерживать гомеостаз тканей, что приводит к снижению их функции и замедленной реакции на повреждение[264]264
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3870727/


[Закрыть]. Первоначально рассматриваемые как долгожданный источник молодости, СК в стареющих тканях не оказывают бесконечный эффект, и функционирование тканей неизбежно ухудшается[265]265
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17717515/


[Закрыть][266]266
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3641677/


[Закрыть][267]267
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4160113/


[Закрыть][268]268
  https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(08)00137-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867408001372%3Fshowall%3Dtrue


[Закрыть][269]269
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785478/


[Закрыть][270]270
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26912687/


[Закрыть][271]271
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27428307/


[Закрыть][272]272
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7071859/


[Закрыть].

Известно, что МСК в области выпуклости волосяных фолликулов отвечают за пигментацию волос, а их дефекты вызывают поседение волос[273]273
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11976685/


[Закрыть][274]274
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть]. Каждый волосяной фолликул изначально загружен собственным пулом МСК с ограниченной способностью к самообновлению и унипотентностью, соответствующей критериям клеток-предшественниц. У взрослых он циклически пролиферирует параллельно циклу роста волос с образованием зрелых, продуцирующих меланин меланоцитов, но постепенно резерв клеток истощается[275]275
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15030325/


[Закрыть]. Считается, что причиной уменьшения с возрастом количества меланоцитов является снижение активности СК[276]276
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24033376/


[Закрыть][277]277
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7869811/


[Закрыть]. С возрастом МСК теряют способность к самоподдержанию и пролиферации для замены старых меланоцитов на новые[278]278
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][279]279
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7869811/


[Закрыть]. Таким образом, отсутствие меланоцитов, синтезирующих меланин, и ведет к поседению[280]280
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21191398/


[Закрыть][281]281
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7869811/


[Закрыть].

Существует также гипотеза о роли стресса в развитии поседения. При стрессе происходит активация симпатической нервной системы, обеспечивающей знаменитую реакцию «бей или беги». Но помимо эволюционно важных эффектов, таких как расширение бронхов и учащение сердечных сокращений, этот отдел вегетативной нервной системы оказывает и неожиданное, на первый взгляд, влияние на волосы. Симпатические нервные окончания обильно ветвятся в дерме и подходят к каждому волосяному фолликулу. Высвобождение из них норадреналина активирует фолликулы. При постоянном перевозбуждении симпатической нервной системы МСК претерпевают избыточную стимуляцию: они начинают ускоренно делиться и в итоге исчерпывают свой потенциал. В следующем цикле роста волос не образуется новых меланоцитов, и волос становится седым[282]282
  https://www.nature.com/articles/s41586-020-1935-3


[Закрыть].

Поседение волос кожи головы человека начинается в меланоцитах пигментной единицы в течение фазы анагена. Предполагается, что изначально поседение является результатом дисфункции пигментной единицы в матриксе волос в анагене. То есть поседение начинается далеко от выпуклости и не зависит от активности МСК, но это не исключает одновременного накопления повреждений СК в выпуклости. Более того, как только в волосяном фолликуле истощаются пулы МСК, это приводит к неспособности пигментной единицы генерировать меланин после окончания ее работы во время катагена. Следовательно, повреждения СК, приводящие к их исчезновению в волосяном фолликуле в процессе старения, играют решающую роль в длительном и необратимом поседении.

Согласно проведенному на мышах исследованию, потеря СК вызвана не апоптозом, а, скорее, результатом их необратимой дифференцировки в пигментированные дендритные меланоциты. Доказательства дифференцировки внутри МСК зарегистрированы и в волосах людей среднего возраста, но не замечены в старых и полностью седых волосяных фолликулах, поэтому изучение молекулярного механизма сохранения «стволового» фенотипа стволости и покоя МСК очень важно для понимания всего процесса поседения[283]283
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][284]284
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15030325/


[Закрыть][285]285
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть]. Постараемся разобраться в этом подробнее.

Рисунок 16. Истощение МСК способствует поседению стержня волоса у мышей. (A) Во время телогена МСК в нише выпуклости мигрируют к вторичному волосяному зародышу для пополнения пигментной единицы волосяного фолликула. (B) МСК поддерживаются в состоянии покоя между эпизодами восполнения. Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) – важный сигнальный фактор, испускаемый окружающими эпителиальными СК волосяного фолликула для обеспечения покоя. (C) Неспособность поддерживать покой МСК из-за старения, генотоксического стресса и адренергической активности приводит к дифференцировке МСК в нише. Дифференцированные меланоциты больше не могут включаться в волосяной фолликул, и поседение становится постоянным. Col17a1 – цепь коллагена альфа-1 (XVII); СНС – симпатическая нервная система[286]286
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Гены самоподдержания МСК

Самоподдержание МСК требует присутствия следующих факторов.

• BCL-2

МСК обычно поддерживаются в состоянии покоя и активируются только в раннем анагене. BCL-2 необходим для выживания МСК на стадии возвращения в состояние покоя[287]287
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][288]288
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16899407/


[Закрыть][289]289
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15568981/


[Закрыть][290]290
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть].

Примечание. BCL-2, антиапоптотический белок, экспрессируется в митохондриях, эндоплазматическом ретикулуме и ядерных мембранах – во всех местах, где генерируются АФК. BCL-2 предотвращает окислительное повреждение клеточных компонентов, включая липидные мембраны. BCL-2 увеличивает и выживаемость клеток, вмешиваясь в их запрограммированную гибель.

Низкая экспрессия BCL-2 в меланоцитах волосяной луковицы делает их восприимчивыми к апоптозу и нарушает их самоподдержание, что приводит к поседению волос[291]291
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11162910/


[Закрыть][292]292
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996377/


[Закрыть][293]293
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029974/


[Закрыть][294]294
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15036274/


[Закрыть][295]295
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ics.12090


[Закрыть]. Мыши с дефицитом BCL-2 седеют преждевременно, поскольку после первой фазы анагена все МСК из ниши теряются[296]296
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][297]297
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5729540/


[Закрыть][298]298
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Однако возможность использования BCL-2 в геропротекции волос вызывает сомнения из-за опасности онкогенного действия этого белка. Этот белок блокирует апоптоз и тем самым может способствовать развитию рака, поэтому в любом случае придется соблюдать баланс. Действительно, системная блокировка BCL-2 специфически истощает стволовые клетки надбазальных волосяных фолликулов. Затем теряются супрабазальные фолликулы и нарушается цикл регенерации волосяного фолликула. Это приводит не только к седине, но и к облысению[299]299
  https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202052301


[Закрыть].

Но если вызвать избыточную экспрессию BCL-2, то возникнут онкологические заболевания кожи (об этом написано в главе об онкологических заболеваниях).

• TGF-β и Col17A1

Данные, полученные на мышах, показывают, что эпителиальные СК волосяного фолликула поддерживают соседние СК в незрелом состоянии и покое благодаря сигналам трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), который зависит от экспрессии коллагена альфа Col17A1 (производного СК)[300]300
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть][301]301
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть]. Экспрессия COL17A1 блокирует преждевременную дифференцировку СК и восстанавливает передачу сигналов от TGF-β. Таким образом, при дефиците Col17A1 наблюдается излишняя дифференцировка и истощение пула МСК в волосяном фолликуле. Нокаут Col17a1 или TGF-β у мышей вызывает их постепенное поседение[302]302
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6029974/


[Закрыть]. Генотоксические же повреждения приводят к протеолизу Col17a1 и повышенной дифференцировке МСК[303]303
  https://science.sciencemag.org/content/351/6273/aad4395.long


[Закрыть][304]304
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Примечания: TGF-β – многофункциональный цитокин, играющий важную роль в индукции апоптоза, остановке клеточного роста и других физиологических и патологических реакциях. Эффекты TGF-β на МСК – индукция покоя и поддержание незрелости. Стадии покоя СК предшествует активация передачи сигналов TGF-β, подавление экспрессии меланогенных генов и резкие морфологические изменения формы клеток от дендритной до овальной[305]305
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678165/


[Закрыть][306]306
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14708594/


[Закрыть][307]307
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2405920/


[Закрыть][308]308
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть].

COL17A1 – трансмембранный белок, который нужен, чтобы поддерживать связь между внутриклеточными и внеклеточными структурными элементами.

Отдельной функцией TGF-β является индукция апоптоза МСК при их переходе в состояние покоя, когда BCL-2 не функционирует. Таким образом, TGF-β может определять либо состояние покоя, либо апоптотическое состояние. Механизм TGF-β-индуцированной гибели МСК в определенных случаях способствует поседению волос у человека (например, в условиях недостаточной локальной экспрессии BCL-2 или факторов роста и выживания)[309]309
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12242728/


[Закрыть][310]310
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть].

• MITF

Одной из основных определяющих черт стволовых клеток является поддержание незрелого (недифференцированного) состояния. В меланоцитах процесс дифференцировки регулируется фактором транскрипции MITF[311]311
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11976685/


[Закрыть][312]312
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15568981/


[Закрыть][313]313
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть]. MITF, главный транскрипционный регулятор развития меланоцитов, важен для поддержания жизнедеятельности МСК, так как он предотвращает их преждевременную дифференцировку в нише[314]314
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][315]315
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16899407/


[Закрыть][316]316
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15568981/


[Закрыть][317]317
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437996/


[Закрыть]. Мутации в гене белка MITF ускоряют дифференцировку МСК внутри ниши, тем самым вызывая их физиологическое старение и постепенное, но неотвратимое поседение[318]318
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996377/


[Закрыть][319]319
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15618488/


[Закрыть][320]320
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5933715/


[Закрыть][321]321
  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/brv.12648


[Закрыть].

Существует также теория поседения, связанная с работой MITF и иммунной системой. MITF регулирует не только синтез меланина и его транспорт, но и работу генов, отвечающих за выработку интерферонов, которые высвобождаются в клетке в ответ на появление вирусов. Еще в 1980-х годах ученые обнаружили, что мыши, зараженные вирусом мышиной лейкемии во внутриутробном возрасте, после рождения постепенно седеют[322]322
  https://www.cell.com/cell/pdf/0092-8674(80)90399-2.pdf?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0092867480903992?showall=true


[Закрыть]. Совсем недавно опубликованы данные, что если вырастить стерильных мышей без этого белка, то скорость поседения у них будет примерно такая же, как у обычных мышей. А вот если мыши без MITF сталкиваются с вирусом, то у них синтезируется слишком много интерферонов, что нарушает производство самих меланоцитов. Это и приводит к поседению. Это также показывали исследования, в которых мышам независимо вкалывали полицитидиловую кислоту, вещество, которая имитирует вирусную инфекцию и стимулирует синтез интерферонов. В результате мыши седели быстрее, чем обычные животные[323]323
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935512/


[Закрыть].