Читать книгу "Антирак. Новый образ жизни"

2. Рак: рана, которая не заживает

Все живые организмы способны к восстановлению поврежденных тканей. У животных и людей этот процесс запускает воспаление. Диоскорид, греческий хирург I века, описал воспаление такими простыми терминами, что их до сих пор заучивают во всех медицинских школах: rubor, tumor, calor, dolor – покраснение, набухание, жар, боль. За простыми внешними признаками стоят сложные биохимические процессы.

Как только повреждается ткань или орган – в результате пореза, ожога, инфекции или других причин, – к этому месту устремляются тромбоциты. Они выделяют факторы роста, в том числе ТФР, или тромбоцитарный фактор роста. ТФР приводит в боевую готовность лейкоциты – главные действующие лица иммунной системы. Те в свою очередь производят ряд других веществ. У этих веществ странные (на слух непосвященного) названия и множество эффектов. Речь идет о цитокинах, хемокинах, простагландинах, лейкотриенах и тромбоксанах, координирующих восстановительные работы. Прежде всего они расширяют сосуды, окружающие поврежденный участок, чтобы облегчить приток иммунных клеток, вызванных в качестве подкрепления. Затем заклеивают ранку, вызывая коагуляцию крови вокруг скопления тромбоцитов. На следующем этапе они делают проницаемой соседнюю ткань, чтобы через нее могли проникнуть иммунные клетки, преследуя «злоумышленников» везде, где только можно. И наконец, они вызывают рост клеток поврежденной ткани. После этого ткань может самостоятельно восстановить недостающую часть и даже сформировать небольшие кровеносные сосуды, чтобы поставлять кислород и питание на «строительную площадку».

Все эти механизмы крайне важны для целостности тела. В нашем организме эти восстановительные процессы запускаются всякий раз, когда он сталкивается (а это неизбежно) с внешней агрессией. Когда описанные выше процессы хорошо отрегулированы, они способны к самоограничению. Это означает, что рост новой ткани останавливается, как только происходит необходимая замена. Иммунные клетки, активизированные для борьбы с «самозванцами», возвращаются в дежурный режим слежения. Это важный шаг, не дающий атаковать здоровую ткань.

В последние годы мы узнали, что рак, как троянский конь, эксплуатирует процесс восстановления, чтобы вторгнуться в организм и привести его к разрушению. Такова обратная сторона воспаления: хотя оно призвано исцелять, создавая новую ткань, оно может пойти по опасному пути и способствовать росту злокачественной опухоли.

Рудольф Вирхов (Rudolf Virchow) – знаменитый немецкий врач и создатель современной клеточной патологии, науки, изучающей взаимосвязь между болезнью и повреждающими ткань процессами. В 1863 году он наблюдал нескольких пациентов, у которых были признаки развития рака в месте полученного удара или хронического травмирования обувью или инструментом. Под микроскопом он увидел множество лейкоцитов в зоне ракового роста. Он высказал гипотезу о том, что рак – это ошибочно работающий механизм заживления ран. Его описание казалось слишком анекдотичным, слишком поэтическим и никогда не воспринималось всерьез. Через 130 лет доктор медицины, профессор Гарвардской медицинской школы Гарольд Дворак (Harold Dvorak) вернулся к этой гипотезе. В статье «Опухоли: раны, которые не заживают» (26) он приводит весомые аргументы в поддержку оригинальной теории Вирхова. В этой статье он показывает удивительное сходство между естественно возникающим воспалением и процессом ракового роста.

Дворак также отметил, что каждая шестая разновидность рака напрямую связана с состоянием хронического воспаления (см. таблицу 2). Это верно для рака шейки матки, который обычно следует за инфицированием вирусом папилломы. Это верно также для рака толстой кишки, который очень часто обнаруживается у людей, страдающих воспалением кишечника. Рак желудка связан с инфицированием бактерией Helicobacter pylori (она также является причиной язвы желудка). Рак печени связан с гепатитом B или C; мезотелиома – с воспалением, вызываемым вдыханием асбестовой пыли; рак легких – с воспалением бронхов, развитию которого способствует активное или пассивное курение.

Таблица 2. Некоторые виды рака, напрямую связанные с воспалением[10]10
  Взято из (27).


[Закрыть]

Спустя почти двадцать лет после новаторской статьи Гарольда Дворака Национальный институт рака (США) выпустил доклад, посвященный исследованиям воспалений, слишком часто игнорируемых онкологами (28). В этом докладе подробно описываются процессы, с помощью которых раковым клеткам удается извратить механизмы исцеления. Если иммунные клетки спешат восстановить повреждения, то раковым клеткам воспаление нужно, чтобы поддержать свой рост. Для этого они начинают в изобилии производить те же самые вещества, о которых мы говорили выше, – цитокины, простагландины и лейкотриены, без которых невозможно естественное заживление ран[11]11
  Это происходит через начальное производство COX-2 (селективные ингибиторы циклооксигеназы (cyclooxygenase), вызывающие облегчение боли и воспаления) самими раковыми клетками. COX-2 являются ключевыми ферментами, необходимыми для блокировки воспалительного процесса.


[Закрыть]. Эти вещества действуют наподобие химических удобрений, увеличивающих эффективность воспроизводства – в данном случае воспроизводства раковых клеток. Быстро растущая опухоль использует их не только для собственного развития, но и для того, чтобы сделать окружающие ее барьеры более проницаемыми.

Как видите, тот же процесс, который позволяет иммунной системе восстановить повреждения и преследовать врагов по всему организму, обращен теперь на пользу раковым клеткам. Они приспособили его для собственного распространения и воспроизводства. Благодаря воспалению раковые клетки проникают в прилегающие ткани, в кровоток и, мигрируя, образуют отдаленные колонии, называемые метастазами.

Как уже говорилось, в случае нормально заживающих ран умные иммунные клетки останавливают воспроизводство «пожарных» химических веществ после восстановления ткани. В случае с раком воспроизводство этих веществ не прекращается. Избыток противовоспалительных ингредиентов блокирует естественный процесс, называемый «апоптоз» – самоубийство клеток. Апоптоз генетически запрограммирован в каждой клетке для предотвращения хаоса вследствие избыточного образования тканей.

Обычный воспалительный процесс. При повреждении ткани туда устремляются клетки иммунной системы. Они отслеживают и разрушают бактерии, а также стимулируют рост новых клеток и кровеносных сосудов, чтобы зарубцевать рану. Как только ткань восстановлена, процессы прекращаются

Порочный круг. Раковые клетки – это, по сути, рана, которая не заживает. Они производят вещества, регулирующие межклеточные и межсистемные взаимодействия (цитокины и другие), стимулируя рост опухоли и развитие новых кровеносных судов (ангиогенез)

В норме апоптоз наступает естественным образом – клетки реагируют на сигналы о том, что их количества уже достаточно для формирования здоровой ткани. При росте раковых клеток этот процесс нарушается, что позволяет опухоли продолжать рост.

Добавляя масла в огонь, опухоли вызывают еще одно нарушение. Они «разоружают» иммунные клетки, находящиеся поблизости. Проще говоря, затягивание воспалительных процессов приводит лейкоциты в смятение (29, 30). Естественные клетки-киллеры нейтрализуются. Они даже не пытаются бороться с опухолью, которая растет в вольготных условиях (31).

Движущей силой роста опухоли является порочный круг, который удается создать раковым клеткам. Побуждая иммунные клетки поддерживать воспаление, опухоль заставляет организм создавать топливо, необходимое для ее роста и последующего вторжения в окружающие ткани. Чем больше опухоль, тем больше очаг воспаления и тем успешнее она поддерживает собственный рост.

Эта гипотеза была полностью подтверждена в недавнем исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Science. Было доказано, что чем успешнее раковым клеткам удается спровоцировать местное воспаление, тем агрессивнее ведет себя опухоль и тем быстрее она распространяется на большие расстояния, в конечном счете достигая лимфатических узлов и давая метастазы (32).

Понимание механизмов воспалительного процесса, поддерживаемого раком, очень важно. Количественная оценка произведенных опухолью веществ, поддерживающих воспаление (маркеры воспаления), помогает предсказать время жизни больного при многих видах рака (толстой кишки, груди, простаты, матки, желудка и мозга) (33).

В госпитале Глазго (Шотландия) онкологи измеряют маркеры воспаления в крови пациентов с девяностых годов ХХ века. Они установили, что пациенты с самым низким уровнем маркеров имели в два раза больше шансов прожить еще несколько лет по сравнению с другими. Эти маркеры дают гораздо более точный прогноз выживания, чем состояние здоровья пациента во время постановки диагноза (34–36)[12]12
  Исследователи из Глазго разработали очень простую формулу для оценки индивидуального риска. Она основана на анализе двух компонентов крови: C-реактивный белок (CRP) < 10 мг/л и альбумин > 35 г/л = минимальный риск; CRP > 10 мг/л или альбумин < 35 г/л = средний риск; CRP > 10 мг/л и альбумин < 35 г/л = высокий риск.


[Закрыть]. Получается, что наличие или отсутствие воспаления является главным фактором, определяющим здоровье. Это верно, даже когда воспаление не кажется серьезным и не дает видимых симптомов, таких как боль в суставах или сердечно-сосудистые заболевания.

Другие исследования показали, что люди, регулярно использующие противовоспалительные средства (адвил, нурофен, ибупрофен и т. д.), менее подвержены заболеванию раком, чем те, кто не делает этого (37–39). К сожалению, эти лекарства оказывают и побочное действие: риск заработать язву желудка или гастрит довольно высок. Большие надежды вначале возлагали на такие новые противовоспалительные средства, как виокс и целебрекс. Они являются ингибиторами губительного фермента, который вырабатывают опухоли, чтобы ускорить свою экспансию. В нескольких исследовательских проектах изучали защитное действие этих лекарств и получили весьма обнадеживающие результаты. Однако сопутствующее им повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, выявленное в 2004 году, в значительной степени погасило ранний энтузиазм, и эти препараты при терапии рака не используются.

В настоящее время установлена «ахиллесова пята» механизма, с помощью которого рак поддерживает воспаление. В лаборатории Майкла Карина (Michael Karin), профессора Калифорнийского университета в Сан-Диего, исследователи, работавшие в содружестве с Немецким исследовательским объединением (Deutsche Forschungsgemeinschaft), выявили эту «ахиллесову пяту» в опытах на мышах. Оказалось, что рост и распространение раковых клеток в значительной степени зависят от одного-единственного химического вещества, выделяемого раковыми клетками, – некоего «черного рыцаря» опухолевого роста, фактора, без которого опухоли становятся значительно более слабыми. Этот фактор называется «ядерный фактор – каппа Б», или NF-kB. Блокирование его активности делает большинство раковых клеток снова «смертными» и предотвращает образование метастазов (40). Ключевая роль фактора NF-kB при раке настолько признана в настоящее время, что Альберт Болдуин (Albert Baldwin), профессор Университета Северной Каролины, утверждает в журнале Science, что «практически любое лекарство, предотвращающее рак, является ингибитором фактора NF-kB» (41).

В действительности существует много естественных методов, способных блокировать разрушительные последствия этого «спускового крючка». Та же статья в Science не без иронии отмечает, что вся фармацевтическая промышленность сегодня ищет средства, ингибирующие NF-kB, хотя многие из них уже широко известны. Статья приводит только два примера: катехины, содержащиеся в зеленом чае, и ресвератрол, присутствующий в красном вине (42). На самом деле существует достаточно много подобных веществ, содержащихся в пище, и некоторые из них еще более активны. Мы пройдемся по этому списку более подробно в главе, описывающей антираковые продукты.

Есть одна причина, вызывающая избыточное образование воспалительных веществ, которую редко упоминают при обсуждении связанных с раком проблем. Это постоянное чувство беспомощности и отчаяния, которое никак не отпускает. Такое эмоциональное состояние сопровождается изменениями в секреции норадреналина (известного как гормон «бей или беги») и кортизола – «гормона стресса». Эти гормоны готовят организм к возможной ране, в частности посредством стимуляции синтеза необходимых для ее заживления факторов воспаления. Одновременно эти гормоны исполняют и роль «удобрения» для латентных или уже развившихся раковых клеток (43, 44).

Открытие ключевой роли воспаления в росте и распространении рака произошло относительно недавно. Поиск в главной научной базе медицинских данных Medline статей, посвященных связи воспаления и рака, показывает, что интерес ученых к этой концепции еще только пробуждается. Это одна из причин, почему шаги, которые мы могли бы предпринять, чтобы контролировать воспаление, редко упоминаются в получаемых нами рекомендациях по профилактике и лечению рака. Кроме того, противовоспалительные препараты имеют слишком много побочных эффектов, чтобы быть удачным решением проблемы. Однако доступные каждому естественные подходы позволяют ослаблять воспаление. Эти простые действия – устранение из окружающей нас среды вызывающих воспаление токсинов, применение противораковой диеты, стремление к эмоциональному равновесию и удовлетворение потребностей тела в физической активности. Мы вернемся к этим вопросам в следующих главах.

Маловероятно, что наши врачи будут предлагать эти подходы. Изменения в образе жизни по определению не могут быть запатентованы. Следовательно, они не являются лекарствами и на них не выписывают рецепты. И бо́льшая часть врачей не считает, что это относится к сфере их компетенции. Напрашивается вывод о том, что все эти задачи нам предстоит решать самим.

Таблица 3. Основные факторы, влияющие на воспаление

3. Перекрыть пути снабжения опухоли

При описании борьбы с раком часто используют военные метафоры. Для меня в этой связи нет более точного сравнения, чем сравнение с одним из величайших сражений Второй мировой войны.

Лето 1942 года. В окрестностях Сталинграда Гитлер собирает мощнейшую в истории человечества разрушительную силу. Более миллиона закаленных в боях солдат, десятки тысяч орудий, тысячи самолетов… А с другой стороны – плохо оснащенная Советская армия, в большинстве своем состоящая из гражданских лиц, которые до войны никогда не держали в руках оружия, но которые не задумываясь пошли защищать свою страну, свой дом, семью. В ожесточеннейших боях советские войска, поддерживаемые населением, продержались до осени. Несмотря на проявляемый ими героизм, людей катастрофически не хватало. Казалось, что победа нацистов – это вопрос времени. И тут маршал Жуков, которого в августе Ставка направляет для оказания помощи фронтам и координации их действий, полностью меняет стратегию. Вместо того чтобы продолжать лобовую атаку, не имевшую уже никаких шансов, он концентрирует внимание на тылах противника. Именно здесь располагались части, обеспечивавшие снабжение продовольствием нацистских войск. Состоявшие из румын и итальянцев, значительно менее дисциплинированные и менее боеспособные, они не могли долго противостоять атакам русских. Это отвлекло значительные силы, предназначенные для захвата Сталинграда. Вы думаете, это мелочь? Позвольте разубедить вас в этом. Как только продовольственные поставки для армии прекращаются, она становится недееспособной и капитулирует. В феврале 1943 года немецкие войска были отброшены, теперь уже навсегда. Сталинградская битва стала поворотным моментом в ходе Второй мировой войны. Она ознаменовала начало отступления «нацистского рака» по всей Европе (45).

Солдаты прекрасно знают о стратегической важности продовольственных поставок на фронт. Однако значимость этого аспекта при лечении рака долгое время не была очевидна для онкологов. Возможно, неслучайно, что первым, кто обратил на это внимание, стал военный хирург.

В шестидесятых годах прошлого века офицер медицинской службы американского флота доктор Джуда Фолкман (Judah Folkman) работал над изобретением способов консервации свежей крови, необходимой для хирургических операций в условиях многомесячного похода на ядерных авианосцах. Чтобы проверить свой метод консервации, Фолкман провел эксперимент с целью узнать, может ли сохраненная кровь обеспечить жизнедеятельность небольшого органа. Он поместил щитовидную железу кролика в стеклянную колбу с кровью. Оказалось, что кровь могла поддерживать орган в живом состоянии. Вопрос заключался в том, сможет ли эта система работать так же хорошо с клетками, которые быстро размножаются, например во время процесса заживления? Чтобы получить ответ, Фолкман ввел в щитовидную железу раковые клетки, известные своим быстрым циклом воспроизводства.

Его ожидал сюрприз. Введенные клетки образовывали опухоли, однако размер этих опухолей не превышал булавочной головки. Сначала он подумал, что клетки мертвы. Но затем эти же клетки, подсаженные в мышей, быстро превратились во впечатляющих размеров опухоли, не оставлявшие никакой надежды. В чем же различие между щитовидной железой кролика, заключенной в пробирке, и живыми мышами? Ответ лежал на поверхности: опухоли, развивающиеся в мышах, были пронизаны кровеносными сосудами, в отличие от микроопухолей в щитовидной железе, изолированной в стеклянной колбе. Это наблюдение привело к заключению, что злокачественная опухоль просто не может расти, если не заставит работать на себя кровеносные сосуды.

Одержимый этой гипотезой, Фолкман нашел ей множество доказательств из своей хирургической практики. Все раковые опухоли, которые он оперировал, в изобилии были испещрены хрупкими и искривленными кровеносными сосудами. И выглядели они так, будто кто-то сделал их на скорую руку.

Фолкману не понадобилось много времени, чтобы понять: ни одна живая клетка не сможет жить, если она не будет контактировать с крошечными кровеносными сосудами – нитями тоньше человеческого волоса, называемыми капиллярами. По капиллярам в клетки поступают необходимые кислород и питание, и по ним же уносятся отходы клеточного метаболизма. Раковые клетки тоже нуждаются в питании, и им тоже нужно избавляться от отходов. Таким образом, чтобы опухоли могли выжить, они должны быть пронизаны сосудами. Но так как опухоли растут стремительно, нужно заставить кровеносные сосуды расти очень быстро. Фолкман назвал это явление ангиогенез, от греческих слов «ангио» – сосуд и «генезис» – рождение.

Ангиогенез, или неоваскуляризация, – это быстрый рост новых кровеносных сосудов. Этот процесс превращает небольшую, обычно безопасную группу атипичных клеток (локальную опухоль) в большую опухоль, которая может распространиться на другие органы. Вмешательства (диета или иные) в процесс создания новых кровеносных сосудов могут предотвратить рост опухоли (она будет находиться в состоянии покоя). При некоторых обстоятельствах своевременное вмешательство может даже заставить существующую опухоль уменьшиться (46, 47)

Кровеносные сосуды, как правило, – стабильная структура. Клетки их стенок, за исключением особых обстоятельств, не создают новые ответвления. Кровеносные сосуды растут, когда есть потребность залечить раны, и после менструации. Этот механизм «нормального» ангиогенеза способен к саморегуляции и хорошо управляем. Естественно установленные для него границы предотвращают создание хрупких сосудов, которые кровоточили бы слишком легко. Чтобы расти, раковые клетки подстраивают способность организма создавать новые сосуды для собственных нужд. Фолкман понял: один из способов противостоять росту раковых клеток состоит в том, чтобы помешать захвату сосудов, и тогда размер опухоли будет не больше булавочной головки. Атакуя кровеносные сосуды, создаваемые раковыми клетками, а не сами раковые клетки, мы сможем «иссушить» опухоль и, возможно, даже заставим ее уменьшиться.

В научном сообществе никто не хотел поддерживать эту теорию «водопроводчика», придуманную хирургом. О нем говорили примерно так: «Фолкман? Да он простой трудяга, при операциях имеющий дело с системами дренажа, и, скорее всего, он ничего не знает о биологии рака!» Однако в послужном списке Фолкмана была работа в Гарвардской медицинской школе, и некоторое время он заведовал хирургическим отделением в известной детской больнице. Учитывая это, в 1971 году журнал New England Journal of Medicine согласился опубликовать его эксцентричную гипотезу (48).

Позже Фолкман пересказал разговор, состоявшийся между ним и его коллегой по клинической лаборатории профессором Джоном Эндерсом, нобелевским лауреатом по физиологии и медицине. Фолкман спросил его:

– Может, я слишком подробно написал о своих идеях? Не скопируют ли их лаборатории-конкуренты, ведь такие случаи уже бывали…

Затянувшись трубкой, Эндерс улыбнулся:

– Думаю, вы полностью защищены от кражи интеллектуальной собственности. Никто вам не верит!

И в самом деле, статья Фолкмана не получила откликов. Хуже того, его коллеги начали публично демонстрировать свое неодобрение. Они шумно вставали и покидали зал, когда Фолкман выступал на конференциях. Они шептались о том, что он якобы подтасовал результаты исследований, чтобы подтвердить свои теории. И что уж совсем оскорбительно для врача, они называли его шарлатаном. «Добившись блестящих результатов как хирург, – говорили они, – доктор Фолкман сбился с пути!» Его начали избегать даже студенты. Они не хотели ставить под удар свою будущую карьеру, связываясь с этим чудаком.

В конце семидесятых Фолкман лишился должности заведующего отделением. Казалось бы, чем не повод впасть в глубокую депрессию? Однако Фолкман не отступил. Вот как он объяснил это двадцать лет спустя:

– Я знал нечто, чего не знал никто другой, и я был практикующий хирург. В конце концов, критиковали меня не хирурги, а в большинстве своем академические ученые, и я знал, что многие из них никогда не видели рак, кроме как на лабораторной тарелке, – в этом-то и было их слабое место. Я имел возможность убедиться в том, что опухоль растет в трех измерениях и что она пронизана кровеносными сосудами, где бы ни находилась. Как ученый я понимал, что представление о локальном раке и быстро разрастающейся опухоли скоро изменится. Поэтому я продолжал говорить: «Мои идеи, я думаю, правильные, просто людям понадобится некоторое время, чтобы убедиться в этом» (49).

Буквально по кирпичику, проводя эксперимент за экспериментом, Джуда Фолкман вырабатывал ключевые тезисы своей теории рака:

1. Микроопухоли не могут превратиться в опасные раковые образования без создания питающей их кровеносной сети.

2. Чтобы создать ее, они производят химическое вещество, называемое ангиогенин, которое активирует рост новых сосудов.

3. Новые клетки опухоли, распространяющиеся на остальные части тела – метастазы, опасны только в случае, если они смогут привлечь к себе новые кровеносные сосуды.

4. Большие первичные опухоли образуют метастазы. Но, как в любой колониальной империи, они не дают «отдаленным территориям» играть хоть сколько-нибудь важную роль. Чтобы заблокировать рост новых кровеносных сосудов (в метастазах), они производят другое химическое вещество – ангиостатин. Вот почему иногда после хирургического удаления первичной опухоли внезапно начинают появляться метастазы.

Итак, все ясно, но большинству ученых эта идея все равно казалась слишком простой. «Должно быть, это ересь», – твердили они, и их можно понять. К гипотезе доктора Фолкмана нельзя было отнестись серьезно, пока не был объяснен механизм, с помощью которого опухоли берут под свой контроль существующие кровеносные сосуды и создают новые. Требовались доказательства существования таких веществ, как ангиогенин и ангиостатин.