Текст книги "Правила здоровой и долгой жизни"

Онкологию можно назвать полным спектром оттенков серого. Большинство людей не понимает, что если злокачественная опухоль диаметром 4 сантиметра через четыре месяца стала диаметром шесть сантиметров, то говорят, что она «резистентна к лечению» – рак устойчив к препарату, ситуация ухудшается. Но, возможно, без лечения опухоль была бы 12 сантиметров в диаметре, на современном уровне развития техники это невозможно уверенно предсказать. Большинство исследований резистентного рака используют такие метрики, из-за которых результаты сложно понять. Становится невозможным определить истинную «резистентность». Оценки в медицине свелись к бинарному «да»/«нет». Но на самом деле существует множество промежуточных значений, которые нельзя точно определить, так как данных недостаточно. Во многих случаях известны только ситуации «до» и «после», но не полная картина. К сожалению, единственной мерой успеха является уменьшение опухоли. Уменьшение скорости роста не считают успехом, хотя, думаю, это неправильно, в конце концов, оно увеличивает продолжительность жизни.

Конкретный пример: в 2003 году всеобщее внимание привлек препарат гефинитиб (торговое название – «Иресса»), находившийся на третьей стадии клинических испытаний: он показал влияние на пролиферацию рака легкого. Пациенты, принимавшие препарат, демонстрировали уменьшение симптомов, но их опухоли не уменьшались. Этот результат сам по себе, а также отсутствие контрольной группы подпортили положительные результаты эксперимента. К счастью, в следующем году аналогичный препарат эрлотиниб (торговое название – «Тарцева») прошел испытание с использованием контрольной группы, и исследователи вновь обнаружили, что на фоне препарата увеличилась продолжительность жизни людей с раком легкого, хотя размеры опухоли не уменьшились. В этот раз ученые смогли сказать, что препарат увеличивает продолжительность жизни пациентов, так как участники контрольной группы умирали раньше. В идеале стоило провести и другие испытания, не требующие принесения контрольной группы в жертву.

Приведу еще один пример, который отражает сложность человеческого организма. Если назначить женщине с раком молочной железы препарат паклитаксел (торговое наименование – «Таксол») один раз в три недели (сейчас это стандарт), примерно 40 процентов пациенток с метастазами дадут прекрасный ответ на терапию. «Прекрасный ответ» в данном случае означает, что будет наблюдаться 50-процентное уменьшение опухоли. Рак потом вернется, «рецидивирует», а пациент продемонстрирует «обострение заболевания», и я дам этим же пациенткам паклитаксел один раз в неделю в другой дозировке по сравнению с предыдущим случаем. 30 процентов дадут ответ. Рак вернется в третий раз, и я назначу паклитаксел непрерывно в течение 96 часов, на что дадут ответ 20–30 процентов пациенток. Не могу сказать, что в этих трех случаях препарат действует по одним и тем же механизмам. Это не так, мы не знаем механизм его действия. Химиотерапия может изменить окружающую среду так, что сложные взаимосвязи в организме нарушатся, например, вспомним, как упрочнение костей уменьшило количество рецидивов рака молочных желез. Препарат платины так же изменил судьбу Лэнса.

Если коротко, то все системы тела постоянно меняются. Они динамичны, и гораздо более динамичны, чем все то, что воспроизводят в пробирках или на культурах тканей. Надеюсь, что новое поколение лекарственных средств будет влиять на изменения в системе, корректируя среду в организме так, чтобы делать его более здоровым.

Вполне возможно, что для лечения огромного количества заболеваний уже есть все необходимые лекарства. Мы всего лишь не знаем, как использовать этот набор лекарств (то есть метод), сколько лекарства нужно (дозу) и когда оно нужно (режим приема).

Помочь в этом смогут новые технологии сбора медицинских данных. С учетом того, что отдельные препараты оказывают воздействие, изменяя состояние конкретного органа или всего организма, стоит поинтересоваться: а что, если лекарства, которые уже используют от болезни Х, прекрасно помогут от болезней Y и Z?

Идея, что условия – и конкретно изменение условий – могут играть решающую роль как в лечении, так и в прогрессировании заболеваний, применима также к разработке лекарственных средств в целом. Когда спрашивают, почему большинство онкологических препаратов, действующих на лабораторных животных, не справляются с человеческими опухолями или справляются с трудом, то я указываю на три основные причины. Во-первых, в человеческом организме по сравнению с лабораторными животными, опухоли растут медленно. За две недели опухоль животного может вырасти до 20–30 процентов веса тела, это потрясающая скорость роста. Если взять некое вещество, вызывающее тошноту, и скормить мыши, мышь станет меньше есть, и злокачественная опухоль этой мыши будет расти гораздо медленнее. Опухоль оказывается «на голодном пайке», так как подача питательных веществ урезана, а для роста опухоли нужно много питательных веществ, потому что раковые клетки делятся гораздо чаще здоровых. Действует введенное вещество или дело в том, что мышь ест меньше? В эксперименте на животном мы это не узнаем. Организмы человека и лабораторного животного кардинально отличаются.

Во-вторых, сложно сравнивать опухоли человека и животных. Человеческие опухоли тяготеют к уникальности, и попытка культивировать человеческую опухоль на животном, не приведет к тем же характеристикам для изучения и изменения. И, как уже было показано, основным условием роста опухоли являются окружающие условия, а воспроизведение тех условий, что есть в организме человека, у лабораторных животных, – задача сложная, если вообще выполнимая.

И последнее: контроль действия вещества в разных организмах тоже представляет собой нерешаемую проблему. Когда я даю лекарство человеку вместо животного, последовательность событий меняется, и она продолжает меняться под воздействием индивидуальных факторов, включая метаболизм, дозировку, режим приема и т. д. Опять же, сложно повторить эксперимент с одним веществом в разных организмах, а интерпретация данных, полученных в результате этих экспериментов, может быть еще сложнее.

Пока лучшие способы взглянуть на заболевание с системной точки зрения не найдены, мы не можем гарантированно предотвращать болезни, так изобретательно ускользающие от попыток их понять, лечить их и избавляться от них. Но тем не менее верю, что на подходе – революция в биомедицинской технике, которая позволит изучать организм как сложную систему по-новому. Эта революция предоставит данные, необходимые для улучшения здоровья каждого.

В начале этой главы можно было подумать, что «влияние условий» относится к окружающей среде – ее загрязнению, воздействию ядовитых промышленных отходов, которые меняют состояние системы. Я намеренно представил «взгляд в микроскоп» до того, как начать говорить о другой части спектра – макроскопической. Тезис о постоянном загрязнении окружающей среды уже навяз в зубах. Горожане лишены чистого воздуха; еда и напитки все чаще содержат искусственные и генетически модифицированные ингредиенты; пластик, выделяющий опасные вещества, используют в хозяйственных товарах и бутылках; зачастую нет уверенности даже в качестве водопроводной воды, а химикаты можно найти всюду, даже если вы не живете рядом с работающим заводом.

Конечно, все это может разрушить систему организма, не говоря уже обо всей планете, но к тому, что все изменения окружающей среды только ухудшают здоровье, стоит отнестись с осторожностью. Способ, которым нечто «плохое» на нас влияет, необязательно ухудшает здоровье. Каждый фактор нужно изучать по отдельности. Не стоит забывать, что с тех пор как большинство людей стало жить в городах, продолжительность жизни увеличилась, несмотря на все проблемы городов и загрязнение окружающей среды. Частично рост продолжительности жизни объясняется улучшением здравоохранения, но не стоит делать обобщения до того, как каждое из этих изменений изучено и понято. Просто нужно больше данных, прежде чем делать конкретные выводы, – чтобы знать, хотим мы получить тухлое яйцо или милую птичку, и что получится в результате.

Рекомендация врача

Мы не можем изменить генетику, но можем изменить условия, влияющие на генетику. Для того существует множество способов воздействия на организм и его функции как снаружи, так и изнутри. Возможно, уже существуют все необходимые медикаменты для профилактики и лечения всех заболеваний, но мы не знаем, как именно их нужно использовать, чтобы получить необходимые изменения. Накопление этой информации потребует усилий не только от ученых, но и от простых людей вроде вас или меня, когда мы возьмем на себя обязанность по сохранению собственного здоровья.

Глава 5. Слабость ДНК и сила протеинов

Если я спрошу, насколько отличается число генов человека от числа генов дрозофилы, то вы предположите, что намного. Человек, как минимум, физически больше и гораздо сложнее устроен (не может летать, но может решать интеллектуальные задачи). Но странно: количество генов в человеческом геноме не особенно отличается от гораздо более простых организмов, таких как нематода или дрозофила. Мы обходимся таким незначительным количеством генов за счет разницы в использовании. Человеческие клетки на основе одного гена могут синтезировать несколько разных белков, а человеческий протеом (набор белков, которые могут быть синтезированы в человеческом теле) гораздо больше, чем у более простых существ – наших соседей по планете. По современным оценкам, число различных белков в человеческом теле приближается к 1 миллиону. Важно, что состояние организма скорее зависит не от ДНК, а от белков и условий, в которых они созданы. Позвольте объяснить.

Помните, что ДНК скорее указывает на возможности, чем диктует судьбу? Но многие все еще думают, что геном – это «чертеж» организма, инструкции, которым организм следует, чтобы построить вас, да, именно вас, и которые гласят, получите ли вы инфаркт в 42 или доживете до 92-х (когда сердце откажет само), выкуривая по пачке в день. К сожалению, аналогия с чертежом неверна. На чертеже обычно видно, что с чем состыковано и как взаимодействует. Геном содержит цифровые данные, но сложность в том, что мы, люди, – существа аналоговые, а не цифровые. Состояние нашего организма описывается непрерывными значениями параметров. И даже если известно, что в вашем геноме в конкретном месте содержится последовательность «АТЦД», то определение значения этого факта в динамике и того, как эта последовательность кодирует белки, выполняющие определенные функции, – аналоговая задача. Мы с Дэнни Хиллисом, совместно попытавшись понять болезнь с совсем другой точки зрения, не связанной исключительно с ДНК, отнеслись к этому серьезно.

Впервые мы с Хиллисом встретились в мае 2003 года. Бывший вице-президент Альберт Гор представил нас в рамках своего визита в лабораторию в «Седарс-Синай». Гор, стремящийся провести реформу здравоохранения, после президентских выборов начал кампанию под названием «Bluesky to Blueprint». Продемонстрировав Гору лабораторию, я объяснил, что для того, чтобы понять, чему мы противостоим в области онкологии, необходимо нечто большее, чем данные геномики и воображение. Другими словами, изучения последовательностей ДНК, рентгеновских снимков, МРТ и тому подобного недостаточно. Эти источники дают ценную информацию, но им не хватает объемности и динамизма. Кроме того, необходимо понимание воздействия болезни – требуется способ взять анализ и определить белки крови, связанные с заболеванием. Более того, необходимо взять такую же пробу крови и узнать по ней «состояние организма», включая индивидуальные особенности метаболизма, и является ли человек носителем тех или иных заболеваний.

Можно подумать, что такая медицинская технология, такой «здоровьемер» уже создан, но это не так. Как уже говорилось, можно измерить в крови конкретные переменные, такие как содержание натрия, количество эритроцитов, холестерина и так далее, можно провести тесты на определение признаков инфекции или болезни, а также секвенировать ДНК. Но ни один тест не покажет действительное «состояние». Конечно, эти данные становятся основой выводов о состоянии здоровья, но ни один из них не является единственно необходимым для определения «здоровья» вообще.

Я знал, что заинтересовал Гора своим энтузиазмом, но знал также, что сам себя загнал в угол. Гор понял, что я по уши закопался в данных и не могу их интерпретировать, и сказал прямо: «Вам нужен инженер. Стоит встретиться с тем парнем из Диснея».

Встречаться с Денни Хиллисом, человеком, чье имя в начале 2003 года было постоянно на слуху, не хотелось. Тогда я еще не был уверен, что он сможет мне помочь, так как не сомневался, что мне не нужен инженер, о котором говорят «фантастический», «творческий» и «мыслящий». Хиллис, выходец из мира IT: покинул «Walt Disney Imagineering» и запустил собственный стартап в Сан-Фернандо Вэлли в Глендейле. Не верилось, что бывший диснеевец, стоявший у истоков развития так называемых параллельных суперкомпьютеров, мог предложить что-нибудь для биомедицины. Я позже узнал, что Хиллису тоже не очень хотелось работать со мной, «еще одним доктором».

Когда я встретился с Хиллисом лично, то сдался и потом ни разу об этом не пожалел. Слова «фантастический», «творческий» и «мыслящий» не описывают его полностью. Мы сразу начали совместную работу; на каждую айтишную подачу был биомедицинский ответ, который обещал возможность изменения подхода к изучению организма и сбору данных. Мы стали применять к исследованию белков инженерные принципы. Работа начала приносить плоды, и появились компания «Прикладная протеомика» и крупный совместный проект, финансируемый Национальным институтом рака.

За прошедшие годы я многому научился у Хиллиса. Теперь мы смеемся, вспоминая первую встречу. Денни обладает уникальным навыком разбиения сложных понятий на простые, что не только помогает объяснять их обычным людям, но и позволяет рассмотреть понятие с новой стороны. Как описывает Хиллис, ДНК – это скорее список частей, а не подробный чертеж. С этой точки зрения ДНК больше похоже на состав блюда в ресторане. Действительно, проделаем то же, что и Денни, и это поможет понять, о чем это я. Подумайте о своем любимом ресторане. Теперь представьте, что хотите выяснить степень здоровья этого ресторана. Если получить перечень всех продуктов на кухне, то можно сделать определенные выводы. Скорее всего список позволит отличить китайский ресторан от французского. Но отличить прекрасный ресторан от плохого, больной от здорового, невозможно. Человеческий геном устроен очень похоже. По его составу видны отличия европейца от азиата, но, скорее всего, мало что можно сказать о здоровье человека. Нельзя сказать ничего о его личности, уме, социальных особенностях и привычках, предпочитает он шоколад или ваниль… Еще информация к размышлению: если у больного такое же ДНК, как у здорового. Ну и что это говорит о дефектах в геноме?

Вернемся на минуту к аналогии с рестораном. Если во французском ресторане используют маргарин вместо масла, то это проблема («дефект»), и если в блюда кладут много соли, то можно предположить, что повара пересаливают пищу (еще один «дефект»). Но чтобы узнать, как все обстоит в действительности, нужно снять пробу. Состава блюд недостаточно. Качество еды во многом зависит от того, как сочетают и обрабатывают продукты в процессе готовки. Такая же «готовка» – это то, как организм человека использует ДНК для создания белков.

Генетика уже попадала в центр внимания, что легко объяснимо. Все-таки открытие ДНК – это величайший триумф теории в биологии. Возможно, это одна из величайших историй успеха, так как не подтвержденная фактами теория впоследствии получила подтверждения правильности на практике, что в биологии встречается крайне редко. С другой стороны, для физики именно такая последовательность событий привычна. Например, до того как было доказано существование «черных дыр», появилась теоретическая модель – уравнение, показавшее, что «черные дыры» существуют. И «черные дыры» однажды «открыли». Как говорилось во введении, Мюррей Гелл-Манн впервые предсказал существование кварков на модели, основанной на вычислениях, а не на наблюдениях.

Такие открытия (когда абстрактная теория получает фактическое подтверждение, и теорию можно проверить) в биологии почти не встречаются. Эта наука полна догм, базирующихся на наблюдениях, а не на постулатах. Но есть одно недавнее исключение: область ДНК и генома. Гены теоретически предсказал аббат Грегор Иоганн Мендел в XIX веке, посмертно признанный «отцом генетики». Мендель, австрийский монах-августинианец и страстный садовник, разводил горох в садах аббатства св. Томаса и обратил внимание на эффекты от скрещивания различных вариантов этого растения. Обычно «отца генетики» описывают как милого пожилого человека, который, будучи заядлым садовником, каким-то образом наткнулся на важные законы науки. Во многих аспектах Мендель опережал время, действуя как биолог XXI века, по ошибке оказавшийся не в своем времени.

Систематически скрещивая горох, Мендель выявил передачу характеристик предсказуемым способом с помощью наследуемых факторов, которые позже будут названы генами. Хотя для описания его наблюдений еще не появилась терминология, Мендель продемонстрировал основы передачи характеристик следующим поколениям и влияние на характеристики индивидуума обоих родителей. Позже он показал, что гены бывают разных видов, определяющими доминантные и рецессивные признаки. Еще важнее, что Мендель доказал то, что гены в потомке не «смешиваются»; напротив, каждая генетическая характеристика определяется парой вариантов генов под названием «аллели», и что аллели разделяются в процессе создания мужского и женского пола (то есть пыльца и семяпочка в случае растений, сперматозоиды и яйцеклетки в случае животных, в том числе человека). Состав пары аллелей может отличаться в проявлениях, когда один доминирует над другим, и комбинация аллелей в следующем поколении определяется игрой случая. Пример из жизни: если голубоглазую кошку скрещивают с кареглазой, то получается сочетание голубоглазых и кареглазых потомков в зависимости от того, как смешаются аллели, и в зависимости от того, является ли кареглазый предок носителем рецессивного гена голубоглазости. Кареглазый предок может быть носителем рецессивного гена голубоглазости, но это маскируется доминантным аллелем, отвечающим за кареглазость.

Неважно, понимаете ли вы это или нет; логистика передачи генетических признаков к делу не относится. Принципы, открытые Менделем, создали основу для новой области генетики, но им не хватало «если» – обычной меры всех наблюдений и формулировок. Чарльз Дарвин, английский натуралист и геолог, работавший в то же время, когда Мендель трудился в саду, мог стать величайшим биологом XIX века и отцом эволюционной биологии. Но Дарвин не понял принципы наследования так же хорошо, как Мендель. По правде говоря, большинство идей Дарвина о механизмах наследования оказалось ошибочными.

Дарвин верил в теорию смешивания; «кровь» (наследственные черты) обоих родителей, считал он, смешивается в потомке так же, как чернила разных цветов. Но теория смешивания не применима к характеристикам с непрерывными значениями, таким как рост и вес. Если бы это было не так, то потомок в каждом поколении обладал бы более усредненными признаками, чем его предки. С течением времени мир оказался бы наполнен «средними», но этого не произошло. Из-за этой ошибки наиболее резкой критике Дарвин подвергся, когда решил опубликовать свои размышления о естественном отборе. Критики справедливо указали, что естественный отбор при смешиваемом наследовании невозможен, потому что иначе все вариации исчезли бы в процессе смешивания. Но даже под ударами критики Дарвин не нашел ответа. Он отказался от своих слов; в поздних изданиях его исторической работы «О происхождении видов» в его объяснениях прослеживаются отчаяние и злоба.

Ирония судьбы: Дарвин так близко подошел к раскрытию тайны законов наследования! Когда он начал эксперименты над львиным зевом, чтобы окончательно решить проблему, он мыслил в верном направлении. Он наблюдал, как одна характеристика в львином зеве может быть заменена на другую у потомка, отмечал генетическую доминантность признаков. Но не обобщил наблюдения так, как Мендель. Когда Дарвин экспериментировал со львиным зевом, Мендель создавал историю науки. Они, хотя и не встречались, провели почти одинаковые эксперименты и получили почти одинаковые результаты. Вклад Дарвина в объяснение основ эволюции заключался только в констатации, что потомки обычно похожи на предков. Этого оказалось достаточно для того, чтобы создать великую теорию естественного отбора и предложить идею выживания наиболее приспособленного. Дарвин вошел в историю, большинство смогло оценить его стремление к славе, то, чего был лишен Мендель.

К началу XX века все еще не знали, что именно ответственно за законы наследования. Работа Менделя была опубликована в 1866 году, но осталась незамеченной и неоцененной до конца XIX века. Потребовалось еще около века, чтобы наука смогла развиться до нужной стадии. И в 1953 году Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик описали структуру молекулы ДНК в виде двойной спирали, или винтовой лестницы. В сущности, Уотсон и Крик официально открыли ДНК. Их открытие изменило учебники и позволило понять, как выглядит «секрет жизни». Для биологии это стало событием почти религиозной важности. Внезапно появилось материальное свидетельство, объясняющее, на чем основана жизнь и как устроен человек на молекулярном уровне. Все наблюдения, сделанные такими учеными, как Мендель и Дарвин, все предполагаемые «факторы» свелись к единственной, базовой и почти всемогущей молекуле под названием «дезоксирибонуклеиновая кислота» (ДНК).

Поскольку человек стремится познать себя, к ДНК относятся с почтением. Гипотеза о существовании ДНК появилась задолго до того, как ее смогли доказать и даже спрогнозировать, что наступит день и станет понятно, что такое ДНК на самом деле; этого добились с помощью секвенирования. Когда стало понятно, как исследовать ДНК в лаборатории, то в генетике произошел прорыв. В начале 1980-х Кэри Муллис обнаружил элегантный способ изучения генов с помощью доступных инструментов, уже известных большинству биологов. В то время единственным способом проведения экспериментов с ДНК было использование правильных веществ в правильных реакциях. Проще говоря, несколько раз нагревали контейнер, содержащий образец ДНК, потом его охлаждали, затем выливали на агар-агар, пропускали электрический ток и получали данные о ДНК. Простота проведения секвенирования ДНК означала, что им займется множество ученых. Все подряд секвенировали ДНК и получали множество интересных результатов. Процесс под названием «полимеразная цепная реакция» (ПЦР), положенный в основу быстрого расширения идентификации и изучения генов, принес Муллису Нобелевскую премию по химии 1993 года.

Сегодня гены секвенируют с помощью более сложного оборудования, что позволяет делать это быстрее. Метод внес существенный вклад в зоологию, позволил понять, что с чем связано – как в примере с различием между французской и китайской кухней. Глядя на составляющие, можно выявить полное дерево семейных связей, что дало возможность получить множество исходных данных и провести ряд интересных исследований. Конечно же, люди начали изучать медицинское применение данной технологии – и получаемой информации.

Но исходные данные, получаемые с помощью секвенирования ДНК, объясняют в нас и в нашей подверженности заболеваниям только отдельные явления. Хотя в некоторых ярких случаях болезнь появляется в отсутствие основного ингредиента (как будто французский ресторан без масла), большинство заболеваний не настолько прямолинейны. Муковисцидоз, например, – это классический случай, когда проблема заключена в единственном гене, кодирующем единственный белок. Но если вы действительно хотите узнать, что происходит при большинстве болезней, то необходимо попробовать все, что покидает стены кухни. Это – протеомика.

Протеины (белки) – это конечный результат процесса, происходящего в генах. Они являются конечным результатом процесса. Некоторые болезни появляются из-за единственного гена, который кодирует опасные протеины.

Болезнь Хантингтона, которая убила легендарного автора и исполнителя песен Вуди Гатри, является другим примером заболевания, проявляющгося из-за дисфункции одного гена, который синтезируют конкретные белки, провоцирующие начало болезни. Теперь следует несколько расширить аналогию с рестораном, так как протеины – это не только еда. Как указано выше, они – процесс. Они – слова разговора, ведущегося на кухне. В человеческом теле содержится много чего интересного, но еще интереснее процессы его построения, поддержания и модификации. Процесс является результатом взаимодействия как внутри клеток, так и между клетками во всех частях организма. Что же эти клетки говорят друг другу? Протеомика изучает эти разговоры, а «отдельным словом» является протеин. Другими словами, протеомика подслушивает постоянный разговор, который в любой момент происходит в организме.