Текст книги "Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей"

Таким образом, упомянутые исследования показали, что недоношенные дети имеют более низкие концентрации глюкозы, чем полновесные дети. Правда, в те годы этот факт рассматривался как «физиологическое явление», хотя не имелось никаких доказательств, что недоношенные более стойки к гипогликемии, чем доношенные. Как известно, недоношенные дети имеют многочисленные причины для развития гипогликемии.

Во-первых, у них меньше энергетические запасы (гликоген печени и жир). Во-вторых, они имеют более высокие концентрации инсулина. В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, Hume R. и Burchell А. [110] установили низкую концентрацию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24–36 недель. Интересно, что низкие концентрации указанного фермента в данной группе сохранялись до 1 года.

Кроме того, у недоношенных снижены концентрации других метаболических субстратов (жирных кислот) [92], а некоторые исследователи обнаружили у недоношенных детей низкие концентрации глюкагона [145]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [92, 93, 117]. Кроме недоношенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее частые причины – перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие сахарного диабета у матери и т. д.

Глава 2 Гипогликемии

Определение

В доступных литературных источниках встречаются разночтения, касающиеся прежде всего вопроса о том, что считать гипогликемией. Так, например, в наиболее полном и популярном руководстве в России «Неонатология» Н. П. Шабалова [18] критерием гипогликемии у новорожденных считается уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л в любые сутки жизни. В зарубежных изданиях, дело обстоит более запутано. Ogata Е. S. [162] указывает уровень глюкозы крови <2,2 ммоль/л (<40 мг/дл), McGowan J. Е. et al. [143] —<2,2–2,5 ммоль/л (<40^5 мг/дл), Kalhan S. С., Parimi P. S. [118] – <2,0 ммоль/л (<36 мг/дл).

Результатов значительных исследований в нашей стране, посвященных данному вопросу, найти не удалось. Хотя в зарубежных источниках, как указано выше, прежде всего в обзорах литературы и монографиях, также имеются указания на разные концентрации глюкозы крови у новорожденных, которые разные авторы считают гипогликемией, но, в отличие от России, приводятся и проводятся значительные исследования по этому вопросу.

При изложении данного вопроса в настоящей работе взяты за основу критерии гипогликемии, предложенные экспертами ВОЗ в 1997 году. И вот почему. Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связана, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безопасного» уровня глюкозы. В основном указываются четыре метода, использованные разными исследователями: статистические, метаболические, нейрофизиологические и катамнестическая оценка нервно-психического развития.

Большинство исследователей указывают, что на уровень гликемии у новорожденных детей значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т. д.

До 80-х гг. прошлого века критерием гипогликемии служили данные, полученные Comblath М. и Reisner S. Н., и опубликованные в 1965 году [58]. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы у доношенных менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении – 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем, в середине-конце 1980-х, основываясь на данных Lucas А. [137], Srinivasan G. [189], Heck L. J. и Erenburg A. [100] гипогликемией стали считать уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л.

Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности, в связи с использованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.

Примерно в то же время некоторые исследователи [92, 93] предлагали определять гипогликемию, основываясь на метаболических показателях. Они исходили из того положения, что если рассматривать глюкозу как «первичный» метаболический субстрат, то за уровень гипогликемии необходимо принимать такую концентрацию глюкозы, при которой в крови начинает увеличиваться концентрация альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата и т. д.). Концентрации глюкозы, предложенные этими авторами, близки к тем, которые предлагали Cornblath М. и Reisner S. Н. в 1965 году [58].

Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 1980-х гг. Наиболее крупное исследование провел Lucas А. с соавторами [138]. Оно охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к выводу, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л.

Комментируя вышеприведенные работы и в целом соглашаясь с выводами авторов, эксперты ВОЗ (1997) резюмируют: «Имеются недостаточные данные для того, чтобы определить безопасные уровни глюкозы для доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Даже если пороговый уровень глюкозы будет установлен, то это не будет являться показанием для начала лечения детей с бессимптомной гипогликемией, так как неизвестны уровни альтернативных источников энергии (кетоновых тел, лактата, жирных кислот) для мозга. В случае симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровне глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уровень коррелирует с возникновением неврологических нарушений».

В 2000 году была создана группа экспертов во главе с Cornblath М. [57], попытавшаяся в очередной раз определить безопасный уровень глюкозы в раннем неонатальном периоде. На наш взгляд, данная группа экспертов пришла к достаточно интересным выводам. Они указывают, что в настоящее время «значительная гипогликемия не может определяться каким-либо показателем, применимым к отдельно взятому больному. Скорее, это показатель, являющийся уникальным у каждого индивидуума, который определяется состоянием его физиологической зрелости, ее изменением и влиянием патологии. Исходя из этого, гипогликемия может быть определена как та концентрация глюкозы в плазме крови, при которой больной демонстрирует уникальную патологическую реакцию, вызванную неадекватной доставкой глюкозы к органам, например ЦНС. В настоящее время не существует простых методов, позволяющих оценить адекватность доставки глюкозы отдельно взятым органам. Кроме того, не существует данных, позволяющих определить ту концентрацию глюкозы и продолжительность гипогликемии, которые влекут за собой поражение функций ЦНС». Тем не менее, в заключении они указывают, что безопасный уровень глюкозы в ранний неонатальный период вне зависимости от срока гестации составляет 2,5 ммоль/л. Иными словами, гипогликемия с клиническими проявлениями характеризует неспособность организма на фоне патологии сохранять гомеостаз и обеспечить сохранение обмена в жизненно важных функциональных системах организма.

Но даже в этом заключении имеются определенные противоречия. Дело в том, что в том же докладе экспертов ВОЗ, подтвержденные позже различными исследователями приводятся концентрации глюкозы в крови у новорожденных, которые ниже, чем общепринятые в настоящее время.

Конечно, по представлениям, сложившимся в нашей стране в настоящее время, уровень глюкозы ниже 2,6 ммоль/л даже у доношенного ребенка – гипогликемия. Но считать ли ее «болезнью», если она протекает бессимптомно? Представляется, что необходимо помнить, что снижение концентрации глюкозы крови в течение одного-двух часов после рождения отмечается у всех млекопитающих и отражает процесс адаптации к условиям внеутробной жизни. Одновременно со снижением концентрации глюкозы повышается содержание кетоновых тел, неэстерифицированных жирных кислот. В нашей стране традиционно такие состояния называются «пограничными». Естественно, хотелось бы определиться «когда ребенок выходит за границу»? Вероятно, сделать это в ближайшее время не получиться. И выходом из этого «тупика», по нашему мнению, является выделение «групп риска» или тех новорожденных, которым требуется мониторирование концентрации глюкозы крови. Какие же уровни глюкозы встречаются у новорожденных детей? Как мы уже указывали, этому вопросу посвящено большое количество исследований, в том числе, проведенных и в последнее десятилетие.

Hoseth Е. et al. [108] определили уровень глюкозы у 223 здоровых доношенных детей в течение первых 96 часов жизни. Результаты их исследования представлены на рисунке 6.

Как видно из рисунка 6, средняя концентрация глюкозы крови в первые сутки составила 3,1 ммоль/л. Авторы не обнаружили достоверной разницы между мальчиками и девочкам, детьми, рожденными вагинально и путем операции кесарева сечения, от курящих и не курящих матерей и т. д.

Всего два ребенка из обследованных имели однократное снижение глюкозы менее 2,0 ммоль/л. Примерно такие же концентрации глюкозы крови получили Diwakar К. К., Sasidhar М. V. в 2002 году [71] (табл. 2), обследовав 200 здоровых доношенных детей.

Частота встречаемости гипогликемии, определенной как уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л, у детей с различной патологией представлена в таблице 3.

При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые обстоятельства, которые могут искажать истинный уровень глюкозы в крови: метод определения, место забора крови, сопутствующие состояния и т. д.

Рис. 6. Концентрация глюкозы крови у здоровых доношенных детей

(Hoseth Е. et al., 2000) [108]

Таблица 2

Концентрации глюкозы (ммоль/л) у здоровых доношенных детей

(Diwakar К. К., Sasidhar М. V., 2002) [71]

Например, показано [26], что если цельная кровь, взятая для анализа, хранится при комнатной температуре, то концентрация глюкозы снижается на 7 % в час, поэтому эритроциты должны быть максимально быстро отделены от сыворотки (центрифугирование).

Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена.

Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18 % выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии [31].

Kayiran S. М., Giirakan В. [122], обследовавшие 1540 здоровых доношенных детей, показали, что дети, родившиеся путем операции кесарева сечения, имели значимо более низкие уровни глюкозы крови в первые четыре часа жизни, по сравнению с детьми, родившимися вагинально. Интересно, что, по их данным, 5,6 % «здоровых» детей имели уровни глюкозы менее 2,6 ммоль/л.

Таблица 3

Частота гипогликемий у новорожденных при различной патологии

(Graham J. Reynolds, 2000)

Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты [79], поэтому считают, что при их использовании имеется только 75–85 % достоверных результатов и предпочтительнее использовать биохимические методы.

Имеются данные, подтверждаемые не всеми исследователями, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие концентрации глюкозы (в среднем 3,6 ммоль/л, диапазон колебаний 1,5–5,3 ммоль/л) по сравнению с новорожденными, находящимися на искусственном вскармливании (в среднем 4,0 ммоль/л, диапазон колебаний 2,5–6,2 ммоль/л) [159]. С другой стороны, у детей, находящихся на грудном вскармливании, более высокие концентрации кетоновых тел [93].

Кроме того, по мнению Pal D. К. et al. [169], на концентрацию глюкозы крови влияет время кормления. По их данным, если ребенок не получает адекватное энтеральное питание в первые 24 часа жизни, то «лабораторная» гипогликемия отмечается у 43 % новорожденных.

Achoki R. с соавторами [25] в 2010 году проанализировали 72 работы, посвященные гипогликемиям у детей и опубликованные с января 2005 года по февраль 2009 года. При анализе научных исследований, они выявили ряд интересных закономерностей. Во-первых, большой диапазон колебаний уровней глюкозы крови у детей (от 1,8 до 6,2 ммоль/л). Во-вторых, хотя и не определен нижний уровень концентраций глюкозы, вызывающий повреждающий ЦНС эффект, тем не менее имеется корреляционная связь между низким уровнем глюкозы и летальностью (рис. 7).

Рис. 7. Взаимосвязь между уровнем глюкозы и летальностью новорожденных

(Achoki R., 2010) [25]

В-третьих, даже при очень низких уровнях глюкозы (менее 1,1 ммоль/л) у доношенных детей рано начатое грудное вскармливание и профилактика гипотермии (контакт «кожа к коже» матери и ребенка) позволяют достичь достаточного уровня глюкозы в первые 48 часов жизни без дополнительной фармакологической поддержки.

Подчеркнем, что для недоношенных детей, по мнению большинства исследователей, критерии гипогликемии иные. Чаще всего указывают уровни 2,0 ммоль/л (36 мг%) в первые 2–3 часа жизни и менее 2,5 ммоль/л (45 мг%) между 4 и 24 часами жизни.

В заключение данного раздела, хотелось бы обратить внимание еще на один немаловажный вопрос, а именно на факторы риска развития гипогликемии у новорожденных, так или иначе связанные со здоровьем и/или терапией, проводившейся беременной женщине. Имеются исследования [90 67], показавшие, что факторами риска развития гипогликемии у новорожденных является сахарный и гестационный диабет у матери, нарушение толерантности к глюкозе, преэклампсия, гипертоническая болезнь, применение наркотиков, β-блокаторов, оральных сахаропонижающих препаратов, инфузия глюкозы во время родов и т. д.

de Freitas P. et al. (2010) [154], обследовав 380 новорожденных,[1]1
  Нам пришлось перепроверить статистику, поскольку в статье имеются статистические ошибки, но фактический материал – интересный.


[Закрыть] у которых в первые сутки развилась гипогликемия, обнаружили, что у 5,6 % матерей имелся гестационный диабет, у 13,9 % – гипертензия во время беременности, 4,5 % применяли во время беременности антигипертензивные препараты, 56,6 % женщин получали инфузию 5 %-й глюкозы во время родов. Интересно, авторы отмечают, что, не смотря на рекомендации ВОЗ, только 28,9 % женщин получали какую-либо пищу во время родов. Этот факт, конечно, также может способствовать развитию гипогликемии у новорожденных. Для нашей страны это также имеет большое значение, поскольку в большинстве отечественных родильных домов женщины во время родов питание не получают, а вот глюкоза парентерально «по поводу и без повода» им вводится достаточно часто.

В последнее десятилетие начали обращать внимание еще на один аспект: влияние лекарственных препаратов (за исключением сахаропонижающих) на уровень глюкозы крови у новорожденных детей. В обзоре литературы, посвященной данной проблеме, Murad М. Н. с соавторами [154] отмечают несколько интересных фактов. Во-первых, что научных исследований, посвященных данной проблеме, очень мало. Они обнаружили всего 448 исследований с 1940 по 2007 год, в которых описаны 2696 эпизодов гипогликемии, связанных с применением 164 различных лекарственных средств. Качества доказательств, подтверждающих связь между лекарствами и индуцированной ими гипогликемией, в основном очень низки из-за методологических недостатков и неточностей. Наиболее часто гипогликемию вызывают фторхинолоны, пентамидин, хинин, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Во-вторых, у новорожденных детей чаще всего гипогликемию вызывает индометацин, назначенный для закрытия открытого артериального протока и гепарин.

Недавно описаны случаи гипогликемии у новорожденных детей, родившихся от матерей больных эпилепсией и получавших противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, фенитоин) во время беременности (Coban D. et al., 2010) [50].

Частота

Корблант М., определявший гипогликемию как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4%о всех живорожденных.

В 1971 году Lubchenco L. О. и Bard Н. [136], используя критерии Корбланта М., выявили гипогликемии у новорожденных с большей частотой. Так, они обнаружили, что если скрининг проводился в первые 6 часов жизни, то гипогликемия выявлялась у 11,4 % всех живорожденных новорожденных. У недоношенных – еще чаще, у 20,3 %.

Что касается работ последних десятилетий, то, взяв за критерий уровень глюкозы 2,6 ммоль/л в первые 50 часов жизни, Anderson D. М. с соавторами [27] обнаружили гипогликемию у 38 % всех новорожденных. Особенно часто гипогликемия отмечена у охлажденных детей. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ниже 35 °C, то гипогликемия встречается у 57 % детей. На наш взгляд, это очень важное исследование, показавшее, что гипогликемия, как правило, вторична, т. е. сначала нарушается способность поддерживать температурный баланс и лишь потом способность сохранять нормогликемию.

Таблица 4

Частота гипогликемии у новорожденных в Непале (Pal D. К. et al., 2000) [169]

В 2000 году Pal D. К. с соавторами [169] опубликовали данные, полученные при обследовании 578 новорожденных детей в Непале. По их данным, гипогликемия встречается не менее чем у 40 % детей (табл. 4).

Osier F. с соавторами [163], обследовавшие 3742 детей в 2003 году в Кении, установили, что у 23 % новорожденных, поступивших в больницу, была зарегистрирована гипогликемия. Смертность у них была 45,2 %, по сравнению с 19,6 % у «нормогликемичных» новорожденных (р < 0,001). Гипергликемия обнаружена у 2,7 % детей и была связана с более высокой смертностью, чем у «нормогликемичных» детей: у 14,0 % против 3,8 % соответственно (р< 0,001).

Hewitt V. с соавторами [105] указывают, что частота гипогликемии, определенная как концентрация глюкозы менее 1,1 ммоль/л у доношенных детей, составляет от 1 до 5 случаев на 1000 живорожденных детей.

Mejri А. с соавторами из Монреаля, обследовав в 2010 году 187 доношенных детей, родившихся с массой тела ниже 10 перцентиля, обнаружили гипогликемию (глюкоза крови менее 2,6 ммоль/л) у 22 % младенцев. Средние значения (± SD) составили 2,1 ±0,4 ммоль/л (диапазон колебаний от 0,6 до 2,5 ммоль/л). Указанные исследователи отмечают, что у 56 % детей зарегистрирован только один эпизод гипогликемии и у большинства из них снижение концентрации глюкозы отмечено в первые 12 часов жизни (рис. 8). Только у четверых детей с низкими уровнями глюкозы отмечены клинические проявления гипогликемии (тремор и тахипноэ). У двоих детей выявлено по одному эпизоду гипогликемии (у одного – в 4 часа жизни, у второго – в 11 часов). У обоих уровень глюкозы был 2,5 ммоль/л. Еще у двух детей было 3 эпизода гипогликемии, уровень глюкозы, при котором появилась клиника, был равен 1,8 и 1,9 ммоль/л соответственно. Только один ребенок из четверых потребовал для коррекции гипогликемии внутривенного введения глюкозы. В заключение работы авторы указывают, что, возможно, если брать пороговый уровень глюкозы равным 2,6 ммоль/л, то количество детей с диагнозом «неонатальная гипогликемия» будет неоправданно завышенным и указанная концентрация не позволяет выявить детей с клинически значимой гипогликемией. Они также отмечают, что если использовать критерии Lubchenco L. О. и Bard Н., предложенные в 1971 году, то частота выявленных гипогликемий составит в данной группе детей 5,3 %.

Рис. 8. Частота развития гипогликемии в зависимости от возраста ребенка

(Mejri A. et al., 2010) [146]. Черные кружочки – новорожденные с весом м/у 10 и 50 перцентилем, белые – с весом боле 50 перцентиля

По мнению большинства исследователей [18, 55, 89, 199], низкие концентрации глюкозы крови значительно чаще встречаются у недоношенных и больных детей.

В работах нашей группы (2004–2005) исследована частота гипогликемий у новорожденных с инфекционными заболеваниями (табл. 5) [7, 19], исходя из критериев, предложенных Н. П. Шабаловым в 2000 году. Напомним, что до середины прошлого десятилетия критерием гипогликемии у новорожденных в нашей стране был уровень глюкозы крови менее 2,2 ммоль/л. Как видно из таблицы 5, она чаще встречается у недоношенных детей с гиперэргическим вариантом сепсиса.

Интересно, что на диагностическую ценность гипогликемии при рано начинающемся неонатальном сепсисе, указывают Campos D. Р. с соавторами [49] из Бразилии в 2010 году. Кроме того, установлено, что гипогликемия в сочетании с некоторыми другими лабораторными факторами (концентрация СРБ, количество лейкоцитов и тромбоцитов) может служить фактором, позволяющим оценить эффективность антибактериальной терапии [148].