Текст книги "Здоровый кишечник. Как обрести контроль над весом, настроением и самочувствием"

Кишечные микробы: кукловод иммунных реакций

В описаниях работы иммунной системы часто используется военная терминология. Если в организм проникает возбудитель инфекции, мы мобилизуем целую армию иммунных клеток и других молекул, которые должны нанести ответный удар и победить враждебный объект.

Если, например, вы съели кусок плохо сваренной курицы, зараженный Salmonella, патогенные бактерии проходят через пищеварительный тракт, где могут проникнуть в клетки, выстилающие кишечник. Из этих клеток выделяются цитокины – молекулы, отправляющие сигнал SOS иммунной системе. Иммунные клетки тут же отвечают на призыв о помощи, собираясь в месте нападения, чтобы противостоять врагу. В конце концов B– и Т-лимфоциты, пехота иммунной системы, работают совместно с другими специализированными клетками, борющимися с инфекциями, чтобы освободить организм от захватчиков.

Тем временем вы чувствуете жар, боль и, как это часто бывает в случае с инфекцией Salmonella, необходимость сбегать в туалет. Острое состояние помогает представить неистовое сражение, в котором наш организм противостоит микробам. Борьба с захватчиками – неоспоримо важная функция иммунитета. В последние несколько десятилетий в научных исследованиях использовался именно такой образ иммунной системы – армия в полной боевой готовности.

Однако последние достижения в изучении микрофлоры уточнили эту модель. Иммунологи обращают внимание на гораздо более обширные – на самом деле постоянные – контакты иммунной системы с микрофлорой. Иммунная система – это не просто армия, готовая вступить в битву при первых признаках нападения. Это государство, выстраивающее собственную внешнюю политику. Реагируя на инфекцию, «страна» вступает в войну. Но если речь идет, например, о взаимодействии с симбиотическими микробами, это, скорее, длительные дипломатические контакты. Как и в реальной политике, мирная работа иммунной системы требует повседневных усилий, а сражения крайне редки и случаются во времена кризисов.

Иммунная система постоянно ведет переговоры с обитающими в нас микробами. Тема этих переговоров – мы, общий ресурс, на который претендуют оба «государства». Иммунная система хочет установить безопасное расстояние между человеческими клетками и нашими партнерами-микробами. Микробам нужен беспрепятственный доступ к месту обитания – кишечнику, а также гарантии, что их оттуда не изгонят. «Политика» меняется в зависимости от того, что вы съели, открыли ли доступ микробам в организм, и от многих других факторов. Если в вашем кишечнике начинают доминировать «наглые» бактерии, иммунная система приходит в повышенную боевую готовность. Обычно трения в конце концов ослабляются, иммунные клетки договариваются с микрофлорой о «разрядке международной напряженности». Однако до начала мирного урегулирования иммунная система реагирует на атаки весьма активно. В немирное время она может «перейти в наступление», даже если угроза только кажется ей реальной. Результаты такой чрезмерной реакции – от небольшой аллергии до болезненной язвы в толстой кишке.

Кишечник связан со всей иммунной системой, поэтому обитающие в нас микробы формируют иммунные ответы в целом. Иммунная система принимает, например, такие решения: как реагировать на вторжение патогенов; как будут возникать и развиваться аутоиммунные заболевания; какие типы микробов будут уничтожены, а какие останутся в составе микрофлоры. Некоторые даже предлагали дать иммунной системе новое название, которое отражало бы ее истинную роль, – «система взаимодействия с микробами». Очевидно, что одна из ее функций – защищать нас от вредных микробов, но гораздо чаще она вовлечена в диалог с микробами, которые мы встречаем ежедневно. Чем реже заводятся подобные «разговоры», тем меньше вероятность «разрядки напряженности». Иммунообусловленные заболевания все шире распространяются по миру. И в качестве одной из причин дисфункции иммунной системы исследователи называют нашу «излишнюю чистоту».

Эволюция представлений о гигиене

В 1989 году Дэвид Страхан, сегодня профессор эпидемиологии в колледже Святого Джорджа Лондонского университета, выдвинул гипотезу, что распространение сенной лихорадки и атопии (кожной аллергии) в промышленно развитом мире – результат сокращения контактов с возбудителями инфекции[36]36
  Strachan, D. P. “Hay Fever, Hygiene, and Household Size”. Bmj 299.6710 (1989): 1259–1260. Print.


[Закрыть]. Он предположил, что иммунная система человека развивалась в среде, в которой ей постоянно приходилось отбиваться от множества болезнетворных микробов, встречавшихся в еде, воде и в окружающей среде в целом. Сто лет назад (и сегодня в традиционных обществах) иммунная система работала круглосуточно, отражая непрекращающиеся атаки патогенных бактерий. Но теперь, благодаря антибиотикам, очищенной питьевой воде и стерилизованной пище, мы встречаем гораздо меньшее количество микробов, значительно сокращая загруженность нашей иммунной системы. Гипотеза гигиены основывалась на наблюдении, что дети в многодетных семьях реже страдают от аллергии[37]37
  Wlasiuk, G., and D. Vercelli. “The Farm Effect, or, When, What and How a Farming Environment Protects from Asthma and Allergic Disease”. Curr Opin Allergy Clin Immunol 12.5 (2012): 461–466. Print.


[Закрыть]. Это объяснялось тем, что они чаще сталкиваются с заболеваниями дома, поэтому их иммунная система занята борьбой с инфекциями и у нее «нет времени» остро реагировать на пыльцу или глютен.

В гипотезу гигиены впоследствии включили новые данные. Дети, выросшие на фермах, реже страдали от аллергии, чем дети, жившие в очень чистых, богатых домах. Чтобы обеспечить систему полезной деятельностью, нужно контактировать не только с болезнетворными, но вообще с любыми микробами – например, с теми, что встречаются у животных на ферме или в грязи. По-прежнему ведутся споры о сложном взаимодействии факторов и механизмов, описанных в гипотезе гигиены. Однако очевидно, что рост числа аутоиммунных заболеваний в обществе зависит от того, сколь активно это общество сокращает свои контакты с микробами. Улучшение санитарных условий окружающей среды и уничтожение микробов при помощи антибиотиков позволяют заметно снизить распространение инфекционных заболеваний. К сожалению, победа над болезнетворными микробами сопровождается сокращением числа полезных бактерий.

Значит ли это, что нам нужно больше болеть, чтобы гарантировать адекватное функционирование иммунной системы? Похоже, правильный ответ «нет». Распространение аутоиммунных болезней, видимо, тесно связано с чистотой, а не с сокращением инфекций. Значительная часть микробов, с которыми мы сталкиваемся, не должны вызывать болезни. Однако они самыми разными способами раздражают иммунную систему, которая постоянно «на взводе». В большинстве случаев ее реакция незаметна. Эти слабые иммунные мини-реакции, зависящие от регулярного взаимодействия с микробами, – часть системы поддержания адекватно функционирующего иммунитета.

По мере очищения окружающей среды и продуктов питания мы теряем многочисленные контакты с микробами, необходимые, чтобы занять работой нашу иммунную систему. Антибактериальное мыло и антисептики на спиртовой основе, кажется, распространяются быстрее, чем микробы, с которыми они должны бороться. Такие антибактериальные вещества, как триклозан, пропитывают значительную часть кухонного оборудования. Недавно доказали связь триклозана с аллергическими реакциями[38]38
  Savage, J. H., et al. “Urinary Levels of Triclosan and Parabens Are Associated with Aeroallergen and Food Sensitization”. J Allergy Clin Immunol 130.2 (2012): 453–460. e7. Print.


[Закрыть].

Современная городская жизнь отдалила нас от почвенных микробов, с которыми мы могли бы встретиться, ухаживая за урожаем или добывая пропитание собирательством. Наши контакты с безвредными бактериями ограничены из-за постоянного использования антибиотиков и антибактериальных химикатов. А микробы, устойчивые к их воздействию, распространяются все шире. Высокий риск встречи с опасными супербактериями, которые обитают, например, в больницах или мясном фарше, усугубляет проблему[39]39
  Frieden, Thomas. “Antibiotic Resistance and the Threat to Public Health”. Energy and Commerce Subcommittee on Health 2010 of United States House of Representatives. Print.


[Закрыть]. В прессе часто обсуждают заболевания, вызванные употреблением зараженной дыни, салата или гамбургера. Это заставляет нас еще активнее уничтожать микробы – и иммунообусловленные заболевания продолжают расти. Конечно, очень важно свести к минимуму контакты с опасными микробами. Но можно ли восстановить наше взаимодействие с полезными микробами окружающей среды без риска подхватить серьезную инфекцию?

Потеря близких друзей

Мы ежедневно контактируем с двумя большими группами микробов. Первая – наша микрофлора. Вторая – «случайные встречные», которые находятся, например, на клавиатуре или попадают к нам при рукопожатии. Иммунологические проблемы могут возникнуть при сокращении контактов с микробами, обусловленном снижением разнообразия микрофлоры и чересчур чистой средой обитания. Например, лечение детей антибиотиками (которое снижает разнообразие микрофлоры) несет риск развития астмы, при этом с каждым новым курсом риск становится все выше. Однако если в семье есть собака, риск снижается[40]40
  Kozyrskyj, A. L., P. Ernst, and A. B. Becker. “Increased Risk of Childhood Asthma from Antibiotic Use in Early Life”. Chest 131.6 (2007): 1753–1759. Print.


[Закрыть]. В соответствии с гипотезой гигиены присутствие собаки увеличивает контакты ребенка с внешними микробами, и таким образом смягчается потеря внутренних бактерий, убитых антибиотиками.

Важно заметить, что исследования не установили причинно-следственной связи между антибиотиками и развитием иммунообусловленных заболеваний. Использование антибиотиков связано с ростом аутоиммунных проблем, но пока неизвестно, является ли их причиной уничтожение микрофлоры. Если объект исследования – человек, то причинно-следственный анализ затрудняется различными факторами, искажающими результаты. Например, люди, время от времени принимающие антибиотики, обычно чаще болеют, у них больше проблем с иммунной системой, и по ряду других показателей они отличаются от тех, для кого употребление антибиотиков – исключительный случай. Но вне зависимости от причинно-следственных связей есть данные, доказывающие, что микрофлора может защитить организм от аутоиммунных заболеваний. У стерильных мышей, выращенных без контакта с микробами, в присутствии аллергенов развивается острый ответ в дыхательных путях, похожий на астму. Мыши с полноценным набором микрофлоры защищены[41]41
  Herbst, T., et al. “Dysregulation of Allergic Airway Inflammation in the Absence of Microbial Colonization”. Am J Respir Crit Care Med 184.2 (2011): 198–205. Print.


[Закрыть].

Еще несколько слов о снижении разнообразия – на этот раз более специфического. С начала эволюции человека существовали виды организмов, обитавшие у него внутри. Речь идет о бактериях и глистах (группе паразитов, таких как острицы или анкилостомы). Этот симбиоз сохранялся тысячелетия, и паразитов со временем стали называть «старыми друзьями». Некоторые из этих «друзей» вызывают болезни, но у нашей иммунной системы было время «выучиться» правильно отвечать на исходящую от них опасность. «Цивилизованный» образ жизни (санитария и гигиена, антибиотики и многие другие факторы) сопровождается гибелью таких организмов. Большинство людей считает, что без глистов нам намного лучше. Очень немногие знают о важных бактериях, которых мы потеряли. Вполне возможно, что отсутствие этих старых друзей – одна из причин аллергий и аутоиммунных заболеваний.

Сложный баланс иммунной системы

Пул иммунных клеток находится в слизистой оболочке кишки. Они постоянно наблюдают за средой кишечника и готовы дать отпор плохим бактериям, стремящимся проникнуть сквозь слизистую оболочку и вызвать инфекцию. Иммунная система слизистых оболочек – местный иммунитет – стоит на страже полостей, сообщающихся с внешней средой. Рот, нос, горло, глаза, легкие и кишечник – это входные ворота для инфекций и должны охраняться особенно тщательно.

Иммунная система слизистых оболочек может действовать разнонаправленно: она агрессивно реагирует на угрозу (провоспалительная функция) и притупляет агрессивный ответ, когда угроза отступает (противовоспалительная функция). Постоянный баланс между этими направлениями деятельности системы определяет адекватность реакции на кишечных микробов. Так же балансируют качели-маятник, если вес на каждой их стороне одинаковый. Качели в равновесии – иммунитет в гармонии. Местный иммунитет не позволяет микробам проникнуть в стенки кишечника и не дает стенкам кишечника слишком сильно воспалиться: кишечные микробы и кишечная ткань мирно сосуществуют. Однако если провоспалительная сторона качелей перевесит противовоспалительную, это может вызвать чересчур рьяную атаку на обитающих в нас микробов и вылиться в болезнь. К сожалению, когда равновесие качелей нарушается, их очень сложно сбалансировать снова.

Болезнь Крона и язвенный колит – два вида воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), при которых развивается воспаление нижних отделов пищеварительного тракта. Его возбудители плохо изучены, но очевидно, что развитию болезни способствуют как генетика, так и влияние окружающей среды. Некоторые генетические мутации приводят к воспалениям, подобным ВЗК, у лабораторных мышей, если у них есть кишечная микрофлора. Во многих случаях у мышей, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной микрофлоры, болезнь не развивается. Можно сказать, что генетические мутации, определяющие риск развития ВЗК, «устанавливают мяч в гольфе», но именно микробы «замахиваются клюшкой и отправляют мяч в лунку».

При лечении ВЗК пытаются сбалансировать иммунную систему, которая слишком активизировала провоспалительную деятельность. Для снятия воспаления используют иммунодепрессанты. Также применяют антибиотики, сокращая количество микробов и таким образом сводя к минимуму угрозу, «заметную» иммунной системе. Однако как только воспалительная реакция на микробов началась, ее становится трудно контролировать, именно поэтому лечение ВЗК может оказаться сложным. Часто единственное решение – хирургическое удаление воспаленных частей кишечника.

Сложность лечения ВЗК показывает, как непросто сбалансировать иммунный ответ. Если он слабый, микробы могут проникнуть сквозь слизистую оболочку кишечника. Слишком сильный иммунный ответ может спровоцировать постоянный воспалительный процесс. Люди с иммунитетом, ослабленным в результате химиотерапии или ВИЧ-инфекции, – пример того, насколько опасным может быть недостаточный контроль со стороны иммунной системы. Для них намного выше риск микробного вторжения в ткани кишечника, потому что травмированная иммунная система не в состоянии четко исполнить строгое правило «Микробам вход запрещен!», вывешенное на стенках кишечника. В свою очередь, в организме человека с чрезмерной реакцией иммунной системы при взаимодействии с микробами может сработать чересчур активный воспалительный режим. Некоторые виды иммунотерапии при раке запускают подобный провоспалительный сценарий, устраняя предохранители или тормоза, которые обычно сдерживают неадекватный иммунный ответ. Такой тип лечения предполагает, что поощрение провоспалительной деятельности заставит агрессивно настроенную иммунную систему атаковать раковые клетки. Опасность, однако, состоит в том, что дружественные бактерии в кишечнике также попадут под прицел, что приведет к заболеванию, подобному ВЗК. Такие клинические ситуации демонстрируют ненадежную природу иммунного гомеостаза.

К сожалению, не только люди с ослабленным иммунитетом или проходящие иммунотерапию должны заботиться о поддержании здорового баланса иммунной системы. Похоже, что современный образ жизни сломал качели, поставив под угрозу хрупкое равновесие, благодаря которому про– и противовоспалительная деятельность иммунной системы находилась в гармонии с жизнью наших микробов. Все больше данных указывает на то, что кишечные микробы не сторонние наблюдатели в процессе тонкой настройки иммунной системы. Микрофлора играет активную роль в реакции иммунной системы на микробов – кишечных и чужеродных патогенных.

Бактерии как составляющие местного иммунитета

Внутренняя оболочка кишечника защищена липкой слизью. Эта физическая преграда не позволяет микробам подобраться к тканям человека слишком близко. Слой слизи не только держит микрофлору на безопасном расстоянии, но и служит богатым источником углеводов, которыми могут питаться бактерии в составе микрофлоры. Производя углеводы, кишечник обеспечивает питание полезных членов сообщества. Эти микробы, в свою очередь, помогают защитить кишечник от вторжения патогенных бактерий и уравновесить иммунную систему.

Патогенная E. coli из съеденного вами недожаренного гамбургера прибывает в пищеварительный канал, надеясь на быстрое и простое проникновение в стенки кишечника. Однако еще до того, как она попробует атаковать слой слизи, с ней сразятся некоторые микробные обитатели кишечника.

Кишечные микробы служат первой линией защиты против подобных захватчиков, устанавливая физическое и биохимическое препятствие насильственному вторжению патогена. С точки зрения иммунной системы микрофлору можно сравнить с наемником, которому платят (слизью) за помощь в устранении плохих бактерий, но недостаточно доверяют, чтобы полностью снять наблюдение. Микрофлора не только служит дополнительным барьером на пути патогенных микроорганизмов – она регулирует масштаб и продолжительность реакции иммунной системы. Например, если иммунная система в присутствии захватчиков организует медленный или апатичный ответ, плохие бактерии получают преимущество. С другой стороны, чрезвычайное рвение иммунной системы может привести к избыточному воспалению и повреждению тканей и даже к аутоиммунным реакциям. Во многих отношениях обитающие в нас микробы держат нити, контролирующие иммунную систему, помогая ей определить силу и скорость реакции. Микрофлора настраивает иммунную систему по мере ее изменений. Особенно быстро и заметно иммунная система развивается в первые годы жизни, когда плод, защищаемый утробой, превращается в младенца, а затем в ребенка, столкнувшегося с триллионами микробов. Оказывается, контакт с микробами, теми самыми существами, за которыми должна следить иммунная система, очень важен для ее правильного развития.

Из второй главы мы знаем, что у мышей без микрофлоры тонкий и неравномерный слой слизи, покрывающей кишечник. Без микробов этот чрезвычайно важный элемент иммунной системы слизистых оболочек формируется неправильно. Кроме того, иммунная система слизистых оболочек мышей без микрофлоры сильно отличается по ряду других признаков, таких как внешний вид, состав и функционирование. У них в кишечнике практически нет иммунных клеток, которые необходимы для ответа на микробные атаки. Некоторые дефекты иммунной системы в стерильных мышах можно исправить, если подсадить им полноценную микрофлору. Однако дефекты не всегда подлежат исправлению. Если контакт с микробами происходит слишком поздно, критический ранний период развития упущен – и иммунная система блокируется в недоразвитом состоянии. Представьте, что вы забыли добавить какой-то ингредиент при готовке. Суп можно посолить даже в самый последний момент – это не проблема. Если же, вынимая пирог из духовки, вы понимаете, что не добавили в тесто разрыхлитель, то уже никак не поможете плоской лепешке подняться!

Человек получает микрофлору в начале жизни. Но вполне вероятно, что в первые недели микробов будет недостаточно из-за использования антибиотиков и слишком чистой среды. Микробы, с которыми мы взаимодействуем в критически ранний период жизни, могут определять необратимые процессы созревания иммунной системы[42]42
  Olszak, T., et al. “Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function”. Science 336.6080 (2012): 489–493. Print.


[Закрыть]. Таким образом, возможно, что воспитание детей в чрезмерно чистой среде оказывает долгосрочное пагубное влияние на развитие их иммунной системы.

Бактерии – регулировщики иммунной системы

Чувствительность иммунной системы к кишечным бактериям означает, что развитие отдельных членов микрофлоры потенциально способно оптимизировать иммунные реакции. Возможно ли определить, какие бактерии наилучшим образом влияют на иммунную систему, и создать совершенную пробиотическую добавку, «способствующую укреплению иммунитета»? Таблетка с полезными бактериями, создающими идеально сбалансированную иммунную систему, которая быстро отражает атаки инфекций и при этом не реагирует на пыльцу или арахис, – это как раз то, что нам нужно, правда?

К сожалению, сложность иммунной системы слизистых оболочек переводит такую возможность из разряда науки скорее в разряд научной фантастики. Иммунный ответ обычно определяется B– и Т-лимфоцитами, которые «включают высокую передачу» в провоспалительном рывке, вызывая покраснение, отек и боль. Обратная сторона такой реакции – уменьшение покраснения, отека и боли. Эта работа проделывается иммунными клетками, которые называются регуляторными Т-лимфоцитами, или Т-супрессорами. Недостаток Т-супрессоров может привести к избыточному иммунному ответу, что в свою очередь может вылиться в аутоиммунные реакции, воспалительное заболевание кишечника и даже рак. Некоторые предполагают, что недостаток Т-супрессоров – отличительный признак многих людей, ведущих современный образ жизни, и основа множества болезней, распространенных в «цивилизованном» мире. Набор дополнительных Т-супрессоров, если его можно было бы получить, стал бы основой новых видов лечения и профилактики воспалительных заболеваний.

Исследовательская группа Кеньи Хонды в Центре интеграционных медицинских наук в японском институте RIKEN обнаружила, что микрофлора ответственна за население тканей кишечника Т-супрессорами[43]43
  Atarashi, K., et al. “Treg Induction by a Rationally Selected Mixture of Clostridia Strains from the Human Microbiota”. Nature 500.7461 (2013): 232–236. Print.


[Закрыть]. Хонда придерживается мнения, что из-за антибиотиков и неправильного питания современная микрофлора пришла в упадок и ее носители более склонны к развитию аутоиммунных и аллергических реакций. Он отмечает, что в Японии в последние десятилетия стремительно растет количество пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, аллергией и рассеянным склерозом.

Хонда и его команда выяснили, что представители фирмикутов (одного из двух главных типов бактерий в кишечной микрофлоре) способны привлекать Т-супрессоры в полость кишечника у лабораторных мышей. Изобилие Т-супрессоров смягчает воспалительные реакции и снижает у мышей риск развития колитов, аутоиммунных заболеваний и аллергий. Эта смесь кишечных бактерий может регулировать иммунную систему млекопитающих, как ни одно известное лекарство. Вопрос в том, будет ли один и тот же коктейль бактерий работать для всех людей, если у каждого своя микрофлора? «Я уверен, что разница в микрофлоре людей будет значимым фактором», – говорит Хонда. Шансы, что определенный коктейль бактерий приведет к одному и тому же противовоспалительному эффекту во всех случаях, невелики. Но возможно, вид микробов не так важен, как молекулы, которые они производят.

Поглощая еду в кишечнике, микробы производят отходы – бактериальные фекалии. Это не слишком эстетично воображать, но многие из продуктов жизнедеятельности бактерий не так вредны, как кажется. Напротив, некоторые полезны для здоровья. Один из наиболее распространенных продуктов жизнедеятельности микробов – короткоцепочечные жирные кислоты, или КЖК (подробнее об этих особых молекулах – в следующих главах). Они помогают кишечнику привлекать Т-супрессоры[44]44
  Smith, P. M., et al. “The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Homeostasis”. Science 341.6145 (2013): 569–573. Print.


[Закрыть]. Для кишечной микрофлоры, возможно, не так уж важно, «кто это», главное, «что они делают». Многие виды бактерий способны производить КЖК, поддерживая таким образом Т-супрессоры и снижая воспаление. Пока это предварительные исследования, но они указывают, в каком направлении нужно действовать. Волшебные комбинации бактерий, улучшающие здоровье, вряд ли скоро появятся в продаже. Но подталкивание микрофлоры к производству большего количества КЖК и других важных химических посланников, регулирующих иммунный ответ, может предотвратить болезнь или смягчить ее симптомы.