Текст книги "Время генома: Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас"

На сегодняшний день с помощью ВРТ и ПГТ можно точно выбрать пол ребенка. Могут быть разные причины, почему родители хотят выбрать определенный пол своему ребенку, начиная с того, чтобы избежать генетических заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, – такие заболевания по-разному проявляются у мужчин и женщин (например, синдром Мартина – Белл при котором у мальчиков возникает умственная отсталость), и заканчивая личным желанием иметь определенное распределение полов в семье или чтобы между детьми одного пола были дружеские отношения. В некоторых культурах предпочитают детей мужского пола.

Рабочая группа по этике ведущей организации Евросоюза в этой области – Европейского общества репродукции человека – в 2013 г. рекомендовала использование ПГТ для выбора пола, чтобы избежать сцепленных с полом наследственных заболеваний, при этом остались некоторые разногласия для случаев, например, когда все дети в семье только одного пола{25}25
  W. Dondorp et al., “ESHRE Task Force on Ethics and Law 20: Sex Selection for Non-Medical Reasons,” Human Reproduction 28 (2013): 1448.


[Закрыть]. Американское общество репродуктивной медицины – ведущее профессиональное сообщество в этой отрасли медицины – первоначально не одобрило использование ПГТ для выбора пола ребенка, но позже пересмотрело свою позицию и разрешило выбор пола при проведении ПГТ для поддержания равновесия полов детей в семье и удовлетворения запроса родителей на выбор пола будущего ребенка. Все это свидетельствует об отсутствии единого мнения по данному вопросу{26}26
  Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine, “Use of Preimplantation Genetic Diagnosis for Serious Adult Onset Conditions.”


[Закрыть].

Между тем в США нет федеральных законов, которые запрещали бы использовать ПГТ для выбора пола ребенка. По подсчетам, примерно четыре из каждых десяти расположенных в США клиник, занимающихся искусственным оплодотворением, предлагают использование ВРТ/ПГТ для выбора пола ребенка не по медицинским показаниям. Некоторые клиники открыто рекламируют ПГТ для выбора пола ребенка, так же как это делают аналогичные организации по всему миру, которые занимаются обслуживанием американского и европейского «медицинского туризма». И наоборот, поскольку в некоторых странах запрещено использование ПГТ для выбора пола не по медицинским показаниям (например, в Китае, Германии, Великобритании, Канаде), США становится одним из мест медицинского туризма и для этих целей тоже. Один известный центр, предоставляющий такие услуги, – Институт оплодотворения – сообщает на своем сайте, что у него есть ПГТ-центры в Нью-Йорке, Лос-Анджелесе и в Гвадалахаре (Мексика) и планируется в Индии (скоро открытие!), и откровенно заявляет: «Если вам нужна уверенность, что ваш следующий ребенок будет того пола, которого вы хотите, то никакой другой метод не сравнится по надежности с ПГТ (преимплантационным генетическим тестированием). При традиционных методах сортировки сперматозоидов вероятность успеха составляет [sic!] 60–70 %, и только ПГТ дает 100 %-ную точность»{27}27
  “Select the Gender of Your Next Baby,” Fertipty Institutes, http://www.fertipty-docs.com/programs-and-services/gender-selection/select-the-gender-of-your-baby-using-pgd.php , accessed October 14, 2015.


[Закрыть].

В Израиле обычно не выбирают пол будущего ребенка, но семейная пара с большим количеством детей одного пола может обратиться в Министерство здравоохранения, чтобы было сделано исключение; если министерство разрешает, единая система здравоохранения может оплатить ВРТ и ПГТ для выбора пола.

Однако, помимо ВРТ и ПГТ, имеются другие способы решить проблему наследственного заболевания. Аборт – одна из наиболее распространенных стратегий, которую используют пары во всем мире, столкнувшись с трудной ситуацией, когда у ребенка наследственное заболевание. Однако приемлемость такого подхода в значительной степени зависит от культурных традиций и действующего законодательства.

Так, в Китае врач может направить на аборт (по генетическим или негенетическим причинам) даже против воли родителей. В то же время есть государства, например Ватикан, Мальта и Иран, где аборты запрещены, даже если у ребенка есть мутация, вызывающая тяжелое или смертельное заболевание.

США и Европейский союз в этом вопросе находятся в середине между двумя крайностями, уважая личную независимость и свободу выбора. Для тысяч наследственных заболеваний аборт – принятая практика, на него решаются многие пары, когда узнают о высоком риске для ребенка.

Воспользоваться абортом, если ребенок неподходящего пола, сейчас допустимо в 42 штатах и запрещено в Аризоне, Иллинойсе, Оклахоме, Канзасе, Северной Каролине, Пенсильвании, Северной и Южной Дакоте. Писатель Эмили Базелон в 2014 г. отметила в публикации в Slate, что «Южная Дакота дошла до того, что требует, чтобы врачи спрашивали у женщин, собирающихся делать аборт, знают ли они пол будущего ребенка и не потому ли делают аборт. В Оклахоме ваш муж, отец или брат может подать на вас в суд, если вы сделали аборт по этой причине»{28}28
  Emily Bazelon, “New Study Exposes Sex-Selective Abortion Bans for What They Are: Just Another Way to Restrict Abortion,” Slate, June 3, 2014, http://www.slate.com/blogs/xx_factor/2014/06/03/sex_selective_abortion_new_study_debunks_the_myth_that_it_is_widespread.html


[Закрыть].

В большинстве случаев ПГТ используют, чтобы повысить шансы родить мальчика, и чаще всего это делают при планировании первого ребенка. В США четыре из каждых пяти пар, использующих эту диагностику для выбора пола, хотят мальчиков. Такое желание часто возникает из-за предпочтения наследников мужского пола в некоторых этнических субкультурах и связано с правом наследования, финансовой поддержкой пожилых вышедших на пенсию родственников, передаче фамилии и религиозными традициями, зависящими от гендера.

В Китае ВРТ и ПГТ для выбора пола ребенка однозначно незаконно. Тем не менее есть данные, что этот закон, очевидно, не соблюдается, вероятно, из-за сложившейся исторически традиции предпочтения мальчиков и из-за абортов плодов женского пола среди новорожденных получается более 117 мальчиков на каждые 100 девочек.

В Индии особенно заметно использование репродуктивных технологий для выбора пола, там применяются и ВРТ, и ПГТ, и другие методики. Мощные культурные традиции в Индии, особенно у большинства, исповедующего индуизм, способствуют выраженному предпочтению сыновей. Большое значение имеет широко распространенная система получения приданого. Когда дочь выдают замуж, по древнему обычаю семья невесты передает молодоженам приданое, стоимость которого может равняться доходу, полученному за шесть лет{29}29
  K. Madan, “Impact of Prenatal Technologies on the Sex Ratio in India,” Genetics in Medicine (June 2014): 425–32.


[Закрыть]. В результате получается, что «растить девочку – все равно что поливать растение во дворе соседа». Есть и другие культурно обусловленные причины предпочтения сыновей, в том числе требование, чтобы сыновья финансово помогали престарелым родителям. У индуистов, которые составляют 80 % населения Индии{30}30
  Там же.


[Закрыть], религиозные принципы тоже поддерживают сыновей, а не дочерей, при смерти родителей сын зажигает погребальный костер, чтобы обеспечить им спасение после смерти{31}31
  Там же.


[Закрыть].

В 1970-х гг. в Индии начали делать амниоцентез и более сложную инвазивную процедуру, которая называется биопсия ворсин хориона, обе эти методики позволяли определить пол эмбриона. Вскоре индийские медики начали активно использовать эти методы для внутриутробного отбора детей нужного пола{32}32
  Там же.


[Закрыть]. Считалось, что такой отбор поможет Индии контролировать численность населения, поскольку семьи не будут рожать, пока не получится мальчик, и тем самым убийств новорожденных девочек станет меньше. В исследовании 1977 г. выяснилось, что среди пар в Индии, определивших пол будущего ребенка с помощью амниоцентеза, 96 % сделали аборт, если у них была девочка, но никто не сделал аборт, если у них был мальчик. Те же выводы были получены в более крупных исследованиях после появления УЗИ плода в 1980-х гг. Индийская перепись населения 1991 г. показала неравномерность в распределении полов, и в 1994 г. появился закон, запрещающий использование пренатальных технологий, чтобы сохранять детей только определенного пола, теперь это стало нелегально. Частично этот запрет был обжалован, но в 2003 г. Верховный суд Индии отдельно выделил запрет на использование ВРТ и ПГТ для выбора пола будущего ребенка{33}33
  Там же.


[Закрыть].

Однако технологии меняются и приспосабливаются. С середины 2000-х гг. появилась возможность определить пол будущего ребенка на седьмой неделе беременности, просто взяв кровь из пальца матери. Этот тест показывает присутствие мужской Y-хромосомы среди внеклеточной ДНК плода в материнской крови. Хотя в Индии нет своего производства наборов для массового проведения таких тестов, ими могут торговать американские компании, чем и занимаются как минимум с 2006 г. Это значит, что тестовые наборы могут попасть и в Северную Индию, где соотношение полов уже составляет почти два мальчика на каждую родившуюся девочку (в мире в среднем этот показатель составляет 105 мальчиков на 100 девочек; специалисты по демографии предполагают, что мальчиков обычно рождается чуть больше, чтобы уравновесить то, что у детей и взрослых мужского пола чаще встречаются более серьезные проблемы со здоровьем и взрослые мужчины чаще убивают друг друга).

Помимо предпочтения мальчиков, бывает и обратная тенденция. Как показывает опрос о детях, проведенный Институтом Гэллапа в разных странах, в Испании и Исландии родители часто предпочитают девочек{34}34
  Gallup News Service, “Family Values Differ Sharply Around the World,” November 7, 1997, http://www.gallup.com/poll/4315/family-values-differ-sharply-around-world.aspx .


[Закрыть]. Непонятно, общие или разные причины существуют для одинакового предпочтения в Испании и Исландии, но отчасти это может быть связано с желанием иметь большую семью. В Соединенных Штатах примерно у четырех из каждых десяти опрошенных пар предпочтений нет. Среди пар, имеющих предпочтение, сына хотят в среднем шесть из десяти.

Я встречал родителей, заинтересованных в выборе пола ребенка именно из-за болезней, которые по-разному проявляются у мужчин и женщин, и особенно заинтересованы в ПГТ семьи, где уже есть дети с расстройством аутического спектра.

Аутизм значительно чаще встречается среди мальчиков, чем среди девочек, и эта тенденция особенно заметна у тяжелобольных детей, тех, у кого наиболее выражено стереотипное поведение. Девочки оказываются менее уязвимы и для наследственных форм, и для возникших de novo (то есть когда ни у кого в семье не было такого заболевания). Это заболевание имеет сложное наследование, сотни разных генетических вариаций могут влиять на проблемы с речью, стереотипное поведение, например размахивание руками, трудности с обучением и другие проявления заболевания. Однако другие факторы, такие как мужской половой гормон тестостерон и его производные, могут сложным путем менять степень проявления аутизма, возможно, за счет изменения определенных областей мозга в процессе развития. Это заболевание может быть очень разрушительным как для ребенка, так и для всей семьи.

Если у родителей уже есть один или несколько детей с расстройством аутистического спектра, возрастает вероятность, что у следующего ребенка будет тот же диагноз. Поэтому, хотя аутизм редко бывает вызван изменениями в каком-то одном гене, использование ВРТ и ПГТ для рождения девочки происходит все чаще, по крайней мере создается такое впечатление.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), США тратят на здравоохранение порядка 17 % ВВП, в 2013 г. это составило $3 трлн{35}35
  “National Health Expenditures 2013 Highpghts,” Centers for Medicare & Medicaid Services, http://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/NationalHealthExpendData/downloads/highpghts.pdf


[Закрыть]. В этой сфере работают около 1 млн врачей и несколько миллионов других специалистов, связанных с медициной. В научных и правительственных организациях, частных компаниях, некоммерческих организациях и сотнях политических организаций имеются тысячи экспертов в области медицинской политики, которые наряду со множеством псевдоэкспертов имеют весомое мнение о роли генетики в пренатальной медицине. Однако в конце концов во многом пациент свободен принять то медицинское решение, которое сочтет нужным. Право пациента должно быть важнее точной генетической медицины на всех уровнях, и я надеюсь, что так и будет.

Стоит ли использовать мощные существующие и появляющиеся генетические технологии для своего будущего ребенка, Розалинд с мужем не задумывались ни минуты. ВРТ, ПГТ и аборт можно сделать в Нью-Йорке, финансово, интеллектуально и эмоционально это все было доступно им после генетической консультации. Однако они предпочли «старомодное» решение для себя, их двухлетней дочери и будущего ребенка. Возможно, это не соответствует существующим стереотипам об энергичных нью-йоркских парах, но Розалинд была из большой семьи с Американского Запада с традиционными семейными ценностями. Розалинд подумала, что она, ее родители, двоюродные братья, тети, дяди и все остальные переживали и гораздо худшие времена. Ее семья переживала депрессии и кризисы, стихийные бедствия и личные трагедии, с которыми не сравнятся эти генетические проблемы. Семья процветала, несмотря на то что у них были «плохие» SDHB-мутантные гены, из-за которых возникали панические атаки и рак. Муж Розалинд, тоже из большой и успешной семьи с традиционными ценностями, был того же мнения. Он стоял рядом с Розалинд и излучал уверенность в том, что они выдержат. Спустя четыре месяца после беременности без осложнений у них родилась красивая дочка. Розалинд чувствует себя хорошо, и в ее семье все благополучно.

Глава 4
Покер вслепую и копченый лосось

Майкл Брэденбергер обратился ко мне через нашего общего друга Рика, которого мы знали со студенческих времен, проведенных в Принстоне. Рик описал Майкла как интересного парня: талантливый, квалифицированный управляющий хеджевого фонда, всего в жизни добившийся самостоятельно. По словам Рика, если бы я поискал информацию о Майкле в интернете, то нашел бы несколько десятков страниц: статьи о его бизнесе в The Wall Street Journal и Businessweek, об его участии в благотворительности, а в блогах – светские сплетни из Чикаго, где он живет.

Несколько лет назад ему диагностировали наследственное заболевание – полипоз, ассоциированный с геном MUTYH. Рик рассказал, что Майкл недавно сделал секвенирование своего генома и хотел бы получить больше информации, чем дал его генетический консультант.

Рик также поведал мне, что Майкл просто помешан на конфиденциальности. Он хранил информацию о своем геноме на веб-сайте с таким высоким уровнем защиты, что даже Агентство национальной безопасности не смогло бы его взломать. Довольно скоро я испытал на себе пристрастие Майкла к приватности, попав в ресторан на Манхэттене, который был специально спроектирован для тайных и уединенных бесед. Его номер телефона отсутствовал в телефонных книгах. С улицы в него можно было попасть через неприметную красную дверь, а само здание снаружи выглядело незаконченной стройкой. Столы, покрытые белыми скатертями, стояли далеко друг от друга. Внутреннее убранство было оформлено в стиле усадебной постройки XIX в.

Наши тела обладают по меньшей мере семью способами защиты своих генов от многочисленных и разнообразных опасных внешних воздействий. Нам постоянно угрожают: воздух, которым мы дышим, ультрафиолет и солнечная радиация, а также неизбежные случайные ошибки в нашей ДНК, замены или потери нуклеотидов, которые накапливаются в процессе естественного старения из-за того, что на протяжении всей нашей жизни клетки регулярно делятся.

Первыми формами жизни на Земле были ДНК-содержащие бактерии, появившиеся более 3 млрд лет назад. В те времена в атмосфере Земли кислорода почти не было, и эти организмы дышат другими газами, такими как метан.

Перенесемся вперед еще на миллиард (плюс-минус несколько сотен миллионов) лет, когда появились цианобактерии, которые развили неслыханное умение расти и получать энергию с помощью фотосинтеза, используя солнечные лучи. Древние цианобактерии были чудовищно плодовиты, неистово размножаясь, они заполнили все теплые и солнечные места на нашей планете.

Однако таким образом цианобактерии приблизили то, что теперь называется кислородной катастрофой. В процессе фотосинтеза, когда организмы, используя энергию света, поглощают углекислый газ из воздуха, они выделяют кислород в качестве побочного продукта, который накапливается в атмосфере планеты. Кислород очень нестабильное токсичное вещество, он может повреждать ДНК и РНК, а также множество других важных биомолекул, таких как липиды и белки. Кислород моментально вырывает у них электроны, отрывая кусок молекулы или разрушая ее на части.

Эволюционный успех цианобактерий и повышение содержания кислорода в атмосфере привело к одному из крупнейших массовых вымираний в истории Земли. Было две причины, из-за которых погибли почти все живые организмы. Во-первых, бактериальная жизнь в то время не была приспособлена к такому страшному мутагену и не могла с достаточной скоростью исправлять кислородные повреждения молекул. Во-вторых, кислород реагирует с метаном в атмосфере, приводя к антипарниковому эффекту: средняя температура на Земле снизилась на несколько градусов. Результаты оказались не менее губительны: начался крупнейший за все 4,5 млрд лет истории Земли ледниковый период.

Через несколько сотен миллионов лет установилось равновесие. Сегодня в воздухе, которым мы дышим, содержится 21 % кислорода, и мы не можем жить без него. Если кислород заканчивается, то и мы «заканчиваемся» довольно быстро и неприятно. Когда мы кормим огонь дровами, ему, чтобы их сжечь, нужен кислород, так же и наши тела используют силу этого вещества, чтобы разрушать молекулы, в которых запасена энергия, и обеспечивать нас топливом, которое используется во всех жизненно важных процессах. Параллельно иммунная система успешно использует токсичное свойство кислорода в наших интересах. Занимаясь патрулированием, специальные защищенные клетки, называемые макрофаги и гранулоциты, используют кислородные радикалы как оружие для борьбы с инфекциями и даже с раковыми клетками.

Чтобы защититься от этого ужасного загрязнителя атмосферы, который мы называем кислородом, бактерии, растения, насекомые, а позже и люди начали использовать особый восстановительный механизм, получивший название эксцизионной репарации оснований. Он занимается исправлением повреждений, которые постоянно возникают в нашем теле под действием кислорода.

Гены постоянно эволюционировали с момента их возникновения во времена древней жизни на Земле, создавая новые способы защитить геном, так что получилось некоторое подобие многофункционального швейцарского армейского ножа для нуклеотидов.

Кроме кислорода, существуют и другие вещества, повреждающие ДНК схожим образом. Например, в подгорелой пище имеются макромолекулы, содержащие окисленный углерод, азот и серу. К окислительному стрессу также может приводить взаимодействие нашего микробиома – бактерий, живущих в кишечнике, – с иммунной системой, которая поддерживает порядок среди полезных микробов, при необходимости выделяя собственные кислородные радикалы. В нижних отделах кишечника особенно высокое содержание серы, наверное, вы об этом уже знаете, потому что у большинства из нас, к несчастью, нет меркаптанной аносмии – врожденной неспособности ощущать запах кишечных газов. Сера, как и кислород, может образовывать радикалы и повреждать кишечник человека. Это большая проблема для клеток, образующих желудочно-кишечный тракт. Среди более 100 различных видов клеток нашего организма клетки кишечника делятся быстрее всех, раз в несколько дней. Большинство людей обычно начинают проверяться на рак ободочной и прямой кишки в возрасте 50 лет, значит, к тому времени стволовые клетки их кишечника успеют поделиться более 130 000 раз. А чем чаще клетка делится, тем больше вероятность, что ДНК будет повреждена при копировании из-за окислительного или серного стресса, что в свою очередь увеличивает риск развития рака. Относительно недавно исследователи с разных континентов независимо друг от друга показали, что тонкие вытянутые серные бактерии Fusobacteria могут также увеличивать риск развития рака ободочной и прямой кишки, а кроме того, способствовать воспалению и заставлять клетки кишечника делиться чаще.

Если вещества из окружающей среды повредили ДНК, большое значение для восстановления имеют некоторые дополнительные гены. Есть семьи, в которых из поколения в поколение передаются мутации в таких генах, защищающих ДНК. Раньше у людей из этих семей чаще развивался рак желудка. Но теперь это не так. Когда в первой половине XX в. широкое распространение получили холодильники для хранения еды, у потомков с теми же самыми мутациями рак желудка стал возникать гораздо реже. Одно из объяснений заключается в том, что раньше, чтобы сохранить мясо надолго, люди использовали копчение и вяление. Процесс копчения убивает все скрывающиеся в нем болезнетворные бактерии, но при этом в процессе горения выделяются определенные химические вещества. После того как такие вещества попадают в пищу, съедаются и расщепляются в желудке, они могут вызвать повреждения ДНК{36}36
  European Commission, Polycycpc Aromatic Hydrocarbons – Occurrence in Foods, Dietary Exposure and Health Effects (Brussels: European Commission Scientific Committee on Food, December 4, 2002), https://ec.europa.eu/food/sites/food/files/safety/docs/sci-com_scf_out154_en.pdf


[Закрыть]. К таким веществам относятся окисленные и алкилированные белки, жиры и другие соединения, вызывающие мутации, химически изменяя ДНК, а также другие виды возможных канцерогенов, которые повышают риск развития рака.

При копчении, вялении и засолке говядину, птицу, свинину и рыбу обычно замачивают в растворе различных солей. Таким образом мясо становится нежнее, но в то же время несет в себе потенциальные проблемы, так как некоторые традиционные рецепты предлагают использовать нитраты. При этом увеличивается образование вредных веществ, в том числе и нитрозаминов, которые могут прицепляться к ДНК и сбивать с толку полимеразу, определяющую, какой из нуклеотидов – А, Ц, Г или Т – надо поставить на данное место при удвоении ДНК. Кстати, нитрозамины найдены в табачном дыме и в дыме электронных сигарет.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ограничивает содержание нитритов в мясе и мясопродуктах, потому что опасается возможного роста числа раковых заболеваний населения{37}37
  K. O. Honikel, “The Use and Control of Nitrate and Nitrite for the Processing of Meat Products,” Meat Science 78, nos. 1–2 (January 2008): 68–76, doi:10.1016/j.meatsci.2007.05.030. см. также Food Safety and Inspection Service, Processing Inspectors’ Calculations Handbook, revised ed. (Washington, DC: US Department of Agriculture, 1995), https://www.fsis.usda.gov/wps/wcm/connect/7d364131-137e-4da3-905b-fa240974a5a9/7620-3.pdf?MOD=AJPERES.


[Закрыть]. Эта проблема, безусловно, не ограничена семьями с наследственными синдромами, связанными с системой репарации ДНК. Совсем недавно ВОЗ, основываясь на эпидемиологических данных, а не на более убедительных клинических исследованиях, пришла к выводу, что потребление бекона, ветчины и хот-догов немного увеличивает риск развития рака желудка и толстой кишки{38}38
  International Agency for Research on Cancer, World Health Organization, “IARC Monographs Evaluate Consumption of Red Meat and Processed Meat,” press release, October 26, 2015, http://www.iarc.fr/en/media-centre/pr/2015/pdfs/pr240_E.pdf


[Закрыть].

Тем не менее использование копчения, вяления и засолки для приготовления пищи сопровождало нас на протяжении веков (и, возможно, тысячелетий) и уже стало неотъемлемой частью культуры и традиции.

Кроме того, мы знаем, что важным фактором риска для развития раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта является воспаление. Воспалительные заболевания кишечника – это комплекс как наследственных, так и приобретенных расстройств, которые вызывают хроническое раздражение клеток тонкого и толстого кишечника, что может повышать вероятность развития рака ободочной и прямой кишки.

Кроме наших генов, на увеличение риска возникновения рака могут оказывать влияние бактерии, живущие в кишечнике. Хроническое инфицирование бактерией Helicobacter pylori и воспалительная реакция, направленная на то, чтобы избавить желудок от этой бактерии, хорошо известные факторы риска развития рака желудка отчасти из-за сопутствующего повреждения, которое наносит иммунная система, вооруженная кислородом. Как правило, H. pylori легко уничтожаются за несколько недель, если принимать нужные антибиотики и лекарства, которые регулируют кислотность желудка.

В развивающихся странах со слабой инфраструктурой здравоохранения H. pylori присутствует в желудке почти всегда, что повышает частоту случаев рака желудка. В то же время в развитом мире заболеваемость раком желудка резко упала благодаря массовому использованию холодильников, очистке воды и безопасности продуктов питания.

С одной стороны, благодаря системе здравоохранения снизилась заболеваемость раком желудка, с другой – необычайно возросло число случаев рака легких. Из-за эволюции системы эксцизионной репарации оснований и связанных с ней генов наши легкие отлично приспособлены для работы со страшным ядом кислородом, который врывается в нашу грудь каждую секунду благодаря матушке-природе, создавшей ужасную армию растений, выделяющих кислород. Два века назад стало очевидно, что вдыхаемый кислород не вызывает рак легких. До той поры рак легких был редким заболеванием и составлял 1 % случаев из всех смертельных злокачественных опухолей. Сегодня от него гибнет больше всего людей, на его долю приходится чуть менее четверти всех смертей от рака. В начале XX в. ученые предположили, что рак легких из редкого превратился в ужасающе частое заболевание из-за распространения по воздуху токсических веществ, образовавшихся благодаря выбросам промышленных газов, выхлопу автомобилей и асфальтированию дорог. Однако частота встречаемости рака легких растет со схожей скоростью в странах с менее развитой промышленностью, меньшим числом машин и асфальтированных дорог.

Рост заболеваемости раком легких происходил параллельно с распространением дешевого и массового производства сигарет в конце XIX – начале XX в. Табачный дым содержит смесь канцерогенов и кислородных радикалов. По еще неокончательно понятным причинам только у каждого седьмого курильщика со стажем развивается рак легких. Создается впечатление, что на устойчивость или склонность к этой форме рака может влиять наследственная изменчивость.

Майкл вырос на границе трех штатов в благополучном пригороде Нью-Йорка. Его детство было вполне обычным. С медицинской точки зрения ни он сам, ни его семья не представляли собой ничего интересного. Это хорошая неинтересность, люди обычно ее не ценят, пока их жизнь не наполнится тревогой, реанимационными отделениями, визитами к врачу и медицинскими процедурами.

Однажды холодным чикагским утром связанная с медициной сторона жизни Майкла в плохом смысле стала гораздо менее скучной. Тогда ему было 27 лет. Его разбудили завывания ветра, дувшего от озера Мичиган в сторону небоскреба, в котором он жил. Его постельное белье и пижама окрасились ярко-красной кровью, текшей из заднего прохода Майкла. Он отправился в отделение скорой помощи.

В целом он заботился о своей повседневной жизни и прекрасно себя чувствовал, поэтому был искренне потрясен тем, что у него могло случиться что-то серьезное. Он чувствовал себя достаточно неплохо, чтобы самостоятельно поймать такси для поездки в больницу, а не вызвать машину скорой помощи. Майкл был геем, и в первую очередь он испугался СПИДа. Естественно, врачи в отделении сначала заподозрили инфекцию, но у него не было ни жара, ни лихорадки, ни боли, ни поноса, никаких других признаков инфекционного заболевания.

Ко всеобщему удивлению, у Майкла обнаружили рак толстой кишки. Опухоль шириной всего в несколько сантиметров, к несчастью, повредила крупную кишечную артерию. Поэтому возникло кровотечение. Такое неприятное и нетипичное проявление болезни, возможно, спасло жизнь Майклу. Его ближайшие родственники не болели раком, Майкл был первым. Вся его семья была в шоке. Рака не было ни у его родителей, ни у сестры. У одной из его бабушек был рак груди, но он появился, когда ей было 60 лет. Ничто в семейном анамнезе не предвещало, что Майкл скоро познакомится с генетикой раковых заболеваний человека.

Поскольку на момент получения диагноза Майкл был молод, ему в Чикаго сделали генетический анализ. У него обнаружилась мутация в гене MUTYH. Белок, кодируемый этим геном, отвечает за решение весьма распространенной проблемы. Кислород или другие вещества повреждают в ДНК гуанины (Г), которые должны связываться с цитозинами (Ц). В этом случае, когда ДНК копируется перед делением клетки, напротив гуанина (Г) вместо нужного нуклеотида может случайно встать аденин (А). Соответственно, в клетках людей с полипозом, связанным с геном MYH, и особенно в раковых клетках есть хороший опознавательный молекулярный признак: пары Г – Ц заменяются на А – Т. В опухоли будет пониженное содержание пар Г – Ц и повышенное Т – А.

Выявить мутацию в MUTYH очень важно. Таким пациентам надо часто обследовать толстый и тонкий кишечник и, возможно, желудок, потому что у них возникают новообразования, называемые полипами, которые иногда превращаются в раковые опухоли. Полипы могут быть одиночными, но могут исчисляться сотнями. Если полипов много и они выходят из под контроля, то проводят хирургическую операцию. Однако эта операция отличается от обычно практикуемой при раке толстой кишки. Как правило, чтобы предотвратить развитие новых опухолей, появляющихся из полипов, удаляют больше здоровой ткани кишечника.

Поскольку такое заболевание встречается редко, провести клиническое исследование носителей мутаций довольно сложно. Хотя в настоящее время данных немного, считается, что у носителей может быть выше риск развития рака щитовидной железы. Она накапливает йод, который входит в состав тироидных гормонов, а йод может окисляться.

Учитывая, что такой полипоз встречается нечасто, «генетическая молния» ударила в одно место дважды. Во-первых, в США риск развития рака толстого кишечника в течение жизни составляет 6 %, и из них только у 10 % он возникает в возрасте младше 30 лет. И среди всех пациентов с такой формой рака только у нескольких процентов есть мутация в гене MUTYH.

Во-вторых, у Майкла был мозаицизм. Полипоз, связанный с геном MUTYH, – рецессивное заболевание, и это значит, что обе копии гена должны быть с мутацией. Поэтому в семье Майкла не было проблем с раком кишечника в более ранних поколениях. У его родственников, помимо мутантной рецессивной копии гена, была работающая доминантная. Они были носителями этого заболевания, но по большому счету это им не мешало.

Большинство людей с такого рода заболеваниями наследуют одну испорченную копию гена от отца, а другую от матери. Однако та мутация, которая есть у Майкла, унаследована только от отца. Примерно у двух третей клеток его тела обе копии гена мутантные. После зачатия, когда его эмбрион состоял всего из нескольких клеток, одна из них получила две копии одного и того же участка хромосомы, который содержал мутацию в гене MUTYH. Соответственно, все потомки этой эмбриональной клетки были обречены нести две копии рецессивной мутации.

Явление, когда у одной и той же особи возникают клетки с разным набором генов, называется мозаицизмом. Впервые у животных он был показан в 1930-х гг. во время исследований мух дрозофил. В 1950-х гг. ученые обнаружили, что мозаицизм возможен и у человека, они открыли то, что сегодня называют термином «гермафродитизм», хотя более правильно называть «интерсексуальностью» ситуацию, когда у людей есть и мужские, и женские признаки из-за того, что в организме есть клетки с XX– и XY-хромосомами. Другие примеры мозаичности – трехцветные коты, чья окраска представляет собой смесь пятен разных цветов, и, может быть, покойный Дэвид Боуи, рок-звезда, у которого радужные оболочки правого и левого глаза были разного цвета.

C этой точки зрения почти все мы во многом похожи на лоскутное одеяло – с разной степенью мозаичности по разнообразным редким мутациям в наших клетках. И наша генетическая неоднородность может со временем меняться. Считается, что развитие генетической мозаичности – важная часть процесса старения и в первую очередь основа для развития раковых заболеваний. Таким образом, хотя геномы наших клеток относительно постоянны на протяжении жизни, непрерывный ручеек мутаций, приводящих к мозаичности, делает генетическую стабильность не реальностью, а скорее теоретическим принципом. В недавних исследованиях выяснилось, что примерно у 2 % людей старше 50 лет наблюдается мозаичность более чем в 5 % клеток{39}39
  Cathy C. Laurie et al. “Detectable Clonal Mosaicism from Birth to Old Age and Its Relationship to Cancer,” Nature Genetics 44, no. 6 (2012): 642–50.


[Закрыть]. Возможно, это лишь верхушка айсберга. Вероятно, это число значительно увеличится по мере усовершенствования технологий выявления мозаичности.